小化脓性链球菌抗原及其用途的制作方法

专利名称：：小化脓性链球菌抗原及其用途的制作方法小化脓性链球菌抗原及其用途本发明涉及一种肽，其由SEQIDNOS:1-7中任意的化脓性链球菌0.AF0ge/7e^的一种抗原或其功能活性变体构成，任选地还由下述构成其他氨基酸残基；编码这些氨基酸残基的核酸；包含所述肽或所述核酸的药物组合物，特别是疫苗；特异性结合所述抗原的抗体或其功能活性片段；产生所述抗体的杂交瘤细胞系；产生所述抗体的方法；包含所述抗体的药物组合物；所述肽或所述核酸在制备用于免疫或治疗受试者的药物中的用途；所述抗体或其功能片段在制备用于治疗感染的药物中的用途；诊断化脓性链球菌感染的方法；识别能够结合所述肽的配体的方法；以及所迷肽在分离和/或纯化和/或识别肽的相互作用伙伴中的用途。化脓性链球菌，也称为A族链球菌(GAS),是一种重要的革兰氏阳性细胞外的细菌性病原体并通常感染人类。GAS定殖于喉部或皮肤并造成许多化脓性感染和非化脓性后遗症。其主要是一种儿童疾病并在人体内引起包括细菌性咽炎、猩红热、脓疱病和脓毒症在内的多种感染。几十年的流行病学研究认识到截然不同的喉部和皮肤菌林，其中某些血清型经常分别与喉部或皮肤感染相关(Cunningham,M.(2000).ClinMicrobiolRev13:470-511)。已发现GAS造成最近在美国复苏的链球菌中毒性休克综合征相关的坏死性筋膜炎(Cone,L.，etal.(1987).NewEnglJMed317:146-9;Stevens,D.(1992).ClinInfectDis14:2-11)并已将其描述为侵入皮肤和软组织而导致组织或肢部破坏的"肉食，，细菌。几种链球菌感染继发后遗症发生感染后的人体内，如急性风湿热、急性肾小球肾炎和反应性关节炎。急性风湿热和风湿性心脏病是其中最严重的自身免疫后遗症并已在全球范围导致儿童残疾和死亡。化脓性链球菌也引起严重的急性疾病如猩红热和坏死性筋膜炎，并已将其8与图雷特综合征(Tourette，ssyndrome)、抽搐及运动和注意力紊乱联系在一起。A族链球菌是喉咙痛和咽炎的最常见细菌性原因并占普通医疗的全部门诊的至少16%，是季节依赖性的(Hope-Simpson,R.(1981).JHyg(Lond)87:109-29)。其主要感染在5-15岁之间的学龄期儿童(Cunningham,同上)。在拥挤条件下例如学校内，所有年龄段都对所述生物的传播易感。虽然不认为GAS是正常群落，但是咽部携带A族链球菌可存在并不伴有临床症状。A族链球菌可通过基于其碳水化合物的血清型分型的兰斯菲尔德分类分类方案加以区分，或基于通过将细菌与盐酸煮沸而提取的一种表面蛋白将其归类于M蛋白血清型。上述方法已导致鉴定了超过80种血清型，其也可通过分子手段分型(emmgene)。分子定型已鉴定了超过150种个体emm类型。化脓性链球菌的某些M蛋白血清型主要与咽炎和风湿热相关，但是其他似乎主要引起脓皮病和急性肾小球肾炎(Cunningham,同上)。C族和G族链球菌也涉及引起咽炎和偶发地中毒性休克，其必须在喉部培养之后力口以区分(Hope-Simpson,同上；Bisno，A.,etal.(1987).InfectImmun55:753-7)。目前，仅能通过抗生素疗法治疗链球菌感染。然而，通过抗生素治疗中有25-30%表现复发病症和/或生物躲避在粘膜分泌物中。目前没有有效避免链球菌感染的预防性治疗(疫苗)。因此，仍需要有效的治疗来预防或改善链球菌感染。疫苗不仅可预防链球菌感染，而且更特异性地预防或改善在宿主组织内的定殖，从而减少咽炎和其他化脓性感染的发生率。消除非化脓性后遗症如风湿热、急性肾小球肾炎、脓毒症、中毒性休克和坏死性筋膜炎是减少急性感染发生率和携带该生物体的直接结果。能够对其他链球菌表现交叉保护的疫苗也用于预防或改善由所有其他P-溶血性链球菌物种(即A、B、C和G族)引起的感染。疫苗可包含多种不同的抗原。抗原的实例为灭活的或减毒的生物，9此生物/组织的亚部分、蛋白、或其最简单形式——肽。抗原也可以以糖基化蛋白或肽的形式被免疫系统识别，并也是或包含多糖或脂质。由于例如细胞毒性T细胞(CTL)识别与主要组织相容性复合体(MHC)相结合的通常8-11氨基酸长的短肽的形式的抗原，因此可使用短肽。B细胞即可识别短到4-5个氨基酸的线性表位，也可识别三维结构(构象性表位)。在一些情况下，佐剂可用于维持抗原特异性免疫应答。主要地，佐剂作用于所谓的抗原呈递细胞(APCs)，但不受限于其作用方式。此细胞通常首先遭遇抗原，然后将加工过的或修饰过的抗原呈递给免疫效应细胞。也可涉及中间细胞类型。在生产性免疫应答中，仅激活具有适当特异性的效应细胞。佐剂也可在局部保留抗原并同时注射其为免疫系统的刺激剂局部和/或全身发挥作用。开发A族链球菌疫苗的方法已主要聚焦于化脓性链球菌的细胞表面M蛋白(Bessen，D.，etal.(1988).InfectImmun56:2666-2672;Bronze,M.，etal.(1988).JImmunol141:2767-2770)。既然存在超过80种不同M血清型的化脓性链球菌并且新的血清型不断出现(Fischetti，V.(1989).ClinMicrobiolRev2:285—314)，那么接种数量有限的血清型特异性的M蛋白或M蛋白衍生肽不可能有效保护免于所有其他M血清型。而且，已经显示M蛋白的保守区包含对人心脏组织具有免疫交叉反应性的氨基酸序列，其被认为是风湿热相关的心脏瓣膜损伤的原因(Fenderson，P.，etal.(1989).JImmunol142:2475-2481)。在疫苗开发中考虑其他蛋白，如红斑毒素、链球菌致热外毒素A和链球菌致热外毒素B(Lee，P.K.(1989).JClinMicrobiol27:1890-2)。对这些毒素的免疫可能预防链霉素中毒性休克的致死性症状，但其不能预防A族链霉素的定殖。上述蛋白在作为潜在疫苗及其许多另外的候选物的抗原中的用途(Ji，Y.，etal.(1997).InfectI隱n65:2080-2087;G画an，10C.，etal.(1999).JInfectDis179:901-6)主要产生自基于鉴定的便宜性或可用性机会的选择。需要鉴定针对化脓性链球菌的有效的、相关的抗原。WO2004/078907描述了一种用于鉴定、分离和生产来自化脓性链球菌的超免疫血清反应性抗原的方法。本文所述的抗原集中于本申请中所示的具有保护性的区域。获得保护的合适的抗原大小基于不同因素(如保护性表位的类型(例如，构象性相对于线性))以及提供一定水平保护作用的保护性表位的数量而变化。包含不能提供有效保护作用的大抗原对于免疫是不利的。首先，提供更小的抗原易生产于重組形式蛋白。通常认为更大蛋白更难生产。可以更经济的方式生产更小的蛋白，从而节省开支，特别是对于医疗保健系统。其二，减小用于免疫的抗原性蛋白的大小可产生更安全的产物。需要去除抗原性蛋白中的多余的序列，因为这減少了诱导能引起与人体组织有交叉作用的抗体的机率。其三，用于免疫的蛋白可包含多于一种抗原，这些抗原针对同一种疾病或不同种疾病，从而获得更有效的免疫或针对几种疾病的免疫。然而，如果单个抗原都太大，組合进一个蛋白就不可行了。于是，本发明的一个问题就是为开发药物如抗化脓性链球菌感染的疫苗(特别是较小蛋白)提供备选的方式。令人惊讶的是，通过由SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6或SEQIDNO:7的化脓性链球菌的一种抗原或SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6或SEQIDNO:7的化脓性链球菌的一种抗原的功能活性变体组成的肽解决了此目标。这些肽称为抗原性肽。在本说明书的表l中描述了SEQIDNOS:l-7的序列的特征。在附加的序列数据中公开了相关的氨基酸序列。已表明SEQIDNOS:l-7的肽针对脓毒症和/或致死性模型中的化脓性链球菌诱导免疫应答和/或表现出保护作用(参见实施例1)。功能活性变体是通过改变如ii下定义的抗原的序列而获得，并且其特征为具有类似于作为其来源的序列SEQIDNOS:1-7中的任意的抗原所显示的生物活性，包括针对例如脓毒症和/或致死性模型中的化脓性链球菌诱导免疫应答和/或表现出保护作用的能力。本发明的一些实施方案中，本发明的肽由如下构成序列为SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6或SEQIDNO:7的化脓性链球菌的抗原或序列为SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6或SEQIDNO:7的化脓性链球菌的抗原的功能活性变体；以及a.如果抗原为SEQIDNO:1，1-350个附加氨基酸残基，优选地1-200，更优选地1-150，甚至更优选地最多1-100，还更优选地最多1-50，最优选地l、2、3、4、5、10、15、20或25个附加氨基酸残基；或b.如果抗原为SEQIDNO:2，1-200个附加氨基酸残基，优选地1-150，更优选地1-100，甚至更优选地最多1-50,还更优选地最多1-25，最优选地1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个附加氨基酸残基；或c.如果抗原为SEQIDNO:3，1-100个附加氨基酸残基，优选地l-75，更优选地1-50，甚至更优选地最多1-25,还更优选地最多I-IO，最优选地l、2、3、4或5个附加氨基酸残基；或d.如果抗原为SEQIDNO:4,1-150个附加氨基酸残基，优选地1-100，更优选地1-75，甚至更优选地最多1-50，还更优选地最多1-25,最优选地1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个附加氨基酸残基；或e.如果抗原为SEQIDNO:5，1-450个附加氨基酸残基，优选地1-300，更优选地1-150，甚至更优选地最多1-100，还更优选地最多1-50，最优选地l、2、3、4、5、10、20、30或40个附加氨基酸残基；或f.如果抗原为SEQIDNO:6或SEQIDNO:7,1-250个附加氨基酸残基，优选地1-200,更优选地1-150，甚至更优选地最多1-100，还更优选地最多1-50，最优选地l、2、3、4、5、10、15、20或25个附加氨基酸残基。化脓性链球菌的抗原可以是上述任意抗原，也就是SEQIDNOS:1、2、3、4、5、6或7的任意或其功能活性变体所定义的，其中所述功能活性变体如下文所定义。抗原或其功能活性变体可添加与所述肽异源的或同源的至少一个附加氨基酸残基。同源性是指与衍生出所述抗原的化脓性链球菌蛋白氨基酸序列相同的任意氨基酸或氨基酸序列，其中序列SEQIDNO:1-7衍生自下列蛋白序列衍生自蛋白(如在WO2004/078907中或其附加序列数据中所示)SEQIDNO1Spy0269SEQIDNO2Spy0292SEQIDNO3Spy0292SEQIDNO4Spy0416SEQIDNOSpy0416SEQIDNO6Spy0"6SEQIDNO7Spy0872一个实施方案中，具有一个或多个附加氨基酸残基的抗体或其功能活性变体(参见上面，特别是在项(a)-(f)所述)进一步包含与所述抗原异源的至少一个氨基酸残基。"异源性氨基酸"或"与抗体或蛋白异源的氨基酸"的特征是指与化脓性链球菌(特别是不同于化脓性链球菌SF370(血清型Ml))的任何天然蛋白中毗邻于所述抗原或蛋白的氨基酸不同的任意氨基酸。因此，本发明的包括至少一个异源13性氨基酸的蛋白是指不同于化脓性链球菌的任意天然蛋白或其片断的蛋白，尤其不同于化脓性链球菌SF37Q(血清型Ml)。衍生本发明抗原的蛋白及其序列的参考罗列如上。在某些实施方案中，所述肽由抗原、任选地至少一个如上定义的附加氨基酸残基和含标记蛋白的至少一个附加的异源性氨基酸序列组成。如上定义的附加序列或氨基酸残基由氨基酸残基构成，所述氨基酸残基可以是任意氨基酸，其可以是L-和/或D-氨基酸，天然的或其他的。优选地，所述氨基酸是任意天然氨基酸如丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、曱硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或络氨酸。然而，所述氨基酸残基也可以是修饰的或不常见的氨基酸。其实例为2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、P-丙氨酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基异丁酸、3-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、2，4-二氨基丁酸、锁链素、2，2，-二氨基庚二酸、2,3-二氨基丙酸、N-乙基甘氨酸、N-乙基天冬氨酸、羟基赖氨酸、别-羟基赖氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、异连锁素、别-异亮氨酸、N-曱基甘氨酸、N-曱基异亮氨酸、6-N-甲基赖氨酸、N-曱基缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸或鸟氨酸。另外，所述氨基酸可作为修饰(如翻译后修饰)的对象。修饰的实例包括乙酰化、酰胺化、阻断、曱酰化、-羟基谷氨酸羟基化、糖基化、甲基化、磷酸化和硫化。如果所述肽中存在一个附加或异源的氨基酸残基，那么氨基酸残基可彼此相同或不同。所述抗原性肽可在C端、N端、或C和N端添加侧翼氨基酸残基。在另一个实施方案中，所述肽在不同的实施方案中是如上面所述的，并包含与SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6或SEQIDNO:7的l壬意抗原基14本上相同的区域，但不同于SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6或SEQIDNO:7中任意的抗原，因为其衍生自化脓性链球菌不同血清型的同源序列，特别是其中所述血清型为M2、M3、M4、M5、M6、Mll、M12、M14、M19、M22、M24、M25、M28、M44、M49、M57、M59、M60、M61、M76、M83、M84、M87、M89或M118，尤其是化脓性链球菌SF370。因此，本发明也涉及不同化脓性链球菌分离林的抗原。可基于本文公开的核酸序列和氨基酸序列轻易地鉴定和分离这些同源物。通过例如序列比对鉴定不同血清型的同源抗原。所述同源抗原序列可通过一个或多个氨基酸的替换、删除和/或增加而不同于SEQIDNO:1-7的任意序列的抗原。优选地，所述同源抗源序列具有所附氨基酸序列列表定义的任意同源变体的序列。不同血清型的同源序列的实例在所附序列数据中详细描述。特别是，与本发明各个多肽同源的序列如下列出<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>目前已区分出超过150emm类型而分型是根据emm基因5，末端的可变区(参见例如Vitali，L.，etal.(2002)J.Clin.Microbiol40:679-681)。因此可针对每一种emm类型确定同源抗原的存在。另外，正如针对s/c基因所描述的那样(HoeN.，etal.(2001)J.Inf.Dis.183:"3-9))可能确定出在不同e隨类型中的特定抗原的变异性。不同M血清型对其引发的疾病的影响在近期的综述中进行了总结(Cunningham,同上)。特别是，可区分两组血清型1)引起咽炎和猩红热的血清型(例如M类型1、3、5、6、14、18、19、24)2)引起脓皮病和链球菌皮肤感染的血清型(例如M类型2、49、57、59、60、61)这可作为基础以鉴定一种抗原在作为疫苗或一般作为药物靶向特定疾病的用途中的相关性。来自例如疾病控制和预防中心(CDC)主页(http://www.cdc.gov/ncidod/biotech/strep/emmtypes.htm)的信息提供了一个表示不同emm类型的相关度的树形图。其他相关参考文献为Vitalietal.，同上(分子emm分型方法)，Enrightetal.，InfectionandImmunity69:2416-2427.(2001)(备选的分子分型方法(MLST))，Hoeetal.,同上(许多不同血清型中一种抗原O/c)的变体的实例)和Cunningham,同上(对GAS发病机制的综述)。全部emm类型在公共数据库中已完整列出并可获得(例如，通过CDC)。本发明的另一个实施方案中，所述变体是片段。此片段的特征在于通过一个或多个氨基酸删除从上面定义的抗原衍生而来。删除可在C端、N端和/或中间。优选地通过最多10、20、30、40、50、60、80、100、150或2GQ个氨基酸缺失，更优选地通过最多10、20、30、40或50个氨基酸缺失，甚至更优选地通过最多5、10或15个氨基酸缺失，还更优选地最多5或10个氨基酸缺失，最优选地l、2、3、4或5个氨基酸缺失获得所述片段。本发明的功能活性片段的特征在于具有类似于完整抗原所显示的生物活性，包括针对脓毒症和/或致死性模型中的化脓性链球菌诱导免疫应答和/或表现出保护作用的能力。如果片段的活性等于无序列变化的抗原活性的至少10%，优选地至少25%,更优选地至少50%,甚至更优选地至少70%,还更优选地至少80%，特别是至少90%，尤其是至少95%,最优选地至少99%，那16么抗原的片段在本发明中是具有功能活性的。可设计或获得任意所需长度的这类片段，包括长度小至50-80个氨基酸。所述功能活性片段特征也在于其他结构属性。因此，在本发明一个优选的实施方案中，所述功能活性片段由至少60%、优选地至少70%、更优选地至少80%、还更优选地至少90%、甚至更优选地至少95%、最优选地99%的任意SEQIDN0S:1-7的抗原的氨基酸构成。如上所定义的功能活性片段可通过一个或多个氨基酸删除从肽衍生而来。所述删除可以是C末端、N末端和/或中间。本发明另一个优选的实施方案涉及在之前实施方案中的如上所定义的肽，其中所述抗原是任意SEQIDN0S:l-7的抗原的功能活性变体，并且其中所述变体与任意SEQIDN0S:1-7的抗原具有至少50%的序列一致性。在一个更优选的实施方案中，所述功能活性变体与任意SEQIDN0S:1-7的抗原具有至少60%，优选地至少70%,更优选地至少80%,还更优选地至少90%，甚至更优选地至少95%,最优选地至少99%的序列一致性。序列一致性的百分比可通过例如序列比对来确定。用于比较的序列比对的方法是本领域所熟知的。例如在SmithandWaterman,Adv.Appl.Math.2:482，1981或PearsonandLipman，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:2444-2448，1988中已描述了多种的程序和比对算法。可从多个来源获得NCBI基本局部比对搜索工具(BLAST)(Altschuletal.，J.Mol.Biol.215:403-410，1990)，包括国家生物技术信息中心(NCBI，Bethesda，MD)及因特网，用于序列分析程序blastp、blastn、blastx、tblastn和tblastx相关的应用。通过使用NCBIBlast2.0，其缺口blastp设为默i人参数来对任意SEQIDNOS:1-7序列的抗原的变体进行一般地表征。为了比较含至少35个氨基酸的氨基酸序列，使用默认BLOSUM62矩阵设为默认参数(缺口存在值为11，且每残基缺口值为1)来应用Blast2的序列功能。当比对短肽(小于35个氨基酸左右)时，使用PAM30矩阵设为默认参数17(开放缺口9，延长缺口1罚分)的Blast2序列功能来实施比对。位于Maryland,Bethesda的国家生物技术信息中心维护的网站上描述了用于确定此类小窗口(如15个氨基酸或更少)的序列一致性的方法(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)。通过抗原上的序列变化荻得抗原的功能活性变体，其中具有序列变化的抗原保持了未变化的抗原的功能，例如具有类似于完整抗原显示的生物活性，其中包括针对例如脓毒症和/或致死性模型中的化脓性链球菌诱导免疫应答和/或表现出保护作用的能力。这种序列变化可包括但不限于保守性替换、删除、突变和插入。功能活性变体的这些特征可以像例如在实施例1中详述的进行评估。在本发明的上下文中，变体特定地具有类似于无变化抗原显示的生物活性，其中包括针对脓毒症和/或致死性模型中的化脓性链球菌诱导免疫应答和/或表现出保护作用的能力，如果变体的活性等于无变化抗原活性的至少10%，优选地至少25%,更优选地至少50%，甚至更优选地至少70%，还更优选地至少80%,特别是至少90%，尤其是至少95%,最优选地至少99%。术语"功能活性变体"包括天然等位基因变体，以及突变或任意其他非天然变体。如本领域所知，等位基因变体是(多)肽的一种变化形式，其特征为具有在基本上不会改变多肽生物学功能的一个或多个氨基酸的替换、删除或增加。"生物学功能"是指多肽在其所天然发生的细胞中的功能，即使此功能对于细胞的生长或存活不是必需的。例如，孔蛋白的生物学功能是允许存在于细胞外介质中的化合物进入细胞。生物学功能与抗原性功能不同。一个多肽可具有一种以上的生物学功能。生物界任意物种中，等位基因变异是常见情况。例如，任意细菌物种，例如化脓性链球菌，通过以微小的等位基因变异区分彼此的不同的菌林(由克隆化繁殖为特征)来表示。其实，在不同菌株中行使相同生物学功能的多肽具有的氨基酸序列在每个菌种中可以是不同的。这种等位基因变异同样地反映在多核苷酸水平上。18等位基因变异在化脓性链球菌种属中十分常见。这种等位基因变异也是通过上述emm分型对A族链球菌进行分子分型的基础(参见例如Facklam，R.etal.(1999)EmergInfectDis.5:247-53或http://www.cdc.gov/ncidod/biotech/strep/emmtypes.htm)。而且，如s/c这样的基因接受等位基因变异(HoeN.，etal.(2001)J.Inf.Dis.183:633-9)。然而，具有大等位基因变异的蛋白一般不适于作为疫苗的候选物，因为免疫不能防御所有的菌抹的感染，或其他免疫可能诱导疫苗不能涵盖的新等位基因变异的出现。在一个优选的实施方案中，通过氨基酸交换、删除或插入衍生自抗原功能活性变体或片段也可保留，或更优选地增强其活性(如上定义)。而且，这些肽也涵盖能触发相同的或优选地增强的T细胞响应的表位。这些表位被称为"变态的"。其具有对MHC/HLA分子的类似的或优选地更强的亲和力，并具有以类似的或优选地更强的方式刺激针对原始表位的T细胞受体(TCR)的能力。变态表位可通过合理设计而获得，也就是考虑各个残基对于结合MHC/HLA的贡献，正如例如在(Rammensee,H.etal.，1999，Immunogenetics.50:213-219)所述的，并结合可能与TCR相互作用的残基的系统交换和用针对原始表位的T细胞检测所得序列。这种设计对于本领域技术人员无需进行太多实验。在本发明另一个优选的实施方案中，与任意SEQIDNOS:1-7的抗原具有至少50%的序列同源性，与任意SEQIDN0S:1-7的抗原具有特别是至少60%,优选地至少70%,更优选地至少80%，还更优选地至少90%，甚至更优选地至少95%，最优选地99%序列同源性的任意SEQIDN0S:1-7的抗原的功能活性变体是通过保守性替换衍生自任意序列SEQIDN0S:1-7的抗原。保守性替换是发生在侧链和化学性质相关的氨基酸家族内的替换。这种家族的实例是具有碱性侧链、具有酸性侧链、具有非极性脂肪族侧链、具有非极性芳香族侧链、具有不带电极性侧链、具有小侧链、具有大侧链等等的氨基酸。在一个实施方案中，肽包含一个保守性替换。在另一个实施方案中，肽包含两个或更少的保守性替换。在另一个实施方案中，肽包含三个或更少的保守性替换。保守性氨基酸替换的实例包括，但不限于下列原始残基保守性替换AlaSerArgLysAsnGin;HisAspGluCysSerGinAsnGluAspHisAsn;GinlieValLeulie;ValLysArg;Glr^AsnMetLeujliePheMet;Leu;TyrSerThrThrSerTrpTyrTyrTrpjPheVallie;Leu通过一个或多个氨基酸替换、删除和/或插入获得的本发明肽的合适变体的实例可由表5-7和9中的提高的数据中衍生而来。具体而言，表5-7和9列出与化脓性链球菌SF370相比，在特定位点上的天然发生的氨基酸变化(替换、插入、删除)。关于具有SEQIDNO:1(也就是，如上所定义地，特别是如上述项(a)-(f)中所定义地由其组成或包含其)的肽的变体，本发明20的变体可通过一个或多个表5中所示的变化而不同于具有SEQIDNO:1的肽。关于具有SEQIDNO:2(也就是，如上所定义地，特别是如上述项(a)-(f)中所定义地由其组成或包含其)的肽的变体，本发明的变体可通过一个或多个表6中所示的变化而不同于具有SEQIDNO:2的肽。关于具有SEQIDNO:3(也就是，如上所定义地，特别是如上述项(a)-(f)中所定义地由其组成或包含其)的肽的变体，本发明的变体可通过一个或多个表6中所示的变化而不同于具有SEQIDNO:3的肽。关于具有SEQIDNO:4(也就是，如上所定义地，特别是如上述项(a)-(f)中所定义地由其组成或包含其)的肽的变体，本发明的变体可通过一个或多个表7中所示的变化而不同于具有SEQIDNO:4的肽。关于具有SEQIDNO:5(也就是，如上所定义地，特别是如上述项(a)-(f)中所定义地由其组成或包含其)的肽的变体，本发明的变体可通过一个或多个表7中所示的变化而不同于具有SEQIDNO:5的肽。关于具有SEQIDNO:6(也就是，如上所定义地，特别是如上述项(a)-(f)中所定义地由其组成或包含其)的肽的变体，本发明的变体可通过一个或多个表7中所示的变化而不同于具有SEQIDNO:6的肽。关于具有SEQIDNO:7(也就是，如上所定义地，特别是如上述项(a)-(f)中所定义地由其组成或包含其)的肽的变体，本发明的变体可通过一个或多个表9中所示的变化而不同于具有SEQIDNO:7的肽。应该理解是通过依照表5-7和9的一个或多个序列变化，从本发明的肽得到的变体是优选的。本发明的另一方面描述了含有与SEQIDNO:1、2、3、4、5、621或7的至少一个具有至少95%序列一致性的氨基酸序列的肽。在不同的实施方案中，所述肽包含如下区域、由该区域组成或本质上由该区域组成，所述区域与SEQIDNO:1、2、3、4、5、6或7具有至少95%、至少97%或至少99%同一性，或者通过0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸变化而不同。在一个实施方案中，术语"由…组成"如上述项(a)-(f)中所定义。优选地，所述肽不含有全长的天然的Spy0269、Spy0292、Spy0416A(氨基酸33-867)或Spy0872。SEQIDN0:1、2、3、4、5、6或7提供了用于产生保护性免疫响应的核心序列。SEQIDNO:1提供了来自Spy0269的37-488位氨基酸的氨基酸核心。SEQIDNO:2提供了来自Spy0292的23-184位氨基酸的氨基酸核心。SEQIDNO:3提供了来自Spy0292的23-300位氨基酸的氨基酸核心，其为含SEQIDNO:2所提供的Spy0292的23-184的更短核心序列的更长序列。令人惊讶地，如图1所述，更短片段Spy0292-1(SEQIDNO:2)较之于更长片段Spy0292-3(SEQIDNO:3)在小鼠模型中表现出甚至更强的保护作用。如上所述，更小的肽一般优于更大的肽，因为更小的肽可通过更经济的方式生产，它们降低诱导能引起与人体组织交叉反应的抗体的可能性，并且它们有利于制备包含超过一种抗原的组合疫苗。SEQIDNO:4、5和6提供了具不同活性的不同的Spy0416A核心序列。SEQIDNO:5提供了Spy0416A的148-458位氨基酸的共同核心，并具有最低的活性。SEQIDNO:6提供了含有Spy0416A的72-558位氨基酸的核心序列，其具有比更短的核心更高的活性。SEQIDNO:4提供了含有Spy0416的34-677位氨基酸的氨基酸核心，并具有比148-458核心更强的活性。根据本文所提供的指导，考虑SEQIDNOs:1-7中所提供的核心序列来设计不同肽。这些指导包括含U)内部变化；(2)在氨基端和/或羧基端的附加的氨基酸基团；和/或(3)本文所述的附加修饰的结构上相关的肽。对于结构上相关的肽，每个氨基酸变化是独立地添加、替换或删22除。在另一个实施方案中，氨基末端是甲硫氨酸。甲硫氨酸的存在对重组表达有用。在某些情况下，甲硫氨酸最初作为翻译的产物存在而随后被剪切。上文，特别是在功能活性变体的描述中提供了附加的实例和实施方案，其中包括可适用于结构上相关的肽(如功能变体)的更广泛的实施方案和一些进一步的描述。本发明的另一个主题中，上述肽包含或由至少2个，优选地至少3个，更优选地至少4个上述抗原组成。如果由相同全长序列(例如Spy0292或Spy0416H汙生的2个或更多的肽组合成一个肽，这些序列优选地不重叠。在一个实施方案中，术语"由…组成"可如上述项(a)-(f)中所定义。在本发明另一个实施方案中，如上定义的肽可通过一种或多种不同的化学技术进行修饰以产生具有与被修饰的肽基本上相同活性的衍生物(如上述对片段和变体的定义)，并任选地具有其他所需属性。例如，C末端或侧链上的蛋白的羧酸基团可以以药物学可接受的阳离子盐形式提供，或酯化形成酯，或转化成氨化物。氨基末端或侧链的肽的氨基基团可以是药物学可接受的酸合成盐的形式，如HC1、HBr、乙酸、苯曱酸、甲苯磺酸、顺丁烯二酸、酒石酸和其他有机酸，或转化为氨化物。使用熟知的技术可将肽侧链的羟基转化为烷氧基或酯。肽侧链的苯或酚环可替换为或多个囟素原子，如氟、氯、溴或碘，或替换为烷基、烷氧基、羧酸及其酯，或此羧酸的氨化物。硫醇可通过多种熟知的保护基团的任意一种进行保护，如乙酰胺基团。本发明的肽可与外表面蛋白或其他蛋白或其他蛋白的抗原组合。在这种组合中，抗原可以是融合蛋白的形式。本发明的抗原任选地与从其他微生物有机体衍生而来的选择的肽或蛋白融合。例如，本发明的抗原或多肽可在其N末端或C末端上融合来自另一个病原体的多肽或顺序地融合上多于一个多肽。用于此目的的肽包括现有技术所鉴定的多肽。本发明的一个实施方案中，将本发明的肽融合至表位标签，所述表位标签提供了抗标签底物任选的结合的表位。表位标签一般置于肽的氨基端或羧基端，但可以在生物学活性允许的情况下作为内部插入或替换而并入。可使用底物，如抗所述肽的抗体检测这种肽的表位标签形式的存在。同时，提供表位标签使得肽可通过使用抗标签抗体或结合所述表位标签的其他类型的亲和基质的亲和纯化容易地纯化所述肽。不同的标签多肽及其各自的抗体是本领域熟知的。实例包括多聚-组氨酸(poly-his)、多聚-组氨酸-甘氨酸(poly-his-gly)标签、HA标签多肽、c-myc标签、Strep标签和FLAG标签。融合也可包括融合或偶联除氨基酸以外、但包括脂质和碳水化合物的基序的本发明的肽或抗原。而且，本发明的抗原可与现有技术所苗试剂组合使用。此类蛋白可用于预防、治疗和诊断由广谱链球菌分离林引起的疾病。构建这些融合蛋白用于本发明的方法和组合物中。这些融合蛋白或多亚基蛋白可重组生产或化学合成。可通过多种常规技术中的任意种制备本发明的肽。可化学合成所需的肽。备选途径包括通过酶消化来产生已知肽的片段，例如，通过使用已知可在由特定氨基酸残基限定的位点剪切蛋白的酶处理蛋白，或通过用合适的限制性酶消化DNA、表达消化后的DNA并分离所需片段。另一个合适的技术包括通过聚合酶链式反应(PCR)分离和扩增编码所需肽片段的DM。使用限定DNA片段所需重点的寡核苦酸作为PCR中的5，和3，引物。在具有已知序列的DNA以及蛋白上预定位点制造突变(如删除、插入和替换)的技术是众所周知的。本领域技术人员使用常规技术，如PCR，可容易地使用本文所提供的抗原和肽来鉴定和分离其他类似蛋白。根据本文所提供的信息，这些方法是常规的而不需要过多的实验。例如，使用寡核苷酸介导的位点定向诱变(Carteretal.，Nucl.AcidsRes.，13:4431(1985);Zolleretal.，Nucl.AcidsRes.10:6487(1987))、盒式i秀变(Wellsetal.，Gene,34:315(1985))、限制性选择诸变(Wellsetal.，Philos.Trans.R.Soc.LondonSerA，317:415(1986))、PCR诱变或其他已知技术的24变化用于克隆DNA以产生本发明肽。本发明另一个主题涉及编码本发明肽也就是上面定义的任意肽的核酸，或与其互补的核酸。本发明的核酸分子可以是RNA的形式，如mRNA或cRNA，或者DNA的形式，包括例如cDNA和基因组DNA，例如通过克隆获得或化学合成技术或通过两者组合产生。DNA可以是双链或单链。单链DNA可以是编码链，也就是已知的正义链，或为非编码链，也称为反义链。本文使用的核酸分子此外也指单链和双链DNA，单链和双链RNA混合的DNA，和单链和双链区混合的RNA，包含DNA和RNA的杂交分子，所述杂交分子可为单链、或更常见地双链、或单链和双链区的混合。核酸分子可为化脓性链球菌中天然核酸的片段，特别是在化脓性链球菌血清型M1、M2、M3、M4、M5、M6、Mll、M12、M14、M19、M22、M24、M25、M28、M44、M49、M57、M59、M60、M61、M76、M83、M84、M87、M89或M118,尤其是化脓性链球菌SF370。优选地，所述核酸具有SEQIDNOS:11-17的任意序列所定义的序列或所附核酸序列数据列表中所标识的任意同源性变体的序列。不同的血清型的同源性序列的实例如下列出全长核酸序列卿IDNO)本发明的核酸(SEQIDNO)同源核酸序列(SEQIDNOS)13311134to14314412145to15414413155to16416514166to17516515176to18516516186to19519617197to206所述核酸也包括基因编码兼并性结果的序列。存在20个天然氨基酸，其中大多数由多于一个密码子指定。所以，本发明包括产生如上定义的肽的所有核苷酸序列。25多个修饰的碱基。此类核酸也可包含例如在核糖-磷酸骨架上的修饰来增加该类分子在生理环境中的稳定性和半衰期。因此，具有为稳定性或其他原因而被修饰的骨架的DNA或RNA即为具有本文所预期特性的"核酸分子"。而且，包含稀有碱基或修饰过的碱基的DNA或RNA是本发明文中的核酸分子，仅列举两个实例稀有碱基的如次黄嘌呤，修饰过的碱基如tritylated碱基。应该理解，为实现许多有用的目的而对DNA和RM进行的大量不同的修饰是本领域技术人员所已知的。本文所用的术语核酸分子包括核酸分子的化学地、酶地或代谢地修饰的形式，也包括病毒和细胞(其中包括单细胞和多细胞)的特征性MA和RNA的化学形式，等等。例如，可进行不影响所述核酸编码的多肽的核苷酸替换，因而编码如上所定义的抗原或其片段或功能活性变体的任意核酸分子都包含在本发明内。而且，任意编码本发明抗原或其片段或功能活性变体的核酸分子可使用标准的技术(如标准克隆技术)功能地连接至任意所需的调节序列，无论是化脓性链球菌的调节序列或异源的调节序列、异源的引导序列、异源的标记序列或异源编码以产生融合蛋白的序列。本发明核酸最初在体外或在培养的细胞中形成，一般通过核酸内切酶和/或核酸外切酶和/或聚合酶和/或连接酶和/或重组酶或其他为本领域技术人员已知的方法来进行核酸处理以产生所述的核酸。本发明的一个实施方案中，所述核酸位于载体中。栽体可另外包括允许其在宿主细胞内复制的核酸序列，如复制启动子、一个或多个所需基因和/或选择性标记基因和本领域已知的其他遗传元件，如指导所编码的蛋白的转录、翻译和/或分泌的调控元件。载体可用于转导、转化或转染细胞，从而导致细胞表达除细胞天然的那些以外的插入的核酸和/或蛋白。质粒可选性地包括辅助实现所述核酸进入细胞的材料，如病毒颗粒、脂质体、蛋白包衣等等。通过标准分子生物学技术用于蛋白表达的众多类型的适合的表达载体是本领域已知的。这些载体选自常规的载体类型，包括昆虫，例如杆状病毒表达，或酵母、真26菌、细菌或病毒表达系统。本领域已知的众多类型中的其他适合的表达质粒也可用于本目的。用于获得此类表达载体的方法是众所周知的(参见例i口Sambrooketal，MolecularCloning.ALaboratoryManual,2ndedition,ColdSpringHarborLaboratory,NewYork(1989))。在一个实施方案中，所述栽体是病毒载体。病毒栽体包括，但不限于逆转录病毒载体和腺病毒载体。用于通过此方法转染的合适的宿主细胞或细胞系包括细菌细胞。例如生物
技术领域：
熟知的用作宿主细胞的犬應一f霧的不同菌林。在本方法中可使用枯草芽孢杆菌(及w6〃/")、假单胞菌属(户se"^范o/as)、链酶菌属(57re/^o/z/ces)的不同菌林和其他杆菌等等。为本领域技术人员已知的酵母细胞的许多菌林也可用作表达本发明肽的宿主细胞。其他真菌细胞或昆虫细胞如草地贪夜蛾(i^ot/o/^era尸/7^/'/7e^rs，(Sf9)细胞也可用作表达系统。备选地，可使用哺乳动物细胞如人293细胞、中国仓鼠卵巢细胞(CH0)、猴C0S-1细胞系或源自Swiss、BALB/c或NIH小鼠的鼠3T3细胞。还有其他合适的宿主细胞，以及转染、培养、扩增、筛选、生产和纯化的方法是本领域已知的。可通过在合适的宿主细胞中表达本发明的核酸来生产本发明的肽。可通过常规方法如电穿孔将至少一种表达载体转染到宿主细胞，所述表达载体包含在转录调节序列控制下的本发明的核酸。随后将转染或转化的宿主细胞培养于许可所述蛋白表达的条件下。可通过本领域技术人员已知的适合的方式从所迷细胞中(或者如果是细胞外表达则从培养基中)回收、分离和任选地純化表达的蛋白。例如，在细胞裂解之后将所述蛋白以溶解的形式分离，或使用已知技术如在盐酸胍中提取。如需要，本发明的肽或片段可作为融合蛋白产生。此融合蛋白如上所迷。备选地，例如，希望产生融合蛋白以增强该蛋白在所选宿主细胞中的表达或促进纯化。可使用多种常规方法的任意种来进一步纯化包含本发明肽和抗原的分子，所述方法包括但不限于液相层析如普通或反向使用HPLC、FPLC等等；亲和层析(如使用无机配体或27单克隆抗体)；分子筛层析；固相金属螯合层析；凝胶电泳等等。本领域技术人员可不脱离本发明的范围来选择最适合的分离和纯化技术。此类纯化提供了基本上不含微生物的其他蛋白的或非蛋白的物质的抗原。本发明另一个主题是药物组合物，特别是疫苗，其包含(i)根据发明的至少一种肽，和/或(ii)至少一种肽，其包括或由任意SEQIDNO:8、SEQIDNO:9或SEQIDNO:10中的序列组成或其功能活性变体，和(iii)任选地一种药物学可接受的栽体或赋形剂。(ii)中的肽的变体可如(i)中的肽来定义和获得(参见上文对本发明肽的描述)。SEQIDNO:8或10优选的变化在表8和9中分别列出。(i)和(U)中的肽称为本发明的药物肽。至于(ii)中的肽，首次显示了这些蛋白能够提供针对致死性化脓性链球菌攻击的保护(参见实施例1)，尤其是在生理上高度相关的鼻内攻击模型中。特别是，蛋白Spy0895(SEQIDNO:9)尤其具有作为疫苗候选的希望，因为其在表1所列的全部三个模型中提供了针对A族链球菌感染的保护。本发明药物肽可用于免疫或治疗具有化脓性链球菌感染引起的疾病的人和/或动物的方法中。因此，所述药物肽可用在药物组合物中。本发明的药物组合物可进一步包含药物学可接受载体和/或赋形剂。用于本发明的药物学可接受栽体和/或赋形剂为常规的并包括緩冲液、稳定齐寸、稀释剂、防腐齐寸和增'溶剂。Remington'sPharmaceuticalSciences,byE.W.Martin,MackPublishingCo.，Easton，PA，15thEdition(1975)，描述了适于本文所公开的(多)肽的药物递送的组合物和制剂。一般来说，栽体或赋形剂的属性依赖于所使用的特定的施用模式。例如，非肠道制剂通常包括可注射的液体，其包括药物学和生理学可接受的液体，如水、生理盐水、平衡盐溶液、水溶葡聚糖、甘油等作为介质。对于固体组合物(例如粉末、丸剂、片剂或胶嚢形式)，常规的无毒固体载体可包括例如，药物级的甘露醇、乳糖、淀粉或硬脂酸酶。除了生物中性载体，施用的药物组合物包含少量无毒的辅助物质，如润湿或乳化剂、防腐剂及pH緩冲剂等等，例如醋酸钠或山梨醇单月桂酸酯。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物进一步包括免疫刺激物，如佐剂。佐剂可根据施用方法来选取并可包括矿物油基的佐剂，如弗氏完全或不完全佐剂、Montanide不完全Seppic佐剂如ISA、水包油乳化佐剂如Ribi佐剂体统、含胞壁酰二肽的syntax佐剂制剂、IC31TM(Intercell;包含肽基序KLK[WO02/32451]和寡核苷酸[WO01/93905]的合成佐剂)、或铝盐佐剂。优选地，佐剂为矿物油基的佐剂，最优选ISA206(SEPPIC，Paris,France)。在其他实施方案中，免疫刺激物选自聚阳离子聚合物，特别氏聚阳离子肽，如聚精氨酸；免疫刺激脱氧核苷酸(ODN)，特别是01igo(dIdC);含至少两个LysLeuLys基序的肽，特别是KLKLLLLLKLK(SEQIDNO:55);神经活性化合物，特别是人生长激素；明矾；佐剂或其组合。在其他实施方案中，所述组合物是聚阳离子聚合物和免疫刺激性脱氧核苷酸，或是含至少两个LysLeuLys基序的肽和免疫刺激性脱氧核苷酸。还有另一个实施方案中，聚阳离子聚合物为聚阳离子肽。用于本发明的术语"01igo(dIdC)"意为以磷酸二酯为骨架的含有13个脱氧(次黄噤呤-胞嘧啶)基序的单链DNA分子，也可用术语[oligo-d(IC)J限定。确切的序列为5，-dIdCdIdCdIdCdIdCdIdCdIdCdIdCdIdCdIdCdIdCdIdCdIdCdIdC-3'。01igo(dIdC)13可通过术语(oligo-dIC26);oligo-dIC26—mer;oligo-deoxyIC，26-mer;oroligo-dIC，26-mer来限定，如在W001/93903和W001/93905中所规定的。在一个实施方案中，所述免疫刺激物是至少一种免疫刺激性核酸。免疫刺激性核酸为例如中性的或人工的含有CpG的核酸、在确定的碱基上下文中含有非甲基化胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸(CpG)的来自非脊推动物或以短寡核苷酸(ODN)形式的短片段核酸(如在WO96/02555所描述)。备选地，如在WO01/93903中所描述的基于次黄嘌呤和胞嘧啶的核酸，或含有脱氧次黄嘌呤和/或脱氧尿嘧啶残基的脱氧核酸(在W001/93905和W002/095027所述)可优选地用作本发明的免疫刺激性核酸。优选地，不同免疫刺激性核酸的混合物可用于本发明中。另外，上述聚阳离子化合物可与任意如上所述免疫刺激性核酸组合。优选地，这些组合物根据W001/93905、WO02/32451、WO01/54720、01/93903、W002/13857、W002/095027和WO03/047602所述。另外或备选地，此药物或疫苗组合物包括神经活性化合物。优选地，神经活性化合物是人生长因子，例如在WO01/24822中所述。另外优选地，所述神经活性化合物可与如上定义的任意聚阳离子化合物和/或免疫刺激性核酸组合。所述组合物可用于例如受试者的免疫或治疗。所述药物组合物包含至少一种本发明的药物肽；然而也可包含混合物(也就是，简单混合物)，其含有任选地与其他病原体的不同的抗原性蛋白或肽混合的本发明的不同药物肽(包括片段和其他变体)。这些肽、多肽、蛋白或其片段或变体的这种混合物可用于例如产生所需的针对广i普链球菌分离林的抗体。本发明的药物肽也以药物学可接受的盐的形式使用。能与本发明肽形成盐的适合的酸或碱为本领域技术人员所熟知，并包括无机的和有机的酸及无机的和有机的碱。本发明另一个的主题是一种含有选自如下的核酸的药物组合物(i)本发明的核酸和/或与其互补的核酸，和/或(ii)编码所述肽的核酸，所述肽包括或由任意SEQIDNO:8、SEQIDNO:9或SEQIDNO:10的序列构成，尤其是任意SEQIDNO:18、SEQIDNO:19或SEQIDNO:20的DNA序列，或其功能活性变体或与其互补的核酸或对应的RM序列，以及(iU)任选地药物学可接受的载体或赋形剂。(ii)中的核酸的变体可如(i)中的核酸来定义并获得(参见本发明核酸的如上描述)。(i)和(ii)中的核酸称为本发明药物核酸。30所述药物核酸序列，单独地或与编码抗原或抗体或针对其他病原微生物的其他核酸序列组合，进一步用作药物组合物的組分。所述组合物可用于免疫或治疗对化脓性链球菌感染易感或具有由化脓性链球菌感染引起的疾病的人和/或动物，尤其是化脓性链球菌血清型Ml、M2、M3、M4、M5、M6、Mll、M12、M14、M19、M22、M24、M25、M28、M44、M49、M57、M59、M60、M61、M76、M83、M84、M87、M89或M118，特别是化脓性链球菌SF370。药物学可接受的栽体或赋形的定义如上。另一个实施方案中，本发明的药物核酸，单独地或与编码来自其他病原微生物的抗原或抗体核酸序列组合，进一步使用在针对积极诱导受试者针对病原体的保护性免疫应答的组合物中。本发明的这些组分可用于在人和/或动物体内诱导针对化脓性链球菌感染的保护性免疫应答的方法中，尤其是化脓性链球菌血清型Ml、M2、M3、M4、M5、M6、Mll、M12、M14、M19、M22、M24、M25、M28、M44、M49、M57、M59、M60、M61、M76、M83、M84、M87、M89或M118，特别是化脓性链球菌SF370。对于用于制备治疗组合物或疫苗组合物，本领域技术人员已知的核酸递送组合物和方法是有用的。本发明的药物核酸可作为DNA序列用在本发明的方法中或本文所述的组合物中，即可作为棵露DNA施用，也可与药物学可接受载体相结合，并提供抗原、肽或多肽的体内表达。所谓的"棵露DM"可用于在患者中体内表达本发明的抗原、肽或多肽(参见例如，J.Cohen,Science,259:1691-1692，其描述了"棵露DNA"的相似用途)。例如，与调节序列相连的"棵露DNA"可治疗性地施用或作为疫苗组合物的一部分例如通过注射施用。备选地，核酸，特别是编码本发明抗原或肽的根据本发明的药物核酸或与其互补的核酸可用于药物组合物中，例如以在体内表达本发明的抗原或(药物)肽来诱导抗体。本发明的一个优选实施方案涉及一种药物组合物，其中根据本发明的药物核酸包含在载体和/或细胞中。在本发明文中适合的载体和细胞描述如上。载体尤其用作DNA疫苗。本领域技术人员可容易地选择31用于递送的合适载体。用于体内基因递送的示例性载体可从多种学术和商业资源容易地获得，并包括，例如腺病毒相关病毒(InternationalpatentapplicationNo.PCT/US91/03440)、腺病毒载体(M.Kayetal，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91:2353(1994);S.Ishibashietal，J.Clin.Invest.,92:883(1993))或其他病毒载体，例如不同的痘病毒、牛痘等等。重组病毒载体，如反转录病毒或腺病毒，对于整合外源DM进入细胞染色体是优选的。本发明另一个主题涉及特异性结合本发明的抗原的抗体或其功能活性片段。本发明包括例如，单克隆和多克隆抗体、嵌合抗体、单链抗体和人源化的抗体，以及Fab片段，或Fab表达库的产物。虽然化脓性链球菌的感染主要是儿童疾病并导致不严重的疾病，如细菌性咽炎和脓疱病，GAS也造成链球菌中毒性休克综合征相关的坏死性筋膜炎(Cone，L.，etal.(1987).NewEnglJMed317:146-9;Stevens,D.(1992).ClinInfectDis14:2-11)以及几种链球菌继发后遗症如急性风湿热、急性肾小球肾炎和反应性关节炎。提供靶向化脓性链球菌的抗原性蛋白并具有协助治疗感染或同时消除病原体和疾病的潜力的单克隆或多克隆抗体十分有益。在一个优选的实施方案中，所述抗体是单克隆、多克隆、嵌合或人源化的抗体或其功能活性片段。在本发明另一个优选实施方案中，所述功能活性片段包括Fab片段。可通过将抗原、片段或其变体直接注射进动物或通过对动物，优选地非人类的动物，施用抗原、片段或其变体获得针对本发明的抗原、片段或其变体产生的抗体。所获得的抗体于是结合所述抗原、片段或变体。这些抗体可进而用于从表达反应性抗原、片段或其变体的组织中分离反应性抗原、片段或其变体。对于制备单克隆抗体，可使用任意本领域已知的技术，其提供通过连续的细胞系培养例如杂交瘤细胞系而产生的抗体。用于生产单链抗体的所述技术(U.S.PatentNo.4，946，778)适应于生产针对根据本发明的抗原、片段或其变体的单链抗体。另外，32可使用转基因小鼠或其他生物体(如其他哺乳动物)用于表达根据本发明的针对抗原、片段或其变体的人源化的抗体。此外，本发明的另一个主题涉及产生本发明抗体的杂交瘤细胞系。通过熟知的常规技术产生表达所需单克隆抗体的杂交瘤细胞系。通过将正常激活的、生产抗体的B细胞与骨髓瘤细胞融合产生所述杂交瘤细胞。在本发明中，所述杂交瘤细胞能够产生特异性结合本发明抗原的抗体。类似地，可通过将已知的重组技术应用于针对这些抗体开发的单克隆或多克隆抗体来产生所需的高滴度抗体(参见例如，PCTPatentApplicationNo.PCT/GB85/00392;BritishPatentApplicationPublicationNo.GB2188638A;Amitetal.，Science,233:747-753(1986);Queenetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86:10029-10033(1989);PCTPatentApplicationNo.WO90/07861;Riechmannetal.，Nature,332:323-327(1988);Huseetal.，Science,246:1275-1281(1988))。本发明也提供产生根据本发明的抗体的方法，其特征在于下列步骤(a)将有效量的根据本发明的肽施用于动物；和(b)从所述动物中分离由响应步骤(a)的施用的动物产生的抗体。本发明的另一个主题涉及产生根据本发明的抗体的方法，其特征在于下列步骤(a)使B细胞接触有效量的根据本发明的肽；(b)将步骤(a)中的B细胞与骨髓瘤细胞融合以获得杂交瘤细胞；和(c)分离由所述培养的杂交瘤细胞产生的抗体。更具体地，所述抗体的产生是通过向动物施用本发明的肽而在非人类动物体内激发免疫应答，从所述动物中移取含抗体的体液，并通过对所述含抗体的体液实施进一步纯化步骤而产生抗体。备选地，抗体的产生是通过向所述动物施用本发明所限定的抗原、片段或其变体33而在非人类动物体内激发免疫应答，从所述动物中移取脾脏或脾细胞和/或产生所述脾脏或脾细胞的杂交瘤细胞，筛选和克隆特异性针对所述抗体、片段或其变体的杂交瘤细胞，并通过培养所述克隆的杂交瘤细胞来产生所述抗体。在一个优选的实施方案中，对根据本发明方法产生的抗体进行了另外的纯化。纯化方法是本领域技术人员已知的。所述抗原可用在用于预防或治疗感染的方法中。因此，本发明另一个主题还涉及药物组合物，特别是疫苗，其包含本发明的抗体。所述药物组合物可包含如上详述的其他组分。所述组合物可进一步包含增强其刺激T细胞的能力的物质。这些包括如WO01/78767所述的T辅助细胞表位、脂质或脂质体或优选的修饰。增强表位的T细胞刺激能力的另一途径是其制剂含有例如象白介素-2，-7，-12，-18，I和II类干扰素(IFN),特别是IFN-y，GM-CSF，TNF-ot，flt3-配体及其他的细胞因子或趋化因子的免疫刺激物质。本发明进一步的主题涉及包含本发明药物肽、或本发明药物核酸、或本发明抗体或其功能片段的药物组合物，用来免疫受试者抵抗感染或治疗具有感染的受试者，其中所述感染优选地是化脓性链球菌感染。在本发明的另一个方面，本发明药物肽、或本发明药物核酸、或本发明抗体或其功能片段用在制备用于免疫受试者抵抗感染或治疗具有感染的受试者的药物，其中所述感染优选地是化脓性链球菌感染，更优选化脓性链球菌血清型Ml、M2、M3、M4、M5、M6、Mll、M12、M14、M19、M22、M24、M25、M28、M44、M49、M57、M59、M60、M61、M76、M83、M84、M87、M89或M118，特别是化脓性链球菌SF370的感染。备选地，本发明的药物肽或药物核酸或者本发明抗体或其功能片段用在免疫或治疗有此需要的受试者的方法中，其中将有效量的本发明的药物肽或药物核酸或者本发明抗体或其功能片段施用于受试者。对受试者进行免疫以预防感染，尤其是化脓性链球菌感染，或对受试者进行治疗来改善或治愈感染，尤其是化脓性链球菌感染。施用的有效量的确定是本领域技术人员了解的。示例性量在下文提及。本发明的药物肽或药物核酸一般用来诱导受试者的免疫应答。用于免疫的疫苗可施用至对化脓性链球菌的感染易感的受试者，优选地哺乳动物，及还更优选地人类。施用的可能模式包括经口、鼻内、肌肉内、淋巴结内、皮内、腹腔内、皮下、及其组合，但最优选地为肌肉内注射。肌肉内施用的剂量体积优选地是高至约5mL,例如0.3mL-3mL,lmL-3mL,约0.5-lmL，或约2mL。一次剂量中含抗原的蛋白质的量应足以赋予有效的免疫，以降低例如化脓性链球菌感染造成的发展出临床症状的风险。在不同的实施方案中，蛋白的单位剂量应为高至5pg蛋白/kg体重，约0.2-3iag，约0.3-1.5^tg，约0.4-0.8pg，或约O.6pg。在备选的实施方案中，蛋白的单位剂量可为高至约6pg蛋白/kg体重，约0.05-5pg，约0.1-4pg。在不同的实施方案中，所述剂量施用1-3次，例如间隔为l-3周。每一剂量中蛋白的典型量为约lfig-约lmg，更优选地约5pg-约500jiig，还更优选地约lOjng-约250j^g，而最优选地约25^ig-约lOOjng。本发明的另一个方法中，本发明的抗体或其功能片段用在制备用于治疗感染的药物，优选地化脓性链球菌感染，更优选地为化脓性链球菌血清型Ml、M2、M3、M4、M5、M6、Mll、M12、M14、M19、M"、M24、M25、M28、M44、M49、M57、M59、M60、M61、M76、M83、M84、M87、M89或M118，特别是化脓性链球菌SF37Q的感染。备选地，本发明抗体用在治疗由此需要的受试者的方法中，其中将有效量的本发明抗体施用于受试者。对受试者进行治疗以改善或治愈感染，特别是化脓性链球菌感染。施用的有效量的确定为本领域技术人员了解的。所述治疗包括将有效量的本发明的抗体施用于受试者，优选地是哺乳动物，更优选地是人。因此，针对本发明抗原、片段或其变体的抗体可用于抑制和/或治疗感染，尤其是细菌感染和特别是由化脓性链球菌引起的感染，特别是化脓性链球菌血清型Ml、M2、M3、M4、M5、M6、Mll、M12、M14、M19、M22、M24、M25、M28、M44、M49、M57、M59、M60、M61、M76、M83、M84、M87、M89或M118，特别是化脓性链球菌SF370。本领域技术人员可确定这些量。优选地，非肠道施用35这种组合物，优选肌肉内或皮下。然而，其也可经制备以通过任何其他合适的途径施用，包括经口或局部施用。选择递送途径和这种治疗组合物的剂量是为本领域技术人员所了解的。在本发明中的治疗是指治疗性处理和防病或预防性方法，其中目标为预防或减緩(减轻)靶向的病理病况或紊乱。需要治疗的包括已紊乱的。本发明的另一个主题涉及诊断化脓性链球菌感染的方法，其包括步骤(a)将从受试者获得的样品与根据本发明的肽相接触；和(b)检测所述样品中抗化脓性链球菌的抗体的存在。本发明的肽可用于检测化脓性链球菌，特别是化脓性链球菌血清型M1、M2、M3、M4、M5、M6、Mll、M12、M14、M19、M22、M24、M25、M28、M44、M49、M57、M59、M60、M61、M76、M83、M84、M87、M89或M118,特别是化脓性链球菌SF370。优选地，这种检测是用于诊断，更优选地用于诊断疾病，最优选地用于诊断化脓性链球菌感染。所述肽或多肽可用于检测化脓性链球菌特异性的抗体或其片段的存在，例如在从受试者获得的样品中。所述样品可以是例如血液样品。或者使用本发明的抗体检测化脓性链球菌特异性抗体的存在。由此，诊断化脓性链球菌感染的备选方法包括步骤(a)将从受试者获得的样品与根据本发明的抗体相接触；和(b)检测所述样品中化脓性链球菌的存在。本发明也涉及诊断分析，如用于检测细胞和组织或体液中本发明的肽或抗体的水平的定量和诊断分析，包括确定正常和异常水平。可用来确定从宿主而来的样品中的肽或抗体的水平的分析技术是为本领域技术人员所熟知的。此类分析方法包括放射性免疫分析、竟争结合分析、WesternBlot分析和ELISA分析。其中，ELISAs经常是优选的。ELISA分析首先.包括制备特异性针对所述肽尤其是所述抗原的抗体，优选地是单克隆抗体。另外，一般制备结合所述单克隆抗体的报告抗36体。将报告抗体连接至可检测试剂如放射性的、荧光的或酶活的试剂，如辣根过氧化物酶。本发明的肽或抗体可用于阵列或与之相关联。更优选地，将至少一种本发明的肽或抗体固定于支持物上。所述支持物通常包含多种不同的抗原或其片段，由此通过使用一种或几种本发明的肽或抗体产生多样性。这种阵列以及任何阵列的特征属性一般是在所述支持物或其表面上独特的或预定的区域或位置上固定独特的多肽。因为此任意的活性，在阵列的独特的位置或区域可与具体的多肽相关联。固定于支持物上的本发明的不同的肽或抗体的数量范围在少至10-几千个本发明的不同的肽或抗体。制造这样的阵列是本领域技术人员所知的，并且例如在USpatent5,744,309中有所描述。所述阵列优选地包括具有至少一个第一表面的，平面的、多孔的或非多孔的固相支持物。优选的支持物材料为玻璃或纤维素等等。本发明中也包括将此阵列用于本文所述的诊断性应用中。除了本发明的肽或抗体，根据本发明的核酸分子也可用于如上所述的阵列的制备中。本发明的另一个方面涉及鉴定能结合根据本发明的肽的配体的方法，其包括(a)提供包含所述肽的测试系统，(b)将所述测试系统与测试化合物相接，和(c)检测响应所述测试化合物与所述肽结合到而产生的信号。更优选地，通过在允许候选配体与所述肽结合的条件下，将分离的或固定化的本发明的肽与所述候选配体相接触进行所述方法，其中所述测试系统包括能够提供响应候选配体与所述肽结合而产生的检测信号的组分；和检测响应配体与所述肽结合而产生的信号的存在或不存在。所述配体可以是激动剂或拮抗剂。检测配体结合的测试系统是本领域技术人员已知的，并包括例如利用标记配体的结合分析，所述标记配体如放射性配体、焚光标记配体或酶标记配体。所述测试化合物是任何检测化合，即可是天然的也可是化学合成的。天然测试化合物特别包括抗体，尤其是表现出与本发明抗体相似性的抗体。在本发明的一个优选的实施方案中，以化学化合物库的形式提供所述测试化合物。化学化合物库包括大量化学化合物，并由包括化学合成分子和天然产物的任何复合来源集合而成，或通过组合的化学技术产生。它们特别适用于高通量筛选。它们可由具有特别结构的化学化合物或特别的生物如植物的化合物组成。鉴定配体的方法也包括如下步骤(a)提供根据本发明的肽，(b)提供所述肽的相互作用伴侣，特别是根据本发明的抗体，(c)允许所述肽与所述相互作用伴侣相互作用，从而形成相互作用复合物，(d)提供测试化合物，相互作用，和(f)确定所述测试化合物是否抑制或减少所述肽与所述相互作用伴侣的相互作用反应性。鉴定的配体可用于例如抑制由链球菌感染引起的疾病，特别是化脓性链球菌，并因此可配制到药物组合物中。在最后一个方面中，根据本发明的肽用于分离和/或纯化和/或鉴定所述肽的配体，其中可如上详述或如本领域技术人员所知地进行分离和/或纯化和/或鉴定所述配体。在本发明的一个优选的实施方案中，使用亲和装置。所述亲和装置包括至少一种支持材料和附着在所述支持材料上的任何根据本发明的肽。因为根据本发明的肽对于其靶细胞、或耙分子、或其相互作用伴侣的特异性，只要到达结合条件所述肽可以从应用到所述支持材料上的任何类型的样品中选择性地移取其相互作用伴侣。所述样品可以是生物的或医疗的样品，包括但不限于，发酵液、细胞碎片、细胞制备物、组织制备物、器官制备物、血液、尿液、淋巴液、液体等等。所述肽以共价或非共价的方式附着到基质上。38适合的支持材料是本领域技术人员已知的，并可选自纤维素、硅、玻璃、铝、顺磁性珠子、淀粉和葡聚糖。通过下列图、实例和序列数据进一步示例说明本发明，从中可获得进一步的属性、实施方案和优点。应当理解所示的本文的实施例作为本公开的例证而非本公开的局限。图1显示在一种小鼠致命性模型中，通过用所选的化脓性链球菌抗原和亚构建体进行主动免疫实现了保护。图2显示在一种小鼠致命性模型中，通过用所选的化脓性链球菌抗原和亚构建体进行主动免疫实现了保护。图3显示在一种小鼠致命性模型中，通过用所选的化脓性链球菌抗原和亚构建体进行主动免疫实现了保护。图4显示在一种小鼠致命性模型中，通过用所选的化脓性链球菌抗原和亚构建体进行主动免疫实现了保护。表1显示在小鼠感染模型中，就保护进行评估的化脓性链球菌的重组蛋白及其片段。表2显示用于克隆编码化脓性链球菌的抗原性蛋白及其片段的基因的寡核苷酸。表3显示用于基因保守性研究的化脓性链球菌菌林。表4显示用于化脓性链球菌基因的PCR和测序的寡核苷酸。表5显示来自化脓性链球菌菌林的Spy0269的可变的氨基酸位点。表6显示来自化脓性链球菌菌林的Spy0292的可变的氨基酸位点。表7显示来自化脓性链球菌菌林的Spy0416的可变的氨基酸位点。表8显示来自化脓性链球菌菌林的Spy0488的可变的氨基酸位点。表9显示来自化脓性链球菌菌林的Spy0872的可变的氨基酸位点。39表10显示来自化脓性链球菌菌抹的Spy08"的可变的氨基酸位点。表11显示来自化脓性链球菌菌林的Spyl536的可变的氨基酸位点。表12显示来自化脓性链球菌菌林的Spyl666的可变的氨基酸位点。附图图1:在一种小鼠致命性模型中，通过用所选的化脓性链球菌抗原和亚构建体进行主动免疫实现的保护。使用从emm类型1的化脓性链球菌菌林(SF370)克隆得到的重组抗原皮下免疫CD-1小鼠(每组IO只小鼠)，并用MA-A20(emm类型23)菌抹进行攻击。在攻击后的14天内监控存活率。小鼠皮下免疫50jag重组蛋白辅以佐剂CFA/IFA。(A)Spy0292及其亚构建体Spy0292-l和Spy0292-3;Spy0488;(B)Spy0872及其亚构建体Spy0872-2。用108cfu的化脓性链球菌MA-A20鼻内攻击麻醉的小鼠。佐剂对照小鼠作为阴性对照，而Ml(Spy2018)作为阳性对照。存活小鼠的数量绘制为总小鼠的百分比。图2:在一种小鼠致命性模型中，通过用所选的化脓性链球菌抗原和亚构建体进行主动免疫实现的保护。使用从emm类型1的化脓性链球菌菌株(SF370)克隆得到的重组抗原皮下免疫CD-1小鼠(每组IO只小鼠)，并用MA-A20(emm类型23)菌林进行攻击。在攻击后的14天内监控存活率。小鼠皮下免疫50pg重组蛋白辅以佐剂CFA/IFA。(A)Spy0269及其亚构建体Spy0269-l;(B)Spy0416A及3个亚构建体(Spy0416A-l、Spy0416A-6和Spy0416A-7)以及Spy0416B。用108cfu的化脓性链球菌MA-A20鼻内攻击麻醉的小鼠。佐剂对照小鼠作为阴性对照，而Ml蛋白(Spy2018)作为阳性对照。存活小鼠的数量绘制为总小鼠的百分比。图3:在一种小鼠致命性模型中，通过用所选的化脓性链球菌抗原和亚构建体进行主动免疫实现的保护。使用从e隨类型1的化脓性链球菌菌林(SF370)克隆得到的重组抗原皮下免疫CD-1小鼠(每组IO只小鼠)，并用MA-A20(e隱类型23)菌林进行攻击。在攻击后的14天内监控存活率。小鼠皮下免疫50pg重组蛋白辅以氢氧化铝。(A)Spyl727、Spy0269-l、Spy0872-2和Spy0416A-l;(B)Spyl666、Spyl536、Spy0895和Spy0292-1。用108cfu的化脓性链球菌MA-A20鼻内攻击麻醉的小鼠。佐剂对照小鼠作为阴性对照，而M1(Spy2018)作为阳性对照。存活小鼠的数量绘制为总小鼠的百分比。图4:在一种小鼠致命性模型中，通过用所选的化脓性链球菌抗原进行主动免疫实现的保护。使用从一种emm类型1的化脓性链球菌菌林(SF370)克隆得到的重组抗原皮下免疫BALB/c小鼠(每组10只小鼠)，并用(A)MA-A20(emm类型23)菌林或(B)MA-A147(emm类型11/106)菌林进行攻击。在攻击后的14天内监控存活情况。小鼠皮下免疫30-50jug重组蛋白辅以IC3T。(A)Spyl536和Spy0895;(B)Spyl727和Spyl536。用106cfu的化脓性链球菌MA-A20或108cfu化脓性链球菌MA-A147鼻内攻击麻醉的小鼠。佐剂对照小鼠作为阴性对照，而M1(Spy2018)作为阳性对照。存活小鼠的数量绘制为总小鼠的百分比。实施例实施例1:A族链球菌抗原及其片段在鼻内攻击模型中诱导防护性免疫应答抵抗致死性脓毒症。重逸单义承霧f冷發和4这差湖/"W^^^1￡登从化脓性链球菌SF370(血清M1)的基因组DNA中，用基因特异性引物(见表2)通过PCR扩增目的基因/DNA片段(见表l)。除了基因特异部分，所述引物具有限制性酶切位点协助定向克隆扩增的41PCR产物。所述引物的基因退火(特异性)部分在15-30个碱基长度范围内。用合适的限制性酶消化所得PCR产物并将其克隆进pET28b(+)载体中(Novagen)从而获得带His标签的蛋白。包括所选抗原的全长和片段的构建体在表1中列出。一旦确定重组栽体含有目的基因，感染用作表达宿主的大肠杆菌BL21sta^细胞(Invitrogen)。蛋^袭这#趟化.'将含有重组载体的大肠杆菌BL21star细胞在所需培养体积中培养到对数生长期。一旦达到0D6fl。nm值0.6，便用0.5mMIPTG(异丙基-(3-D-硫代半乳糖苷)在37°C诱导3小时。离心收集细胞，通过冻融裂解，和其后用BugBuster(Novagen)破碎的组合裂解细胞。通过离心将裂解物分离成可溶级分(上清)和不可溶级分(沉淀团粒)。根据所述蛋白的位置采取不同的纯化策略。A)如果带His标签的蛋白在可溶级分中，可通过将上清结合到Ni-Sepharose珠子(Ni-Sepharose6FastFlow,GEHealthcare)来进行蛋白纯化。由于所表达蛋白的C端存在6组氨酸(6xHIS)，它结合到Ni-Sepharose而其他杂质蛋白可通过洗涤緩冲液从柱子上洗去。用含有500mM的咪唑20mMNaH2P04，0.5mMNaCl，pH7.4緩冲液洗脱蛋白。浓缩洗脱物，用Bradford蛋白浓度法分析洗脱物并通过SDS-PAGE和Westernblot核实。B)如果蛋白存在于不可溶级分中，用含8M脲的合适的緩沖液溶解团粒并使用与上述相同的材料和步骤在变性条件(在含8M脲的緩沖液中)下，将其应用在Ni-NTA柱子上。杂质蛋白可通过不含脲的洗涤緩冲液从柱子上洗去。当蛋白固定于Ni-NTA基质上时，进行带His标签的蛋白的再折叠。在复性后，通过加入500mM咪唑洗脱蛋白。透析洗脱物来去除痕量的脲，并且如果体积大则进行浓缩，通过SDS-PAGE核实并通过布氏法测量。42使用CD-l或BALB/c雌性小鼠(6-8周)。^絲^发r途径入将緩沖在PBS中的50jag重组蛋白皮下注射到CD-1小鼠中(体积为lOOjnL)，辅以完全弗氏佐剂(CFA，终浓度50%)、氢氧化铝(ALUM，终浓度P/。)或IC3T(终浓度在PBS中100nmol的L-KLKLLLLLKLK(SEQIDNO:55)、4nmol寡脱氧核苷酸ODNla(dldC)13)(IntercellAG,Vienna,Austria)。用相同量的蛋白和佐剂(除了CFA用不完全弗氏佐剂(IFA)做加强免疫；终浓度50%)在第14天和第28天对动物进行两次加强免疫。已发表的(Daleetal.，J.Immunol.151:2188(1993))保护性的M1或M23蛋白抗原用作阳性对照，而仅用佐剂免疫的小鼠作为阴性对照。在第35天，通过ELISA用各自的重组蛋白测定抗体滴度。^动义瘦6^力途径人'将緩沖在？83中的30-50重组蛋白皮下注射到BALB/c小鼠中(体积为20pL)，辅以IC31(终浓度在PBS中10nmol的L-KLKLLLLLKLK(SEQIDNO:55)，0.4nmol寡居脱氧核苷酸0DNla(dIdC)13)(Intercel1AG，Vienna,Austria)。用相同量的蛋白和佐剂在第7天、第14天和第28天对动物进行三次加强免疫。已发表的保护性的M1或M23蛋白抗原用作阳性对照，而仅用佐剂免疫的小鼠作为阴性对照。在第35天通过ELISA用各自的重组蛋白测定抗体滴度。细萝攻击使用新培养的化脓性链球菌菌林MA-A20或MA-A147。化脓性链球菌菌林各自的过夜(o/n)培养物中取lmL细菌悬液加入到50mLTHY培养基中。测定光密度直到细菌悬液到达ODw值在O.4-0.6之间。使用各自所建的生长曲线来确定细菌计数。离心细菌细胞并用PBS调节以获得所需的cfu计数。为了确定细菌接种物中存在的活细胞数量，通过血琼脂平板涂板来确定cfus。将(20juL)将106-1Q8cfus鼻内应用于个别43的麻醉的小鼠。通过菌血症/脓毒症模型测定免疫产生的保护，其中攻击后的2-3周内对存活率进行跟踪并且存活率用占动物总数量的百分比表示(10只小鼠/组)。潜^鉴定A族链球菌抗原和/或其片段在鼻内小鼠脓毒症/致死性模型中表现出保护。因为预防性疫苗在人体的靶适应症为咽炎，据认为用于评估候选抗原的鼻内攻击模型比静脉内或腹腔内模型更具在生理上相关性，先前对此已有描述(Guzmanetal.，J,Inf.Dis.179:901(1999);Stalhammar-Carl函lmetal.，Mol.Microbiol.33:208(1999))。因此在都通过鼻内途径应用细菌攻击的三个不同的模型中对保护进行评估。在鼻内攻击模型中观察到对9个不同的蛋白的保护，其中一些以全长重组蛋白的片段进行测试。因为抗链球菌攻击的保护由抗体介导，所以使用CFA/IFA作为佐剂行最初的免疫以获得很高水平的抗体。随后，也用Alum和IC31作为佐剂来进行实验，因为这些佐剂适合用于人体并对于预防人体的链球菌感染的疫苗是优先的选择。如图1所述实验中可见，片段Spy0292-1与全长Spy0292蛋白一样发挥保护作用，而Spy0292-3表现更低水平的防护。这清楚地说明了对保护有用的区域位于包含Spy0292-1蛋白的序列中.蛋白Spy0269(Spy0269-l也观察到好的保护)，Spy0416(Spy0416A-l、Spy0416A-6和Spy0416A-7也观察到好的保护)，以及Spy0872(.Spy0872-2也观察到好的保护)得到了类似的结果。对于蛋白Spy0488、Spy0895和Spyl727，使用全长重组蛋白(表1)，因为首次证明这些蛋白能够提供抵抗化脓性链球菌感染的保护。特别是蛋白Spy0895有希望成为疫苗候选物，因为它在表1列出的全部三种模型中都提供了抵抗A族链球菌感染的保护。之前已表明Spyl536和Spyl666在静脉内攻击模型中提供保护(WO2004/078907)，但重要的是现在表明它们在生理上更相关的鼻内44攻击模型中也提供了保护。在全部三种GAS感染的模型中，SpylH6最为一贯性地提供显著的保护。除了Spy0895和Spyl536这两种抗原，几种抗原在至少两中模型中显示出了保护Spy0269-1、Spy0292-l、Spy0416A-l、Spy0872-2、Spyl666和Spyl727。重要的是，几种抗原表现的保护水平与阳性对照蛋白Ml所观察到的水平一样高(例如Spy0416A-l、Spy0488、Spy0895;表l)。这些数据清楚的证明了所选蛋白是疫苗开发有希望的候选物。另外，已显示蛋白Spy0269、Spy0292、Spy0416和Spy0872具有对保护不重要的氨基酸序列，因为亚片段相比于全长重组蛋白能够提供相同或甚至更高水平的保护。表l:在小鼠感染模型中就保护进行评估的化脓性链球菌的重组蛋白及其片段。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>1长度，仅对化脓性链球菌基因特异序列计算氨基酸和碱基。2计算的分子量包括从载体衍生的氨基酸和His6标签。3保护基于如下所示动物模型A用CFA/IFA做佐剂进行皮下(s.c)免疫，用化脓性链球菌A20进行鼻内(i.n)攻击。B用ALUM做佐剂进行皮下免疫，用化脓性链球菌A20进行鼻内攻击。C用1c3r或一种粘膜佐剂进行鼻内免疫，并用化脓性链球菌A20或A147进行鼻内攻击。括号表示在各自的模型中，阴性对照(PBS+只有佐剂)和阳性对照(M蛋白)的保护。如果在多于一种模型中显示保护，显示第一个列出的模式的保护数据。表2:用于克隆编码化脓性链球菌的抗原性蛋白及其片段的基因的寡核苷酸。ORF-蛋白质粒名称引物'名称限制性酶SPy0269pET28b-SPy0269TAGTAGCCATGGGCGATGATAGAGCCTCAGGASEQIDNO:21TAGTAGGCGGCCGCCTTAGATTCCTTACGGAACCTSEQIDNO:22210-2129210-2196NcolNotlSPy0269-1pET28b-SPy0269-lTAGTAGCCATGGGCGATGATAGAGCCTCAGGASEQIDNO:23TAGTAGGCGGCCGCAACAGGCGCATTAGGGSEQIDNO:24210-2129210-2719NcolNotlSPy0292pET28b-SPy0292TAGTAGCCATGGGCGAAGAGTATTCGGTAACTGCSEQIDNO:25TAGTAGGCGGCCGCTAAAGAGGTATTGACATACCTSEQIDNO:26210-2131210-2197NcolNotlSPy0292-lpET28b-SPy0292-lTAGTAGCCATGGGCGAAGAGTATTCGGTAACTGCSEQIDNO:27TAGTAGGCGGCCGCGCAAAAACAATTTTCATCATCSEQIDNO:28210-2131210-2954NcolNotlSPy0292-3pET28b-SPy0292-3TAGTAGCCATGGGCGAAGAGTATTCGGTAACTGCSEQIDNO:29TAGTAGGCGGCCGCTTCAATTAACTGGACTTTTTGSEQIDNO:30210-2131210-2956NcolNotlSPy0416ApET28b-SPy0416ATAGTAGGAATTCGGCAGATGAGCTAAGCACAATGSEQIDNO:31TAGTAGCTCGAGCTCTGAACCAAGAGTGACAAGSEQIDNO:32210-2246210-2247EcoRIXholSPy0416A-lpET28b-SPy0416A-lTAGTAGGAATTCGGCAGATGAGCTAAGCACAATGSEQIDNO:33TAGTAGCTCGAGTGCCCCTTGCTGACGCGGTGSEQ旧NO:34210-2246210-2663EcoRIXholSPy0416A-6pET28b-SPy0416A-6TAGTAGGAATTCGGCAGTTATTGACACAGGGSEQIDNO:35TAGTAGCTCGAGTAGGCTATCTTTTATGTC210-2715210-2717EcoRIXhol46<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>1引物，黑体字母表示基因特异性序列，带下划线的字母表示限制性酶切位点，正常字体的字母表示克隆必需序列但不存在与用于表达的最终栽体构造中。第一引物总是指正义寡核苷酸，而第二引物是指与用于扩增的编码基因相关的反义寡核苷酸。实施例2:A族链球菌抗原及其变体。^球萝差^逸W賴4将5mLTodd-HewittBroth培养基与来自冷冻穿刺的个别化脓性链球菌菌林(表3中所列出的)孵育并在37。C无振荡培养过夜。通过在biofugefresco(Haereus)中13，000rpm离心5分钟，收集4mL的培养物并去除上清。根据WizardGenomicDMPurificationKit(Promega)的操作规程，将DM从细菌细胞团粒中分离。DM团粒最终空气干燥并溶于70piddH20。^應'/i^碌,差^的尸CT和y^/y为、浙为了确定来自不同化脓性链球菌菌抹的抗原序列，使用目的基因的特异性引物进行PCR。表3中显示了用于这些分析的化脓性链球菌菌林。用作PCR引物的寡核苷酸序列针对所选抗原设计，从而能够扩增完整基因。通过专用的引物，使用PCR产物作为模板进行测序。表4中列出所述寡核苷酸序列。如上所述制备全部化脓性链球菌菌林的基因组DNA。在25一反应体系中进行PCR，其中根据生产商的说明书(Invitrogen,TheNetherlands)使用Taq聚合酶(1U)、200nMdNTPs、10pMol每个寡核苷酸及试剂盒。按照标准，进行30个循环(lx:5min.95°C，30x:30sec.95°C，30sec.56°C，120sec.72。C,lx4min.72。C),除非必须为个别引物对调整条件。使用表IO中所列的寡核苷酸对PCR样品进行测序。测序在Agowa(Germany)进行。表3:用于本研究的化脓性链球菌临床分离林。No.菌林来源的国家血清型1Schmitz1/94荷兰12Schmitz1/12葡萄牙13Schmitz1/5葡萄牙14Schmitz2/14德国15Schmitz1/74英国36Schmitz1/35西班牙7Schmitz1/41法国38画78未知3.19Schmitz1/17葡萄牙410Schmitz1/156瑞士411Schmitz1/22西班牙44812RDN60未知513Schmitz1/174奥地利614Schmitz1/97比利时615Schmitz1/29西班牙916Schmitz1/92荷兰1117SchmUz1/39西班牙1218Schmitz1/248波兰1219Schmitz1/59英国1220RDN02未知1921Schmitz1/76英国2222Schmitz1/177奥地利2223Schmitz1/43法国2224Schmitz2/32德国2225RDN136未知22.226Schmitz1/136德国2527Schmitz1/56法国2828Schmitz1/108比利时2829Schmitz1/85荷兰2830Schmitz2/50德国2831Schmitz1/194意大利4432Schmitz1/234土耳其4433Schmitz1/103比利时4434Schmitz1/253波兰4935Schmitz1/141德国4936Schmitz1/123德国4937Schmitz2/30「德国66或9038Schmitz1/144德国7639Schmitz1/99比利时7840國120未知8141Schmitz1/142德国8342Schmitz1/176奥地利8343Schmitz1/25西班牙8344■75未知8545Schmitz2/46德国8946SchmUz2/9德国9047Schmitz2/23德国9048画116未知9449Schmitz1/55法国11849<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表4:用于序列保守性分析的寡核苷酸。显示了ORF和蛋白名称、引物相对于基因的方向、序列、相对于基因的位置。寡核苷酸同时用于基因或基因片段的PCR扩增和随后的序列分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>210-4587反义CCAGCACGAATTAGATCATCTAG2362111至2134Spy0985210-4768210-4771正义反义CTGAAGAGCGCCAAACAACT237TCGAAGAAGTAACCTTTGATTAATGT238-63至-43864至890Spyl536210-4772210-4775正义反义GCTCTAGTCGTGTGAGAGAGCT"239TGTCTATCTGGTTCAACCGTTTT240-90至-661089至1112Spyl666210-4780210-4783正义反义GTGGCTAAGTCAGTGCTTGCT241AAGTTTTTATTCGTTTTTGCAAGG242-80至-591055至1079Spyl727210-4776210-4779正义反义GATCATTGACTAAGTAGCCTAAAACAA243CCAAAAACGTCATGCCAAC244-76至-49879至898趁^摩^链承|戎#w差^保按照方法中所述对9个所选基因进行PCR和测序。表3显示用于测序的菌林，而表4列出用于PCR和测序分析的寡核苷酸。》序列来自所有51个菌林。相比于来自化脓性链球菌SF370的Spy0269的序列，氨基酸的序列一致性水平在98.7%-100%的范围。表5列出相比于来自化脓性链球菌SF370的Spy0269,显示独特氨基酸的所有36个氨基酸位点。表5:Spy0269的基因保守性。、各个化脓性链球菌菌抹的任意测序基因中，各个位点上观测到的氨基酸。SF370比对位置SF370基AA变化1AA变化2具有各个变具有各个变基因中因中的氨化'的菌株化2的菌林的位置基酸3030VISchml—142，Schml一177，Schml-43，,756868DESchml-76，Schral—92,Schml—142,Schml—176,51<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>Schrn2—23，Schm2-30307307AGSchml-92482482HRSchml—17,Schml—56,Schml—76，Schml-92,Schml-142,Schml_253,Schml-108,Schml-141,Schml-174,Schml-176,Schml—177,Schml—25,Schml-43,Schml-59,Schml-97，SchmU9，Schml一123，SchmL136,Schm2_14，Schm2—32，Schm2—46,Schm2—50,RDN60,画02,画136,RDN120,薩116485485NKSchml-39，Schml—55，SchmU8，Schml-156,Schml—248，Schml—3，Schml—22,Schml-29,Schm2-23，53Schm2-30，画75537537GSSchml—76，Schml一92,Schml-142,Schml-176,Schml—177，Schml-25,Schml—43,Schm2—32,RDN136577577QESchml—39，Schml—76,Schml-92,Schml_142,Schml—141,Schml_156,Schml—174,Schml_176,Schml—177,Schml-248，Schml一22，Schml—25,Schml-29，Schml—43,Schm2-32,Schm2-50,R廳O，RDN136602602GRSchm2—46605605RKSchml—174610610AVSchml_74，Schml-76，Schml—35，Schml-176，Schml—25，Schml-41,Schm2—9，Schm2—32,54RDN136,RDN78636636MSchml—74,Schml—76,Schml-35,Schml—176,Schml-25，Schml_41,Schm2-9,Schm2-32,濯136，RDN78640640EKSchml—74,Schml—76，Schml-35，Schml—176,Schml-25,Schml-41,Schm2—9,Schm2—32，薩136，RDN78641641AVSchml-56,Schml-108650650VESchm2—9666666FSchml-22700700ATSchml_17,Schml—39，Schml-55,Schml—56，Schml—253,Schml—68，Schml-108,Schml—156，Schml一248，Schml-3,Schml—22,Schml—29,Schml_59,55Schml-97，Schml—123,Schml—136,Schm2_23,Schm2_30,■02，RDN120,RDN116703703AVSchm2-50，RDN60710710SGSchml—17,Schml—59，Schml_97733733EGSchml_56,Schml—108750750APSchml—22752752PSSchtnl一55，Schml_74，Schml_76，Schml_92，Schml—142，Schml-144,Schml一194，Schml_35，Schml—68,Schral-176，Schml—177,Schml_234,SchmlJ,Schtnl-25，Schml—41，Schml_43，Schml—99，Schml_103，Schm2—9,Schm2-14,Schm2-23,Schm2一30，Schm2—32，56<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>S一，耕/"、浙序列来自所有51个菌林。相比于来自化脓性链球菌SF370的Spy0292的序列，氨基酸的序列一致性水平在97.3%-100%的范围。表6列出相比于来自化脓性链球菌SF370的Spy0292的，显示独特氨基酸的所有36个氨基酸位点。表6:Spy0292基因保守性。、各个化脓性链球菌菌林的任意测序基因中，各个位点上观测到的氨基酸2，在各个位点观察到的第二个可能的氨基酸。3,在各个位点观察到的第三个可能的氨基酸。SF370基因中的位置比对位置SF370基因中的氨基酸AA变化1AA变化2AA变化3具有各个变化'的菌林具有各个变化2的菌林具有各个变化3的菌抹2121SNSchml_1363232AVRD脂4545EKRDN604848ATSchtnl一56，Schml—108，Schml_855050EK丽755757VISchm2一505858STSchm2-506565MSchml一141，Schml_156,Schml—1746868KQNSchm2_30Schm2一508888YDSchm2—308989EDSchm2-309393NYSchm2_509595TSSchm2J9696IMSchm2-30101101LPSchm2-30121121NISchm2一5059122122STSchm2一50128128APSRDN60R,O137137KNSchm2—30141141KEQSchml_17Schm2—50147147RwISchml-17Schm2-50■60148148QSchm2-30,RDN60152152SFRDN120154154ATSchml—55,Schml—68,Schml_3,Schml-29，Schm2一23，Schm2一30165165HR画O188188FSchml一174189189APSchml一174190190IVSchml-253,Schtnl-123214214ADSchml一39，Schml—55,Schml一56，Schml—76，Schml—92，Schml—142,Schml-144,Schml一108，Schml_141,Schml匿156,Schml—174,Schml-176，Schml匿177,Schml—234,Schral画248，SchmL25,Schml—43，Schml-59,60Schral—85，Schml—99，Schml_103，Schm2_32，Schm2_46，Schm2-50，顧60，RDN02,RDN136,RDN120240240VISchml-92,RDN120266266ISchml—144,Schml_234,Schml-103309309YSSchml—17,Schml_39，Schml_55，Schml—56，Schml一74，Schml—76,Schml_92，Schml一142，Schml—144,Schml—35，Schml—68，Schml_108,Schml一141，Schml一156，Schml_174,Schml_176，Schml_177,Schml一234，Schml_248，Schml—3,Schml-22，Schml-25，Schml-29,Schml-41,61Schml-43，Schml一59，Schml—85,Schml-97,Schml_99,Schtnl—103,Schml—136，Schm2-9,Schm2—23,Schm2—30，Schm2-32，Schm2—46,Schtn2-50，薩60，RDN02,RDN136,RDN78,RDN120，■75，RDN116314314PsSchml-17,Schml—22,Schml-97351351ApSchml-177371371GASchml—234386386QHSchml—2345^。"f財/"、浙序列来自除Schmitz1/74之外的所有50个菌株。相比于来自化脓性链球菌SF370的Spy0416的序列，氨基酸的序列一致性水平在98.1%-100%的范围。表7列出相比于来自化脓性链球菌SF370的Spy0416，显示独特氨基酸的所有103个位点。此外基因显示在31位之后插入2个氨基酸，以及在所示位点的几处氨基酸删除(例如菌林Schmitz1/17和Schmitz1/39)。表7:Spy0416基因保守性。、各个化脓性链球菌菌林的任意测62序基因中，各个位点上观测到的氨基酸2，在各个位点观察到的第二个可能的氨基酸。删除或插入是指相对于化脓性链球菌SF370的Spy0416的丢失的或增加的氨基酸。SF370基因比对SF370基因中AA变化1AA变化2具有各个变具有各个变中的位置位置的氨基酸化'的菌株化2的菌林2121IVSchml-99,Schm2-462727VMSchml-17,Schml-39，Schml—55,Schml—56,Schml—76,Schml—142,Schml-253，Schml-35，Schml-68,Schml-108,Schml—141,Schml_156,Schml一174，Schml-176,Schml—177,Schml一248，Schml-3，Schml—22,Schml—25,Schml—29,Schml-41,Schml—43,Schml-59，Schml—85'Schml—97,Schml—99,Schml—123，Schml-136,Schm2-9，Schtn2—14，Schm2—23,63Schm2一30，Schm2一32，Schm2—46,Schm2—50，R廳O，RDN136，RDN78,國120,RDN75,■1162929TMSchml—17，Schml一39,Schml—76,Schml一142，Schml一35,Schml一141，Schml—156，Schml一174，Schml一176,Schml—177,Schml-248，Schml—22,Schml-25,Schml—41,Schml一43，Schml—59，Schml-97,Schml-136，Schtn2-9,Schm2—14，■136,RDN78,國75插入32TSchml—17,Schml—39,Schml—76,Schml—142，Schml_35，Schral一141，64<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>Schml—41，Schml画43，Schml-59，Schml一85,Schml-97,Schml—99，Schml-103，Schml—123,Schml-136,Schm2-9，Schm2-14,Schm2-23，Schm2—30,Schm2-32，Schm2_46,Schm2一50,RDN136,國78，薩1164951ATSchml一39，Schml-76,Schml一142，Schml—35,Schml_176，Schml_177,Schml-248,Schml—25,Schml-41,Schml—43,Schml-59,Schm2一9，Schm2—14，Schrn2—32，,60,廳136，,785456QPSchml-55，Schml—68，Schtnl-3，67<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>Schm2一327476IVSchml-55，Schml一253，Schml-68,Schml-3,Schml-29,Schml-99,Schml—123,Schml一136，Schrn2—23,Schm2_30，Schm2—467678PSchml-17,Schml—55,Schtnl—56,Schml_92,Schml-144,Schml—194，Schml—253，Schml—68,Schml-108,Schml-141,Schml—156,Schml_174，Schml一234'Schml—3，Schml—22,Schml—29,Schml-85，Schml一97，Schml_99，Schml—123,Schml—136,Schm2一23，Schm2一30,Schm2-46,Schrn2—50,R,O'RDN02,70RDN1167779KESchml-55，Schml一253，Schml—68,Schml一3，Schral-29，Schml一99,Schml—123，Schml」36，Schm2_23,Schm2-30，Schm2-467880TISchml-56，Schml—108,Schral-85，Schm2-508587SPSchml—17,Schml_39，Schml-55，Schml—56，Schml-76，Schml-92，Schml-142,Schml—253,Schml-35，Schml-68，Schml—108,Schml_176，Schml_177,Schml—248，Schml—3,Schml-22，Schml—25,Schml—29，Schml_41，Schml-43,Schml_59，Schml—85，Schml—97，71<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>Schml—99,Schml—103,Schml-123,Schml-136,Schm2-9，Schm2—14,Schm2—23'Schm2_30,Schtn2-32,Schm2-46,Schm2一50,RDN02,RDN136,RDN78,■120，RDN75,RDN116428430TASchml—142429431VASchml—17，Schml—22,Schml画97431433EGSchml-253,Schral—123434436NSRDN116449451VFSchml_177453455DNSchml—142,Schml-35，Schml_141,Schml_174，Schml_176，Schml-177,Schml_248，Schtnl—25,Schml-41,Schml_43,Schml-59，Schml_97,Schml-123,Schml_136,77<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>Schml-123519521PSSchml—253，Schml-123530532ASSchml-141，Schml—156，Schml—174535537IVRDN120547549AVSchml-35,Schml-41,Schm2—9553555GTRDN116560562EVRDN02,RDN116630632VI画75668670TMRDN116689691GDSchml-39，Schml—248，Schml-59，Schm2-14706708IVRDN02723725DASchml—39,Schml-55，Schml—56,Schral-92，Schml-144,Schml-194，Schral—253，Schml—35，SchmU8，Schml—108，Schml—141，Schml—156,Schml画174，Schml—234,Schml-248，Schml—3,Schml一29，Schml画41，Schml-59，79<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>Schml—142Schml-144Schml—253Schml一12XSchml-35,Schml_68,Schml—108Schml_141Schml—156Schnil-174Schml_176Schml_177Schml_234Schml-248Schml—3，Schml—5,Schml—22,Schml—25,Schml—29,Schml一41，Schml_43，Schml_59,Schml—85，Schml_97，Schml-99，Schml—103Schml一123Schml_136Schm2—9，Schm2—14,Schm2一23，Schm2—30,Schm2_32，Schm2一46,Schrn2—50，RDN60,RDN02,画136，顧78，85<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>Schml-3,Schml—22,Schml-25，Schml一29，Schml_41,Schml一43，Schml-59，Schml一85，Schml-97,Schml-99，Schml—103,Schml-123,Schml-136,Schm2-9,Schm2—14,Schm2一23,Schm2—30，Schm2—32,Schm2—46，Schm2_50,躍60，薩02,RDN136,■78，RDN120，■75，RDN11615051507EKSchm2-5015161518DGSchml—17,Schml—39，Schml一55，Schml—56,Schml—76,Schml-92，Schml—142,Schml_144,Schml—194,Schml-253,Schml_35，87<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>1540GDSchml-17,Schml-22,Schml_9715451547STSchm2一5015551557NDSchml画35，Schml画41，Schm2一9，R而815601562TASchml_17,Schml_144,Schtnl一194,Schml—35,Schml画234,Schml—22,Schml-41,Schml_97，Schml—99,Schml-103,Schml-136,Schm2_9,Schm2—32,Schm2-46,RDN7815761578GRSchm2-5015801582DGSchml_144,Schml画194,Schml—234,Schml-13615871589VASchml-142,Schml_176，Schml—2515911593NS■7515981600AVSchml-17,Schml—22,Schml-9716051607STSchml—17，Schml_39，Schml_55,Schml-56,89<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>Schml—108，Schml-141，Schml-156,Schml-174,Schml-176,Schml—177,Schml_234,Schml-248,Schml—3，Schml_22，Schml—25,Schml-29,Schml-41，Schml_43，Schml—59，Schml—85,Schml画97,Schml—99,Schml—103,Schml—123,Schml_136,Schm2—9，Schm2-23，Schm2—30，Schm2_32,Schm2—46，Schm2_50，RD副，RDN02,RDN136,RDN78,■120,RDN75,RDN116插入2MSchml—39,Schml—55,Schml—56,Schml—74，Schml-76，93<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>插入RDN75，RDN116Schml—39,Schml—55，Schml—56，Schml—74，Schml-76，Schml—92,Schml—142，Schml-144,Schml-194，Schml—253,Schml一35，Schml—68,Schml一108,Schml—141，Schml一156，Schml-174，Schtnl-176，Schml一177,Schml-234，Schml-248，Schml画3,Schml画22,Schml—25,Schml—29，Schml-41，Schml一43,Schml—59,Schml—85，Schml-97,Schml—99,Schml—103，Schml—123,Schml—136,Schm2-9，Schm2—23，Schm2—30,Schm2-32，95<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>Schml—177,Schml-234,Schml-248，Schml_3,Schml-22,Schml—25，Schml匿29,Schml-41,Schml-43,Schml-59,Schml—85,Schml—97,Schml—99,Schml-103，Schml_123,Schml—136，Schm2—9,Schm2—23，Schtn2—30,Schm2—32，Schm2—46，Schm2—50,國60，濯02,RDN136，RDN78,RDN120,RDN75,RDN116Schml一39，Schml-55,Schml—56,Schml-74,Schml一76，Schml-92,Schml—142，Schml-144,Schml-194，Schml一253，Schml-35,Schml—68，Schml匿108,101<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>13Schml—194，Schml-253，Schml—35,Schml一68,Schml一108,Schml-141,Schml-156，Schml-174，Schml—176，Schml-177，Schml—234,Schml-248，Schml—3,Schml-22，Schml—25,Schml-29，Schml—41,Schml—43,Schml—59，Schml一85,Schml一97,Schml—99,Schml-103,Schml一123，Schml—136,Schm2一9，Schm2一23,Schm2画30,Schm2一32，Schm2一46,Schm2_50，R廳O,R酬2,RDN136,RDN78,RDN120,RDN75,画116Schml—39,Schml—55,Schml-56，Schml—74,105<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table>特氨基酸的位点。表10:Spy0895基因保守性。、各个化脓性链球菌菌林的任意测序基因中，各个位点上观测到的氨基酸。<table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>Spyl536的序列氨基酸的序列一致性水平在99.1%一100%的范围。表11列出相比于来自化脓性链球菌SF370的Spyl536,显示独特氨基酸的所有8个氨基酸位点。来自菌株Schmitz2/14的基因另外表现在207位之后插入3个氨基酸。表ll:Spyl536基因保守性。、各个化脓性链球菌菌林的任意测序基因中，各个位点上观测到的氨基酸。插入是指相对于化脓性链球菌SF370的Spyl536增加的氨基酸。<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>粉""序列来自所有50个菌株。未确定来自菌抹RDN120的序列。相比于来自化脓性链球菌SF370的Spyl666的序列，氨基酸的序列一致性水平在98.2%-100%的范围。表12列出相比于来自化脓性链球菌SF370的Spyl666，显示独特氨基酸的所有18个氨基酸位点。<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>时序W为、浙在来自所列出的化脓性链球菌菌林的51个已分析的基因序列中，未发现氨基酸序列水平的序列变化。氨基酸序列的序列数据1.Spy02691.1全长Spy0269〉Spy0269/SF370(血清型l);SEQIDNO:57PHDKTIIEDSAGASGLIRNDDNMYENIGAFNDVHTVNGIKRGIYDSIKYMLFTDHLHGN1.2抗原性片段Spy0269-l>Spy0269-l/SF370(血清型l);SEQIDNO:1NGIKRGIYDSIKYMLFTDHLHGNTYGHAINFLRVDKHNPNAPV1.3其他化脓性链球菌分离林和/或血清型的同源序列>Spy0269-1/Schmitz2/14(血清型l);SEQIDNO:58NGIKRGIYDSIKYMLFTDHLHGNTYGHAINFLRVDKRNPMPV>Spy0269-1/Schmitz1/156(血清型4);SEQIDNO:59NGIKRGIYDSIKYMLFTDHLHGNTYGHAINFLRVDKHNPKAPV>Spy0269-l/Schmitz1/59(血清型12);SEQIDNO:60NGIKRGIYDSIKYMLFTDHLHGNTYGHAINFLRVDKRNPNAPV>Spy0269-1/Schmitz1/177(血清型22);SEQIDNO:61153NGIKRGIYDSinMLFTDHLHGNTYGHAINFLRVDKRNPMPV>Spy0269-1/Schmitz1/43(血清型22);SEQIDNO:62NGIKRGIYDSIKYMLFTDHLHGNTYGHAINFLRVDKRNPNAPV>Spy0269-1/Schmitz1/136(血清型25);SEQIDNO:63NGIKRGIYDSIKYMLFTDHLHGNTYGHAINFLRVDKRNPNAPV〉Spy0269—1/Schmitz1/85(血清型28);SEQIDNO:64NGIKRGIYDSIKYMLFTDHLHGNTYGHAINFLRVDKHNPNAPV〉Spy0269-1/Schmitz2/50(血清型28);SEQIDNO:65NGIKRGIYDSIKYMLFTDHLHGNTYGHAINFLRVDKRNPNAPV〉Spy0269—1/SchmUz1/123(血清型49);SEQIDNO:66NGIKRGIYDSIKYMLFTDHLHGNTYGHAINFLRVDKRNPNAPV>Spy0269-1/Schmitz1/176(血清型83);SEQIDNO:67NGIKRGIYDSIKYMLFTDHLHGNTYGHAINFLRVDKRNPNAPV2.Spy02922.1全长Spy0292>Spy0292/SF370(血清型l);SEQIDNO:68MIKRLISLVVIALFFAASTVSGEEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSA2.2抗原性片段Spy0292-1>Spy0292-1/SF370(血清型l);SEQIDNO:2EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALV濯ANSPAIALAEKIGGTEP2.3其他化脓性链球菌分离抹和/或血清型的同源序列156>Spy0292-l/Schmitz1/39(血清型12);SEQIDNO:69EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNNANSPAIALAEKIGGTEP>Spy0292-1/Schmitz1/55(血清型118);SEQIDNO:70EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNMNSPAIALAEKIGGTEP>Spy0292-1/Schmitz1/56(血清型28);SEQIDNO:71EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDTKEVVVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKL丽DSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNNANSPAIALAEKIGGTEP>Spy0292-1/Schmitz1/74(血清型3);SEQIDNO:72EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNMNSPAIALAEKIGGTEP>Spy0292-1/Schmitz1/76(血清型22);SEQIDNO:73EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPL證KYTVKELLSALVV腿NSPAIALAEKIGGTEP>Spy0292-1/Schmitz1/92(血清型ll);SEQIDNO:74EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNNANSPAIALAEKIGGTEP>Spy0292-1/Schmitz1/94(血清型l);SEQIDNO:75EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTmTOEVSKGKL丽DSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNNANSPAIALAEKIGGTEP>Spy0292-1/Schmitz1/142(血清型83);SEQIDNO:76EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNNANSPAIALAEKIGGTEP〉Spy0292-1/Schmitz1/144(血清型76);SEQIDNO:77EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNNANSPAIALAEKIGGTEP>Spy0292-l/Schraitz1/194(血清型44);SEQIDNO:78EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNMNSPAIALAEKIGGTEP2.4抗原性片段Spy0292-3>Spy0292-3/SF370(血清型l);SEQIDNO:3EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKL冊DSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNNANSPAIALAEKIGGTEP1582.5其他化脓性链球菌分离林和/或血清型的同源序列>Spy0292-3/Schmitz1/39(血清型12);SEQIDNO:79EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNMNSPAIALAEKIGGTEP>Spy0292-3/Schmitz1/55(血清型118);SEQIDNO:80EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNNANSPAIALAEKIGGTEP>Spy0292-3/Schmitz1/56(血清型28);SEQIDNO:81EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDTKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNNANSPAIALAEKIGGTEP>Spy0292-3/Schmitz1/74(血清型3);SEQIDNO:82EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNNANSPAIALAEKIGGTEP159>Spy0292-3/Schmitz1/76(血清型22);SEQIDNO:83EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNmSNVPLDKRKHTKELLSALVVNNANSPAIALAEKIGGTEP>Spy0292-3/Schmitz1/92(血清型ll);SEQIDNO:84EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNMNSPAIALAEKIGGTEP>Spy0292-3/Schmitz1/94(血清型l);SEQIDNO:85EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNNANSPAIALAEKIGGTEPKFVDKMKKQLRQWGISDAKVVNSTGLTNHFLGANTYPNTEPDDENCFCATDLAIIARHL>Spy0292-3/Schmitz1/142(血清^83);SEQIDNO:86EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNNANSPAIALAEKIGGTEP>Spy0292-3/Schmitz1/144(血清型76);SEQIDNO:87EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNMNSPAIALAEKIGGTEP>Spy0292-3/Schmitz1/194(血清型44);SEQIDNO:88EEYSVTAKHAIAVDLESGKVLYEKDAKEVVPVASVSKLLTTYLVYKEVSKGKLNWDSPVTISNYPYELTTNYTISNVPLDKRKYTVKELLSALVVNNANSPAIALAEKIGGTEP3.Spy0416A3.1全长Spy0416A>Spy0416A/SF370(血清型l);SEQIDNO:89161LLNIDGAVTSGLYVTGKDNYGSISLGNITDTMTFDVTVHNLSNKDKTLRYDTELLTDHVKHFTGLVTLGSE3.2抗原性片段Spy0416A-l>Spy0416A-1/SF370(血清型l);SEQIDNO:43.3其他化脓性链球菌分离林和/或血清型的同源序列>Spy0416A-l/Schmitz1/7(血清型4);SEQIDNO:90>Spy0416A—1/Schmitz1/55(血清型118);SEQIDNO:92>Spy0416A-l/Schmitz1/94(血清型l);SEQIDNO:94>Spy0416A-l/Schmitz1/176(血清型83);SEQIDNO:97>Spy0416A-l/Schmitz1/234(血清型44);SEQIDNO:98>Spy0416A-l/Schmitz1/22(血清型4);SEQIDNO:993.4抗原性片段Spy0416A-6>Spy0416A-6/SF370(血清型l);SEQIDNO:5NHGKAIYSESVDFKDIKDSL3.5其他化脓性链球菌分离林和/或血清型的同源序列>Spy0416A-6/Schmitz1/7(血清型4);SEQIDNO:100GKAIYSESVDFKDIKDSL>Spy0416A-6/Schmitz1/39(血清型12);SEQIDNO:101NHGKAIYSESVDFKDIKDSL>Spy0416A-6/Schmitz1/55(血清型118);SEQIDNO:102NHGKAIYSESVDFKDIKDSL>Spy0416A-6/Schmitz1/56(血清型28);SEQIDNO:103GKAIYSESVDFKDIKDSL>Spy0416A-6/Schmitz1/94(血清型l);SEQIDNO:104168NHGKAIYSESVDFKDIKDSLSpy0416A-6/Schmitz1/253(血清型49);SEQIDNO:105NHGKAIYSESVDFKDIKDSL〉Spy0416A—6/Schmitz1/174(血清型6);SEQIDNO:106NHGKAIYSESVDFKNIKDSL>Spy0416A-6/Schmitz1/176(血清型83);SEQIDNO:107NHGKAIYSESVDFKNIKDSL>Spy0416A-6/Schmitz1/234(血清型44);SEQIDNO:108NHGKAIYSESVDFKDIKDSL>Spy0416A-6/Schmitz1/22(血清型4);SEQIDNO:109GKAIYSESVDFKDIKDSL3.6抗原性片段Spy0416A-7>Spy0416A-7/SF370(血清型l);SEQIDNO:6EAIEKAKKAGVSVVVAAG腿VYGSDH匿LAT腦YGLVGSPSTGRTPTSVAAINSKWISHEFGKAMSQLNGNGTGS3.7其他化脓性链球菌分离抹和/或血清型的同源序列170<formula>formulaseeoriginaldocumentpage171</formula>ISHEFGKAMSQLNGNGTGS>Spy0416A-7/Schmitz1/56(血清型28);SEQIDNO:113IEKAKKAGVSVVVAAGNERVYGSDHDDPLATNPDYGLVGSPSTGRTPTSVAAINSKWVIHEFGKAMSQLNGNGTGS>Spy0416A-7/Schmitz1/94(血清型l);SEQIDNO:114EAIEKAKKAGVSVVVAAGNERVYGSDHDDPLATNPDYGLVGSPSTGRTPTSVAAINSKWISHEFGKAMSQLNGNGTGS>Spy0416A-7/Schmitz1/253(血清型49);SEQIDNO:115EAIEKAKKAGVSVVVAAG腿VYGSD陽PLAT腳YGLVGSPSTGRTPTSVAAINSKWISHEFGKAMSQLNGNGTGS>Spy0416A-7/Schmitz1/174(血清型6);SEQIDNO:116EAIEKAKKAGVSVVVAAGNERVYGSDHDDPLATNPDYGLVGSPSTGRTPTSVAAINSKWISHEFGKAMSQLNGNGTGS>Spy0416A-7/Schmitz1/176(血清型83);SEQIDNO:117EAIEKAKKAGVSVVVAAGNERVYGSDHDDPLATNPDYGLVGSPSTGRTPTSVAAINSKWISHEFGKAMSQLNGNGTGS173>Spy0416A-7/Schmitz1/234(血清型44);SEQIDNO:118EAIEKAKKAGVSVVVAAGNERVYGSDHDDPLATNPDYGLVGSPSTGRTPTSVAAINSKWISHEFGKAMSQLNGNGTGS>Spy0416A-7/Schmitz1/22(血清型4);SEQIDNO:119IEKAKKAGVSVVVAAGNERVYGSDHDDPLATNPDYGLVGSPSTGRTPTSVAAINSKWVIHEFGKAMSQLNGNGTGS3.8全长Spy0416B>Spy0416B/SF370(血清型l);SEQIDNO:56174TFDPETNRFKPEPLKDRGLAGVRKDSVFYLERKDNKPYTVTINDSYKYVSVEDNKTFVEKETLKDNLEMTQSDTGLVTNQAQLAVVHRNQPQSQLTKMNQDFFISPNEDGNKDFVAFKVFYLAKKNGRKFDVTEGKDGITVSDNKVYIPKNPDGSYTISKRDGVTLSDYYYLVEDRAT4.Spy08724.1全长Spy0872>Spy0872/SF370(血清型l);SEQIDNO:120TLDTDTNDFIKTPSANVVAVAPGIKTENSDIKAIINHANDIVKTVTERKIGTATNSSTIKVYKDNGEEINLTTTYTVVVNDFLYGGGDGFSAFKKAKLIGAINTDTEAFITYITNLEASGKTVNATIKGVKNYVTSNLESSTKVNSAGKHSIISKVFRNRDGNTVSSEVISDLLTSTENTNNSLGKKETTTMNTISSSTLPIT4.2抗原性片段Spy0872-2>Spy0872-2/SF370(血清型l);SEQIDNO:7DGFSAFKKAKLIGAINTDTEAFITYITNLEASGKTVNATIKGVKNYVTSNLESSTKVNSAGKHSIISKVFRNRDGNTVSSEVISDLLTSTENTNNSLGKKETTTNKNTISSSTLPIT4.3其他化脓性链球菌分离抹和/或血清型的同源序列〉Spy0872-2/Schmitz1/7(血清型4);SEQIDNO:121DGFSAFKKAKLIGAINTDTEAFITYITNLEASGKTVNATIKGVKNYVTSNLESSTKVNSAGKHSIIIISKVFRNRDGNIVSSEIISDLLTSTENTNNSFGKKEITTNKNTISNSTLPIT>Spy0872-2/Schmitz1/39(血清型12);SEQIDNO:122DGFSAFKKAKLIGAINTDTEAFITYITNLEASGKTVNATIKGVKNYVTSNLESSTKVNSAGKHSIISKVFRNRDGNIVSSEIISDLLTSTENTNNSLGKKETTTNKNTISSSTLPIT>Spy0872-2/Schmitz1/55(血清型118);SEQIDNO:123DGFSAFKKAKLIGAINTDTEAFITYITNLEASGKTVNATIKGVKNYVTSNLESSTKVNSAGKHSIISKVFRNRDGNIVSSEVISDLLTSTENTNNSLGKKETTTNKNTISSSTLPIT>Spy0872-2/Schmitz1/56(血清型28);SEQIDNO:124DGFSAFKKAKLIGAINTDTEAFITYITNLEASGKTVNATIKGVKNYVTSNLESSTKVNSAGKHSIISKVFRNRDGNIVSSEIISDLLTSTENTNNSLGKKETTTNKNTISSSTLPIT>Spy0872-2/Schmitz1/94(血清型l);SEQIDNO:125DGFSAFKKAKLIGAINTDTEAFITYITNLEASGKTVNATIKGVKNYVTSNLESSTKVNSAGKHSIISKVFRNRDGNTVSSEVISDLLTSTENTNNSLGKKETTTNKNTISSSTLPIT>Spy0872-2/Schmitz1/253(血清型49);SEQIDNO:126DGFSAFKKAKLIGAINTDTEAFITYITNLEASGKTVNATIKGVKNYVTSNLESSTKVNSAGKHSIISKVFRNRDGNIVSSEIISDLLTSTENTNNSLGKKETTTNKNTISSSTLPIT>Spy0872-2/Schmitz1/176(血清型83);SEQIDNO:127AGKHSIISKVFRNRDGNIVSSEVISDLLTSTENTNNSFGKKETTTNKNTISNSTLPIT>Spy0872-2/Schmitz1/177(血清型22);SEQIDNO:128DGFSAFKKAKLIGAINTDTEAFITYITNLEASGKTVMTIKGVKNYVTSNLESSTKVNSAGKHSIISKVFRNRDGNIVSSEIISDLLTSTENTNNSLGKKETTTNKNTISSSTLPIT>Spy0872-2/Schmitz1/234(血清型44);SEQIDNO:129DGFSAFKraLIGAI歸TEAFITYITNLEASGKTVNATIKGVOYVTSNLESSTKVNSAGKHSIISKVFRNRDGNIVSSEIISDLLTSTENTNNSLGKKETTTNKNTISSSTLPIT>Spy0872-2/Schmitz1/22(血清型4);SEQIDNO:130DGFSAFKKAKLIGAINTDTEAFITYITNLEASGKTVNATIKGVKNYVTSNLESSTKVNSAGKHSIIIISKVFRNRDGNIVSSEIISDLLTSTENTNNSFGKKEITTNKNTISNSTLPIT5.全长序列>Spy0488/SF370(血清型1);SEQIDNO:8178DEKEKPASDVKVRPAEVGSWLEPATALPSVEMSAEDRLKS>Spy0895/SF370(血清型1);SEQIDNO:9VIYRREPFYFDDMNAIIKKELSLWRQSIV>Spyl536/SF370(血清型1);SEQIDNO:131TIGKDGEVGDIGGAGLKVVAAAEAGADIFFVPNNPVDKEIKKVNPNAISNYEEAKRAAKRLKTKMKIVPVTT，ALVYLRK>Spyl666/SF370(血清型1);SEQIDNO:132SHSELTANKRAHSAKLRVAKKIRK<formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula>TGGATCAGCTAGTTACAATAATTATTACAAAGAGCATGCAGATCAAATTATTGCCAAAGCTAGTCCAGGTAATCAATTAAATCAATACCAAGATATTCCAGCAGATCGTAATCGCTTTGTTGATCCCGATAATTTGACACCAGAAGTGCAAAATGAGCTAGCGCAGTTTGCAGCTCACACAAGAATTTGCAAGATTACTTAGTACCAGCTATAAGAAAACTCATGGTAATACAAGACCATCATTTGTCTACGGACAGCCAGGGGTATCAGGGCATTATGGTGTTGGGCCTCATGATAGCAGCTAAAGCAAAACAAGCACAACTCGAAGCTACTCGTGATCAATCATTAGCTAAGCTAGCATCGTTGAAAGCCGCACTGCACCAGACAGAAGCCTTAGCAGAGCAAGCCGCAGCCAGAGTGACAGCACTGGTGGCTAAAAAAGCTCATTTGCAATATCTAAGGGACTTTAAATTGAATCCTAACCGCCTTCAAGTGATACGTGAGCGCATTGATAATACTAAGCAAGATTTGGCTAAAACTACCTCATCTTTGTTAAATGCACAAGAAGCTTTAGCAGCCTTACAAGCTAACCTTAGCTAACGAAAAGGAATATCGCCACTTAGACGAAGATATAGCTACTGTGCCTGATTTGCAAGTAGCTCCACCTCTTACGGGCGTAAAACCGCTATCATATAGTAAGATAGATACTACTCCGCTTGTTCAAGAAATGGTTAAAGAAACGAAACAACTATTAGAAGCTTCAGCAA181GGATTTAGGTTCCGTAAGGAATCTAAGTGA1.2抗原性片段Spy0269-l>Spy0269-1/SF370(血清型l);SEQIDNO:11GATGATAGAGCCTCAGGAGAAACGAAGGCGAGTAATACTCACGACGATAGTTTACCTCAAGATTTAGTGGAACAAGTCAAAACGTCTGAACAAAATATTGCTAAGCTCAATGCTGTGGTTATATTGGATCAGCTAGTTACAATAATTATTACAAAGAGCATGCAGATCAAATTATTGCCAAAGCTAGTCCAGGTAATCAATTAAATCAATACCAAGATATTCCAGCAGATCGTAATCGCTTTGTTGATCCCGATAATTTGACACCAGAAGTGCAAAATGAGCTAGCGCAGTGGCCTCATGATAAAACTATTATTGAAGACTCTGCCGGAGCGTCAGGGCTCATTCGAAATGATGATAACATGTACGAGAATATCGGTGCTTTTAACGATGTGCATACTGTGAATGGTATGTT1.3其他化脓性链球菌分离抹和/或血清型的同源序列>Spy0269-1/Schmitz2/14(血清型l);SEQIDNO:134GATGATAGAGCCTCAGGAGAAACGAAGGCGAGTAATACTCACGACGATAGTTTACCAAAACCAGAAACAATTCAAGAGGCAAAGGCAACTATTGATGCAGTTGAAAAAACTCTCAGTCAACAAAAAGCAGAACTGACAGAGCTTGCTACCGCTCTGACAAAAACTACTGCTGAAATCAACAACTTAAAAGAGCAGCAAGATAATGAACAAAAAGCTTTAACCTCTGCACAAGTAATACCATGAAAGCACCGCAAGGCTATCCTCTTGAAGAACTTAAAAAATTAGAAGCTAGTGGTTATATTGGATCAGCTAGTTACAATAATTATTACAAAGAGCATGCAGATCAAATTATTGCCAAAGCTAGTCCAGGTAATCAATTAAATCAATACCAAGATATTCCAGCAGATCGTAATCGCTTTGTTGATCCCGATAATTTGACACCAGAAGTGCAAAATGAGCTAGCGCAGTGGCCTCATGATAAAACTATTATTGAAGACTCTGCCGGAGCGTCAGGGCTCATTCGAAATATACATACGGCCATGCTATTAACTTTTTACGTGTAGATAAACGTAACCCTAATGCGCCTGTT183>Spy0269-1/Schmitz1/156(血清型4);SEQIDNO:135GATGATAGAGCCTCAGGAGAAACGAAGGCGAGTAATACTCACGACGATAGTTTACCAAAACCAGAAACAATTCAAGAGGCAAAGGCAACTATTGATGCAGTTGAAAAAACTCTCAGTCAACAAAAAGCAGAACTGACAGAGCTTGCTACCGCTCTGACAAAAACTACTGCTGAAAATTTACACTAATACTCTTGCAAGTAGTGAGGAGACGCTATTAGCCCAAGGAGCCGAACATCAAAGAGAGTTAACAGCTACTGAAACAGAGCTTCATAATGCTCAAGCAGATCAACATTCAAAAGAGACTGCATTGTCAGAACAAAAAGCTAGCATTTCAGCAGAAACTACTCGAGTAATACCATGAAAGCACCGCAAGGCTATCCTCTTGAAGAACTTAAAAAATTAGAAGCTATTGCAGCTCACATGATTAATAGTGTAAGGAGACAATTAGGTCTACCACCAGTTACTGTCACAGCAGGATCACAAGAATTTGCAAGATTACTTAGTACCAGCTATAAGAAAACTCATGGTAATACAAGACCATCATTTGTCTACGGACAGCCAGGGGTATCAGGGCATTATGGTGTTGGGCCTCATGA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CCAGACTATGGTTTC'GTCGC'TT〉Spy0416A-6/Schmitz1/39(血清型12);SEQIDNO:177GCAGTTATTGACACAGGGATCGATCCGGCCCATCAAAGCATGCGCATCAGTGATGTAGCGATAATATCAAAGAAAATCAATTCGAGGATTTTGATGAGGACTGGGAAAACTTTGAGTTTGATGCAGAGGCAGAGCCAAAAGCCATCAAAAAACACAAGATCTATCGTCCCCAATCAACCCAGGCACCGAAAGAAACTGTTATCAAAACAGAAGAAACAGATGGTTCACATGATATTGACTGGACACAAACAGACGATGACACCAAATACGAGTCACACGGTATGCATGTGACAGGTATTGTAGCCGGTAATAGCAAAGAAGCCGCTGCTACTGGAGAACGCTTTTTAGGAATTGCACCAGAGGCCCAAGTCATGTTCATGCGTGTTTTTGCCAACGACGTCATGGGATCAGCTGAATCACTCTTTATCAAAGCTATCGAAGATGCCGTGGCTTTAGGAGCAGATGTGATCAACCTGAGTCTTGGAACCGCTAATGGGGCACAGCTTAGTGGCAGCAAGCCTCTAATGGAAGCAATTGAAAAAGCTAAAAAAGCCGGTGTATCAGTTGTTGTAGCAGCAGGAAATGATCGGTTCTCCCTCAACAGGTCGAACACCAACATCAGTGGCAGCTATAAACAGTAAGTGGGTGATTCAACGTCTAATGACGGTCAAAGAATTAGAAAACCGTGCCGATTTAAACCATGGTAAAGCCATCTaTTCAGAGTCTGTCGActttaaaGACATAAAAGATAGCCTA220<formula>formulaseeoriginaldocumentpage221</formula>TGAGTCTTGGGACCGCTAATGGTGCACAGCTTAGTGGCAGCAAGCCTCTAATGGAAGCAATTGAAAAAGCTAAAAAAGCCGGTGTATCAGTTGTTGTAGCAGCAGGAAATGAGCGCGTCTATGGATCTGACCATGATGATCCATTGGCAACAAATCCAGACTATGGTTTGGTCGGTTCTCCCTCAACAGGTCGAACACCAACATCAGTGGCAGCTATAAACAGTAAGTGGGTGATTCATCTaTTCAGAGTCTGTCGACTTtAAAGACATAAAAGATAGCCTA>Spy0416A-6/Schmitz1/94(血清型l);SEQIDNO:180GCAGTTATTGACACAGGGATCGATCCGGCCCATCAAAGCATGCGCATCAGTGATGTATCAACTGCTAAAGTAAAATCAAAAGAAGACATGCTAGCACGCCAAAAAGCCGCCGGTATTAATTATGGGAGTTGGATAAATGATAAAGTTGTTTTTGCACATAATTATGTGGAAAAATTGCACCAGAGGCCCAAGTCATGTTCATGCGTGTTTTTGCCAACGACATCATGGGATCTCAACCTGAGTCTTGGAACCGCTAATGGGGCACAGCTTAGTGGCAGCAAGCCTCTAATGGCGCGTCTATGGATCTGACCATGATGATCCATTGGCGACAAATCCAGACTATGGTTTGGTAAAGCCATCTATTCAGAGTCTGTCGACTttAAAGACATAAAAGATAGCCTA>Spy0416A-6/Schmitz1/253(血清型49);SEQIDNO:181GCAGTTATTGACACAGGGATCGATCCGGCCCATCAAAGCATGCGCATCAGTGATGTATCAACTGCTAAAGTAAAATCAAAAGAAGACATGCTAGCACGCCAAAAAGCCGCCGGTTCAACCCAGGCACCGAAAGAAACTGTTATCAAAACAGAAGAAACAGATGGTTCACATGATATTGACTGGACACAAACAGACGATGACACCAAATACGAGTCACACGGTATGCATGTGACAGGTATTGTAGCCGGTAATAGCAAAGAAGCCGCTGCTACTGGAGAACGCTTTTTAGGAATTGCACCAGAGGCCCAAGTCATGTTCATGCGTGTTTTTGCCAACGACGTCATGGGATCGAAGCAATTGAAAAAGCTAAAAAAGCCGGTGTATCAGTTGTTGTAGCAGCAGGAAATGATAAAGCCATCTATTCAGAGTCTGTCGACTTTAAAGACATAAAAGATAGCCTA>Spy0416A-6/Schmitz1/174(血清型6);SEQIDNO:182GCAGTTATTGACACAGGGATCGATCCGGCCCATCAAAGCATGCGCATCAGTGATGTATCAACTGCTAAAGTAAAATCAAAAGAAGACATGCTAGCACGCCAAAAAGCCGCCGGTTAGCGATAATATCAAAGAAAATCAATTCGAGGATTTTGATGAGGACTGGGAAAACTTTGAGTTTGATGCAGAGGCAGAGCCAAAAGCCATCAAAAAACACAAGATCTATCGTCCCCAATCAACCCAGGCACCGAAAGAAACTGTTATCAAAACAGAAGAAACAGATGGTTCACATGAATTGCACCAGAGGCCCAAGTCATGTTCATGCGTGTTTTTGCCAACGACGTCATGGGATCTCAACCTGAGTCTTGGAACCGCTAATGGGGCACAGCTTAGTGGCAGCAAGCCTCTAATGGAAGCAATTGAAAAAGCTAAAAAAGCCGGTGTATCAGTTGTTGTAGCAGCAGGAAATGAGCGCGTCTATGGATCTGACCATGATGATCCATTGGCAACAAATCCAGACTATGGTTTGG223GTGATTCAACGTCTAATGACGGTCAAAGAATTAGAAAACCGTGCCGATTTAAACCATGGTAAAGCCATCTaTTCAGAGTCTGTCGACTTTAAAaACATAAAAGATAGCCTA>Spy0416A-6/Schmitz1/176(血清型83);SEQIDNO:183GCAGTTATTGACACAGGGATCGATCCGGCCCATCAAAGCATGCGCATCAGTGATGTATCAACTGCTAAAGTAAAATCAAAAGAAGACATGCTAGCACGCCAAAAAGCCGCCGGTATTAATTATGGGAGTTGGATAAATGATAAAGTTGTTTTTGCACATAATTATGTGGAAAATAGCGATAATATCAAAGAAAATCAATTCGAGGATTTTGATGAGGACTGGGAAAACTTTGGAAGCAATTGAAAAAGCTAAAAAAGCCGGTGTATCAGTTGTTGTAGCAGCAGGAAATGAGCGCGTCTATGGATCTGACCATGATGATCCATTGGCAACAAATCCAGACTATGGTTTGGTCGGTTCTCCCTCAACAGGTCGAACACCAACATCAGTGGCAGCTATAAACAGTAAGTGGGTGATTCAACGTCTAATGACGGTCAAAGAATTAGAAAACCGTGCCGATTTAAACCATGGTAAAGCCATCTATTCAGAGTCTGTCGACTTTAAAAACATAAAAGATAGCCTA>Spy0416A-6/Schmitz1/234(血清型44);SEQIDNO:184GCAGTTATTGACACAGGGATCGATCCGGCCCATCAAAGCATGCGCATCAGTGATGAGTTTGATGCAGATGCAGAGCCAAAAGCCATCAAAAAACACAAGATCTATCGTCCCCAATCAACCCAGGCACCGAAAGAAACTGTTATCAAAACAGAAGAAACAGATGGTTCACATGATATTGACTGGACACAAACAGACGATGACACCAAATACGAGTCACACGGTATGCATGTGACAGGTATTGTAGCCGGTAATAGCAAAGAAGCCGCTGCTACTGGAGAACGCTTTTTAGGAATTGCACCAGAGGCCCAAGTCATGTTCATGCGTGTTTTTGCCAACGACGTCATGGGATCAGCTGAATCACTCTTTATCAAAGCTATCGAAGATGCCGTGGCTTTAGGAGCAGATGTGATCAACCTGAGTCTTGGAACCGCTAATGGGGCACAGCTTAGTGGCAGCAAGCCTCTAATGGAAGCAATTGAAAAAGCTAAAAAAGCCGGTGTATCAGTTGTTGTAGCAGCAGGAAATGAGCGCGTCTATGGATCTGACCATGATGACCCATTGGCAACAAATCCAGACTATGGTTTGGTAAAGCCATCTaTTCAGAGTCTGTCGACTTtAAAGACATAAAAGATAGCCTA>Spy0416A-6/Schmitz1/22(血清型4);SEQIDNO:185GCAGTTATTGACACAGGGATCGATCCGGCCCATCAAAGCATGCGCATCAGTGATGTTGTAGCCGGTAATAGCAAAGAAGCCGCTGCTACTGGAGAACGCTTTTTAGGAATTGCACCAGAGGCCCAAGTCATGTTCATGCGTGTTTTTGCCAACGACGTCATGGGATCAGCTGAATCACTCTTTATCAAAGCTATCGAAGATGCCGTGGCTTTAGGAGCAGATGTGATCAACCTGAGTCTTGGAACCGCTAATGGGGCACAGCTTAGTGGCAGCAAGCCTCTAATGGAAGCAATTGAAAAAGCTAAAAAAGCCGGTGTATCAGTTGTTGTAGCAGCAGGAAATGAGCGCGTCTATGGATCTGACCATGATGATCCATTGGCAACAAATCCAGACTATGGTTTGGTCGGTTCATCTATTCAGAGTCTGTCGACTTTAAAGACATAAAAGATAGCCTA3.6抗原性片段Spy0416A-7225>Spy0416A-7/SF370(血清型l);SEQIDNO:16TCACAAATCACTCTCAAGACAAATCGTGAAAAAGAGCAATCACAAGATCTAGTCTCTGAGCCAACCACAACTGAGCTAGCTGACACAGATGCAGCATCAATGGCTAATACAGGTGGTAAAAACCAAAGGAGCTTGGGACAAGGGATACAAAGGACAAGGCAAGGTTGTCGCAGTTATTGACACAGGGATCGATCCGGCCCATCAAAGCATGCGCATCAGTGATGTATCAACTGGACACAAACAGACGATGACACCAAATACGAGTCACACGGTATGCATGTGACAGGTATTATGGATCTGACCATGATGATCCATTGGCGACAAATCCAGACTATGGTTTGGTCGGTTCTCCCTCAACAGGTCGAACACCAACATCAGTGGCAGCTATAAACAGTAAGTGGGTGATTCAACGTCTAATGACGGTCAAAGAATTAGAAAACCGTGCCGATTTAAACCATGGTAAAGCCAAGGTAAAATTGCTTTAATTGAACGTGATCCCAATAAAACCTATGACGAAATGATTGCTTTGGCTAAGAAACATGGAGCTCTGGGAGTACTTATTTTTAATAACAAGCCTGGTCAATCAAACCGCTCAATGCGTCTAACAGCTAATGGGATGGGGATACCATCTGCTTTCATATCGCACGAATTTGGTAAGGCCATGTCCCAATTAAATGGCAATGGTACAGGAAGT3.7其他化脓性链球菌分离抹和/或血清型的同源序列226>Spy0416A-7/Schmitz1/7(血清型4);SEQIDNO:186TCACAAATCACTCCCAAGACAAATCGTGAAAAAGAGCAACCACAAGGTCTAGTCTCTGAGCCAACCACAACTGAGCTAGCTGACACAGATGCAGCATCAATGGCTAATACAGGTCCTGATGCGACTCAAAAAAGCGCTTCTTTACCGCCAGTCAATACAGATGTTCACGATTGGGTAAAAACCAAAGGAGCTTGGGACAAGGGATACAAAGGACAAGGCAAGGTTGTCGCAGATATCAAAGAAAATCAATTCGGGGATTTTGATGAGGACTGGGAAAACTTTGAGTTTGATGGTAATAGCAAAGAAGCCGCTGCTACTGGAGAACGCTTTTTAGGAATTGCACCAGAGGCGGAACCGCTAATGGGGCACAGCTTAGTGGCAGCAAGCCTCTAATGGAAGCAATTGAAAAAGCTAAAAAAGCCGGTGTATCAGTTGTTGTAGCAGCAGGAAATGAGCGCGTCTATGGATCTGACCATGATGATCCATTGGCAACAAATCCAGACTATGGTTTGGTCGGTTCTCCCTCAAATGACGGCCAAAGAATTAGAAAACCGTGCCGATTTAAACCATGGTAAAGCCATCTATTAGAAACATGGAGCCCTGGGAGTACTTATTTTTAATAACAAGCCTGGTCAATCAAACCGCTCAATGCGTCTAACAGCTAATGGGATGGGGATACCATCTGCTTTCATATCGCACGAATTTGGTAAGGCCATGTCCCAATTAAATGGCAATGGTACAGGAAGT>Spy0416A-7/Schmitz1/39(血清型12);SEQIDNO:187<formula>formulaseeoriginaldocumentpage228</formula>TTATTGACACAGGGATCGATCCGGCCCATCAAAGCATGCGCATCAGTGATGTATCAACTGCTAAAGTAAAATCAAAAGAAGACATGCTAGCACGCCAAAAAGCCGCCGGTATTAATTAGCAGAGGCAGAGCCAAAAGCCATCAAAAAACACAAGATCTATCGTCCCCAATCAACCCAGGCACCGAAAGAAACTGTTATCAAAACAGAAGAAACAGATGGTTCACATGATATTGACTGGACACAAACAGACGATGACACCAAATACGAGTCACACGGTATGCATGTGACAGGTATTGTAGCCGGTAATAGCAAAGAAGCCGCTGCTACTGGAGAACGCTTTTTAGGAATTGCACCAGAGGCCCAAGTCATGTTCATGCGTGTTTTTGCCAACGACGTCATGGGATCAGCTGAATAGTCTTGGAACCGCTAATGGGGCACAGCTTAGTGGCAGCAAGCCTCTAATGGAAGCAATTGAAAAAGCTAAAAAAGCCGGTGTATCAGTTGTTGTAGCAGCAGGAAATGAGCGCGTCTCATCAATTTGCTTATGTCAaAGAGTCAACTGATGCGGGTTATAACGCACAAAACGTTAAAGGTAAAATTGCTTTAATTGAACGTGATCCCAATAAAACCTATGACGAAATGATTGCTTTGGCTAAGAAACATGGAGCCCTGGGAGTACTTATTTTTAATAACAAGCCTGGTCAATCAAACCGCTCAATGCGTCTAACAGCTAATGGGATGGGGATACCATCTGCTTTCATATCGCACGAATTTGGTAAGGCCATGTCCCAATTAAATGGCAATGGTACAGGAAGT>Spy0416A-7/Schmitz1/56(血清型28);SEQIDNO:189TCACAAATCACTCCCAAGATAAATCGTGAAAAAGAGCAACCACAAGGTCTAGTCTCTGAGCCAACCACAACTGAGCTAGCTGACACAGATGCAGCACCAATGGCTAATACAGGT229GCTAAAGTAAAATCAAAAGAAGACATGCTAGCACGCCAAAAAGCCGCCGGTATTAATTAATATCAAAGAAAATCAATTCGAGGATTTTGATGAGGACTGGGAAAACTTTGAGTTTGATGAAAGAAACTGTTATCAAAACAGAAGAAACAGATGGTTCACATGATATTGACTGGACACAAACAGACGATGACACCAAATACGAGTCACACGGTATGCATGTGACAGGTATTGTAGCCGGTAATAGTAAAGAAGCCGCTGCTACTGGAGAACGCTTTTTAGGAATTGCACCAGAGACCCAAGTCATGTTCATGCGTGTTTTTGCCAACGACGTCATGGGATCAGCTGAATCACTCTTTATCAAAGCTATCGAAGATGCCGTGGCCTTAGGAGCAGATGTGATCAACCTGAGTCTTGGGACCGCTAATGGTGCACAGCTTAGTGGCAGCAAGCCTCTAATGGAAGCAATTGAAAAAGCTAAAAAAGCCGGTGTATCAGTTGTTGTAGCAGCAGGAAATGAGCGCGTCTATGGAT一CTGACCATGATGATCCATTGGCAACMATCCAGACTATGGTTTGGTCGGTTCTCCCTCATTTGCTTATGTCAAAGAGTCAACTGATGCGGGTTATAACGCACAAGACGTTAAAGGTAAAGAAACATGGAGCCCTGGGAGTACTTATTTTTAATAACAAGCCTGGTCAATCAAACCGCTCAATGCGCCTAACAGCTAATGGGATGGGGATACCATCTGCTTTCATATCGCACGAATTTGGTAAGGCCATGTCCCAATTAAATGGCAATGGTACAGGAAGT>Spy0416A-7/SchmUz1/94(血清型l);SEQIDNO:190TCACAAATCACTCTCAAGACAAATCGTGAAAAAGAGCAATCACAAGATCTAGTCTCTGAGCCAACCACAACTGAGCTAGCTGACACAGATGCAGCATCAATGGCTAATACAGGTGGTAAAAACCAAAGGAGCTTGGGACAAGGGATACAAAGGACAAGGCAAGGTTGTCGCAGTTATTGACACAGGGATCGATCCGGCCCATCAAAGCATGCGCATCAGTGATGTATCAACTGCTAAAGTAAAATCAAAAGAAGACATGCTAGCACGCCAAAAAGCCGCCGGTATTAATTAGGACACAAACAGACGATGACACCAAATACGAGTCACACGGTATGCATGTGACAGGTATTGTAGCCGGTAATAGCAAAGAAGCCGCTGCTACTGGAGAACGCTTTTTAGGAATTGCACCAGAGGCCCAAGTCATGTTCATGCGTGTTTTTGCCAACGACATCATGGGATCAGCTGAATCACTCTTTATCAAAGCTATCGAAGATGCCGTGGCTTTAGGAGCAGATGTGATCAACCTGAGTCTTGGAACCGCTAATGGGGCACAGCTTAGTGGCAGCAAGCCTCTAATGGAAGCAATTGAAAAAGCTAAAAAAGCCGGTGTATCAGTTGTTGTAGCAGCAGGAAATGAGCGCGTCTATGGATCTGACCATGATGATCCATTGGCGACAAATCCAGACTATGGTTTGGTCGGTTCTAACCGCTCAATGCGTCTAACAGCTAATGGGATGGGGATACCATCTGCTTTCATATCGCACGAATTTGGTAAGGCCATGTCCCAATTAAATGGCAATGGTACAGGAAGT>Spy0416A-7/Schmitz1/253(血清型49);SEQIDNO:191TCACAAGTAACTCCAGAGACAAATCGTGAAAAAGAGCAACCACAAGGTCTAGTCTCTGAGCCAACAACAACTGAGCTAGCTGACACAGATGCAGCACCAATGGCTAATACAGGTGGTAAAAACCAAAGGAGCTTGGGACAAGGGATACAAAGGACAAGGCAAGGTTGTCGCAG231AGAGGCCCAAGTCATGTTCATGCGTGTTTTTGCCAACGACGTCATGGGATCAGCTGAATCACTCTTTATCAAAGCTATCGAAGATGCCGTGGCTTTAGGAGCAGATGTGATCAACCTGAGTCTTGGAACCGCTAATGGGGCACAGCTTAGTGGCAGCAAGCCTCTAATGGAAGCAATTGAAAAAGCTAAAAAAGCCGGTGTATCAGTTGTTGTAGCAGCAGGAAATGAGCGCGTCTATGGATCTGACCATGATGATCCATTGGCAACAAATCCAGACTATGGTTTGGTCGGTTCTCCCTCAACAGGTCGAACACCAACATCAGTGGCAGCTATAAACAGTAAGTGGGTGATTCAACGTCTAATGACGGTCAAAGGATTAGAAAACCGTGCCGATTTAaACCATGGTAAAGCCACATCAATTTGCTTATGTCAAaGAGTCMCTGATGCGGGTTATAACGCACAAGACGTTAAAGGTAAAATTGCTTTAATTGAACGTGATCCCAATAAAACCTATGACGAAATGATTGCTTCGAATTTGGTAAGGCCATGTCCCAATTAAATGGCAATGGTACAGGAAGT>Spy0416A-7/Schmitz1/174(血清型6);SEQIDNO:192TCACAAATCACTCCCAAGACAAATCGTGAAAAAGAGCAATCACAAGATCTAGTCTCTGAGCCAACCACAACTGAGCTAGCTGACACAGATGCAGCATCAATGGCTAATACAGGTGGTAAAAACCAAAGGAGCTTGGGACAAGGGATACAAAGGACAAGGCAAGGTTGTCGCAGTTATTGACACAGGGATCGATCCGGCCCATCAAAGCATGCGCATCAGTGATGTATCAACTGCTAAAGTAAAATCAAAAGAAGACATGCTAGCACGCCAAAAAGCCGCCGGTATTAATTATGGGAGTTGGATAAATGATAAAGTTGTTTTTGCACATAATTATGTGGAAAATAGCGATAGGCACCGAAAGAAACTGTTATCAAAACAGAAGAAACAGATGGTTCACATGATATTGACTAGTCTTGGAACCGCTAATGGGGCACAGCTTAGTGGCAGCAAGCCTCTAATGGAAGCAATTGAAAAAGCTAAAAAAGCCGGTGTATCAGTTGTTGTAGCAGCAGGAAATGAGCGCGTCTTGGGTAAGAAACATGGAGCCCTGGGAGTACTTATTTTTAATAACAAACCTGGTCAATCAAACCGCTCAATGCGCCTAACATCTAATGGGATGGGAATACCATCTGCTTTCATATCGCACGAATTTGGTAAGGCCATGTCCCAATTAAATGGCAATGGTACAGGAAGT>Spy0416A-7/Schmitz1/176(血清型83);SEQIDNO:193TCACAAATCACTCTCAAGACAAATCGTGAAAAAGAGCAACCACAAGGTCTAGTCTCTGAGCCAACCACAACTGAGCTAGCTGACACAGATGCAGCACCAATGGCTAATACAGGTCCTGATGCGACTCAAAAAAGCGCTTCTTTACCGCCAGTCAATACAGATGTTCACGATTGGGTAAAAACCAAAGGAGCTTGGGACAAGGGATACAAAGGACAAGGCAAGGTTGTCGCAGTGGGAGTTGGATAAATGATAAAGTTGTTTTTGCACATAATTATGTGGAAAATAGCGATAATATCAAAGAAAATCAATTCGAGGATTTTGATGAGGACTGGGAAAACTTTGAGTTTGATGCAGAGGCAGAGCCAAAAGCCATCAAAAAACACAAGATCTATCGTCCCCAATCAACCCAGGCACCGAAAGAAACTGTTATCAAAACAGAAGAAACAGATGGTTCACATGATATTGACTGGACACAAACAGACGATGACACCAAATACGAGTCACACGGTATGCATGTGACAGGTATTGTAGCCGGTAATAGCAAAGAAGCCGCTGCTACTGGAGAACGCTTTTTAGGAATTGCACCAGAGGCCCAAGTCATGTTCATGCGTGTTTTTGCCAACGACGTCATGGGATCAGCTGAATAGTCTTGGAACCGCTAATGGGGCACAGCTTAGTGGCAGCAAGCCTCTAATGGAAGCAATTGAAAAAGCTAAAAAAGCCGGTGTATCAGTTGTTGTAGCAGCAGGAAATGAGCGCGTCTATGGATCTGACCATGATGATCCATTGGCAACAAATCCAGACTATGGTTTGGTCGGTTCTCCCTCAACAGGTCGAACACCAACATCAGTGGCAGCTATAAACAGTAAGTGGGTGATTCAACGTCTAATGACGGTCAAAGAATTAGAAAACCGTGCCGATTTAAACCATGGTAAAGCCATCTATTCAGAGTCTGTCGACTTTAAAAACATAAAAGATAGCCTAGGTTATGATAAATCGCATCAATTTGCTTATGTCAAAGAGTCAACTGATGCGGGTTATAAAGCACAAGACGTTAACGAATTTGGTAAGG(XATGTCCCAATTAAATGGCAATGGTACAGGAAGT>Spy0416A-7/Schmitz1/234(血清型44);SEQIDNO:194TCACAAATCACTCCCAAGACAAATCGTGAAAAAGAGCAATCACAAGATCTAGTCTCTGAGCCAACAACAACTGAGCTAGCTGACACAGATGCAGCATCAATGGCTAATACAGGTTCTGATGCGACTCAAAAAAGCGCTTCTTTACCGCCAGTCAATACAGATGTTCACGATTGGGTAAAAACCAAAGGAGCTTGGGACAAGGGATACAAAGGACAAGGCAAGGTTGTCGCAGTTATTGACACAGGGATCGATCCGGCCCATCAAAGCATGCGCATCAGTGATGTATCAACTGCTAAAGTAAAATCAAAAGAAGACATGCTAGCACGCCAAAAAGCCGCCGGTATTAATTAGGACACAAACAGACGATGACACCAAATACGAGTCACACGGTATGCATGTGACAGGTATTGTAGCCGGTAATAGCAAAGAAGCCGCTGCTACTGGAGAACGCTTTTTAGGAATTGCACCAGAGGCCCAAGTCATGTTCATGCGTGTTTTTGCCAACGACGTCATGGGATCAGCTGAATCACTCTTTATCAAAGCTATCGAAGATGCCGTGGCTTTAGGAGCAGATGTGATCAACCTGATGGATCTGACCATGATGACCCATTGGCAACAAATCCAGACTATGGTTTGGTTGGTTCTCCCTCAACAGGTCGAACACCAACATCAGTGGCAGCTATAAACAGTAAGTGGGTGATTCAACGTCTAATGACGGTCAAAGAATTGGAAAACCGTGCCGATTTAAACCATGGTAAAGCCATCTaTTCAGAGTCTGTCGACTTtAAAGACATAAAAGATAGCCTAGGTTATGATAAATCGTGGCTAAGAAACATGGAGCCCTGGGGGTACTTATTTTTAATAACAAGCCTGGTCAATCAAACCGCTCAATGCGTCTAACAGCTAATGGGATGGGGATACCATCTGCTTTCATATCGCACGAATTTGGTAAGGCCATGTCCCAATTAAATGGCAATGGTACAGGAAGT>Spy0416A-7/Sc上mitz1/22(血清型4);SEQIDNO:195TCACAAATCACTCCCAAGACAAATCGTGAAAAAGAGCAACCACAAGGTCTAGTCTCCTGATGCGACTCAAAAAAGCGCTTCTTTACCGCCAGTCAATACAGATGTTCACGATTGGGTAAAAACCAAAGGAGCTTGGGACAAGGGATACAAAGGACAAGGCAAGGTTGTCGCAGTTATTGACACAGGGATCGATCCGGCCCATCAAAGCATGCGCATCAGTGATGTATCAACTGCTAAAGTAAAATCAAAAGAAGACATGCTAGCACGCCAAAAAGCCGCCGGTATTAATTATGGGAGTTGGATAAATGATAAAGTTGTTTTTGCACATAATTATGTGGAAAATAGCGATAATATCAAAGAAAATCAATTCGGGGATTTTGATGAGGACTGGGAAAACTTTGAGTTTGATGCAGAGCCAAAAGCCATCAAAAAAAACAAGATCTATCGTCCCCAATCAACCCAGGCACCGAAAGAAACTGTTATCAAAACAGAAGAAACAGATGGTTCACATGATATTGACTGGACACAAACAGACGATGACACCAAATACGAGTCACACGGTATGCATGTGACAGGTATTGTAGCCGGTAATAGCAAAGAAGCCGCTGCTACTGGAGAACGCTTTTTAGGAATTGCACCAGAGGCTTATCAAAGCTATCGAAGATGCCGTGGCTTTAGGAGCAGATGTGATCAACCTGAGTCTTGGAACCGCTAATGGGGCACAGCTTAGTGGCAGCAAGCCTCTAATGGAAGCAATTGAAAA235<formula>formulaseeoriginaldocumentpage236</formula>CGTATCGTTCAAGCCCTCTCTCAAGGAAAAGCTTATGCAGATGTCCGTGGTACGCTAGATTGCTAAGAAAACTTTTCCAACTGTTGACTTTGCTATGACCAATAATGGTGGTATTCGAAGTGACCTAGTTGTCAAAAATGACCGGACCATCACCTGGGGAGCTGCACAGGCTGTACATTCTTTATGGTGGTGGTGATGGCTTTTCAGCATTTAMAAAGCTAAATTAATCGGAGCTCTCTTCCAATAACA4.2抗原性片段Spy0872-2>Spy0872-2/SF370(血清型l);SEQIDNO:17237TTCAGCATTTAAAAAAGCTAAATTAATCGGAGCTATTAACACAGATACTGAAGCTTTCAACAACAACAAACAAAAATACTATCTCTAGTTCCACTCTTCCAATAACA4.3其他化脓性链球菌分离林和/或血清型的同源序列>Spy0872-2/Schmitz1/7(血清型4);SEQIDNO:197GCTATAATAAATCATGCTAATGATATTGTTAAAACAGTTACTGAACGAAAAATCGAAAGAGATAACAACAAAcaAAAATACTATCTCTAATTCCACTCTTCCAATAACA>Spy0872-2/Schmitz1/39(血清型12);SEQIDNO:198GTCGGTAACTTAGTAACAACGGCTCAGCTTACTATTGCTAAGAAAACTTTTCCAACTGTTGACTTTGCTATGACCAATAATGGTGGTATTCGAAGTGACCTAGTTGTCAAAAATGACCGGACCATCACCTGGGGAGCTGCACAGGCTGTACAACCATTTGGTAATATCCTTCAAGTCACACAGTATCATTAGTAAGGTTTTTAGAAATCGTGATGGCAATATAGTGTCTAGTGAAAACAACGACAAACAAAAATACTATCTCTAGTTCCACTCTTCCAATAACA>Spy0872-2/Schmitz1/55(血清型118);SEQIDNO:199GCTATAATAAaTCATGCTAATGATATTGTTAAAACAGTTACTGAACGAAAAATCGTGACTTTGCTATGACCAATAATGGTGGTATTCGAAGTGACCTAGTTGTCAAAAATGACCACTCTGATATCCCCTTCAAGATAGTTAAGGTTTATAAAGACAATGGTGAAGAAATTAACTTAACAACTACTTACACCGTTGTTGTCAACGACTTTCTTTATGGTGGTGGTGATGGCTTACAaCGACAAACAAAAATACTATCTCTAGTTCCACTCTTCCAATAACA>Spy0872-2/Schmitz1/56(血清型28);SEQIDNO:200GCTATAATAAATCATGCTAATGATATTGTTAAAACAGTTACTGAACGAAAAATCGGGACCATCACCTGGGGAGCTGCACAGGCTGTACAACCATTTGGTAATATCCTTCAAGTCACACAGTATCATTAGTAAGGTTTTTAGAAATCGTGATGGCAATATAGTGTCTAGTGAGATCATTTCAGACCTTTTGACTTCTACTGAAAACACTAATAACAGCCTTGGCAAAAAAGAAACAACAACAAACAAAAATACTATCTCTAGTTCCACTCTTCCAATAACA>Spy0872-2/Schmitz1/94(血清型l);SEQIDNO:201GCTATAATAAATCATGCTAATGATATTGTTAAAACAGTTACTGAACGAAAAATCGTGACTTTGCTATGACCAATAATGGTGGTATTCGAAGTGACCTAGTTGTCAAAAATGACCGGACCATCACCTGGGGAGCTGCACAGGCTGTACAACCATTTGGTAATATCCTTCAAGTC240TTCAGCATTTAAAAAAGCTAAATTAATCGGAGCTATTAACACAGATACTGAAGCTTTCAACAACAACAAACAAAAATACTATCTCTAGTTCCACTCTTCCAATAACA>Spy0872-2/Schmitz1/253(血清型49);SEQIDNO:202GCTATAATAAATCATGCTAATGATATTGTTAAAaCAGTTACTGAACGAAAAATCGACAACGACaAACAAAAATACTATCTCTAGTTCCACTCTTCCAATAACA>Spy0872-2/Schmitz1/176(血清型83);SEQIDNO:203GCTATAATAAATCATGCTAATGATATTGTTAAAACAGTTACTGAACGAAAAATCG<formula>formulaseeoriginaldocumentpage242</formula>ACaACGACAAACAAAAATACTATCTCTAGTTCCACTCTTCCAATAACA>Spy0872-2/Schmitz1/234(血清型44);SEQIDNO:205GCTATAATAAATCATGCTAATGATATTGTTAAAACAGTTACTGAACGAAAAATCGTGACTTTGCTATGACCAATAATGGTGGTATTCGAAGTGACCTAGTTGTCAAAAATC-ACCGTTAAAAATTATGTAACTTCAAACCTTGAAAGCTCGACAAAAGTTAATAGTGCTGGTAAACACAGTATCATTAGTAAGGTTTTTAGAAATCGTGATGGCAATATAGTGTCTAGTGAAAACAACGACaAACAAAAATACTATCTCTAGTTCCACTCTTCCAATAACA>Spy0872-2/Schmitz1/22(血清型4);SEQIDNO:206GCTATAATAAATCATGCTAATGATATTGTTAAAACAGTTACTGAACGAAAAATCGGGACCATCACCTGGGAAGCTGCACAGGCTGTACAACCATTTGGTAATATCCTTCAAGTCATTCAAATGACTGGTCAACACATTTACGATGTCCTAAATCAGCAATACGATGAAAACCAGACCTATTTTCTTCAAATGTCAGGTTTAACATACACTTATACAGATAATGATCCTAAGA243TTAACAACTACTTACACCGTTGTTGTCAACGACTTTCTTTATGGTGGTGGTGATGGCTTGTGAAATCATTTCAGACCTTTTGACTTCTACTGAAAACACTAATAACAGCTTTGGCAAAAAAGAGATAACAACAAACAAAAATACTATCTCTAATTCCACTCTTCCAATAACA5.全长序列>Spy0488/SF370(血清型1);SEQIDNO:18TTGCGGCAGATTCAGTCCATTCGTCTGATAGACGTTTTGGAGTTGGCTTTTGGAGTTGGCTATAAGGAAGAAACAACCTCTCAGTTTTCTTCGGATCAGCCCTCCCAAGTGGTTTTGTATCGAGGTGAGGCTAACACGGTTAGGTTTGCCTATACCAATCAGATGTCTCTGATCTGGTATGGGTCATGTTTATGAGGGCTTTCAAACTTCTGCTAGAGGGATTTTTACGATGTCAGGAGTTCCTGAAAGCACTGTTCCCGTTGCTAACCCTAATGTACAAACCAAATATATAAGGTATTTCAAAGTCATTGATGATATGCATAACACAATGTATAAAGGAACTGTTTTTCTTGTTCAACCGCAAGCTTGGAAATACACCATGAAATCTGTTGATCAGTTACCAGTAGATGACTTGAACCATATTGGCGTTGCTGGTATTGAACGAATGACAACTCTCATTAAAAATGCGGGTGCCCTTTTAACCACAGGAGGTAGTGGGGCTTTCCCAGACAATATTAAAGTATCTACCTCCAGCAGTTTTATGGAAAAAAGGCTCCGTAAAAGAGCCTACTGAAGCCGATCAATCTGTCGGAACACCGACTCCTGGTATTCCTGGTAAATTCAAACGAGACCAGAGCCTTAACGGGAGAAGCCTGCCAGCGATGTTAAGGTAAGACCAGCAGAAGTTGGTAGCTGGCTAGAACCAGCGACAGCTCTTCCTAGTGTTGAAATGAGCGCTGAGGACAGGTTAAAAAGT>Spy0895/SF370(血清型1);SEQIDNO:19ACTAATAATCAAACACTAGACATCCTTTTGGATGTCTATGCTTATAATCACGCCTTTAAAAGAGCGCAGAGAATTGAACCTTGCCTTTCTAGCGGAACATGCAGCAGAGAATCGGACCATTGAAGACCAGTATCACTGTTCATTATGGCTTAACCAATCGCTTGAAGATGAGCAATTCCAAACTTCAAGGCTTATATTTTTGATACAAAC-AATGACCAATATGATACCTGGCCAGTCTCGCAATGTGACGACCAAAAGCTTAGCAGACATGTTGACGTTGACCTCCTTACCTCAGGAAATCAAGGACTTGGTTTTTTTGTTACGACATTTTGAAAAGGCTGTCCGTAATCCTCTGGCTCATTTGATTAAGCCTTTTGATGAAGAGGAACTGCATCGCACCACTCATTTTTTTGGAGACAATCTATTGTC>Spyl536/SF370(血清型1);SEQIDNO:207ATTGAAATGCCTGGAGGCGCTTACGATATTCGGACTGTCTTACAAGTCAATGGCAAAGAAGACAAACGAAAAGGAGCTTACCAGTTTGTTGCAGTGGGCATTAGTCGTGCCAGCCTCGCTCAGCTATTATATGCTTGGCTGACACCGTTTACTGAAATTAGTACAGCAGAAGATACAACAGGCGGATACAGCGATGCTGATTTCCTTCGAATTAATCAATTTTACATGGAAACATCACAAAATGCAGCTATTTATCAAGCTTTATCCTTAGCTGGAAAACCAGTTACATTAGATTATAAAGGCGTATATGTTTTAGACGTAAACAACGAATCTACTTTTAAAGGAACGCTACACTTAGCAGATACTGTAACAGGTGTAAATGGTAAACAGTTTACTAGTTCAGCAGAACGATAATAAGCCTAAAAAAGGAGTTGGCCGTATTATCAAACTGAAAAATGGGAAAAATGGGATTGGCATTGCCTTGACTGATCATACAAGTGTCAATTCAGAAGACACAGTGATCTTTAGTACTAAAGGAGTAGGAGGACCTAGTGCTGGTCTAATGTTTACTCTTGATATATATGATCAAATAACTAAAGAAGATTTACGCAAGGGCCGTACAATTGCAGGTACAGGAACTATTGGAA>Spyl666/SF370(血清型1);SEQIDNO:208ACAAAAGAATTTCATCACGTGACCGTACTCCTTCACGAAACAGTGGACATGCTTGATTGATGGTATCTTATATGACCTTGGTGTTTCCAGCCCGCAATTGGATGAAAGAGAACGAGGGTTTTCTTATAAACAAGATGCTCCATTGGATATGCGCATGGATCGTCAGTCGCTCTGAAGTCAATGATGAATTGGGAGCGGCCGATGAATCTATTCAGGACGCTATGGAATTATTAGCCCTTGATGGTCGTATCTCAGTTATTACCTTCCATTCTCTGGAAGATCGCCTAACCAGGAAA>Spyl727/SF370(血清型1);SEQIDNO:20GTGACAACGACGGAACAAGAACTTACCTTGACTCCCTTACGTGGGAAAAGTGGCACCTATTCTACCTGCCTTAGCAAAAGAACAGATTGCGCCACAGTTACTTTGGGCCAAACG<formula>formulaseeoriginaldocumentpage247</formula>权利要求1.由如下构成的肽SEQIDNO4、SEQIDNO1、SEQIDNO2、SEQIDNO7、SEQIDNO5、SEQIDNO6或SEQIDNO3的化脓性链球菌的一个抗原或者SEQIDNO4、SEQIDNO1、SEQIDNO2、SEQIDNO7、SEQIDNO5、SEQIDNO6或SEQIDNO3的化脓性链球菌的一个抗原的功能活性变体。2.由如下构成的肽SEQIDNO:4、SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:7、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6或SEQIDNO:3的化脓性链球菌的一个抗原或者SEQIDNO:4、SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:7、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6或SEQIDNO:3的化脓性链球菌的一个抗原的功能活性变体，以及a)如果所述抗原为SEQIDNO:1,1-350个附加的氨基酸残基，优选地1-200，更优选地1-150,甚至更优选地最多1-100，还更优选地最多1-50,最优选地l、2、3、4、5、10、15、20或25个附加的氨基酸残基；或b)如果所述抗原为SEQIDNO:2，1-200个附加的氨基酸残基，优选地1-150，更优选地1-100，甚至更优选地最多1-50，还更优选地最多1-25,最优选地l、2、3、4、5、6、7、8、9或10个附加的氨基酸残基，；或c)如果所述抗原为SEQIDNO:3，1-100个附加的氨基酸残基，优选地l-75，更优选地1-50，甚至更优选地最多1-25,还更优选地最多1-10,最优选地l、2、3、4、或5个附加的氨基酸残基；或d)如杲所述抗原为SEQIDNO:4，1-15G个附加的氨基酸残基，优选地1-100，更优选地1-75,甚至更优选地最多1-50，还更优选地最多1-25，最优选地l、2、3、4、5、6、7、8、9或10个附加的氨基酸残基；或e)如果所述抗原为SEQIDNO:5,1-450个附加的氨基酸残基，优选地1-300,更优选地1-150,甚至更优选地最多1-100，还更优选地最多1-50，最优选地l、2、3、4、5、10、20、30或40个附加的氨基酸残基；或f)如果所述抗原为SEQIDNO:6或SEQIDNO:7，1-250个附加的氨基酸残基，优选地1-2QG，更优选地1-15G，甚至更优选地最多1-100,还更优选地最多1-50,最优选地l、2、3、4、5、10、15、20或25个附加的氨基酸残基。3.权利要求1或2中任一项的肽，其还由与所述抗原异源的至少一个氨基酸残基构成，优选地是包含标记蛋白的附加的氨基酸序列。4.权利要求2或3中任一项的肽，其中所述附加的一个或多个氨基酸残基位于所述抗原C端、N端或C端和N端的侧翼。5.权利要求1-4中任一项的肽，其中所述功能活性变体基本上相同于SEQIDNO:4、SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:7、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6或SEQIDNO:3的任意抗原，但不同于SEQIDNO:4、SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:7、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6或SEQIDNO:3的任意抗原在于其衍生自化脓性链球菌的不同血清型的同源序列，特别是其中所述血清型为M2、M3、M4、M5、M6、Mll、M12、M14、M19、M22、M24、M25、M28、M44、M49、M57、M59、M60、M61、M76、M83、M84、M87、M89或M118。6.权利要求1-5中任一项的肽，其中所述功能活性变体为任意SEQIDNOS:1-7的一部分，此部分由任意SEQIDNOS:l-7的抗原的氨基酸的至少60%，优选地至少70%,更优选地至少80%，还更优选地至少90%，甚至更优选地至少95%,最优选地99%构成。7.权利要求1-6中任一项的肽，其中任意SEQIDNOS:1-7的抗原的所述功能活性变体与任意SEQIDN0S:1-7的抗原具有至少50%的序列一致性，特别是至少60%，优选地至少70%,更优选的至少80%,还更优选的至少90%,甚至更优选地至少95%,最优选地99%与任意SEQIDN0S:1-7的抗原的序列一致性。8.权利要求7中的肽，其中所述变体通过至少一个保守性氨基酸替换衍生自任意SEQIDN0S:1-7的抗原。9.包含与SEQIDNO:1、2、3、4、5、6或7中至少一种具有至少95%序列一致性的氨基酸序列的肽，其中所述肽不是Spy0269、Spy0292、Spy0416A或Spy0872。10.肽，其特征在于其包含至少2个，优选地至少3个，更优选地至少4个如权利要求1-9中任一项所定义的抗原。11.编码根据权利要求1-10中任一项的肽的核酸或与其互补的核酸，特别是SEQIDN0S:11-17的任意序列的DNA序列或对应的RNA序列。12.权利要求ll的核酸，其中所述核酸位于载体中。13.药物组合物，特别是疫苗，其包含(i)至少一种根据权利要求1-10中任一项的肽，和/或(ii)至少一种包含或由任意SEQIDNO:8、SEQIDNO:9或SEQIDNO:10的序列或其功能活性变体构成的肽，和(iii)任选地药物学可接受的载体或赋形剂。14.药物组合物，其含有(i)根据权利要求11的核酸和/或与其互补的核酸，和/或(ii)编码包含或由任意SEQIDNO:8、SEQIDNO:9或SEQIDNO:IO的序列的肽的核酸，尤其是任意SEQIDNO:18、SEQIDNO:19或SEQIDNO:20的DM序列，或其功能活性变体或与其互补的核酸或对应的RNA序列，以及(iii)任选地药物学可接受的载体或赋形剂。15.权利要求14的药物组合物，其中所述核酸包含在栽体和/或细胞中。16.特异性结合权利要求1的抗原的抗体及其功能活性片段。17.权利要求16的抗体或其功能活性片段，其中所述抗体为单克隆、多克隆、嵌合或人源化的抗体，或其中所述功能活性片段包括Fab片段。18.产生根据权利要求16或17的抗体的杂交瘤细胞系。19.产生根据权利要求16或17的抗体的的方法，其特征在于下列步骤(a)将有效量的根据权利要求1-10中任一项的肽施用至动物；和(b)从所述动物中分离由响应步骤(a)的施用的动物产生的抗体。20.产生根据权利要求16或17的抗体的的方法，其特征在于下列步骤(a)使B细胞接触有效量的根据权利要求1-10中任一项的肽；(b)将步骤(a)中的B细胞与骨髓瘤细胞融合以获得杂交瘤细胞;和(c)分离由所述培养的杂交瘤细胞产生的抗体。21.权利要求19或20的方法，其中另外纯化所述分离的抗体。22.药物组合物，特别是疫苗，其包含根据权利要求16或17的抗体。23.药物组合物，其包含如权利要求13所定义的肽、或如权利要求14所定义的核酸、或根据权利要求16或17的抗体或其功能片段，用于免疫受试者抵抗感染或治疗具有感染的受试者，其中所述感染优选地是化脓性链球菌感染。24.如权利要求13所定义的肽、或如权利要求14所定义的核酸、或根据权利要求16或17的抗体或其功能片段在制备用于免疫抵抗或治疗感染的药物中的用途，优选地是化脓性链球菌感染。25.免疫受试者抵抗感染或治疗具有感染的受试者的方法，该方法包括(a)向患者施用有效量的如权利要求13所定义的肽、或如权利要求14所定义的核酸、或根据权利要求16或17的抗体或其功能片段。26.权利要求25的方法，其中所述感染为化脓性链球菌感染。27.诊断化脓性链球菌感染的方法，其包括步骤(a)将从受试者获得的样品与根据权利要求1-10中任一项的肽相接触；和(b)检测所述样品中抗化脓性链球菌的抗体的存在。28.诊断化脓性链球菌感染的方法，其包括步骤(a)将从受试者获得的样品与根据权利要求16或17的抗体接触；和(b)检测所述样品中化脓性链球菌的抗原的存在。29.鉴定能结合根据权利要求1-10中任一项的肽的配体的方法，其包括(a)提供包括所述肽的测试系统，(b)将所述测试系统与测试化合物相接触，和(c)检测响应所述测试化合物与所述肽或功能活性变体结合而产生的信号。30.根据权利要求l-10中任一项的任意肽用于分离和/或纯化和/或鉴定所述肽的相互作用伴侣的用途。全文摘要本发明涉及由任意SEQIDNOS1-7的化脓性链球菌(S.pyogenes)的一个抗原或其功能活性变体构成的肽，任选地进一步由下列组成附加氨基酸残基；对其编码的核酸；包含所述肽或所述核酸的药物组合物，特别是疫苗；特异性结合所述抗体的抗体或其功能活性片段；产生所述抗体的杂交瘤细胞系；产生所述抗体的方法；包含所述抗体的药物组合物；所述抗体或所述核酸在制备用于免疫或治疗受试者的药物中的用途；所述抗体或其功能片段在制备用于治疗感染的药物中的用途；诊断化脓性链球菌感染的方法；鉴定能够结合所述肽的配体的方法；所述肽在分离和/或纯化和/或鉴定所述肽的相互作用伴侣中的用途。文档编号C07K16/00GK101490083SQ200780025608公开日2009年7月22日申请日期2007年7月6日优先权日2006年7月7日发明者A·冯加拜因,A·迈因克,B·森,E·纳吉,M·舒恩,M·贝格尔申请人:英特塞尔股份公司