专利名称：用于制备联芳基取代的4-氨基-丁酸或其衍生物的方法以及其在制备nep抑制剂中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于在存在过渡金属催化剂和手性配体的情况下用氢非对映立体选择性地氢化式(ii)化合物的方法。式(ii)的起始材料是手性的，因此底物和配体的手性都以被称为“双重非对映立体区分(doublediastereodifferentiation)”(“匹配”和“错配”双重不对称诱导)的现象影响非对映立体选择性。
在不存在任何其他手性元素的情况下对式(ii)的手性化合物进行氢化时所观察到的面向选择性(facial selectivity)程度是底物控制程度。
如果底物的面向选择性与配体的面向选择性匹配(“匹配的”双重不对称诱导)，则预期在存在过渡金属催化剂和手性配体的情况下用氢进行氢化的非对映立体选择性将增加。但是，如果底物的面向选择性与配体的面向选择性不匹配(“错配的”双重不对称诱导)，则不能期望高非对映立体选择性。
已经发现，通过使用本发明的方法，不管底物控制度如何，都可以以高的非对映立体选择性完成式(ii)化合物的氢化。因此，即使当底物控制度高时(例如非对映异构体比例高达80∶20)，本发明的方法也提供了在具有高非对映立体选择性的情况下获得任何可能的非对映异构体产物的方法。因此，有利地是，不管式(ii)的起始化合物的立体化学如何，本发明都可以进行立体受控的式(ii)化合物的氢化。因此，本文所述的方法可以提供具有高非对映异构体过量的(i-a)、(i-b)、(i-c)和(i-d)中的任何一种。因此，通过使用本发明的方法，式(ii-a)化合物的氢化既可以产生高非对映异构体过量的(i-a)，又可以产生高非对映异构体过量的(i-b)。类似地，式(ii-b)化合物的氢化既可以产生高非对映异构体过量的(i-c)，又可以产生高非对映异构体过量的(i-d)。
式(i)的化合物具有γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸骨架。一些NEP抑制剂是已知的，这些抑制剂具有γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸骨架，如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸。因此，本发明提供了新的制备NEP抑制剂的不对称方法。更重要的是，该方法具有高的立体控制。
在式(i)和(ii)中，R1和R1′独立地是氢或胺保护基团。
R1优选地是一种胺保护基团。R1′进一步优选地是氢。其意味着，在一个优选的实施方案中，R1是下面所解释的优选的胺保护基团中的一种并且R1′是氢。或者，R1和R1′可以一起形成一种环状结构(并因此形成一种双官能团的环状胺保护基团)。
术语“胺保护基团”包括能可逆地保护氨基官能团的任何基团。适宜的胺保护基团是通常用于肽化学的那些并且记载于例如标准参考著作如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in OrganicChemistry)”Plenum Press，伦敦和纽约，1973、T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第4版，Wiley，纽约，2007、“肽类(The Peptides)”；第3卷(编辑E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约，1981、和“Methoden derorganischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中。
优选的保护基团包括例如被苯基单-、二-或三取代的C1-C2-烷基，如苄基(或)二苯甲基或三苯甲基，其中所述苯基环未被取代或者被一个或多个，例如两个或三个残基所取代，所述残基例如选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；苯基-C1-C2-烷氧基羰基；和烯丙基或肉桂基。尤其优选的是苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰基-氧基-甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷氧基羰基(Adoc)，但是也可以是苄基、枯基、二苯甲基、三苯甲基、烯丙基、C1-10链烯氧基羰基，如Alloc(烯丙氧基羰基)。保护基团还可以是甲硅烷基，如三烷基甲硅烷基，尤其是三甲基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，并且还可以是磺酰基，如甲磺酰基、三氟甲磺酰基和苄基磺酰基，或亚磺酰基，如苯亚磺酰基。
R1和/或R1′还可以是琥珀酰亚氨基或缩醛基团。
R1和/或R1′的实例进一步包括C1-10链烯氧基羰基、C6-10芳基-C1-6烷基、和C1-6烷基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基。在一个优选的实施方案中，R1是C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基-羰基、烯丙氧基羰基或C6-10芳基-C1-6烷基如苄基、叔丁氧基羰基(BOC)。
在一个特别优选的实施方案中，R1是叔丁氧基羰基(BOC)。更优选地，R1是叔丁氧基羰基(BOC)且R1′是氢。
在另一个特别优选的实施方案中，R1和/或R1′独立地是氢或选自苄基、琥珀酰亚氨基、缩醛基团、甲硅烷基或氧基羰基。
在另一个特别优选的实施方案中，R1和/或R1′独立地是氢或选自下列的胺保护基团被C6-10芳基单-、二-或三取代的C1-6烷基，其中所述芳基环未被取代或者被一个、两个或三个选自C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、硝基、氰基和CF3的残基所取代；C6-10芳基-C1-6烷基、枯基、苯基-C1-C2-烷氧基羰基、烯丙基、肉桂基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷氧基羰基(Adoc)、C1-10链烯氧基羰基、甲硅烷基、磺酰基、亚磺酰基、琥珀酰亚氨基、C2-6烷酰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基。
在式(i)和(ii)中，术语“酯基团”包括本领域通常已知的任何羧基的酯；例如基团-COOR3，其中R3选自C1-6烷基，如甲基、乙基或叔丁基、C1-6烷氧基C1-6烷基、杂环基，如四氢呋喃基、C6-10芳氧基C1-6烷基，如苄氧基甲基(BOM)、甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、肉桂基、烯丙基、C1-6烷基(其被卤素、甲硅烷基、氰基或C1-6芳基单-、二-或三取代，其中所述芳基环未被取代或者被一个、两个或三个选自C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、硝基、氰基和CF3的残基所取代)；或被9-芴基取代的C1-2烷基。
在一个优选的实施方案中，R2是-COOR3，其中R3是C1-6烷基残基。R3特别是乙基。
在一个特别优选的实施方案中，R2是COOH。
此外，在一个优选的实施方案中，R1是叔丁氧基羰基。在另一个优选的实施方案中，R1是叔丁氧基羰基。在两个优选的实施方案中，R1′都优选地是氢。
上面给出的R1、R1′和R2的定义也适用于式(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(ii-a)和(ii-b)。
式(ii)的化合物或其盐与氢的反应是在存在过渡金属催化剂的情况下进行的，其中所述过渡金属选自周期表的第7、8或9族。因此，所述过渡金属催化剂包括例如锰(Mn)、铼(Re)、铁(Fe)、钌(Ru)、锇(Os)、钴(Co)、铑(Rh)和/或铱(Ir)。
在一个优选的实施方案中，所述过渡金属催化剂包括铑、铱或钌。在一个更优选的实施方案中，所述过渡金属催化剂包括铑或钌。在一个特别优选的实施方案中，所述过渡金属催化剂包括钌。
所述过渡金属催化剂通常是一种包含一种或多种上述金属原子和适宜配体的有机金属络合物。
对于该有机金属络合物而言，适宜的配体通常是σ-供体配体、σ-供体/π-受体配体或σ，π-供体/π-受体配体。适宜配体类型的实例有一氧化碳、卤化物、膦类、链烯基、炔烃基、芳基以及其混合物。
对于该有机金属络合物而言，优选配体的实例有降冰片二烯(nbd)、环辛二烯(cod)、伞花烃，特别是对-伞花烃和碘化物。
该络合物可包含单一的过渡金属。在一些优选的实施方案中，该络合物可包含两种或多种过渡金属，任选地包含一种金属-金属键。在一个优选的实施方案中，两个金属原子通过两个卤化物被桥连。
优选的过渡金属催化剂的实例有[RuI2(对-伞花烃)]2、[Rh(nbd)2BF4]和[Ir(cod)2Cl]2。更优选的是[RuI2(对-伞花烃)]2和[Rh(nbd)2BF4]。
一种特别优选的过渡金属催化剂是[Rh(nbd)2BF4]{＝双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐} 另一种特别优选的过渡金属催化剂是[RuI2(对-伞花烃)]2(＝二碘代(对-伞花烃)钌(II)二聚物)
术语“手性配体”通常包括适于构建有机金属络合物并且包含手性中心的任何配体。
在一个优选的实施方案中，所述手性配体包含手性膦。
该手性配体进一步优选包含手性二茂铁。该手性配体还优选地包含其中二茂铁的Cp-配体被手性基团取代的二茂铁结构。
在一个优选的实施方案中，所述手性配体选自Josiphos配体、Walphos配体、Taniaphos配体、Solphos配体、Mandyphos配体、Butiphane配体或其混合物。Josiphos配体、Walphos配体、Taniaphos配体和Mandyphos配体是下式的配体
其中R和R’如WO2006/003196、EP-B1-612758、WO2006/017045、WO2006/117369中所述，特别是如其中的实施例中所示。
适宜手性配体的实例有 具有Mandyphos结构的手性配体 SL-M001-1 (αR，αR)-2，2′-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(也被称为(R)-(S)-NMe2-PPh2-Mandyphos)
SL-M004-1 (αR，αR)-2，2′-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁(也被称为(R)-(S)-NMe2-P(3，5-Me-4-MeOPh)2-Mandyphos)
SL-M004-2 (αS，αS)-2，2′-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(R，R)-1，1′-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁(也被称为(S)-(R)-NMe2-P(3，5-Me-4-MeOPh)2-Mandyphos)
SL-M002-1SL-M003-1
SL-M010-1
具有Josiphos结构的手性配体 SL-J002-1 SL-J003-1 (R)-1-[(S)-2-二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦
SL-J006-1 SL-J006-2
SL-J009-1 SL-J011-1
SL-J013-1 SL-J302-1
SL-J501-1 SL-J505-1
具有Walphos结构的手性配体 SL-W008-1SL-W001-1 (R)-1-[(R)-2-(2′-二环己基膦基-苯基)二茂铁基]乙基二(双-(3，5-三氟甲基)苯基)-膦
SL-W001-2 SL-W003-1
SL-W005-1 SL-W006-1
另一些适宜手性配体的实例有；
在J.Org.Chem.，2000，65，6223(实施例4)中描述了配体(S)-C4-TunaPhos的制备。配体(R)-(+)-BINAP可购自商业来源如Aldrich。所有其它上述配体(Mandyphos、Josiphos、Walphos、Solphos等)都可得自Solvias AG(Basel，瑞士)。
优选的手性配体有 (αR，αR)-2，2′-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(＝Mandyphos SL-M001-1)， (αR，αR)-2，2′-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁(＝Mandyphos SL-M004-1)， (αS，αS)-2，2′-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(R，R)-1，1′-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁(＝Mandyphos SL-M004-2)， (αR，αR)-2，2’-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1’-双(二环己基膦基)二茂铁(＝SL-M002-1)， (R)-N，N’-二甲基-7，7’-双(二苯基膦基)-3，3’，4，4’-四氢-8，8’-双-2H-1，4-苯并噁嗪(＝Solphos SL-A001-1)， (R)-1-[(S)-2-二环己基膦基)二茂铁基]-乙基二环己基膦(＝SL-J003-1)， (R)-1-[(S)-2-二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦(＝SL-J009-1)， (S)-1-[(S)-2-(2’-二苯基膦基苯基)二茂铁基]乙基二(双-3，5-三氟甲基苯基)膦(＝SL-W001-2)， (R)-1-[(R)-2-(2’-二苯基膦基苯基)二茂铁基]-乙基二环己基膦(＝SL-W003-1)， (R)-1-[(S)-2-二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦(＝JosiphosSL-J002-1)和/或 (R)-1-[(R)-2-(2′-二环己基膦基苯基)二茂铁基]乙基二(双-(3，5-三氟甲基)苯基)-膦(＝Walphos SL-W008-1)。
更优选的手性配体是 (αR，αR)-2，2′-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(＝Mandyphos SL-M001-1)， (αR，αR)-2，2′-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁(＝Mandyphos SL-M004-1)， (αS，αS)-2，2′-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(R，R)-1，1′-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁(＝Mandyphos SL-M004-2)， (R)-1-[(S)-2-二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦(＝JosiphosSL-J002-1)和/或 (R)-1-[(R)-2-(2′-二环己基膦基苯基)二茂铁基]乙基二(双-(3，5-三氟甲基)苯基)-膦(＝Walphos SL-W008-1)。
甚至更优选的手性配体是 (αR，αR)-2，2′-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(＝Mandyphos SL-M001-1)， (αR，αR)-2，2′-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁(＝Mandyphos SL-M004-1)和/或 (αS，αS)-2，2′-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(R，R)-1，1′-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁(＝Mandyphos SL-M004-2)。
最优选的手性配体是 (αR，αR)-2，2′-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(＝Mandyphos SL-M001-1)和/或 (αR，αR)-2，2′-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁(＝Mandyphos SL-M004-1)。
尤其优选作为手性配体的是(αR，αR)-2，2′-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1′-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁(＝Mandyphos SL-M004-1)。
在一个实施方案中，优选下面的过渡金属催化剂和手性配体的组合铑催化剂和Mandyphos、Walphos、Josiphos或Solphos配体；更优选地是Rh(nbd)2BF4和Mandyphos、Walphos、Josiphos或Solphos配体；还更优选地是铑催化剂和Mandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、Walphos SL-W003-1、Walphos SL-W008-1或Solphos SL-A001-1；甚至更优选地是Rh(nbd)2BF4和Mandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、JosiphosSL-J009-1、Walphos SL-W001-2、Walphos SL-W003-1、WalphosSL-W008-1或Solphos SL-A001-1。
在另一个实施方案中，优选下面的过渡金属催化剂和手性配体的组合铑催化剂和Walphos SL-W008-1；甚至更优选地是Rh(nbd)2BF4和Walphos SL-W008-1。当使用过渡金属催化剂和手性配体的这些组合时，通过使式(ii-a)化合物或其盐进行反应，制得一种包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其盐的组合物，在该组合物中，(i-a)与(i-b)的摩尔比为至少88∶12。
在另一个实施方案中，优选下面的过渡金属催化剂和手性配体的组合铑催化剂和Mandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、JosiphosSL-J009-1、Walphos SL-W001-2、Walphos SL-W003-1或SolphosSL-A001-1；甚至更优选地是Rh(nbd)2BF4和Mandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、WalphosSL-W003-1或Solphos SL-A001-1。当使用过渡金属催化剂和手性配体的这些组合时，通过使式(ii-a)的化合物或其盐进行反应，制得一种包含式(i-a)和(i-b)化合物或其盐的组合物，在该组合物中，(i-b)与(i-a)的摩尔比为至少65∶35，更优选地为至少73∶27。
在另一个实施方案中，优选下面的过渡金属催化剂和手性配体的组合铑催化剂和Mandyphos或Walphos配体；更优选地是[Rh(nbd)2BF4]和Mandyphos或Walphos配体以及铑催化剂和SL-M004-2或SL-W008-1；最优选地是[Rh(nbd)2BF4]和SL-M004-2或者[Rh(nbd)2BF4]和SL-W008-1。
在另一个优选的实施方案中，优选下面的过渡金属催化剂和手性配体的组合钌催化剂和Mandyphos或Josiphos配体；更优选地是[RuI2(对-伞花烃)]2和Mandyphos或Josiphos配体；甚至更优选地是钌催化剂和SL-M001-1、SL-M002-1、SL-M004-1、SL-M004-2或SL-J002-1；还更优选地是[RuI2(对-伞花烃)]2和SL-M001-1、SL-M002-1、SL-M004-1、SL-M004-2或SL-J002-1。
在另一个实施方案中，优选下面的过渡金属催化剂和手性配体的组合钌催化剂和Mandyphos SL-M004-2或SL-M002-1；优选[RuI2(对-伞花烃)]2和Mandyphos SL-M004-2或SL-M002-1。当使用这些过渡金属催化剂和手性配体的组合时，通过使式(ii-a)的化合物或其盐进行反应，制得一种包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其盐的组合物，在该组合物中，(i-b)与(i-a)的摩尔比为至少65∶35，更优选地为至少73∶27，最优选地为至少94∶6。
在另一个优选的实施方案中，该过渡金属催化剂和手性配体的组合是钌催化剂和Mandyphos SL-M001-1、Mandyphos SL-M004-1或Josiphos SL-J002-1；优选地是[RuI2(对-伞花烃)]2和MandyphosSL-M001-1、Mandyphos SL-M004-1或Josiphos SL-J002-1。当使用这些过渡金属催化剂和手性配体的组合时，通过使式(ii-a)的化合物或其盐进行反应，制得一种包含式(i-a)和(i-b)化合物或其盐的组合物，在该组合物中，(i-a)与(i-b)的摩尔比为至少88∶12，更优选地为至少98∶2。
在另一个优选的实施方案中，过渡金属催化剂和手性配体的组合是钌催化剂和Mandyphos SL-M004-1；优选地是[RuI2(对-伞花烃)]2和Mandyphos SL-M004-1。当使用这些过渡金属催化剂和手性配体的组合时，通过使式(ii-b)的化合物或其盐进行反应，制得一种包含式(i-c)和(i-d)的化合物或其盐的组合物，在该组合物中，(i-c)与(i-d)的摩尔比为至少88∶12，更优选地为至少92∶8。
在另一个实施方案中，优选下面的过渡金属催化剂和手性配体的组合钌催化剂和Mandyphos或Josiphos配体；更优选地是[RuI2(对-伞花烃)]2和Mandyphos或Josiphos配体以及钌催化剂和SL-M001-1、SL-M004-1或SL-J002-1；最优选地是[RuI2(对-伞花烃)]2和SL-M001-1、SL-M004-1或SL-J002-1。
特别优选[RuI2(对-伞花烃)]2和Mandyphos SL-M004-1的组合。
本发明方法所选择的反应条件优选地为该反应可以以同质催化的形式进行的该类条件。术语“同质催化”概括性地描述了一种其中催化剂位于与反应物相同的相中(例如固体、液体和气体)的催化。
本发明的方法优选不以多相催化的形式进行。术语“多相催化”概括性地描述了其中催化剂位于与反应物不同的相中的催化。多相催化剂通常提供了一种用于发生化学反应的表面。
在本发明中可以使用现有技术中通常已知的溶剂。所用溶剂优选能溶解所述过渡金属催化剂和手性配体。优选使用极性溶剂，例如一元醇。该溶剂更优选地是甲醇或乙醇。更优选地使用乙醇。所用溶剂的量可以为使得反应物的浓度为1至30％w/v(重量/体积)，优选为3至25％w/v，更优选为10至25％w/v，最优选为20至25％w/v的量。
在一个优选的实施方案中，所述氢化是在0℃至80℃，优选室温至80℃，更优选室温至60℃，甚至更优选室温至45℃，最优选室温至35℃的温度下进行的。
所述氢化通常是在0℃至60℃，优选30℃至50℃，更优选35℃至45℃的温度下进行的。
所应用的氢气压力范围通常为5巴至30巴，优选10巴至25巴，更优选12巴至20巴。反应时间通常为1小时至25小时，更优选地为6小时至24小时，还更优选地为5小时至20小时。反应时间通常最优选地为1小时至25小时，优选地为5小时至20小时。
在一个优选的实施方案中，氢气压力范围为5巴至25巴，优选地为5巴至20巴，更优选地为10巴至20巴，还更优选地为15至20巴，氢气压力最优选地为20巴。
相对于底物(ii)而言，在该方法中所用的过渡金属催化剂的量通常为0.001至5％mol，优选地为0.001至1％mol，更优选地为0.003至0.3％mol，还更优选地为0.005至0.1％mol，最优选地为0.01至0.05％mol。
在本发明的方法中，底物与催化剂的比例(＝S/C比)通常为100或更高，优选地为500或更高，更优选地为1000或更高。在一个优选的实施方案中，该S/C比的上限为25000，更优选地为30000。
在本发明中，术语“底物与催化剂的比例”是指式(ii)的起始化合物或其盐与“活性催化剂”(通过将所述过渡金属催化剂和手性配体混合形成的)的摩尔比。
所述活性催化剂通常是通过将0.9至1.2，优选1.0至1.1，更优选1.0至1.05摩尔手性配体与1.0摩尔所述过渡金属催化剂所包含的过渡金属原子混合到一起来形成的。例如，如果使用二聚物过渡金属催化剂，则优选将两摩尔手性配体与一摩尔过渡金属催化剂反应来形成该“活性催化剂”。
通常用与所述反应所用溶剂相同的溶剂将手性配体制备成溶液加入到反应混合物中。
在本发明的方法中，优选用光学活性形式的式(ii)化合物或其盐来进行反应。其意味着在本发明的方法中，可以用其中R1、R1′和R2如上面所定义的式(ii-a)化合物或其盐，
或其中R1、R1′和R2如上面所定义的式(ii-b)化合物或其盐，
作为起始化合物。
优选用化合物(ii-a)或其盐作为起始化合物。其中R1是BOC、R1′是氢且R2是COOEt的起始化合物(ii)或其盐的合成在现有技术中是已知的。
在下面的反应流程图中给出了作为其中R1是BOC、R1′是氢且R2是COOH的起始化合物(ii-a)或其盐的可能合成方法的一个实例
如果用化合物(ii-a)或其盐作为起始化合物，则可以获得式(i-a)
和式(i-b)的化合物或其盐，
其中R1、R1′和R2如上面所定义。
如果用化合物(ii-b)或其盐作为起始化合物，则可以获得式(i-c)
和式(i-d)的化合物或其盐，
其中R1、R1′和R2如上面所定义。
式(i-a)与(i-b)化合物和式(i-c)与(i-d)化合物(或其各自的盐)的比例通常分别取决于所选择的反应条件，例如过渡金属催化剂、手性配体、S/C-比例和/或溶剂。
在本发明的方法中，优选地制得式(i-a)的化合物或其盐。
在本发明方法的一个优选实施方案中，制备一种包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其盐的组合物，其中式(i-a)的化合物或其盐与式(i-b)的化合物或其盐的摩尔比为至少88∶12，优选为90∶10，更优选为99至1。式(i-a)的化合物或其盐与式(i-b)的化合物或其盐的摩尔比最优选地为至少88∶12，优选为90∶10至99.9∶0.1。在一个优选的实施方案中，本发明的方法提供了其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是COOH的式(i-a)和(i-b)的化合物或其盐。
因此，本发明的另一个主题是一种包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其盐的组合物，其中(i-a)与(i-b)的摩尔比为至少88∶12，优选为90∶10，更优选为99∶1。该组合物最优选地包含其中(i-a)与(i-b)的摩尔比为至少88∶12，优选为90∶10至99.9∶0.1的式(i-a)和(i-b)的化合物或其盐。在一个优选的实施方案中，该组合物包含其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是COOH的式(i-a)和(i-b)的化合物或其盐。
在本发明方法的一个优选的实施方案中，制备了一种包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其盐的组合物，其中 -式(i-a)的化合物或其盐与式(i-b)的化合物或其盐的摩尔比为至少88∶12，优选为至少90∶10，更优选为至少99∶1， -过渡金属催化剂和手性配体的组合如上所述，优选地是铑催化剂和Mandyphos、Walphos、Josiphos或Solphos配体；更优选地是Rh(nbd)2BF4和Mandyphos、Walphos、Josiphos或Solphos配体；甚至更优选地是铑催化剂和Walphos配体；还更优选地是铑催化剂和Walphos SL-W008-1；最优选地是Rh(nbd)2BF4和WalphosSL-W008-1。
在本发明方法的另一个优选的实施方案中，制备了一种包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其盐的组合物，其中 -式(i-a)的化合物或其盐与式(i-b)的化合物或其盐的摩尔比为至少88∶12，优选为至少90∶10，更优选为至少99∶1， -过渡金属催化剂和手性配体的组合如上所述，优选地是钌催化剂和Mandyphos或Josiphos配体；更优选地是[RuI2(对-伞花烃)]2和Mandyphos或Josiphos配体；甚至更优选地是钌催化剂和SL-M001-1、SL-M004-1或SL-J002-1；还更优选地是[RuI2(对-伞花烃)]2和SL-M001-1、SL-M004-1或SL-J002-1，最优选地是RuI2(对-伞花烃)]2和SL-M001-1或SL-M004-1。
在本发明方法的一个实施方案中，制备了一种包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其盐的组合物，其中 -式(i-b)的化合物或其盐与式(i-a)的化合物或其盐的摩尔比为至少65∶35，更优选为至少73∶27，最优选为至少94∶6。
在本发明方法的一个优选的实施方案中，制备了一种包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其盐的组合物，其中 -式(i-b)的化合物或其盐与式(i-a)的化合物或其盐的摩尔比为至少65∶35，更优选为至少73∶27，最优选为至少94∶6。
-过渡金属催化剂和手性配体的组合如上所述，优选地是铑催化剂和Mandyphos、Walphos、Josiphos或Solphos配体；更优选地是Rh(nbd)2BF4和Mandyphos、Walphos、Josiphos或Solphos配体；甚至更优选地是铑和Mandyphos SL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、Walphos SL-W003-1或Solphos SL-A001-1；还更优选地是Rh(nbd)2BF4和MandyphosSL-M004-1、Josiphos SL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、WalphosSL-W001-2、Walphos SL-W003-1或Solphos SL-A001-1；最优选地是Rh(nbd)2BF4和Mandyphos SL-M004-1、Walphos SL-W001-2或Solphos SL-A001-1。
在本发明方法的另一个优选的实施方案中，制备了一种包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其盐的组合物，其中 -式(i-b)的化合物或其盐与式(i-a)的化合物或其盐的摩尔比为至少65∶35，更优选为至少73∶27，最优选为至少94∶6， -过渡金属催化剂和手性配体的组合如上所述，优选地是钌催化剂和Mandyphos或Josiphos配体；更优选地是[RuI2(对-伞花烃)]2和Mandyphos或Josiphos配体；甚至更优选地是钌催化剂和Mandyphos配体；还更优选地是钌催化剂和SL-M002-1或SL-M004-2；还更优选地是[RuI2(对-伞花烃)]2和SL-M002-1或SL-M004-2；最优选地是[RuI2(对-伞花烃)]2和SL-M004-2。
在本发明方法的一个实施方案中，制备了包含式(i-c)和(i-d)的化合物或其盐的组合物，其中 -式(i-c)的化合物或其盐与式(i-d)的化合物或其盐的摩尔比为至少88∶12，优选为至少90∶10，更优选为至少92∶8。
在本发明方法的一个实施方案中，制备了包含式(i-d)和(i-c)的化合物或其盐的组合物，其中 -式(i-c)的化合物或其盐与式(i-d)的化合物或其盐的摩尔比为至少88∶12，优选为至少90∶10，更优选为至少92∶8， -过渡金属催化剂和手性配体的组合如上所述，优选地是钌催化剂和Mandyphos或Josiphos配体；更优选地是[RuI2(对-伞花烃)]2和Mandyphos或Josiphos配体；甚至更优选地是钌催化剂和Mandyphos配体；还更优选地是钌催化剂和SL-M004-1；最优选地是[RuI2(对-伞花烃)]2和SL-M004-1。
本发明的方法可包含一个另外的任选步骤，在该步骤中，通过结晶将式(i-a)的化合物或其盐从上述组合物中分离出来。
在该结晶步骤的一个优选的实施方案中，将包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其盐[优选具有至少88∶12的(i-a)与(i-b)的摩尔比]的组合物溶解于适宜的极性第一溶剂中，例如一元醇，优选乙醇或酯，优选乙酸异丙酯。在另一个实施方案中，随后可以加入适宜的极性较低的第二溶剂。优选用烃类例如庚烷作为第二溶剂。因此，一种包含第一和第二溶剂的优选系统是乙酸异丙酯/庚烷。
该结晶步骤产生结晶形式的式(i-a)化合物或其盐。因此，本发明的主题是结晶形式的式(i-a)化合物或其盐。此外，结晶形式的式(i-b)、(i-c)和(i-d)化合物或其盐也是本发明的主题。
在一个优选的实施方案中，本发明的结晶产物包含单斜晶系统。本发明的结晶产物进一步优选地包含空间群P21。在一个优选的实施方案中，本发明的结晶产物包含下面的晶胞参数，其是在100K的温度下测得的
优选
α＝90°
优选
β＝105-106°，优选105.4-105.5°
优选
γ＝90°。
一般而言，以上关于本发明的方法所讨论的优选实施方案也适用于本发明的所有化合物和组合物。其特别是适用于本发明方法中式(i)和(ii)的残基R1、R1’和R2。
因此，优选其中R2是COOH或RCOOEt，特别是其中R2是COOH的结晶形式的式(i-a)化合物或其盐。此外，R1优选地是BOC且R1′优选地是氢。
此外，本发明的主题还是其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团的式(i-a)的化合物或其盐
前提是如果R1是BOC且R1′是氢，则R2不是COOEt。R2优选地是COOH。
此外，本发明的主题还是其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团的式(i-b)、(i-c)和/或(i-d)的化合物或其盐。R2优选地是COOH或COOEt；R2更优选地是COOH。
本发明方法的产物可用于NEP抑制剂或其前体药物的合成，特别是可以用其来合成包含γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或其酸酯骨架的NEP抑制剂。
术语“NEP抑制剂”描述了一种抑制中性肽链内切酶(NEP，EC3.4.24.11)活性的化合物。
术语“前体药物”描述了一种以无活性(或活性较低)的形式被给药的药理学物质。在给药后，该前体药物在体内被代谢成活性化合物。
因此，本发明方法的一个实施方案包含一个或多个其中将式(i)的化合物或其盐进一步反应从而获得NEP-抑制剂或其前体药物，特别是包含γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或其酸酯骨架的NEP-抑制剂或其前体药物的另外的步骤。
在本发明中，术语“NEP-抑制剂”或“NEP-抑制剂前体药物”涉及该物质本身或其盐，优选其可药用的盐。其实例有钠、钾、镁、钙或铵盐。优选钙盐。
优选使式(i-a)的化合物或其盐进一步反应，从而获得一种NEP-抑制剂或其前体药物，特别是包含γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或其酸酯骨架的NEP-抑制剂或其前体药物。特别优选的是其中R1是BOC、R1′是氢且R2是COOH的式(i-a)的化合物或其盐。
在一个优选的实施方案中，使式(i-a)的化合物或其盐进一步反应，从而获得NEP抑制剂前体药物N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯(在现有技术中被称为AHU 377)或其盐。
一般而言，本发明包括N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的任何可药用的盐，其中优选钙盐。
任选地使NEP抑制剂前体药物N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯进一步反应，从而获得活性NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸。
在本发明的一个优选的实施方案中，N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的合成由式(i-a)的化合物或其盐开始，优选地由其中R1优选是BOC、R1′优选是氢且R2优选是COOH的式(i-a)的化合物开始来进行。所述反应优选包含下面的步骤
并任选地包含下面的附加步骤
如上面所述的那样，可以用本发明的方法来合成NEP抑制剂或其前体药物，特别是包含γ-氨基-δ-联苯基α-甲基链烷酸或其酸酯骨架的NEP-抑制剂或其前体药物。因此，本发明的另一方面是过渡金属催化剂和手性配体在合成NEP抑制剂或其前体药物，特别是包含γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或其酸酯骨架的NEP-抑制剂的中的应用，其中所述过渡金属选自周期表的第7、8或9族。
一般而言，以上关于本发明的方法所讨论的优选实施方案也适用于本发明的应用。这一点特别适用于优选的过渡金属催化剂、手性配体及其组合方面的公开。
在NEP抑制剂，特别是包含γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或其酸酯骨架的NEP-抑制剂或其前体药物合成的氢化步骤中优选使用过渡金属催化剂和手性配体。在一个优选的实施方案中，该氢化步骤产生了两种具有至少88∶12，更优选地为90∶10至99.9∶0.1的非对映异构体比例的非对映异构体。在一个优选的实施方案中，该氢化步骤产生了两种具有至少88∶12，更优选地为90∶10至99.9∶0.1的非对映异构体比例的式(i-a)和(i-b)的非对映异构体。在另一个优选的实施方案中，该氢化步骤产生了两种具有至少88∶12，优选地为至少90∶10，更优选地为至少99∶1的非对映异构体比例的其中R1和R1′如上面所定义的式(i-a)和(i-b)化合物或其盐的非对映异构体。
在另一个优选的实施方案中，在NEP抑制剂前体药物N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯或其盐的合成中使用上面所定义的过渡金属催化剂和手性配体。
除非作出不同定义，否则上下文所用的一般定义具有下面的含义 作为一种基团或一种基团的一部分的烷基是直链或支链(分支一次或者如果希望和可能的话，分支多次)碳链，并且尤其是C1-C7-烷基，优选地是C1-C4-烷基。
术语“C1-C7-”定义了一种具有高至并包括最多7个，尤其是高至并包括最多4个碳原子的部分，所述部分是支链(分支一次或多次)或直链的并且通过末端或非末端碳进行连接。
芳基是例如C6-10芳基，并且优选地是单-或多环的，尤其是具有6至10个碳原子的单环、二环或三环芳基部分。
未被取代或被取代的杂环基是一种单-或多环(优选单-、二-或三环-，最优选地是单环)、不饱和、部分饱和、饱和或芳族的环系，其优选地具有3至22个(更优选3至14个)环原子和一个或多个(优选1至4个)独立地选自氮、氧、硫、S(＝O)-或S-(＝O)2的杂原子，并且未被取代或者被一个或多个，例如高至3个优选独立地选自上面关于环烷基所述的取代基的取代基所取代。当该杂环基是芳族环系时，其也被称为杂芳基。
卤代或卤素优选地是氟、氯、溴或碘，最优选地是氟、氯或溴。
卤代烷基是例如卤代-C1-C7烷基并且特别是卤代-C1-C4烷基，如三氟甲基、1，1，2-三氟-2-氯乙基或氯甲基。优选的卤代-C1-C7烷基是三氟甲基。
烷氧基是例如，C1-C7-烷氧基并且是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基并且还包括相应的戊氧基、己氧基和庚氧基。优选C1-C4烷氧基。
烷酰基是例如，C2-C7-烷酰基并且是例如，乙酰基[-C(＝O)Me]、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰基。优选C2-C5-烷酰基，尤其是乙酰基。
乙酰基是-C(＝O)C1-C7烷基，优选地是-C(＝O)Me。
烷氧基烷基可以是直链或支链的。烷氧基优选地包含1至4个并且尤其是1或2个C原子，并且烷基优选地包含1至4个C原子。其实例有甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基和2-丁氧基乙基。
甲硅烷基是-SiRR’R”，其中R、R’和R”彼此独立地是C1-7烷基、芳基或苯基-C1-4烷基。
磺酰基是C1-C7-烷基磺酰基如甲基磺酰基、(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基如苯基甲磺酰基、[C1-C7-烷基-、苯基-、卤代-C1-C7-烷基-、卤素、氧代-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷氧基-、苯基-C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷氧基-、苯氧基-、C1-C7-烷酰基氨基-、C1-C7-烷基磺酰基、氰基和/或C1-C7-烷基磺酰基-]-(单-、二-或三-)取代的)(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基或(未被取代或[C1-C7-烷基-、苯基-、卤代-低级烷基-、卤素、氧代-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷氧基-、苯基-C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷氧基-、苯氧基-、C1-C7-烷酰基氨基-、C1-C7-烷基磺酰基、氰基和/或C1-C7-烷基磺酰基-]-(单-、二-或三-)取代的)(苯基-或萘基)-磺酰基，其中如果存在一个以上的取代基，则该取代基独立地选自所述的那些取代基。尤其优选的是C1-C7-烷基磺酰基，如甲基磺酰基和(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基，如苯基甲磺酰基。
亚磺酰基是(未被取代或被取代的)C6-10芳基-C1-C7-烷基亚磺酰基或(未被取代或被取代的)C6-10芳基亚磺酰基，其中如果存在一个以上的例如1至4个取代基，则这些取代基独立地选自硝基、卤素、卤代-C1-C7烷基和C1-C7-烷氧基。
链烯基可以是包含双键的直链或支链烷基，并且其优选地包含2至12个C原子，尤其优选地包含2至8个C原子。特别优选的是直链C2-4链烯基。烷基的一些实例有乙基以及丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基的异构体，其各自包含一个双键。尤其优选的是烯丙基。
盐尤其是可药用的盐或通常是本文所述任何中间体的盐，在由于化学原因排除一些盐的情况中，本领域技术人员将容易地理解。在存在成盐基团如碱性或酸性基团的情况中可以形成盐，其可以以至少部分解离的形式存在，例如在pH4至10的水溶液中，或者其尤其是可以以固体，尤其是结晶形式被分离出来。
所述的盐例如以酸加成盐的形式形成，优选地用有机酸或无机酸由本文所述的具有碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)的化合物或任何中间体来形成盐，尤其是可药用的盐。适宜的无机酸有例如氢卤酸，如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸有例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸类，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸类如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸、或其它有机质子酸，如抗坏血酸。
在存在荷负电基团如羧基或磺基的情况下，也可以用碱来形成盐，例如金属盐或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者可以用氨或适宜的有机胺来形成铵盐，所述有机胺如叔单胺，例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。
当在同一个分子中存在碱性和酸性基团时，本文所述的任何中间体也可以形成内盐。
对于本文所述任何中间体的分离或纯化而言，也可以使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。
由于游离形式及其盐形式(包括可用作中间体的那些盐，例如用于所述化合物或其盐的纯化或鉴定的那些盐)的化合物和中间体之间的密切关系，在适宜和方便时并且如果没有明确作出相反说明，则在上下文中任何涉及“化合物”、“起始材料”和“中间体”时，均应被理解为也涉及其一种或多种盐或相应的游离化合物、中间体或起始材料和其一种或多种盐的混合物，其各自也包括任何一种或多种这些物质的任何溶剂化物或盐。可以获得不同的晶形，并且这些形式也被包括在内。
在化合物、起始材料、中间体、盐、药物制剂、疾病、病症等使用复数的情况中，其指一种(优选)或多种单一化合物、盐、药物制剂、疾病、病症等，在使用单数或不定冠词的情况中，并不排除复数，而仅仅是优选表示“一种”。
用下面的实施例来对本发明进行说明。
实施例 实施例1 (E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸
将(E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸乙酯(CAS#149709-59-1)用氢氧化锂在乙醇中水解，从而得到白色固体形式的(E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸。δH(400MHz；DMSO)1.31(9H，s，(CH3)3)，1.59(3H，s，1-CH3)，2.68(1H，dd，J 6.8，13.2，5-HA)，2.86(1H，m，5-HB)，4.44(1H，m，4-H)，6.51(1H，d，J 9.2，3-H)，7.16(1H，d，J 8.0，NH)，7.26(2H，d，J 8.0，Ar-邻位-H(Ph))，7.31(1H，t，J 7.6，Ar-(Ph)-对位-H)，7.40(2H，t，J 8.0，Ar-(Ph)-间位-H)，7.54(2H，d，J 8.0，Ar-间位-H(Ph)，7.60(2H，d，J 7.6，Ar-(Ph)-邻位-H)，12.26(1H，s，CO2H)；m/z(+ESI)404([MNa]+，17％)，382([MH]+，2)，326(10)，264(100)，167(13)。
实施例2 结晶形式的(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸[2(i-a)]
在40℃下，向(E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸[2(ii-a)](200g，524.3mmol)在进行了脱气的乙醇(900ml)的混悬液中加入二碘代(对-伞花烃)钌(II)二聚物(0.052g，0.0524mmol)和(αR，αR)-2，2’-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1’-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦]二茂铁(＝Mandyphos SL-M004-1)(0.116g，0.110mmol)在进行了脱气的乙醇(100ml)中的溶液。将该溶液真空脱气并施加20巴的氢气压。将该混合物在40℃下搅拌6小时。然后，用氮气对容器进行净化。通过蒸馏除去乙醇(700ml)。加入乙酸异丙酯(600ml)。通过蒸馏除去溶剂(600ml)。加入乙酸异丙酯(600ml)。通过蒸馏除去溶剂(600ml)。加入乙酸异丙酯(300ml)并将该溶液加热至回流。加入庚烷(1200ml)并将该混合物冷却至室温。通过过滤收集固体并用庚烷-乙酸异丙酯2∶1的混合物(360ml)对其进行洗涤。将该固体在50℃下在1-50mbar的真空下干燥过夜，从而得到白色/米白色固体形式的标题化合物[比例为2(i-a)∶2(i-b)99∶1，用HPLC分析测定的]。Mpt 146-147℃；δH(500MHz；DMSO)1.07(3H，d，J 7.0，1-CH3)，1.34(9H，s，(CH3)3)，1.38(1H，m，3-HA)，1.77(1H，m，3-HB)，2.43(1H，m，2-H)，2.70(2H，d，J 7.0，5-H)，3.69(1H，m，4-H)，6.74(1H，d，J 9.0，NH)，7.27(2H，d，J 8.0，Ar-邻位-H(Ph))，7.36(1H，t，J 7.0，Ar-(Ph)-对位-H)，7.46(2H，t，J 7.5，Ar-(Ph)-间位-H)，7.57(2H，d，J 8.0，Ar-间位-H(Ph)，7.64(2H，d，J 7.5，Ar-(Ph)-邻位-H)，12.01(1H，s，CO2H)；δC(500MHz，DMSO)18.1(1-CH3)，28.3[(CH3)3]，35.9(2-C)，37.9(3-C)，40.7(5-C)，50.0(4-C)，77.4[(C(CH3)3]，126.3，126.5，127.2，128.9，129.8(Ar-CH)，137.7(Ar-ipso-C(Ph))，138.3(Ar-对位-C(Ph))，140.1(Ar-(Ph)-ipso-C)，155.2(NCO)，177.2(CO2H)；m/z(+ESI)406([MNa]+，6％)，384([MH]+，31)，328(100)，284(19)；实测值[MH]+，384.21691。C23H30NO4需要MH 384.21693。
图1显示了用X-射线衍射测量的结晶性(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸的结构。该结晶包含下面的晶胞参数(在100K测量的)
α＝90°
β＝105.458(10)°
γ＝90° 供选择的制备2(i-a)的方法(方法1至5) 方法1至5的一般方案 在室温下，向(E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸[2(ii-a)](300mg，0.79mmol)在进行了脱气的乙醇或甲醇(6ml)中的混悬液中加入过渡金属催化剂(S/C比例为100)和手性配体(S/C比例为100；每个金属1.05eq)在进行了脱气的乙醇或甲醇(4ml)中的溶液。将该溶液真空脱气并对其施加10或15巴的氢气压力达24小时。然后，真空除去溶剂，从而得到相应产物 方法1手性配体{(R)-1-[(R)-2-(2’-二环己基膦基苯基)-二茂铁基]乙基二(双-(3，5-三氟甲基)苯基)膦＝SL-W008-1}；过渡金属催化剂{双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐}；MeOH；15巴；比例为2(i-a)∶2(i-b)89∶11(用HPLC分析测定的)。
方法2手性配体{(R)-1-[(R)-2-(2’-二环己基膦基苯基)-二茂铁基]乙基二(双-(3，5-三氟甲基)苯基)膦＝SL-W008-1}；过渡金属催化剂{双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐}；MeOH；10巴；比例为2(i-a)∶2(i-b)89∶11(用HPLC分析测定的)。
方法3手性配体{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦＝SL-J002-1}；过渡金属催化剂{二碘代(对-伞花烃)钌(II)二聚物}；EtOH；15巴；比例为2(i-a)∶2(i-b)90∶10(用HPLC分析测定的)。
方法4手性配体{(αR，αR)-2，2’-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1’-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦]二茂铁＝SL-M004-1}；过渡金属催化剂{二碘代(对-伞花烃)钌(II)二聚物}；EtOH；15巴；比例为2(i-a)∶2(i-b)99∶1(用HPLC分析测定的)。
方法5手性配体{(αR，αR)-2，2’-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1’-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁＝SL-M001-1}；过渡金属催化剂{二碘代(对-伞花烃)钌(II)二聚物}；EtOH；15巴；比例为2(i-a)∶2(i-b)98∶2(用HPLC分析测定的)。
(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸[2(i-b)]
在5天的整个反应时间内，向(E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸[2(ii-a)](10g，26.1mmol)在进行了脱气的乙醇(90ml)中的混悬液中分批加入二碘代(对-伞花烃)钌(II)二聚物(0.156g，0.16mmol)和(αS，αS)-2，2’-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(R，R)-1，1’-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦]二茂铁(＝Mandyphos SL-M004-2)(0.348g，0.33mmol)在进行了脱气的乙醇(30ml)中的溶液。将该溶液真空脱气并施加5.5巴的氢气压。将该混合物加热至60℃并将其在这一温度下搅拌5天。然后，用氮气对容器进行净化。真空除去溶剂。将所得的固体溶解于乙酸异丙酯(34ml)中并将其加热至回流。加入庚烷(68ml)并将该混合物冷却至室温。通过过滤收集固体并用庚烷-乙酸异丙酯2∶1的混合物(20ml)对其进行洗涤。将该固体在50℃下在1-50mbar的真空下干燥过夜，从而得到灰色固体形式的标题化合物[比例为2(i-a)∶2(i-b)6∶94，用HPLC分析测定的]。δH(500MHz；DMSO)1.06(3H，d，J 7.0，1-CH3)，1.32(9H，s，(CH3)3)，1.42(1H，m，3-HA)，1.78(1H，m，3-HB)，2.39(1H，m，2-H)，2.73(2H，d，J 7.0，5-H)，3.73(1H，m，4-H)，6.75(1H，d，J 9.5，NH)，7.29(2H，d，J 8.0，Ar-邻位-H(Ph))，7.35(1H，t，J 7.0，Ar-(Ph)-对位-H)，7.46(2H，t，J 7.5，Ar-(Ph)-间位-H)，7.57(2H，d，J 8.0，Ar-间位-H(Ph)，7.64(2H，d，J 7.5，Ar-(Ph)-邻位-H)，12.01(1H，s，CO2H)；δC(500MHz，DMSO)16.2(1-CH3)，28.2[(CH3)3]，35.7(2-C)，37.9(3-C)，40.7(5-C)，49.2(4-C)，77.4[(C(CH3)3]，126.3，126.5，127.2，128.9，129.7(Ar-CH)，137.8(Ar-ipso-C(Ph))，138.4(Ar-对位-C(Ph))，140.1(Ar-(Ph)-ipso-C)，155.3(NCO)，177.6(CO2H)；m/z(+ESI)406([MNa]+，4％)，384([MH]+，44)，328(100)，284(22)；实测值[MH]+，384.21696。C23H30NO4需要MH 384.21693。
(2S，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸[2(i-b)](方法2)
向(E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸[2(ii-a)](20g，52mmol)在进行了脱气的乙醇(100ml)中的混悬液中加入二碘代(对-伞花烃)钌(II)二聚物(0.215g，0.22mmol)和(αS，αS)-2，2’-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(R，R)-1，1’-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦]二茂铁(＝Mandyphos SL-M004-2)(0.50g，0.47mmol)在进行了脱气的乙醇(15ml)中的溶液。将该溶液真空脱气并对其施加20巴的氢气压。将该混合物在25℃下搅拌15小时。然后，用氮气对容器进行净化。真空除去溶剂。将所得的固体在50℃下在1-50mbar的真空下干燥过夜，从而得到标题化合物[比例为2(i-a)∶2(i-b)7∶93，用HPLC分析测定的]。
供选择的制备2(i-b)的操作(方法1’至8’) 方法1’至8’的一般操作 在室温下，向(E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸[2(ii-a)](300mg，0.79mmol)在进行了脱气的乙醇或甲醇(6ml)中的混悬液中加入过渡金属催化剂(S/C比例为100)和手性配体(S/C比例为100；每个金属为1.05eq)在进行了脱气的乙醇或甲醇(4ml)中的溶液。将该溶液真空脱气并对其施加15巴的氢气压。然后，真空除去溶剂，从而得到相应产物。
方法1’手性配体{(R)-N，N’-二甲基-7，7’-双(二苯基膦基)-3，3’，4，4’-四氢-8，8’-双-2H-1，4-苯并噁嗪＝Solphos SL-A001-1}；过渡金属催化剂{双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐}；MeOH；15巴；比例为2(i-a)∶2(i-b)26∶74(用HPLC分析测定的)。
方法2’手性配体{(R)-1-[(S)-2-二环己基膦基)二茂铁基]-乙基二环己基膦＝SL-J003-1}；过渡金属催化剂{双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐}；EtOH；15巴；比例为2(i-a)∶2(i-b)34∶66(用HPLC分析测定的)。
方法3’手性配体{(R)-1-[(S)-2-二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦＝SL-J009-1}；过渡金属催化剂{双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐}；MeOH；15巴；比例为2(i-a)∶2(i-b)35∶65(用HPLC分析测定的)。
方法4’手性配体{(αR，αR)-2，2’-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1’-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦]二茂铁＝SL-M004-1}；过渡金属催化剂{双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐}；MeOH；15巴；比例为2(i-a)∶2(i-b)27∶73(用HPLC分析测定的)。
方法5’手性配体{(S)-1-[(S)-2-(2’-二苯基膦基苯基)二茂铁基]乙基二(双-3，5-三氟甲基苯基)膦＝SL-W001-2}；过渡金属催化剂{双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐}；MeOH；15巴；比例为2(i-a)∶2(i-b)27∶73(用HPLC分析测定的)。
方法6’手性配体{(R)-1-[(R)-2-(2’-二苯基膦基苯基)二茂铁基]-乙基二环己基膦＝SL-W003-1}；过渡金属催化剂{双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐}；MeOH；15巴；比例为2(i-a)∶2(i-b)33∶67(用HPLC分析测定的)。
方法7’手性配体{(αR，αR)-2，2’-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1’-双(二环己基膦基)二茂铁＝SL-M002-1}；过渡金属催化剂{二碘代(对-伞花烃)钌(II)二聚物}；EtOH；15巴；比例为2(i-a)∶2(i-b)25∶75(用HPLC分析测定的)。
方法8’手性配体{(αS，αS)-2，2’-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(R，R)-1，1’-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦]二茂铁＝SL-M004-2}；过渡金属催化剂{二碘代(对-伞花烃)钌(II)二聚物}；EtOH；15巴；比例为2(i-a)∶2(i-b)6∶94(用HPLC分析测定的)。
实施例3 (2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸[3(i-d)]
向(E)-(S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸3(ii-b)(10g，26.2mmol)和三乙胺(3.6ml，26.2mmol)在乙酸异丙酯中的混悬液中加入钯碳(1g，10％的负载量)。然后，施加5小时氢气气氛。在滤出催化剂后，真空除去溶剂，从而得到标题化合物{3(i-d)∶3(i-c)比例为80∶20；在重结晶后，3(i-d)∶3(i-c)的比例为99.9∶0.1；用HPLC分析测定的}。
重结晶将94.5g 80∶20的3(i-d)∶3(i-c)的混合物混悬于乙酸异丙酯(190ml)中并将其加热至回流，从而得到一种溶液。加入庚烷(378ml)并将该混合物冷却至室温。通过过滤收集该物质并用180ml庚烷/乙酸异丙酯(2∶1)对其进行洗涤，从而得到91.7∶8.3的3(i-d)∶3(i-c)的混合物。将该混合物再次混悬于乙酸异丙酯(280ml)中并将其加热至回流。加入庚烷(560ml)并将该混合物冷却至室温。通过过滤收集该物质并用180ml庚烷/乙酸异丙酯(2∶1)对其进行洗涤，从而得到一种99.9∶0.1的3(i-d)∶3(i-c)的混合物。δH(400MHz；DMSO)1.07(3H，d，J 7.1，1-CH3)，1.34(9H，s，(CH3)3)，1.37(1H，m，3-HA)，1.76(1H，m，3-HB)，2.43(1H，m，2-H)，2.69(2H，d，J 6.8，5-H)，3.68(1H，m，4-H)，6.72(1H，d，J 8.8，NH)，7.25(2H，d，J 8.2，Ar-邻位-H(Ph))，7.34(1H，m，Ar-(Ph)-对位-H)，7.45(2H，m，Ar-(Ph)-间位-H)，7.57(2H，d，J 8.2，Ar-间位-H(Ph)，7.64(2H，d，J 7.9，Ar-(Ph)-邻位-H)，11.97(1H，s，CO2H)；m/z(+ESI)384([MH]+，66％)，328(100)，284(12)。
(2R，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸[3(i-c)]
在40℃下，向(E)-(S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸3(ii-b)(10g，26.2mmol)在进行了脱气的乙醇(80ml)中的混悬液中加入二碘代(对-伞花烃)钌(II)二聚物(125mg)和(αR，αR)-2，2’-双(α-N，N-二甲基氨基苯基甲基)-(S，S)-1，1’-双[二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦]-二茂铁(290mg)在进行了脱气的乙醇(20ml)中的溶液。将该溶液真空脱气并对其施加5.5巴的氢气压。将该混合物在40℃下搅拌24小时。然后，用氮气对容器进行净化。将该溶液真空浓缩，从而得到标题化合物{3(i-d)∶3(i-c)的比例为8∶92；用HPLC分析测定的}。
δH(400MHz；DMSO)1.04(3H，d，J 8.0)，1.32(9H，s)，1.41(1H，m)，1.76(1H，m)，2.36(1H，m)，2.70(1H，m)，2.72(1H，m)，3.70(1H，m)，6.69(1H，d，J 8.0)，7.23(2H，d，J 8.0)，7.32(1H，m)，7.43(2H，t，J 8.0)，7.54(2H，d，J 8.0)，7.60(2H，d，J 8.0)，12.01(1H，s)；m/z(-ESI)382([M-H]-，100)，308(8)。
HPLC条件 柱HP Hypersil，BDS-C 18，5μm，125x4.6mm。流动相A(H2O+0.1％三氟乙酸)；流动相B(乙腈+0.1％三氟乙酸)。梯度0min(99％A；1％B)；10min(100％B)；12min(100％B)。流速1ml min-1。波长254nm。
保留时间 2R，4S＝2(i-a)11.6min 2S，4R＝3(i-d)11.6min 2S，4S＝2(i-b)13.2min 2R，4R＝3(i-c)13.2min R＝2(ii-a)13.6min S＝3(ii-b)13.6min
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种制备式(i)化合物或其盐的方法，
其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团，该方法包括将其中R1、R1′和R2如上面所定义的式(ii)化合物或其盐
在存在过渡金属催化剂和手性配体的情况下与氢反应，其中所述过渡金属选自周期表的第7、8或9族。
2.如权利要求1所述的方法，其中该反应是以同质催化的形式进行的。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述过渡金属催化剂包含铑或钌。
4.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中所述过渡金属催化剂包含一种二聚物络合物，优选二聚物钌络合物。
5.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中所述过渡金属催化剂包含[RuI2(对-伞花烃)]2。
6.如权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中所述过渡金属催化剂包含Rh(nbd)2BF4。
7.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中所述手性配体是手性膦。
8.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中所述手性配体是手性二茂铁。
9.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中所述手性配体是Mandyphos配体、Walphos配体、Josiphos配体或Solphos配体。
10.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中所述手性配体选自Mandyphos SL-M001-1、Mandyphos SL-M002-1、MandyphosSL-M004-1、Mandyphos SL-M004-2、Josiphos SL-J002-1、JosiphosSL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、WalphosSL-W003-1、Walphos SL-W008-1或Solphos SL-A001-1。
11.如权利要求1至3所述的方法，其中所述过渡金属催化剂包含铑且其中所述手性配体选自Mandyphos SL-M004-1、JosiphosSL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、WalphosSL-W003-1、Walphos SL-W008-1或Solphos SL-A001-1。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述过渡金属催化剂包含Rh(nbd)2BF4。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述手性配体是WalphosSL-W008-1。
14.如权利要求3所述的方法，其中所述过渡金属催化剂包含钌且其中所述手性配体选自Mandyphos SL-M001-1、MandyphosSL-M002-1、Mandyphos SL-M004-1、Mandyphos SL-M004-2或Josiphos SL-J002-1。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述过渡金属催化剂包含[RuI2(对-伞花烃)]2。
16.如权利要求14或15所述的方法，其中所述手性配体选自Mandyphos SL-M001-1、Mandyphos SL-M004-1或JosiphosSL-J002-1。
17.如权利要求14或15所述的方法，其中所述手性配体是MandyphosSL-M004-2。
18.如权利要求14或15所述的方法，其中所述手性配体是MandyphosSL-M004-1。
19.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中式(ii)化合物或其盐与“活性催化剂”的摩尔比(S/C)为100或更高，优选地为1000至30000。
20.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中施加5巴至25巴的氢气压。
21.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中R1和R1′独立地是氢或选自下列的胺保护基团C1-6烷基，该基团被C6-10芳基单-、二-或三取代，其中所述芳基环未被取代或者被一、二或三个选自C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、硝基、氰基和CF3的残基所取代；C6-10芳基-C1-6烷基、枯基、苯基-C1-C2-烷氧基羰基、烯丙基、肉桂基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷氧基羰基(Adoc)、C1-10链烯氧基羰基、甲硅烷基、磺酰基、亚磺酰基、琥珀酰亚氨基、C2-6烷酰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基。
22.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中R1是叔丁氧基羰基。
23.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中R2是-COOH或-COOR3，其中R3是C1-6烷基。
24.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中使式(ii-a)的化合物或其盐进行反应
其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团。
25.如权利要求24所述的方法，其中制得式(i-a)的化合物或其盐
其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团。
26.如权利要求24所述的方法，其中制得式(i-b)的化合物或其盐
其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团。
27.如权利要求24所述的方法，其中制得一种包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其盐的组合物，并且其中式(i-a)化合物与式(i-b)化合物的摩尔比为至少88∶12。
28.如权利要求24所述的方法，其中制得一种包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其盐的组合物，并且其中式(i-b)的化合物或其盐与式(i-a)的化合物或其盐的摩尔比为至少65∶35。
29.如权利要求27所述的方法，其中通过结晶将式(i-a)的化合物或其盐从所述组合物中分离出来。
30.如权利要求29所述的方法，其中用乙酸异丙酯和庚烷作为溶剂。
31.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中使式(ii-b)的化合物或其盐进行反应
其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团。
32.如权利要求31所述的方法，其中制得式(i-c)的化合物或其盐
其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团。
33.如权利要求31所述的方法，其中制得式(i-d)的化合物或其盐
其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团。
34.如权利要求31所述的方法，其中制得一种包含式(i-c)和(i-d)的化合物或其盐的组合物，并且其中式(i-c)的化合物或其盐与式(i-d)的化合物或其盐的摩尔比为至少88∶12。
35.如权利要求1至34所述的方法，其中使式(i)的化合物或其盐进一步反应，从而得到一种NEP抑制剂或其前体药物。
36.如权利要求1至34所述的方法，其中使式(i)的化合物或其盐进一步反应，从而得到一种包含γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或其酸酯骨架的NEP抑制剂或其前体药物。
37.如权利要求35或36所述的方法，其中所述NEP抑制剂是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或前体药物。
38.如权利要求35或36所述的方法，其中所述NEP抑制剂前体药物是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐。
39.过渡金属催化剂和手性配体在合成NEP抑制剂或其前体药物中的应用，其中所述过渡金属选自周期表的第7、8或9族。
40.如权利要求39所述的应用，其中所述NEP抑制剂或其前体药物包含γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或其酸酯骨架。
41.如权利要求40所述的应用，其中所述过渡金属催化剂和手性配体被用于氢化步骤中。
42.如权利要求41所述的应用，其中所述反应给出了两种具有至少88∶12的非对映异构体比例的非对映异构体。
43.如权利要求40至42中任意一项所述的应用，其中所述NEP抑制剂前体药物是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐。
权利要求
1.一种制备式(i)化合物或其盐的方法，
其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团，该方法包括将其中R1、R1′和R2如上面所定义的式(ii)化合物或其盐
在存在过渡金属催化剂和手性配体的情况下与氢反应，其中所述过渡金属选自周期表的第7、8或9族。
2.如权利要求1所述的方法，其中该反应是以同质催化的形式进行的。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述过渡金属催化剂包含铑或钌。
4.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中所述过渡金属催化剂包含一种二聚物络合物，优选二聚物钌络合物。
5.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中所述过渡金属催化剂包含[RuI2(对-伞花烃)]2。
6.如权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中所述过渡金属催化剂包含Rh(nbd)2BF4。
7.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中所述手性配体是手性膦。
8.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中所述手性配体是手性二茂铁。
9.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中所述手性配体是Mandyphos配体、Walphos配体、Josiphos配体或Solphos配体。
10.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中所述手性配体选自Mandyphos SL-M001-1、Mandyphos SL-M002-1、MandyphosSL-M004-1、Mandyphos SL-M004-2、Josiphos SL-J002-1、JosiphosSL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、WalphosSL-W003-1、Walphos SL-W008-1或Solphos SL-A001-1。
11.如权利要求1至3所述的方法，其中所述过渡金属催化剂包含铑且其中所述手性配体选自Mandyphos SL-M004-1、JosiphosSL-J003-1、Josiphos SL-J009-1、Walphos SL-W001-2、WalphosSL-W003-1、Walphos SL-W008-1或Solphos SL-A001-1。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述过渡金属催化剂包含Rh(nbd)2BF4。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述手性配体是WalphosSL-W008-1。
14.如权利要求3所述的方法，其中所述过渡金属催化剂包含钌且其中所述手性配体选自Mandyphos SL-M001-1、MandyphosSL-M002-1、Mandyphos SL-M004-1、Mandyphos SL-M004-2或Josiphos SL-J002-1。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述过渡金属催化剂包含[RuI2(对-伞花烃)]2。
16.如权利要求14或15所述的方法，其中所述手性配体选自Mandyphos SL-M001-1、Mandyphos SL-M004-1或JosiphosSL-J002-1。
17.如权利要求14或15所述的方法，其中所述手性配体是MandyphosSL-M004-2。
18.如权利要求14或15所述的方法，其中所述手性配体是MandyphosSL-M004-1。
19.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中式(ii)化合物或其盐与“活性催化剂”的摩尔比(S/C)为100或更高，优选地为1000至30000。
20.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中施加5巴至25巴的氢气压。
21.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中R1和R1′独立地是氢或选自下列的胺保护基团C1-6烷基，该基团被C6-10芳基单-、二-或三取代，其中所述芳基环未被取代或者被一、二或三个选自C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、卤素、硝基、氰基和CF3的残基所取代；C6-10芳基-C1-6烷基、枯基、苯基-C1-C2-烷氧基羰基、烯丙基、肉桂基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷氧基羰基(Adoc)、C1-10链烯氧基羰基、甲硅烷基、磺酰基、亚磺酰基、琥珀酰亚氨基、C2-6烷酰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和C6-10芳基-C1-6烷氧基羰基。
22.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中R1是叔丁氧基羰基。
23.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中R2是-COOH或-COOR3，其中R3是C1-6烷基。
24.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中使式(ii-a)的化合物或其盐进行反应
其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团。
25.如权利要求24所述的方法，其中制得式(i-a)的化合物或其盐
其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团。
26.如权利要求24所述的方法，其中制得式(i-b)的化合物或其盐
其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团。
27.如权利要求24所述的方法，其中制得一种包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其盐的组合物，并且其中式(i-a)化合物与式(i-b)化合物的摩尔比为至少88∶12。
28.如权利要求24所述的方法，其中制得一种包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其盐的组合物，并且其中式(i-b)的化合物或其盐与式(i-a)的化合物或其盐的摩尔比为至少65∶35。
29.如权利要求27所述的方法，其中通过结晶将式(i-a)的化合物或其盐从所述组合物中分离出来。
30.如权利要求29所述的方法，其中用乙酸异丙酯和庚烷作为溶剂。
31.如前面任意一项权利要求所述的方法，其中使式(ii-b)的化合物或其盐进行反应
其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团。
32.如权利要求31所述的方法，其中制得式(i-c)的化合物或其盐
其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团。
33.如权利要求31所述的方法，其中制得式(i-d)的化合物或其盐
其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团。
34.如权利要求31所述的方法，其中制得一种包含式(i-c)和(i-d)的化合物或其盐的组合物，并且其中式(i-c)的化合物或其盐与式(i-d)的化合物或其盐的摩尔比为至少88∶12。
35.结晶形式的式(i-a)化合物或其盐
其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团。
36.如权利要求35所述的化合物，其中其结晶体系为单斜晶。
37.如权利要求36所述的化合物，其中其空间群为P21。
38.式(i-a)的化合物或其盐，
其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团，前提是如果R1是BOC且R1′是氢，则R2不是乙基酯。
39.如权利要求36至39所述的化合物，其中R2是COOH。
40.如权利要求1至35中任意一项所述的方法，其中使式(i)的化合物或其盐进一步反应，从而得到一种NEP抑制剂或其前体药物。
41.如权利要求1至35中任意一项所述的方法，其中使式(i)的化合物或其盐进一步反应，从而得到一种包含γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或其酸酯骨架的NEP抑制剂或其前体药物。
42.如权利要求40或41所述的方法，其中所述NEP抑制剂是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或前体药物。
43.如权利要求40或41所述的方法，其中所述NEP抑制剂前体药物是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐。
44.一种包含式(i-a)和(i-b)的化合物或其盐的组合物，
其中(i-a)与(i-b)的摩尔比为至少88∶12且其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团，R2是羧基或酯基团。
45.如权利要求44所述的组合物，其中R2是COOH。
46.过渡金属催化剂和手性配体在合成NEP抑制剂或其前体药物中的应用，其中所述过渡金属选自周期表的第7、8或9族。
47.如权利要求46所述的应用，其中所述NEP抑制剂或其前体药物包含γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或其酸酯骨架。
48.如权利要求47所述的应用，其中所述过渡金属催化剂和手性配体被用于氢化步骤中。
49.如权利要求48所述的应用，其中所述反应给出了两种具有至少88∶12的非对映异构体比例的非对映异构体。
50.如权利要求47至49中任意一项所述的应用，其中所述NEP抑制剂前体药物是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐。
全文摘要
本发明涉及一种制备其中R1和R1′独立地是氢或胺保护基团且R2是羧基或酯基团的式(i)化合物或其盐的方法，该方法包括使其中R1、R1′和R2如上面所定义的式(ii)的化合物或其盐与氢气在存在过渡金属催化剂和手性配体的情况下反应，其中所述过渡金属选自周期表的第7、8或9族。此外，本发明还涉及用所述方法获得的产物以及其在制备NEP抑制剂中的应用。此外，本发明还涉及过渡金属催化剂在制备NEP抑制剂或其前体药物中的应用。
文档编号C07C227/16GK101516831SQ200780034141
公开日2009年8月26日 申请日期2007年9月11日 优先权日2006年9月13日
发明者D·胡克, B·维特费尔德, M·洛茨 申请人:诺瓦提斯公司