专利名称：用于制备snac(n-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠)的方法
用于制备SNAC (N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠)的方法
技术领域：
本发明提供用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸及其钠盐的新方法。
在美国专利5,650,386号和国际公布WO 00/46182和WO 00/59863中 列出了 N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸(SNAC)的通用制备。
如此处所用的术语"SNAC"是指N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸及 其药用盐，包括其--钠盐和二钠盐。术语"SNAC游离酸"是指N-(8-[2-羟 基苯甲酰基]-氨基)辛酸。除非另外指出，术语"SNAC"是指所有形式的 SNAC，包括所有无定形和多晶形形式的SNAC，如三水合SNAC以及在 美国专利序列号60/619,418和60/569,476中描述的那些，这两篇专利都通 过引用而结合在此至需要的程度。
有关双膦酸盐的术语"治疗有效量"是指所述的化合物或其药用盐单 独或与载体如SNAC组合对于治疗、预防、减轻或改善疾病的症状有效的
术语"约"或"大约"是指如由本领域的普通技术人员所确定的，在特定 值的可接受误差范围内，这部分地取决于如何测量或确定该值，即，测量 体系的限制。例如，"约，，可以指根据本领域中的实际，在1个标准偏差内， 或大于l个标准偏差。备选地，有关制剂的"约"可以指最高10%的范围， 优选最高5%的范围。
在应用到SNAC或其盐时，术语"对于有利于双膦酸盐在胃肠道中的 吸收使得双膦酸盐是治疗有效的有效量"是指与如果单独给药以达到治疗 效果需要的双膦酸盐的量相比，为了减少双膦酸盐的量而提高双膦酸盐在 胃肠道中的吸收的载体的量。
术语"在单独口服给药双膦酸盐时，双膦酸盐以不是治疗有效的量存 在"是指双膦酸盐或其药用盐对于治疗、预防、减轻或改善疾病的症状无 效的量。例如，用于治疗骨质疏松症的伊班膦酸盐的治疗有效量是如由游 离酸的重量测量的，每天2.5mg或每月150mg。认为对于它们相应的剂量期间，低于上述的伊班膦酸盐的量不是治疗有效的。"在单独口服给 药双膦酸盐时"是指双膦酸盐不与有利于双膦酸盐在胃肠道中的吸收的药 剂口服给药时。此术语不排除在包括但不限于一水合乳糖、交联羧甲基纤 维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、水、硬脂酰基富马酸钠等的这类制剂中通常包 括的常规添加剂。优选的口服剂型是片剂，最优选含有聚乙烯吡咯垸酮的 片剂。
术语"药用的"，如药用载体、赋形剂等，是指对于给药特定化合物的 受试者是药理上可接受的并且是基本上无毒的。
术语"药用盐"是指保留本发明化合物的生物有效性和特性且由适宜 的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加 成盐。酸加成盐的实例包括那些衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、 硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐以及那些衍生自有机酸如对甲苯磺酸、 水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。 碱加成盐的实例包括那些衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐如氢氢氧 化四甲铵。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐是药物师众所周知的获得 化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性和溶解性的技术。例如，参见
H. Ansel等《药物剂型和药物转运系统》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第6版1995) 196禾B 1456-1457页。
术语"色体"是指赋予物质颜色的杂质。色体可以以低至十亿分之几份 的量存在，并且仍然影响物质的颜色。
术语"前药"是指在显示它们的药理学效应之前进行生物转变的化合 物。已经将为了克服药物问题对药物进行的化学修饰称为"药物潜伏化"。 药物潜伏化是为了形成新化合物，对生物活性化合物进行的化学修饰，所 述的新化合物通过在体内的酶攻击而释放母体化合物。母体化合物的化学
改变使得物理化学性质的变化将影响吸收、分布和酶代谢。还己经将药 物潜伏化的定义延伸至包括母体化合物的非酶再生。由于水解、离解和不 需要酶介导的其它反应，发生再生。术语前药、潜伏化前药和生物可逆衍 生物可互换地使用。作为参考，潜伏化暗指在体内再生生物活性母体分子
时包括的时滞要素或时间成分。术语前药是通用的，原因在于它包括潜伏 化药物衍生物以及在给药后转化为与受体结合的实际物质的那些物质。术语前药是药剂的专用术语，其在显示它们的药理学作用之前进行生物转 变。
在一些情况下，SNAC的制备可能导致包括色体的产物。这些色体的 产生似乎与pH无关。为了确定导致观察到的粉红色的色体的特性，将水 解反应在回流下进行长达四天的时间。这得到非常粉红的SNAC游离酸， 将其溶解于丙酮中，并且迅速通过硅胶，以达到杂质的一些分离。将粉红
色带萃取入水中并且干燥。将此材料由制备型高效液相色谱进一步分离。 测定峰值显示分子量为约724，但还没有说明结构。申请人猜测痕量的金 属和/或氧是形成粉红色杂质的原因。使用EDTA避免粉红色的成功表明 污染金属起了一些作用。其它的抗氧化剂如抗坏血酸(l%)、NaHS03 (1%)、 PPh3(0.P/。)在防止粉红色形成方面也有效。但是，2，6-二叔丁基-4-甲基苯 酚(BHT) (1%)无效。发现由真空和加压N2进行三次脱气对于避免粉红色 是不利的。通过使用煮沸过的水脱气对于避免粉红色是成功的。
通常，为了形成基本上无粉红色的SNAC游离酸，2，4-二氧代-1,3-苯 并噁嗪基辛酸乙酯可以在EDTA如约0.001当量的EDTA存在下，在高温 如约98。C，与水中的氢氧化钠(作为40%水溶液)反应。在反应完成后， 可以将反应混合物冷却至室温，然后可以装入到容纳有20 。C的约4当量 的HC1和丙酮的预先混合的混合物的不同烧瓶中。然后，可以将氢氧化钠 溶液如20y。NaOH加入到得到的浆液中，以调节pH至约4.5。然后可以 将浆液加热至例如约60。C例如0.5小时，然后可以随后冷却至室温，并 且老化例如4小时。然后可以将浆液过滤，用水洗涤，并且在高真空中于 高温如约80。C干燥，以提供SNAC游离酸。
备选地，可以如上进行反应，但是可以使用抗坏血酸、NaHS03或三 苯膦来代替使用EDTA。还备选地，可以将工艺水在用于水解反应之前煮 沸。
因此，本发明提供用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸而避免 或减少色体杂质在其中产生的新方法，该方法包括以下步骤通过将2，4-二氧代-l,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯与氢氧化钠、水和选自乙二胺四乙酸 (EDTA)、抗坏血酸、NaHS03和三苯膦中的成员混合以产生反应混合物， 水解2,4-二氧代-1,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯。
6本发明还提供用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸而避免或减 少色体杂质在其中产生的新方法，该方法包括以下步骤通过将2,4-二氧
代-l,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯与氢氧化钠和预先煮沸过的水混合以产生反 应混合物，水解2,4-二氧代-1,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯。
在另一实施方案中，上面列出的用于制备SNAC游离酸的方法还包括 将丙酮和盐酸与反应混合物混合的步骤。
为了制备SNAC钠盐，SNAC游离酸可以与例如约1.02当量的氢氧 化钠(作为20%水溶液)在2-丙醇中、在约40。C反应。在加入完成后， 可以将反应混合物在例如约50。C加热，并且冷却至例如约35。C，然后 可以装入晶种。在约35。C搅拌约1小时后，应当形成悬浮液，然后可以 将其慢慢地冷却至例如约30 。C，并且于约30 。C保持约1小时，得到稠 悬浮液。可以将另外的2-丙醇在约30。C加入，然后可以将得到的浆液慢 慢地冷却至约0。C，并且老化至少约4小时。然后，可以将浆液过滤，用 2-丙醇和水(约10 : 1， v/v)的混合溶剂洗涤，并且在高真空中，于约90。C 干燥，得到具有单峰粒径分布的SNAC钠盐。
因此，本发明还提供用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐 的方法，该方法包括将悬浮在2-丙醇中的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基) 辛酸与氢氧化钠水溶液混合，以形成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠 盐的溶液。具体而言，该方法采用已经根据本发明的方法制备的>^-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸，因此最后的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸 钠盐产物具有减少的或没有色体杂质。
在另 一个实施方案中，上面列出的用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐的方法包括以下步骤将另外的2-丙醇加入到N-(8-[2-羟基 苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐的溶液中，用晶体N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基) 辛酸钠盐接种N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐的溶液以引起溶解的 N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氮基)辛酸钠盐从溶液中沉淀出来，然后将更多的 2-丙醇加入到溶液中，以得到具有单峰粒径分布的SNAC钠盐。
本发明还提供用于口服给药的固体药物剂型，其包括双膦酸盐或其 药用盐，所述的双膦酸盐以在单独口服给药双膦酸盐时不是治疗有效的量 存在；和SNAC，其是根据本文公开的方法制备的，以有利于双膦酸盐在
7胃肠道中的吸收使得双膦酸盐是治疗有效的有效量存在。相应地，双膦酸
盐与SNAC的比例为约1:30至约1:1。这些新型的固体药物剂型可以用于 治疗或控制由增加的骨吸收为特征的骨疾病，如骨质疏松症和高钙血癌症 (hypercalcemia of cancer),以及治疗或控制伴随这些疾病的疼痛。本发明 还提供采用所述固体药物剂型治疗这些病症的方法以及用于制备所述药 物剂型的方法。
与单独口服给药双膦酸盐相比，口服给药双膦酸盐与根据本文中所述 的发明制备的SNAC导致双膦酸盐生物利用度提高，从而可以在仍然达到 双膦酸盐的等价药效的同时，可以降低双膦酸盐的剂量。口服给药双膦酸 盐与SNAC可以导致在摄入双膦酸盐之前减少大约2小时的禁食时间，并 且预期在摄入双膦酸盐之后减少大约30-60分钟的坐着或站立时间。
如上所述，本发明提供用于口服给药的新型固体药物剂型，其包括双 膦酸盐或其药用盐，所述的双膦酸盐以在单独口服给药双膦酸盐时不是治 疗有效的量存在；和SNAC或其药用盐，其是根据本文公开的方法制备的， 所述的SNAC以有利于双膦酸盐在胃肠道中的吸收使得双膦酸盐是治疗 有效的有效量存在。相应地，双膦酸盐与SNAC的比例为约1:30至约1:1。 可以将所述的剂型给药于哺乳动物如人。
本发明中的双膦酸盐可以选自各种各样的双膦酸盐及其药用盐。双膦 酸盐可以由式(HO)2(0)P-C(R')(r2)-P(0)(OH)2表示。在上述式中，r"可 以选自OH， CI禾B H，并且R2可以选自(CH2)3NH2， Cl， 012-1-吡咯 烷基，CH3， CH2CH2N(CH3) (CH2CH2CH2CH2CH3) ， N-环庚基，H， (CH2)5NH2， (CH2)2N(CH3)2， (CH2)2NH2， 012-3-卩比啶基，S-4-氯苯基，CH2-2-咪唑并-吡啶基和CH2-2-咪唑基。双膦酸盐的示例而非限制性实例包括 阿仑膦酸盐[Fosamax⑧，R1 = OH， R2 = (CH2)3NH2]，氯膦酸盐[R1 = Cl， R2 = Cl]， EB-1053 [R1 = OH， R2 = CH2-l-吡咯烷基]，依替膦酸盐 [Didrocal , 1^ = 011， R2 = CH3]，伊班膦酸盐[Boniva⑧，R1 = OH， R2 = CH2CH2N(CH3)(CH2CH2CH2CH2CH3)]，伊卡膦酸盐[R1 = H， R2 = N-环庚 基]，亚甲膦酸盐[R^H， R2 = H]，奈立膦酸盐[R、OH， R2 = (CH2)5NH2]， 奥帕膦酸盐[R1 = OH， R2 = (CH2)2N(CH3)2]，帕米膦酸盐[Aredia⑧，R1 = OH， R2=(CH2)2NH2]，利塞膦酸盐[Actone應，R1 = OH， R2= CH2-3-口比啶基]，替鲁膦酸盐[Skelid , R1=H， R2:S-4-氯苯基]，YH529 [R1 = OH， R2 = CH2-2-咪唑并-卩比啶基]和唑来膦酸盐[Zometa⑧，R1=OH， 112 = (^2-2-咪唑 基]。特别地，双膦酸盐是阿仑膦酸盐或伊班膦酸盐，或它们的药用盐。最 特别地，双膦酸盐是伊班膦酸盐或其药用盐。
伊班膦酸盐公开于美国专利4,927,814，该专利的公开内容通过引用而 结合在此。伊班膦酸盐可以由下式表示
伊班膦酸盐作为钠盐，即3-(N-甲基-N-戊基)氨基-l-羟基丙烷-l,l二膦 酸一钠盐一水合物(Boniva⑧)而被商业化。伊班膦酸盐具有分子式 C9H22NO7P2Na.H20和359.24的分子量。伊班膦酸钠是白色到灰白色粉末， 其可以自由地溶解于水中，并且实际上不溶于有机溶剂中。
双膦酸盐与SNAC的比例使得相对于单独口服给药时双膦酸盐在胃 肠道中的吸收，其有利于口服给药的双膦酸盐在胃肠道中的吸收。根据本 发明的双膦酸盐与SNAC的比例可以在此限度内变化。可以调节双膦酸盐 与SNAC的比例以满足每种特殊情况下的要求，包括给药的特定双膦酸 盐、采用的特定SNAC、治疗的症状以及治疗的患者。优选双膦酸盐与 SNAC的比例使得口服给药的双膦酸盐在胃肠道中的吸收至少是单独口 服给药时双膦酸盐的吸收的2倍，优选3倍，更优选4倍，并且最优选5 倍。通常，在对重量大约70Kg的成年人口服给药的情况下，如由药物组 合物中作为游离酸的每种化合物的重量测量的，相应地，双膦酸盐与SNAC 的比例为约1:30至约1:1，优选约1:20，更优选约1:10，并且最优选约1:5。
根据本发明的双膦酸盐的治疗有效量或剂量可以在宽限度内变化。将 这些的剂量调节以满足在每种特殊的情况下的个别要求，包括治疗的症 状、治疗的患者以及给药的特定双膦酸盐。
例如，在单独对重量大约70Kg的成年人给药时，用于治疗骨质疏松
9症的伊班膦酸盐的推荐口服剂量是每天2.5mg或每月150 mg。在本发明 中，在与SNAC—起给药时，将用于治疗骨质疏松症的伊班膦酸盐的日剂 量降低至约1.25 mg至约0.25 mg，优选约1 mg至约0.4 mg，更优选约0.65 mg至约0.5mg，并且最优选约0.5mg。在与SNAC—起给药时，将用于 治疗骨质疏松症的伊班膦酸盐的月剂量降低至约75 mg至约15 mg，优选 约60mg至约25mg，更优选约40 mg至约30 mg，并且最优选约30mg。
在单独对重量大约70 Kg的成年人给药时，用于治疗高钙血癌症或治 疗转移性骨痛的伊班膦酸盐的推荐口服剂量是每天50mg。在本发明中， 在与SNAC —起给药时，将用于治疗高钙血癌症或治疗转移性骨痛的伊班 膦酸盐的日剂量降低至约25mg至约5mg，优选约20 mg至约8 mg，更 优选约13 mg至约10 mg，并且最优选约10 mg。
在单独对重量大约70 Kg的成年人给药时，用于治疗高钙血癌症或治 疗转移性骨痛的伊班膦酸盐的预期口服剂量是每周350 mg。。在本发明中， 在与SNAC —起给药时，将用于治疗高钙血癌症或治疗转移性骨痛的伊班 膦酸盐的预期周剂量预期降低至约175 mg至约35 mg，优选约140 mg至 约56mg，更优选约90mg至约70mg，并且最优选约70mg。
本发明的药物剂型可以在给药前通过简单地将双膦酸盐与SNAC混 合而制备。该剂型还可以刚好在给药前将双膦酸盐水溶液与SNAC混合而 制备。溶液可以任选含有添加剂如一水合乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚 乙烯吡咯院酮、水、硬脂酰基富马酸钠等。优选地，通过使双膦酸盐与SNAC 密切地接触，制备固体药物剂型。
剂型优选是片剂或胶囊形式。在一个实施方案中，剂型是片剂并且包 括聚乙烯吡咯烷酮。在另一个实施方案中，剂型是胶囊并且包括聚乙烯吡 咯烷酮。按整个组合物的重量计，优选聚乙烯吡咯烷酮在剂型中以约2% 至约30%,优选约10%至约20%，最优选约12%至约15%的量存在。
还可以将SNAC用于形成含有双膦酸盐的微胶囊。微胶囊可以特别用 于口服给药不通过或仅微少地通过胃肠道或在胃肠道中容易化学或酶裂 开的活性药剂。制备微胶囊的方法是已知的并且公开例如于美国专利 5,650,386中，该专利的公开内容通过引用而结合在此。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗骨质疏松症的方法，该方法包括对需要它的受试者口服给药本发明的新型药物剂型。在再一 个实施方案中，本发明提供一种用于治疗高钙血癌症的方法，该方法包括: 对需要它的受试者口服给药本发明的新型固体药物剂型。在又一个实施方 案中，本发明提供一种用于治疗转移性骨痛的方法，该方法包括对需要 它的受试者口服给药本发明的新型固体药物剂型。在上述方法中利用的剂 型含有
在又一个实施方案中，本发明提供一种制备用于口服给药的固体药物 剂型的方法，该方法包括混合
(a)双膦酸盐或其药用盐，所述的双膦酸盐以在单独口服给药双膦酸 盐时不是治疗有效的量存在；和
O))SNAC，其是根据本发明的方法制备的，以有利于双膦酸盐在胃肠 道中的吸收使得双膦酸盐是治疗有效的有效量存在；
其中相应地，双膦酸盐与SNAC的比例为约1:30至约1:1。
列出实施例用于证明而不是限制本发明方法的目的。
实施例 实施例1: 方案l:
SNAC游离酸的制备
o 、o
MW = 333.39 MF = C1SH NCU
c《
NaOH,水
.OEt
1. 0.001 eq. EDTA
2. 4eq.NaOH
3. HCI
MW = 279.34 MF = C15H21N04
在配备有机械搅拌器、热电偶、冷却器和加料漏斗的干燥、清洁的500
ml半夹套的4颈圆底烧瓶中，加入153 g的水，22 mg的EDTA (0.08 mmol) 和30 g的2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯(76.49 mmol)。将混合物在 20 ± 5 。C搅拌30分钟。然后将29.22 g的40% NaOH溶液(292.18 mmol)加入到混合物中。将混合物加热至 97。C并且保持20小时。然后将混合 物冷却至20士5。C。将该批次加入到加料漏斗中，并且烧瓶中加入29g 的丙酮和36.25 g的31% HC1。在将温度保持〈30。C的同时，在40分钟内 将在第一烧瓶中的该批次转移到丙酮/HCl溶液中。在转移后，用20% NaOH溶液，将该批次的pH调节至 4.5。将混合物加热至-60 。C，保持 0.5 h，然后冷却至20士5。C。将该批次于20士5。C保持至少2小时。将 固体过滤，用水洗涤，并且在80 ± 5 。C在真空下干燥过夜，得到20.4 g (95% 收率)的SNAC游离酸。
实施例2: SNAC钠盐的形成
方案2: <formula>formula see original document page 12</formula>
在配备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和冷凝器的1L半夹套的4 颈圆底烧瓶中加入46.35 g的SNAC游离酸(165.9 mmol)和180 ml的 iPrOH，并且于室温(rt)搅拌。将悬浮液加热至40。C。向得到的悬浮液中， 在30分钟的跨度内，加入33.84 g的20% NaOH (169.2 mmol)溶液。在约 仅一半的碱加入时，悬浮液变为透明溶液。在全部量的碱加入后，透明溶 液的pH为9.0。然后将反应温度升高至50。C，并且于50。C搅拌30分 钟。用1小时将几乎无色的透明溶液冷却至35。C。然后，将透明溶液用 100 mg的晶体SNAC钠盐(0.33 mol)接种，并且于35 。C搅拌1小时。透 明溶液变成奶状稀悬浮液。用1小时将悬浮液进一步冷却至30。C，并且 于30。C保持1小时，它变为非常稠的白色悬浮液。在l小时的跨度内， 加入180ml的i-PrOH。在加入的整个过程中，将内部温度保持于30 。C。 在加入后，搅拌实际上变得更加容易。然后，在l小时的跨度内，将悬浮 液冷却至0。C，并且在该温度老化18小时。将固体用粗烧结玻璃漏斗过 滤，并且过滤非常快。将固体空气干燥l小时。将得到的白色固体转移至结晶盘中，并且于35。C干燥6小时，并且于90。C，在氮气抽气下干燥 另外18小时。在真空下，将其在烘箱中冷却至rt(需要低于40。C)，然后 从烘箱中移出。收集到总共46.8g(93.6。/。收率)白色固体，发现它是无水 SNAC钠盐，具有单峰粒径分布。如由卡尔费歇尔滴定判断的，发现含水 量为0.52%。该盐的水溶液具有pK^7.0。在干燥处理过程中需要仔细地 监测含水量，以确保水含量低于1%，优选低于0.5%。在过滤之前，可以 将反应内容物于0。C老化过夜。观察到没有质量劣化。无水单峰SNAC 钠盐产物在水中具有良好的溶解度，其明显高于三水合物形式在水中的溶 解度。
权利要求
1. 一种用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸的方法，该方法包括以下步骤通过将2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯与氢氧化钠、水和选自乙二胺四乙酸、抗坏血酸、NaHSO3和三苯膦中的成员混合，水解2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯。
2. —种用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸的方法，该方法包 括以下步骤通过将2,4-二氧代-l,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯与氢氧化钠和预先煮沸过 的水混合，水解2,4-二氧代-1,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯。
3. 权利要求l所述的方法，该方法还包括将丙酮和盐酸与所述2，4-二氧代-l,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯以及氢氧化钠、水和选自乙二胺四乙酸、 抗坏血酸、NaHS03和三苯膦中的成员混合的步骤。
4. 权利要求2所述的方法，该方法还包括加入丙酮和盐酸与所述 2,4-二氧代-1,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯以及氢氧化钠和预先煮沸过的水的步 骤。
5. —种用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐的方法，该方 法包括将悬浮在2-丙醇中的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸与氢氧化钠水 溶液混合，以形成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐的溶液。
6. 权利要求5所述的方法，该方法还包括以下步骤将另外的2-丙 醇加入到所述溶液中，用晶体N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐接种 N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐的所述溶液，以引起所述^(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐从所述溶液中沉淀出来，然后将更多的2-丙醇加入到所述溶液中。
7. 权利要求5所述的方法，其中所述晶体N-(8-[2-羟基苯甲酰萄-氨 基)辛酸钠盐是无水N《8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐。
8. 权利要求l所述的方法，其中与如果在乙二胺四乙酸、抗坏血酸、 NaHS03和三苯膦中的至少一种的不存在下水解所述2,4-二氧代-l,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯相比，所述N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸含有更少的 粉红色体。
9.权利要求1所述的方法，其中与如果在没有预先煮沸过的水中水解 所述2,4-二氧代-1,3-苯并噁嗪基辛酸乙酯相比，所述N-(8-[2-羟基苯甲酰 基]-氨基)辛酸含有更少的粉红色体。
全文摘要
本发明公开用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸的改进方法。已经发现某些化合物在被包括在酯水解反应中时可以用于防止有色杂质的形成。还已经发现在厌氧条件下进行酯水解以使有色杂质的形成最少化。本发明还公开了用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸的钠盐的改进方法。
文档编号C07C235/60GK101506147SQ200780031639
公开日2009年8月12日 申请日期2007年8月30日 优先权日2006年9月7日
发明者乔治·弗雷德里克·克莱因, 奕 任, 威廉姆·埃利奥特·贝, 张平生, 约瑟夫·诺尔曼·伯纳迪诺 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司;意米斯菲尔技术公司