制备d，l-2-羟基-4-烷基硫代丁酸的方法

专利名称：：制备d，l-2-羟基-4-烷基硫代丁酸的方法制备D，L-2-羟基-4-烷基硫代丁酸的方法
技术领域：
：本发明涉及制备式(I)的化合物的方法，O(I)OH其中R是Q-到CV垸基，本发明还涉及制备式(II)的化合物的方法。O(II)除了L-谷氨酸和L-赖氨酸之外，蛋氨酸和蛋氨酸羟基类似物是最具经济价值的氨基酸。蛋氨酸的经济价值源于多产牲畜的养殖中节约饲料。蛋氨酸是重要的含硫氨基酸，其代谢活性形式是S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。和所有其他氨基酸相比，蛋氨酸(0工-2-氨基-4-甲基硫代丁酸)可被生物体完全利用，甚至作为外消旋体(racemate)。生物体可将D形式完全转化成活性L形式。因此，在工业合成中，(x-氨基的构型并不重要。所关心的是，生物体还可利用蛋氨酸羟基类似物(D,L-2-羟基-4-甲基硫代丁酸，MHA)作为蛋氨酸的完全替代品。蛋氨酸的氨基在MHA中被羟基取代。在这种情况中，在生物体内转化成活性的L形式蛋氨酸。因此，工业生产的外消旋MHA同样代表蛋氨酸的完全替代品。制备饲料级别的蛋氨酸和MHA的方法基本基于丙烯醛、甲硫醇和氢氰酸作为前躯体。DE1906405中描述的方法在第一阶段中始于由丙烯醛和硫醇反应得到3-甲基巯基丙醛(MMP)。其在下一步与氢氰酸和碳酸氢铵反应得到乙内酰脲，乙内酰脲随后通过碱转化成D,L-蛋氨酸钾。酸化得到D,L-蛋氨酸。同样始于MMP，根据US2745745，在35-40"C在氢氧化钠存在下与氢氰酸的反应得到氰醇。通过无机强酸(比如硫酸)水解得到酰胺中间体，最后得到MHA。硫酸氢铵作为副产品形成。DE840996公开了制备硫醚羧酸的方法。这必然伴有未被取代的内酯或具有芳基的内酯(比如苯酞或香豆素)，与不包含未酯化的羧基的巯基化合物的碱金属或碱土金属化合物加热。该反应在不加溶剂的条件下进行，如果合适的话，加入过量内酯作为溶剂或在惰性溶剂(比如苯、甲苯或十氢化萘)存在下进行。本发明的目的是以具有较低毒性的起始材料作为原料，找到制备式(I)的D,L-2-羟基-4-烷基硫代丁酸的节约成本的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>特别地，本发明目的是以具有较低毒性的起始材料作为原料，找到制备式(Ia)的MHA的节约成本的方法。(la)所述目的已根据本发明通过提供制备式(I)的化合物的方法而得以实现，(I)其包括使式(II)的化合物与硫醇盐RSM反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)根据本发明，R在此指Cr到C6-烷基。其实例是甲基、乙基、正丙基、l-甲基乙基、正丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、l，l-二甲基乙基、正戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、l-乙基丙基、l，l-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、l-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1，2-三甲基丙基、l-乙基-l-甲基丙基、l-乙基-3-甲基丙基和它们的混合物。这些基团还可包含一个或多个立构中心。R优选为d-到Cr垸基。其实例是甲基、乙基、正丙基、l-甲基乙基、正丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、l，l-二甲基乙基和它们的混合物。所述基团可包含至少一个立构中心。R特别优选为甲基。在这种情况下，式(I)的化合物是式(Ia)的MHA。在硫醇盐(RS)JV[中的M是碱金属、碱土金属、Fe、Zn或它们的混合物。碱金属是Li、Na、K、Rb、Cs或它们的混合物。碱土金属是Be、Mg、Ca、Sr、Ba或它们的混合物。其中M是碱金属，n等于1。其中M是碱土金属、Zn或它们的混合物，n等于2。其中M是Fe，n等于2和/或3。M优选为Li、Na、K或它们的混合物，且n优选等于l。对于给定的可以是碱土金属、Zn或Fe的M，在对应的硫醇盐(RS)nM中的R可相同或不同。具有相同或不同的基团R和/或相同或不同的金属M的式(RS)。M的硫醇盐可同时使用。优选地，仅使用一种式(RS、M的硫醇盐。在上下文的所有式中，波形线表示相应碳原子的S或R构型。包含波形线的式子优选表示该化合物的对映体形式的任何混合物，特别优选为外消旋混合物。可选地，这样的式子可表示未准确指定的特定的对映体形式。具有四个不同的取代基的碳原子是立构中心。如果分子仅具有一个立构中心，则相应的分子可能有两种不同的构型。这样的分子的两个不能重叠的镜像形式称为对映体。R和S对映体根据Cahn、Ingold和Prelog规则辨别。两种对映体的等比例混合物称作外消旋体或外消旋混合物。外消旋体中两种对映体的摩尔比和重量比相同，因为对映体具有相同的分子质量。在本申请的内容中，仅通过酸或酯基的a碳原子的构型确定是否存在异构体的混合物，特定情况下的外消旋体，或一种对映体。如果基团R上存在其他立构中心，它们和这些关于立体化学的陈述无关。硫醇盐(RS)nM可以溶液使用。就此而言，硫醇盐(RS)JVI的浓度一般为10重量％或更大，优选为20重量％或更大。还可使用浓度为50重量％或更大，优选为90重量％或更大的溶液。此外，还可特别以在相应的硫醇(RS)nH中的溶液使用硫醇盐(RS)nM。本发明的一个优势是在式(I)化合物的制备中，式(n)化合物中环状酯基的a羟基的立体异构得以保留。一般地，使用外消旋混合物作为式(II)化合物，使得相应获得的式(I)化合物同样是外消旋混合物。然而，如果式(II)化合物的一种立体异构形式占主导，则由此获得的式(I)化合物同样以该立体异构形式占主导。如果不使用外消旋混合物，本发明进一步优选的实施方案是其中一种立体异构形式明显占主导。就异构体的混合物而言，所使用的异构体混合物的对映体过量优选为至少90%。%66=所述对映体过量定义为[R]:R异构体的浓度；[S]:S异构体的浓度。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中在进一步优选的实施方案中，式(n)的化合物以对映体纯的形式使用。当使用其中一种对映体形式占主导的式(n)化合物的异构体混合物时，本发明方法获得其中一种对映体形式同样占主导的式(i)化合物。如果仅存在式(II)化合物的其中一种对映形式，即，相应的化合物是对映体纯的，则本发明方法获得同样是对映体纯的式(I)化合物。本发明方法优选在极性非质子溶剂中进行。溶剂的极性通过和宏观的介电常数相联的分子偶极矩而定量。因此，当溶剂的介电常数值已知，可对极性作判断。介电常数值可在例如HandbookofChemistryandPhysics,第76版，1995，CRCPress,Inc.,BocaRaton中获得。极性溶剂在293.2K的温度下的介电常数值一般为10或更大，优选为20或更大，特别优选为40或更大。如果不能或较难消除质子，则溶剂称为非质子的溶剂，因为它不含氢原子或氢键具有高共价性。从化合物消除质子的能力的一种量度是酸强度Ka。这在水中测得，除非另有指明。一般指明酸强度的以IO为底的负对数pKa。在293.2K的温度下，非质子溶剂的pKa，或者在多个质子可被消除的情况中，pKa最低为20或更大，一般优选为22或更大，特别优选为24或更大。溶剂可单独使用或以混合物使用。极性非质子溶剂可以和其他溶剂混合使用，例如极性质子溶剂或非极性溶剂。在这种情况下，溶剂混合物中的一种或其他溶剂的比例通常不超过10重量％。根据本发明优选使用的溶剂例如是二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物。本发明方法在保证反应充分快速进行的温度下进行。该反应方便地在50。C到200。C的温度下发生。在本发明方法中使用的式(II)化合物是技术人员已知的。关于这些，参见BeilsteinsHandbuchderOrganischenChemie，SpringerVerlag，ErqanzunqswerkI，VolumeXVIII，p.296;ErqanzunqswerkII，Volume18，p.3;ErqanzunqswerkIII，Volume18，p.3;ErqanzunqswerkIII/IV,Volume18，p.3;ErqanzunqswerkV，Volume18，p.3和在其中指出的文献。对于本发明方法，这些优选从Y-丁内酯(式ni)获得。Y-丁内酯可从所谓的Reppe化学的价值链的一部分大量获得。^丁内酯从乙炔和甲醛通过中间体1，4-丁炔二醇、1，4-丁烯二醇和1，4-丁二醇而获得。在进一步的实施方案中，本发明制备式(I)化合物的方法包括将"丁内酯转化成式(II)化合物的在先工序。对于此目的，优选在第一步骤中将，丁内酯转化成式(iv)化合物。因此，本发明还涉及先将式(III)的Y-丁内酯转化成式(IV)化合物，然后在后续步骤中将式(IV)化合物转化成式(II)化合物的方法。根据本发明，基团X在此是卣素原子。根据本发明，式(IV)化合物可以总是包含相同的基团X或不同的X基团。根据本发明，卤素指的是氟、氯、溴和/或碘。优选氯或溴。特别优选氯。在通过使式(II)化合物与硫醇盐(RS)JV[反应而制备式(I)化合物的本发明方法的优选实施方案中，式(n)化合物通过先将式(ni)的，丁内酯转化成式(iv)化合物，然后在后续步骤中将式(iv)化合物转化成式(n)化合物而获a-溴卞丁内酯可通过在约IO(TC下使溴Br2与y-丁内酯在三溴化磷PBr3的存在下反应而获得。如果合适的话，将获得的溴化合物分离，但优选不分离并立即进一步和氢氧化钡反应获得oi-羟基-Y-丁内酯。氢氧化钡一般以Ba(OH)2'8H20使用。基于Y-丁内酯，三溴化磷的用量优选为1到20molQ/。，进一步优选为5到15mol%。在特别优选的实施方案中，基于，丁内酯，三溴化磷的用量为10mol%。三溴化磷通常在-10到+l(TC的温度下加入到Y-丁内酯中。如果合适的话，存在合适的溶剂，但优选不存在溶剂。溴同样一般在-10到+10'C的温度下加入。基于Y-丁内酯，溴的用量通常为100到150mol%，优选为110到140mo1。/。。在特别优选的实施方案中，基于，丁内酯，溴的用量为130mol%。加入溴后，通常加热反应混合物一段时间，例如一到十个小时。在这种情况下，温度通常在80到15(TC的范围内。反应后优选减少过量的溴。这通过例如加入NaHS03溶液而进行。a-氯卞丁内酯可通过在高温下，例如100-200°C，优选为140-160°C，在不加入催化剂的情况下氯化Y-丁内酯而获得。在此情形下可能形成的副产品是a,a-二氯个丁内酯和2，4-二氯丁酸。优选不除去2,4-二氯丁酸而进行进一步的反应，因为在碱水解中再次形成环状形式的a-羟基卞丁内酯。a,a-二氯个丁内酯可优选通过蒸馏除去。热氢氧化钡溶液可用于将a-氯卞丁内酯和2,4-二氯丁酸转化成ct-羟基-Y-丁内酯。基于Y-丁内酯，氯的用量通常为IOO到150mol%，优选为110至[Jl40mol%。在特别优选的实施方案中，基于Y-丁内酯，氯的用量为130mol%。可通过氮气吹扫和/或水洗涤进行提纯。蒸馏优选在减压下进行，例如绝对压力为lmbar或更小，优选为低于10"mbar或更小，特别优选为低于10々mbar或更小。如果合适的话，产品可蒸馏一次以上。用氢氧化钡处理a-氯-Y-丁内酯的反应条件类似于用氢氧化钡处理a-溴卞丁内酯的反应条件。本发明的所有过程可在多种规模上分批、半连续或连续进行。例如，产品可以非连续方法以每批1g到1000吨的量制备，优选为100kg到10吨，而就连续方法而言，产量为1g到1000吨每小时，优选为100kg到10吨每小时。具体的实施方案是实验室规模、试验厂规模和生产规模。在分批方法中，在所述条件下将起始材料加入合适的容器中并在那里反应。将获得的产品保持在反应器中。如果合适的话可进一步在那里提纯。可选地，可将它转移到其他合适的容器中，例如蒸馏塔，并进一步在那里提纯。在连续方法中，在所述条件下将起始材料加入合适的容器中并在那里反应。在此期间将获得的产品从反应器除去，如果合适的话，进一步提纯。半连续方法包括连续和分批处理步骤。用于所述方法的合适的容器可以是例如玻璃、钢或不锈钢制成的容器，如果合适的话，容器经过涂布。所述容器一般装有合适的搅拌装置，例如磁性搅拌器或锚式搅拌器。如果需要的话，所述容器可以合适的方式加热，例如通过油浴或通过电操作的加热夹套或通过蒸汽加热。所选容器应可以承受在反应期间主要的温度和压力条件。提纯可按已知的方式进行，例如通过蒸馏。如果合适的化，将未反应的起始材料在合适的时候返回到过程中。本发明提供获得D,L-2-羟基-4-烷基硫代丁酸(比如MHA)的简单方式，D,L-2-羟基-4-烷基硫代丁酸是在经济上最为重要的氨基酸之一。此外，还可以使用Y-丁内酯作为低成本的，易于获得的和无毒的起始材料，在几个处理步骤中转化成所需的最终产品。具体实施例方式在下列实施例中对本发明方法作更详细的解释。在此情况下，所述实施例进一步实施权利要求和说明书，而不以任何方式限制它们。A)D,L-2-羟基-4-甲基硫代丁酸(MHA)的合成将a-羟基个丁内酯和甲硫醇钠NaSCH3引入20ml的溶剂(参见表l)中，并在表1指明的反应温度下加热几个小时(反应时间)。冷却后，除去溶剂并将残余物置于1NHC1中。将所述溶液用甲基叔丁基醚提取，将组合的有机相用MgS04干燥并蒸干。用量、反应时间、溶剂和产率见表1。产率通过最终称重而确定。产品的纯度通过'H-NMR分析。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>DM<DM]识比SO:二甲亚砜F:二甲基甲酰胺B)(x-羟基个丁内酯的合成实验8(根据本发明)在(TC下将9.5g(0.(B5mol)的PBr3缓慢加入到30g(0.348mol)的丫-丁内酯中。然后，在3h的期间内，缓慢逐滴加入71.9g(0.450mol)的Br2。在99。C下加热溶液6h后，加入H20并用少量NaHS03溶液还原溴残余物。然后加入220g(0.7mol)的Ba(OH)2'8H20并在IOO'C下加热溶液15h。用浓H2S04沉淀钡，抽滤沉淀，将溶液蒸干。将固体置于乙醇中并除去不溶物。除去EtOH并在11(TC(6.1(T3mbar)下蒸馏剩余固体，同时发生水的明显去除。再次蒸馏获得的无色油，获得8.2g(0.08mol，产率23%)的D,L-a-羟基-y-丁内酯。实验9(根据本发明)将28g(0.32mol)的Y-丁内酯引入设备中，然后在125-14(TC下缓慢通过氯气流。加入23g(0.32mol)的氯后，用氮气冲洗设备以赶走剩余氯气。冷却后，用H20洗涤粗产品并蒸馏。通过在制备a-溴丁内酯的实施例中描述的方法将获得的a-氯丁内酯转化成MHA。再次蒸馏获得的无色油，得到7.1g(0.07mol)D,L-a-羟基卞丁内酯(产率22%)。权利要求1、制备至少一种式(I)的化合物的方法，其中R是C1-烷基到C6-烷基，所述方法包括使式(II)的化合物与至少一种硫醇盐(RS)nM反应，其中R与式(I)中的含义相同，M是碱金属、碱土金属、Fe和/或Zn，且当M是碱金属时n是1，当M是碱土金属和/或Zn时n是2，当M是Fe时n是2和/或3。2、根据权利要求1的方法，其中R是d-烷基到Cr烷基。3、根据权利要求2的方法，其中R是甲基。4、根据前述权利要求一项或多项的方法，其中M是Li、Na和/或K。5、根据前述权利要求一项或多项的方法，其中M是Na。6、根据前述权利要求一项或多项的方法，其中所述式(II)的化合物以对映体混合物或对映体纯的形式使用。7、根据前述权利要求一项或多项的方法，其中所述式(II)的化合物以外消旋混合物使用。8、根据前述权利要求一项或多项的方法，其中所述反应在极性非质子溶剂中发生。9、根据权利要求8的方法，其中使用二甲亚砜、N-甲基吡咯垸酮或它们的混合物作为溶剂。10、根据前述权利要求一项或多项的方法，其包括将，丁内酯转化为式(II)的化合物的前序处理步骤。11、制备式(II)的化合物的方法，其包括先将，丁内酯转化成式(iv)的化合物，其中X是卤素，然后在后续子步骤中将所述式(IV)的化合物转化成式(II)的化合物。12、根据权利要求11的方法，其中先将Y-丁内酯转化成式(IV)的化合物，其中X是卤素，然后在后续子步骤中将所述式(IV)的化合物转化成式(II)的化合物。13、根据权利要求12或13的方法，其中X是Cl。14、根据权利要求10的方法，其中通过权利要求11到14一项或多项的方法将Y-丁内酯转化成式(n)的化合物。15、根据权利要求10的方法，其中通过权利要求11到14一项或多项的方法将Y-丁内酯转化成式(n)的化合物。全文摘要本发明涉及制备式(I)的化合物的方法，其通过使式(II)化合物与硫醇盐(RS)_nM反应。本发明还涉及由γ-丁内酯制备式(II)的化合物的方法。文档编号C07C323/52GK101506153SQ200780031069公开日2009年8月12日申请日期2007年8月15日优先权日2006年8月24日发明者B·布施豪斯,K·M·埃克斯纳,P·德克申请人:赢创德固赛有限责任公司