制备3,4-二氢-1,2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物或其盐的方法

专利名称：制备3,4-二氢-1,2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物或其盐的方法
技术领域：
本发明涉及在食品工业中作为增甜剂或其原料、或精细化学品的中间原 料等有用的3,4-二氬-1,2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物或其盐的制备方法。
背景技术：
作为3,4-二氢-1,2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物及其盐的制备方 法，已知的方法有在惰性有机溶剂中，使S03作用于乙酰乙酰胺-N-磺酸 或其盐，进行环化反应使其闭环，然后通过水解反应，制备6-曱基-3,4-二氢 -1,2,3-氧杂噻溱-4-酮-2,2-二氧化物或其盐的方法(参照专利文献1~3)。在该方 法中，上述水解是通过使闭环步骤的反应产物与水混合来进行的，由水解后 进行分液，所得有机层得到3，4-二氢-1,2，3-氧杂噻溱-4-酮-2,2-二氧化物化合 物。此外，专利文献1记载了可将上述水解后进行分液，所得有机层通过用 水或稀硫酸水溶液萃取进行纯化。但是，如果在环化反应产物的水解中使用 水，则存在下述问题，水解后进行分液，所得的有机层着色明显，其后目标 化合物的纯化负担加重。此外，即使用水、稀石克酸水溶液对上述有机层进行 萃取，也不能明显改善有机层的色调。
特开昭62巧6481号公报 [专利文献2] 特开昭6tl29Z77号公报 [专利文献3] 特开2005-263779号公报

发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供能够简便、高效地获得高质量3,4-二氢-1,2,3-氧 杂瘗。秦_4_酮_2，2-二氧化物化合物或其盐的方法。
3解决问题的方法
为了解决上述问题，本发明者们经过潜心研究，结果发现将环化反应所 得反应产物与硫酸水溶液混合，进行水解，使水解后水层中硫酸浓度为特定
浓度以上，分离有机层和水层；或者用特定浓度的硫酸水溶液洗涤水解反应 后的有机层，可以简便、高效地得到含有着色少、色调良好的含有目的物的 有机溶剂溶液，完成了本发明。
也就是说，本发明提供3,4-二氢-1,2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合 物或其盐的制备方法，该方法为将下述式(l)所示P-酮酰胺-N^黄酸或其盐溶 解或分散于惰性溶剂中而形成的混合液、和酸酐溶解或分散在惰性溶剂中而 形成的混合液进行环化反应，然后进一步进行水解反应，制备下述式(2)所示 3,4-二氢-1,2，3-氧杂噻。秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其盐的方法，该方法包 括选自下述步骤(A)和步骤(B)中的至少一个步骤，步骤(A):将环化反应所得 反应产物与硫酸水溶液混合进行水解，使水解后水层硫酸浓度为30重量％ 以上，分离有机层和水层；步骤(B):用浓度为30重量％以上的硫酸水溶液 洗涤水解反应后的有机层。
(i)
(式(1)中，R1、 W相同或不同，表示氢原子或对反应呈惰性的有机基团 RS表示氢原子或对反应呈惰性的有机基团，X表示氢原子)
(式(2)中，R1、 R2、 R3与上述相同)。
在该制备方法中，作为步骤(A)中水解所用的硫酸水溶液，优选浓度为 15 50重量％的硫酸水溶液。此外，作为步骤(B)中所用的硫酸水溶液，优选 浓度为45~80重量％的硫酸水溶液。
此外，优选将步骤(B)中洗涤后所得的洗涤液作为步骤(A)中水解用的硫 酸水溶液使用。
发明效果由于本发明用特定浓度的硫酸水溶液进行环化产物的水解和/或水解 后有机层的洗涤，可以使含有目标化合物的有机溶剂溶液色调良好，大幅降 低其后的纯化负荷。
发明的
具体实施例方式
本发明中，使上述式(l)所示P-酮酰胺-N-磺酸或其盐溶解或分散于惰性 溶剂中而形成的混合液、和酸酐溶解或分散于惰性溶剂中而形成的混合液进
行环化反应，其后进一步进行水解反应，制备上述式(2)所示3,4-二氢-1，2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物或其盐。
在上述式(l)中，作为R1、 112以及113中对反应呈惰性的有机基团，只要 对反应呈惰性即可，没有特别限制，可以列举，烷基、烯基、炔基、环烷基、 酰基、芳烷基、以及芳基等。上述烷基包括直链状或支链状Cwo烷基(例如， 曱基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基等Q-6烷基等)。烯基包括直链状 或支链状C2.u)烯基(例如，乙烯基、烯丙基、异丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基
等C2.5烯基等)。炔基包括直链状或支链状C2-K)炔基(例如，乙炔基、丙炔基、
l-丁炔基、2-丁炔基等Cw炔基等)。作为环烷基，包括环丙基、环丁基、环 戊基、环己基等Cwo环烷基(优选(:4-8环烷基)。酰基包括直链状或支链状C2-10
脂肪族酰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基等)、或C7.u
芳香族酰基(例如，苯曱酰基、曱苯曱酰基、萘曱酰基等)等。芳烷基包括Cwo
芳基-CM烷基(例如，苯曱基等)等，芳基包括苯基等Cw。芳基等。
在上述式(l)所示(3-酮酰胺-N-磺酸化合物的盐中，包括磺酸基被碱中 和的盐(磺酸盐)、以及RS为氢原子时式中-NH-基被^喊中和的盐。作为该盐(磺 酸的盐、-NH-的盐)，可以列举，金属盐、铵盐、有机碱的盐等。作为上述 金属盐，可以列举，Li、 Na、 K等碱金属(周期表l族金属)的盐；Mg、 Ca、 Sr、 Ba等碱土金属(周期表2族金属)的盐；Al、 Ga等周期表13族金属的盐； 过渡金属(例如，周期表3族金属、周期表4族金属、周期表5族金属、周 期表6族金属、Mn等周期表7族金属、Fe等周期表8族金属、Cu、 Ag、 Au等周期表ll族金属、Zn等周期表12族金属、周期表14族金属、周期表 15族金属等)的盐等。优选的金属盐包括1~3价金属的盐，例如，碱金属(Na、 K等)的盐、碱土金属(Mg、 Ca等)的盐、Al盐、过渡金属(Mn、 Fe等)的盐等。 考虑到经济性以及安全性等，特别优选Na、 K等碱金属的盐。作为上述有机"咸，可以列举，脂肪族胺[伯胺(例如，曱胺、乙胺等C,-，o 单烷基胺等)、仲胺(例如，二曱胺、乙基曱基胺等二Cwo烷基胺等)、叔胺(例 如，三曱胺、三乙胺等三Cwo烷基胺等)]、脂环胺(例如，环己胺等单、二或
三Cw2环烷基胺等)、芳香族胺(例如，苯胺、二曱基苯胺等单<:6.1()芳胺、二
苯胺等二C^。芳胺、三苯胺等三C6-K)芳胺、苯曱胺等芳烷胺等)、环状胺类
(例如，哌啶、N-曱基哌嚏、吗啉等)、含氮芳杂环化合物(例如，吡啶、壹
啉等、或其衍生物等)等。优选的有机碱包括脂肪族胺。此外，不限于脂肪 族叔胺，还优选任何叔胺。
在上述式(l)中，1^~113可适当组合，例如，优选R^以及I^分别为氬原 子或C,—4烷基，RS为氢原子或Cu4烷基的组合等。其中，作为式(l)所示化合 物，优选R'为CM烷基，P^以及RS为氢原子的酰基乙酰胺-N-磺酸，特別 优选R1为曱基的乙酰乙酰胺-N-磺酸。此外，作为式(l)所示化合物的盐(磺 酸盐)，特别优选与叔胺形成的盐。
在本发明中，上述酸酐作为式(l)所示P-酮酰胺-N-磺酸或其盐(以下、有 时简称为"基质(基質，substrate)，，)的环化剂(环化脱水剂等)发挥作用。作为该 酸酐，可以列举，由硫酸、囟代硫酸(氟代硫酸、氯代硫酸等)、焦磷酸(焦磷 酸；氟代焦磷酸等囟代焦磷酸等)、硝酸、硼酸(正硼酸、偏硼酸等)等无机酸 等形成的酸酐；由磺酸、有机磷酸(曱基磷酸等d-4烷基磷酸；磷酸单曱酯、
磷酸单乙酯等磷酸单CM烷基酯等)等有机酸等形成的酸酐。酸酐可以是由1
分子酸脱水生成的酸酐，可以是由2分子以上相同酸脱水生成的酸酐，也可 以是由2分子以上不同酸脱水生成的酸酐(混合酸酐)等。酸酐可单独使用或 可将2种以上混合使用。优选酸酐为由含有硫酸的酸形成的酸酐，特别优选
硫酸酐(S03)。
通常，相对于l摩尔基质，至少使用1摩尔以上(例如，1~20摩尔)， 优选1 ~ 10摩尔左右，特别优选4 ~ 8摩尔左右比例的酸酐。
式(l)所示(3-酮酰胺-N-磺酸或其盐的环化反应(环化脱水反应等)在溶剂 存在下进行。作为反应溶剂，可使用对反应呈惰性(尤其是不与酸酐反应)的 各种无机或有机溶剂，通常使用对反应呈惰性的有机溶剂。此外，作为反应 溶剂，通常使用实质上无水的溶剂。
在本发明中，使式(l)所示p-酮酰胺-N-磺酸或其盐溶解或分散的惰性溶
6剂，可以列举，脂肪族烃(例如，戊烷、己烷、辛烷等)、脂环族烃(例如，环 己烷等)、芳香族烃(例如，苯、曱苯、二曱苯、乙基苯等)、卣代烃类(二氯 曱烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、四氯乙烯、三氯氟代乙烯等卣代烷等)、 酯类(例如，乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸曱酯等羧酸酯)、酮类(例
如，丙酮、曱基乙基酮、曱基异丁基酮等脂肪族酮；环己酮等环状酮等)、 醚类(例如，二乙基醚、二异丙基醚、1,2-二曱氧基乙烷、溶纤剂、卡必醇、 二甘醇二甲醚(Diglyme)、 二乙二醇二曱基醚等链状醚；茴香醚、1,2-二曱氧 基苯、二苯基醚等芳香族醚；四氢呋喃、二氧杂环戊烷、二p恶烷等环状醚等)、 亚砜类(例如，二甲基亚砜、环丁砜、2-曱基环丁砜、3-曱基环丁砜等)等。 这些溶剂可以单独使用或将2种以上组合使用。作为优选溶剂，可以列举， 卣代烃类，特别优选使用二氯曱烷。
优选环化反应使用流动式连续反应器连续进行。作为流动式连续反应 器，可优选使用管型反应器或静止型混合器(静止型混合器)。为了提高环化
中，预先冷却至例如10。C以下(-100。C 1(TC左右)，优选-80。C 10。C，特别优 选-3(TC 10。C。关于供给于反应器的含基质混合液中的基质浓度，可在不损 害操作性等的范围内进行适当选择，通常为0.1~50重量％左右，优选0.5~30 重量°/。左右，进一步优选1~20重量％(特别是5~15重量％)左右。此外，供给 于反应器的含酸酐混合液中的酸酐浓度也可在不损害操作性等的范围内进 行适当选择，通常为0.1-50重量％左右，优选0.5-30重量°/。左右，进一步优 选5 20重量％左右。
关于反应溶剂的总使用量，可考虑反应性、操作等进行适当选择，相对 于1重量份基质，通常可在1~1000重量份左右的广范围内进行选择，优选 5 500重量份，进一步优选10~100重量份左右，特别优选15~50重量份左 右。
关于环化反应，优选通过连续向流动式管型反应器、静止型混合器中连 续供给式(l)所示(3-酮酰胺-N-磺酸或其盐与惰性溶剂的混合液、以及酸酐和 惰性溶剂的混合液来进行，所述流动式管型反应器、静止型混合器可具有致 冷剂用套管、冷却槽(致冷剂槽)等由外部冷却的冷却装置。环化反应的反应 温度可根据反应速度等进行适当设定。
作为管型反应器，可使用普通不锈钢管、玻璃或特氟隆(注册商标)等衬管(，^二y夕、、管)等，但材质并不限于此。此外，对所用管的内径没有特别
限制，考虑到除去环化反应时放出的热量，优选内径为数十mm以下(例如， 0.2 30mm左右)，特别优选内径为10mm以下(例如，0.2 10mm左右)。进一 步，管的长度为满足反应必需滞留时间的必要长度。滞留时间为0.001-60 秒左右，优选0.01 40秒，进一步优选0.1-10秒(特别是l-10秒)。此外，滞 留时间(秒)为以反应器容量(ml) /原料混合液总供给量(ml/秒)计算的值。
在上述管型反应器中，作为用于促进式(l)所示(3-酮酰胺-N-磺酸或其盐 与酸酐混合的装置，可在该管型反应器的投料口部设置搅拌式混合器、超声 波式混合器、或静态混合器之类的静止型混合器、配管接头(以下，有时将 这些简称为"预混合器")。在管型反应器投料口部设置预混合器时，预混合器 中的滞留时间例如为0.0005 30秒，优选0.01~20秒，进一步优选0.1~10秒 (特别是1 10秒)左右，其后在管型反应器中的滞留时间例如为0.001~60秒， 优选0.01 40秒，进一步优选0.1 30秒(特别是1~30秒)左右。
此外，在本发明中，作为反应器，可使用静态混合器之类的静止型混合 器。静止型混合器作为反应器使用时，由于具有高除热能力，与上述管型反 应器相比可使用内径大的混合器。例如，该静止型混合器的内径为0.2~30mm 左右，优选0.5 20mm左右。此外，静止型混合器的类型没有特别限制，作 为代表的静止型混合器，可以使用Sulzer (7少一if一)型静态混合器、 Kenics(y 二 、_y夕7 )型静态混合器等。使用静止型混合器作为反应器时的滞 留时间例如为0.001 60秒左右，优选0.01-40秒左右，进一步优选0.03 10 秒左右。此外，此时也可在静止型混合器的投料口设置上述预混合器。此时 预混合器中的滞留时间例如为0.0005-30秒左右，优选0.01 20秒左右，进 一步优选0.1-10秒左右(特别是1~10秒左右),其后在静止型混合器中的滞留 时间例如为0.001 60秒左右，优选0.01-40秒左右，进一步优选0.03-10秒 左右。
上述静态混合器的元件(工l/乂 y卜)数，没有特别限制，例如为5以上 (5~25左右)，优选10以上。
经上述环化反应，通常脱去水或碱[使用式(l)所示化合物的盐作为基质 时等],生成上述式(2)所示3,4-二氢-1，2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合 物。此时，冲艮据所用酸酐种类、量的不同，有时生成式(2)所示3,4-二氢-1，2,3-氧杂噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物与该酸酐的加成物等。此时，通过在上述
8环化反应后进一步进行水解反应，可得到式(2)所示3，4-二氢-1,2，3-氧杂噻。秦 -4-酉同-2，2-二氧化物化合物。
关于水解，例如，必要时对经环化反应所得反应液进行适当处理后，通 过与水或含水液(例如石克酸水溶液等)混合来进行。水解可以以连续式、间歇 式、半间歇式等任意的方法进行。进行连续水解时，除使用搅拌槽外，还可 使用上述环化反应所用的连续处理装置。供给于水解反应的水或含水液的温 度以及反应温度例如为0~50°C，优选10 40。C。此外，相对于l摩尔环化反 应中使用的酸酐，水(或含水液中含有的水)的量为例如1~100摩尔，优选1~50 摩尔，进一步优选2 20摩尔左右。也可使用过量的水。水解反应的反应时 间(连续式时为滞留时间)为例如1小时以内(O.l分~1小时左右)，优选1~10 分左右。
这样得到的式(2)所示3,4-二氢-1，2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物 可通过例如洗涤、分液、浓缩、溶剂交换、萃取、结晶析出、再结晶、色谱 柱等分离方法进行分离纯化。例如，分离水解结束后的反应液为含目标化合 物的有机层(惰性溶剂层)和水层，用水或含水液(例如硫酸水溶液等)洗涤该 有机层后，通过浓缩、溶剂交换、结晶析出等操作可分离目标化合物。此外， 向上述水层中添加与水呈非相溶性(或非可混性(非混和性》的溶剂[环化反 应使用的溶剂、有机单羧酸或有机二羧酸的S旨(上述反应溶剂中所列举的酯 类等)等]，可萃取，回收水层中残留的目标化合物。
本发明制备方法的重要特征为，环化反应后的步骤包括选自下述步骤 (A)、步骤(B)中的至少一个步骤步骤(A),将环化反应所得反应产物与硫 酸水溶液相混合，进行水解，使水解后水层中石克酸浓度为30重量％以上， 分离有机层和水层；步骤(B)，用浓度30重量％以上的^5克酸水溶液洗涤水解 反应后的有机层。进行步骤(A)，则使水解后的反应混合液分液为有机层(含 有目标化合物)和水层时，分液明显，抑制了杂质(着色物质等)向有机层的转 移、分配，可以得到色调良好(着色度低)杂质含量少的有机层(含有目标化合 物的溶液)。此外，进行步骤(B)，则有机层中含有的杂质(着色物质等)转移 至含有硫酸水溶液的水层中，有机层的色调、杂质含量得到大幅改善。究其 原因，通过步骤(A)和/或步骤(B)，可简化其后的纯化步骤，减轻了纯化负荷， 因此可简便且高效地得到高质量的目标化合物。更具体的进行说明，即使进 行其后的纯化步骤，例如结晶析出操作、活性炭处理，也很难除去环化反应以及水解产生的着色成分。此外，通常将上述式(2)所示化合物衍生为式(2) 所示化合物的盐，但若式(2)所示化合物含有着色成分，则为了脱色，在式(2) 所示化合物的盐的纯化步骤中仍必须进行多次结晶析出操作。进一步，进行 结晶析出操作用于上述盐的纯化时，由于滤液中的制品损失量大，使收率降 低，在上述盐的制造步骤中必须再次使用滤液，但由于着色成分使上述盐的 结晶析出滤液的色调明显加深，很难再次使用。由于本发明的制备方法可高 效地除去着色成分，可使其后式(2)所示化合物的盐的结晶析出操作次数减少 为例如1 2次，可简化纯化步骤。此外，结晶析出操作产生的滤液可再次使 用，提高了收率。
本发明的制备方法优选包括步骤(A)和步骤(B)中的至少 一个步骤。例如， 进行步骤(A)时，水解反应后的有机层的洗涤不是必须用浓度30重量°/。以上 的硫酸水溶液进行，可用例如，水、浓度小于30重量％的硫酸水溶液等进 行洗涤，也可省去洗涤操作。此外，进行步骤(B)时，进行环化反应所得反 应产物的水解不是必须与硫酸水溶液混合以使水解后水层的硫酸浓度为30 重量％以上，例如，也可用水进行水解。但是，为了更简便且更高效地得到 更高质量的目标化合物，优选实施步骤(A)以及步骤(B)中的任意步骤。
在步骤(A)中，水解后水层的硫酸浓度可以为30重量％以上(例如，30~80 重量％)，优选35~75重量％，更优选40~70重量％,进一步优选45-70重量 %。水解后水层的硫酸浓度过低，则分液所得有机层色调易变差，分液性也 易降低。 一方面，水解后水层的硫酸浓度过高，则有时分液后有机层产生白 色浑浊、分液性降低。优选水解使用硫酸水溶液的浓度为15~50重量°/。左右， 进一步优选20 45重量％左右，特别优选20 40重量°/。左右。在水解时所使 用的硫酸水溶液的浓度过低，则所得有机层色调易变差，此外分液性也易降 低。另一方面，在水解时所使用的硫酸水溶液浓度过高，则有时有机层产生 白色混浊、分液性降低，目标化合物在有机层的分配系数降低。关于水解中 所使用硫酸水溶液的量，只要含有水解所必需量的水，且为水解后硫酸浓度 在上述范围内的量即可。例如，在水解中所使用的硫酸水溶液的量根据酸酐 种类、使用量等的不同而不同，通常，相对于IOO重量份的酸酐使用量，为 80 400重量j分左右，优选100~300重量份左右。
在步骤(B)中，在洗涤水解反应后的有机层时所用的硫酸水溶液的浓度 可以为30重量％以上(例如，30~80重量％)，优选45~80重量％，更优选50 80重量％,进一步优选60 78重量％。在洗涤中所使用的上述硫酸水溶液的浓 度过低，则有机层色调改善效果不明显，此外分液性也易降低。另一方面， 在洗涤中所使用的上述硫酸水溶液的浓度过高，则有时有机层产生白色混 浊、分液性降低。关于上述洗涤所用硫酸水溶液的量，例如，相对于100重 量份供于洗涤的有机层，为1 100重量份，优选2 50重量份左右。如上所 述，通过对洗涤后的有机层进行浓缩、溶剂交换、结晶析出等操作，可以得 到质量良好的目标化合物。
步骤(B)洗涤后的洗涤液可直接或进行适当稀释或浓缩后作为上述步骤 (A)水解用硫酸水溶液使用。通过将洗涤液作为水解用硫酸水溶液使用，不 仅可大幅减少废弃物处理量、废弃量，而且可回收洗涤液中含有的式(2)所示 化合物。
此外，式(2)所示3，4-二氢-1，2,3-氧杂噻。秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物的盐 可通过使式(2)所示化合物(R3为氢原子的化合物)与碱反应等常用的生成盐 的反应而得到。作为式(2)所示3，4-二氢-1，2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化 合物的盐，可以列举，金属盐、铵盐、有机碱的盐等。关于金属盐的种类、 有枳J威的种类，其优选例与上述式(l)所示p-酮酰胺-N-磺酸化合物的盐的优 选例相同。特别优选的盐为钠盐、钾盐等》咸金属的盐。
式(2)所示3,4-二氢-1,2,3-氧杂噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物的碱金属盐 可通过使式(2)所示化合物(R3为氢原子的化合物)与含有碱金属的碱反应得 到，所述含有碱金属的碱例如，碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾等)、 碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等) 等。
式(2)所示3，4-二氢-1,2，3-氧杂噻。秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物的盐可通过 例如，浓缩、萃取、结晶析出、再结晶、色语柱等分离方法进行分离纯化。
作为式(2)所示3，4-二氢-1，2，3-氧杂噻溱-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其盐 的代表例，可以列举，6-曱基-3，4-二氢-l,2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物、 6-乙基-3，4-二氢-1,2,3-氧杂噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物、6-正丙基-3,4-二氢-1，2，3-氧杂噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物、6-异丙基-3，4-二氢-l,2,3-氧杂噻。秦-4-酮-2,2-二 氧化物等6-d-4烷基-3,4-二氢-l,2,3-氧杂噻溱-4-酮-2，2-二氧化物；6-苯基-3， 4-二氢-l，2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物等6-芳基-3，4-二氢-l，2,3-氧杂噻溱 -4-酮-2，2-二氧化物；5-曱基-6-曱基-3,4-二氢-l，2,3-氧杂噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物、5-曱基-6-乙基-3，4-二氢-l,2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物等5,6-二 CM 烷基-3，4-二氢-l，2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物；5-苯基-6-曱基-3，4-二氢 -1,2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物等5-芳基-6-Cm烷基-3,4-二氢-l,2,3-氧杂 "塞。秦_4-酮-2,2-二氧化物；5-曱基-6-苯基-3,4-二氢-l，2，3-氧杂噻嗓-4-酮-2，2-二 氧化物等5-CM烷基-6-芳基-3,4-二氢-l，2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物；6-环戊基-3,4-二氢-l,2,3-氧杂噻嗪-4-酉同-2，2-二氧化物、6-环己基-3，4-二氬-1，2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物等6-C3.8环烷基-3,4-二氢-l,2，3-氧杂噻嗪-4-酮 -2，2-二氧化物；5-环戊基-6-曱基-3,4-二氢-l,2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物、 5—环己基-6-曱基-3,4-二氬-l,2，3-氧杂噻口秦-4-酮-2,2-二氧化物等5-C3.8环烷基 -6-CM烷基刁,4-二氢-l,2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物；5-甲基-6-环戊基 -3，4-二氢-1,2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物、5-曱基-6-环己基-3，4-二氢-1，2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物等5-CM烷基-6-C3-8环烷基-3,4-二氢-l，2，3-氧杂 蓬。秦—4-S同—2,2-二氧化物；6-乙烯基-3，4-二氢-l，2，3-氧杂噻口秦-4-酮-2,2-二氧化 物等6-C2-4烯基-3，4-二氢-l,2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；6-乙酰基-3,4-二氢-l,2，3-氧杂噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物等6-C2.6酰基-3，4-二氢-l,2,3-氧杂噻 。秦_4—酮—2,2-二氧化物、以及这些化合物的盐等。
特别优选上述式(2)中W为甲基的3，4-二氢-1，2，3-氧杂噻溱-4-酮-2，2-二 氧化物化合物(例如，6-曱基-3,4-二氢-l,2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物等)， 因为部分其生理上可接受的盐(例如，与Na、 K、 Ca等的盐)作为食品工业中 的增甜剂使用。其中，与钾的盐以乙酰舒泛(乙酰舒泛钾)特别有用。
实施例
以下通过实施例对本发明进行详细说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
准备内径3.4mm，长10cm，元件数为17的Kenics型静态混合器作为 原料混合器(预混合器)，将内径4mm,有效长度2m的不锈钢管作为反应器 使用，进行反应。使乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基铵0.47mol溶解于二氯曱烷 1885g中，冷却至-10。C。此外，将硫酸酐2.70mmo1溶解于二氯曱烷1784g 中，同样冷却至-10。C。向在-30。C致冷剂中浸渍了的上述反应器中以201g/min 的速度连续注入乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基铵溶液10分钟，以200g/min的速
12度连续注入硫酸酐溶液IO分钟。滞留时间为5.1秒。反应液连续从反应器中 取出，加入至2L可分离烧瓶中，同时以500rpm搅拌，同时向所述烧瓶中以 37g/min的速度供给水解用40重量％硫酸水溶液。在15~25°C下进行水解反 应，将反应液连续取出，静置，分离二氯曱烷层和水层。水层中硫酸浓度为 52重量％。将二氯曱烷层在344nm进行吸光度分析时，吸光度为0.531。此 外，用HPLC对二氯曱烷层所含6-曱基-3,4-二氲-l,2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二 氧化物进行定量，其收率(以乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基铵为基准)为70%。
实施例2
准备内径3.4mm,长10cm,元件数为17的Kenics型静态混合器作为原 料混合器(预混合器)，将内径4mm，有效长度2m的不锈钢管作为反应器使 用，进行反应。使乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基铵0.47mol溶解于1885g二氯曱 烷中，冷却至-10。C。此外，将硫酸酐2.70mmol溶解于二氯曱烷1784g中， 同样冷却至-10。C。向在-30。C致冷剂中浸渍过的上述反应器中以201g/min的 速度连续注入乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基铵溶液10分钟，以200g/min的速 度连续注入硫酸酐溶液IO分钟。滞留时间为5.1秒。反应液连续从反应器中 取出，加入至2L可分离烧瓶中，同时以500rpm搅拌，同时向所述烧瓶中以 37g/min的速度供给水解用40重量％硫酸水溶液。在15 25。C进行水解反应， 将反应液连续取出，静置，分离二氯曱烷层和水层。水层中硫酸浓度为52 重量％。向取出的二氯曱烷层中添加75重量％的硫酸水溶液，其添加比例为 每1重量份二氯曱烷层添加75重量％的硫酸水溶液0.05重量份，充分搅拌。 搅拌后静置分液。将所得有机层(二氯曱烷层)在344nm进行吸光度分析时， 吸光度为0.261。此外，用HPLC对有机层(二氯曱烷层)中所含6-曱基-3,4-二氢-l,2，3-氧杂噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物进行定量，结果其收率(以乙酰乙酰胺 -N-磺酸三乙基铵为基准)为65%。
在洗涤步骤中，有时收率降低5% ，由于洗涤后的洗涤液(石危酸水溶液层) 可作为部分水解步骤中水解用硫酸水溶液使用，洗涤液中含有的6 -曱基-3,4-二氢-1,2，3-氧杂噻噪-4-酮-2,2-二氧化物可全部回收。
比丰交例1
准备内径3.4mm，长10cm,元件数为17的Kenics型静态混合器作为
13原料混合器(预混合器)，将内径4mm，有效长度2m的不锈钢管作为反应器 使用，进行反应。使乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基铵0.82mol溶解于3390g二氯 曱烷中，冷却至-10。C。此外，将硫酸酐4.90mmol溶解于二氯曱烷3241g中， 同样冷却至-10。C。向在-30。C致冷剂中浸渍了的上述反应器中以362g/min的 速度连续注入乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基铵溶液10分钟，以363g/min的速度 连续注入硫酸酐溶液IO分钟。滞留时间为2.8秒。反应液连续从反应器中取 出，加入至2L可分离烧瓶中，同时以500rpm搅拌，同时向所述烧瓶中以 100g/min的速度供给水解用的水。在15 25。C下进行水解反应，将反应液连 续取出，静置，分离二氯曱烷层和水层。水层中硫酸浓度为26重量％。将 二氯甲烷层在344nm进行吸光度分析时，吸光度为0.845。此外，用HPLC 对二氯曱烷层中所含6 -曱基-3,4-二氢-1,2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物进 行定量，结果其收率(以乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基铵为基准)为70%。
工业实用性
可以提供可大幅减轻了纯化负荷的3,4-二氢-1，2,3-氧杂噻。秦-4-酮-2,2-二 氧化物化合物或其盐的制备方法，3，4-二氢-1,2，3-氧杂噻。秦-4-酮-2，2-二氧化 物化合物或其盐作为食品工业的增甜剂或其原料、或精细化学品中间原料等 是很有用的。
权利要求
1. 制备3，4-二氢-1，2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其盐的方法，该方法为将下述式(1)所示β-酮酰胺-N-磺酸或其盐溶解或分散于惰性溶剂中而形成的混合液、和酸酐溶解或分散在惰性溶剂中而形成的混合液进行环化反应，然后进一步进行水解反应，制备下述式(2)所示3，4-二氢-1，2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其盐的方法，该方法包括选自下述步骤(A)和(B)中的至少一个步骤，步骤(A)将环化反应所得反应产物与硫酸水溶液混合进行水解，从而使水解后水层硫酸浓度为30重量％以上，分离有机层和水层；步骤(B)用浓度30重量％以上的硫酸水溶液洗涤水解反应后的有机层，式(1)中，R1、R2相同或不同，表示氢原子或对反应呈惰性的有机基团，R3表示氢原子或对反应呈惰性的有机基团，X表示氢原子，式(2)中，R1、R2、R3与上述相同。
2. 权利要求1所述3,4-二氢-l,2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物或 其盐的制备方法，其中，步骤(A)中水解所用的硫酸水溶液是浓度为15~50 重量。/。的辟b酸水溶液。
3. 权利要求1所述3，4-二氢-l,2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或 其盐的制备方法，其中，步骤(B)中所用硫酸水溶液是浓度为45~80重量％ 的硫酸水溶液。
4. 权利要求1或3所述3，4-二氢-l,2,3-氧杂噻"秦-4-酮-2，2-二氧化物化合 物或其盐的制备方法，其中，将步骤(B)中洗涤后所得洗涤液用作步骤(A)中 的水解用辟b酸水溶液。
全文摘要
本发明公开了简便、高效地得到高质量3，4-二氢-1，2，3-氧杂噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其盐的方法。本发明方法为使式(1)所示β-酮酰胺-N-磺酸或其盐(式(1)中，R¹、R²、R³表示氢原子或对反应呈惰性的有机基团，X表示氢原子)与惰性溶剂的混合液、和酸酐与惰性溶剂的混合液进行环化反应，然后进一步进行水解反应，制备式(2)所示化合物或其盐，该方法至少包括下述步骤(A)或(B)步骤(A)将环化反应所得反应产物与硫酸水溶液混合进行水解，使水解后水层硫酸浓度为30重量％以上，分离有机层和水层；步骤(B)用浓度30重量％以上的硫酸水溶液洗涤水解反应后的有机层。
文档编号C07D291/00GK101501010SQ20078002901
公开日2009年8月5日 申请日期2007年8月2日 优先权日2006年8月3日
发明者山本靖, 斋藤玲, 石黑裕规 申请人:大赛璐化学工业株式会社