用于制备吲哚-5-氧基喹唑啉衍生物及中间体的方法

专利名称：用于制备吲哚-5-氧基喹唑啉衍生物及中间体的方法
专利说明用于制备吲哚-5-氧基喹唑啉衍生物及中间体的方法 本发明涉及制造特定喹唑啉衍生物或其可药用盐的化学方法。本发明还涉及可用于制造该喹唑啉衍生物的某些中间体的制造方法，以及利用所述中间体制造该喹唑啉衍生物的方法。
特别地，本发明涉及可用于制造化合物4-(4-氟-2-甲基吲哚-1H-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉的化学方法和中间体。该化合物在WO 00/47212的公开范围内，并在其中的实施例240中举例说明。
该化合物4-(4-氟-2-甲基吲哚-1H-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉在本文中由式I描述
并被描述为AZD2171，用该编码指代该化合物。
正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的若干要素在内的多种过程中起到重要作用。不合意的或病理性的血管生成已经与包括糖尿病视网膜病变、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、粥样斑、卡波西肉瘤和血管瘤在内的病状联系起来(Fan等人，1995，Trends Pharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。血管渗透性的改变被认为在正常和病理性的生理过程中都起到一定作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等人，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12303-324)。已经确定出具有体外内皮细胞生长促进活性的若干种多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF&bFGF)及血管内皮生长因子(VEGF)。由于其受体的有限表达，与FGF相比，VEGF的生长因子活性对内皮细胞具有相对特异性。近来证据表明VEGF是正常和病理性血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36139-155)以及血管渗透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)的重要刺激物。通过VEGF与抗体的螯合来拮抗VEGF作用可抑制肿瘤生长(Kim等人，1993，Nature 362841-844)。
受体酪氨酸激酶(RTK)在生化信号跨越细胞质膜的传递中是重要的。这些跨膜分子特有地由通过质膜中的片段连接到细胞内酪氨酸激酶域上的细胞外配体结合区域组成。配体与受体的结合导致刺激与受体相关的酪氨酸激酶活性，这造成受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基的磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些改变引发信号级联，导致各种细胞响应。迄今为止，已经识别出由氨基酸序列同源性确定的至少19种显著不同的RTK亚类。这些亚类之一目前由fms样酪氨酸激酶受体Flt-1(也称为VEGFR-1)、含激酶插入区域的受体KDR(也称为VEGFR-2或Flk-1)和另一fms样酪氨酸激酶受体Flt-4构成。这些相关的RTK、Flt-1和KDR中的两种已显示出以高亲合力结合VEGF(DeVries等人，1992，Science 255989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF与在异种细胞中表达的这些受体的结合与细胞蛋白的酪氨酸磷酸化状况的变化和钙通量的变化相关联。
VEGF是血管发生和血管生成的关键刺激物。该细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移以及随后的细胞组织化形成毛细管来诱发血管萌发表型(Keck等人，Science(Washington DC)，2461309-1312，1989；Lamoreaux等人，Microvasc.Res.，5529-42，1998；Pepper等人，Enzyme Protein，49138-162，1996.)。另外，VEGF诱发显著的血管渗透性(Dvorak等人，Int.Arch.Allergy Immunol.，107233-235，1995；Bates等人，Physiol.(Lond.)，533263-272，2001)，促进高渗透型未成熟血管网的形成，此为病理性血管生成的特征。
已经表明，单独的KDR激活就足以促进对VEGF的所有主要表型响应，包括内皮细胞增殖、迁移和存活以及血管渗透性的诱导(Meyer等人，EMBO J.，18363-374，1999；Zeng等人，J.Biol.Chem.，27632714-32719，2001；Gille等人，J.Biol.Chem.，2763222-3230，2001)。
血管生成和/或血管渗透性的提高存在于多种病症中，包括癌症(包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、哮喘、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、子宫内膜异位、淋巴水肿、功能失调性子宫出血和具有视网膜血管增生的眼病，包括与年龄有关的黄斑变性。
AZD2171是VEGF RTK的有力抑制剂并与VEGFR-2、表皮生长因子受体酪氨酸激酶、ErbB2受体酪氨酸激酶、TEK(Tie-2)受体酪氨酸激酶和周期素依赖性激酶-2相比表现出＞800-5000倍的选择性。AZD2171在体外(a)酶和(b)WO 00/47212(第80-83页)中所述的HUVEC检测法中表现出优异的活性。在酶检测法中，分离出的KDR(VEGFR-2)、Flt-1(VEGFR-1)和Flt-4(VEGFR-3)酪氨酸激酶活性抑制的AZD2171 IC50值分别为＜2nM，5±2nM和≤3nM。AZD2171有力抑制VEGF-激发的内皮细胞增殖(在HUVEC检测中0.4±0.2nM的IC50值)，但在＞1250倍的更高浓度下没有明显抑制基础内皮细胞增殖(IC50值＞500nM)。在用1.5、3和6mg/kg/天AZD2171每日一次口服治疗28天后，在WO 00/47212(第83页)中所述的体内实体瘤模型中Calu-6肿瘤异种移植物的生长分别被抑制了49％**、69％***和91％***(P**＜0.01，P***＜0.0001；单尾t试验)。在一系列按每日一次口服给药的模型中，AZD2171已表明产生广谱抗瘤活性(Wedge等人(2005)Cancer Research 65(10)，4389-4440)。
WO 02/12227公开了制备吲哚氧基双环化合物的几种可行的途径。但是，在WO 02/12227中没有制备式I化合物的方法的具体公开。
WO 00/47212公开了制备式I的化合物的途径(参见实施例240)。这种制备式I的化合物的途径对于合成相对少量化合物是令人满意的。但是，该途径涉及线性而非收敛(convergent)合成，要求使用多个提纯步骤和分离出相当大量中间体。因此，合成的总收率不高。因此，需要适合制造更大量该化合物的更有效的式I化合物合成法。也需要可用于合成式I的化合物的中间化合物的更有效合成法以制造更大量的这些中间化合物。
优选地，这些新型合成法应使需要分离的中间化合物数量最小化并且不应涉及昂贵耗时的提纯程序。另外，这些新型合成法应形成始终高品质的化合物，特别是形成高品质的式I的化合物以满足药品的高纯度要求。这些新型合成法还应使用可以在制造装置中安全使用并符合环境方针的程序和试剂。
根据本发明，我们现在提供用于制造AZD2171，式I的化合物的改进方法。
根据本发明，还提供了可用于制造AZD2171的关键中间化合物的制造方法。
该新方法的有利之处在于它们能在更大规模下以高品质和高收率制造该化合物。该方法能够显著减少必须分离的中间化合物的数量，并且通常比此前的途径更收敛。此类改变提供了时间与成本的显著优点。
为避免疑问，除非另行指明，下文所用的术语“AZD2171”是指该AZD2171游离碱。
AZD2171制备中可用的关键中间体是2-甲基-4-氟-5-羟基-吲哚，式II的化合物
WO 00/47212的实施例237公开了制备式II的化合物的三种途径。
(i)第一种途径包括2-氟-4-硝基苯甲醚与4-氯苯氧基乙腈在二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中在叔丁醇钾存在下的反应，随后采用碳载钯催化剂用氢气还原以获得4-氟-5-甲氧基吲哚和6-氟-5-甲氧基吲哚的混合物。在用叔丁氧基羰基保护吲哚氮后，使被保护的吲哚的混合物在四氢呋喃(THF)溶剂中与叔丁基锂和甲基碘反应，接着与三氟乙酸反应，以产生6-氟-5-甲氧基-2-甲基-吲哚与4-氟-5-甲氧基-甲基吲哚的混合物。在提纯后，使4-氟-5-甲氧基-甲基吲哚在二氯甲烷中与三溴化硼反应产生式II的化合物，4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚。
(ii)第二种途径包括乙酰乙酸乙酯与1，2，3-三氟-4-硝基苯在THF中在氢化钠存在下反应以形成3-乙酰基甲基-1，2-二氟-4-硝基苯。3-乙酰基甲基-1，2-二氟-4-硝基苯随后与原甲酸三甲酯在二氯甲烷中在蒙脱石存在下反应以形成1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯。1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯随后与苯甲醇在二甲基乙酰胺(DMA)中在氢化钠存在下反应以形成3-乙酰基甲基-1-苄氧基-2-氟-4-硝基苯。通过与10％碳载钯在乙醇/乙酸中在氢气存在下反应来使该化合物环化并脱保护以产生式II的化合物，4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚。
(iii)第三种途径包括1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯与甲醇钠在甲醇中反应以产生3-乙酰基甲基-2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯。通过与三氯化钛在丙酮中在乙酸铵存在下反应来使该化合物环化并脱保护以产生4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚。该4-氟-5-甲氧基-甲基吲哚随后与三溴化硼在二氯甲烷中反应以产生式II的化合物，4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚。
现有技术文献中公开的制备式II的化合物的途径对于合成相对少量的化合物是令人满意的。但是，它们都要求分离出各中间体，并因此包括多个分离和/或提纯步骤。这在所用的小规模下造成式II的化合物的令人满意的总收率。但是，现有技术文献中公开的途径不适用于工业生产规模，因为它们包括多个分离和/或提纯步骤，这在工业生产规模下不能有效进行。特别地，现有技术文献中公开的途径不适用于高纯药品的制造。
因此，需要适用于制造更大量该化合物的更有效的式II化合物合成法。优选地，该新型合成法不应涉及昂贵耗时的分离和/或提纯程序。因此，该新型合成法应减少所需的分离和/或提纯程序的数量，由此降低制造成本和时间。优选地，该新型合成法应使整个过程中所用的溶剂量最小化，这改进了环境性能并提供溶剂回收的可能性。优选地，该新型合成法还应提供分离式II的化合物的稳健可靠的方法，并始终如一地提供高品质的式II的化合物，以满足关于将原材料引入药品生产的法规要求。
国际专利申请，公开号WO 2004/009542公开了用于制造2-甲基-4-氟-5-羟基-吲哚的备选方法。
根据本发明的第一方面，提供了由式III的硝基苯衍生物制造式II的化合物的方法
其中R1和R2独立地选自氟、氯、溴、碘和任选取代的烷基磺酰氧基，如三氟甲磺酰氧基(trifloxy)或对甲苯磺酰氧基(tosyloxy)； 该方法包括下列步骤 (a)使式III的化合物与式(IV)的酯反应
其中R3是合适的酯化基团； 以形成式V的化合物
(b)使式V的化合物与氢氧根离子在芳基-烷基铵盐或四烷基铵盐存在下反应以形成式VI的化合物
(c)使式VI的化合物反应形成式VII的化合物；
(d)式VII的化合物还原形成式II的化合物。
在一个实施方案中，R1和R2独立地选自氟、氯、溴和碘。在另一实施方案中，R1和R2独立地选自氟、氯和溴。在另一实施方案中，R1是氟且R2是溴。在另一实施方案中，R1和R2都是氟。
R3是合适的酯化基团，如任选取代的C1-6烷基或任选取代的苄基。技术人员将能够选择合适的酯化基团，其不会干扰本发明的该实施方案的方法并允许在工艺步骤(c)的过程中除去该酯基团。
在一个实施方案中，R3是C1-6烷基或苄基。在另一实施方案中，是C1-6烷基。在另一实施方案中，R3是C1-4烷基。在进一步的实施方案中，R3是C4烷基，方便地为叔丁基。
工艺(a)的反应条件 在合适的溶剂如四氢呋喃或乙腈存在下，或在另一实施方案中在合适的非极性溶剂如甲苯、三甲基苯或二甲苯存在下，在合适的碱如叔丁醇钠或叔戊醇钠存在下，方便地进行工艺(a)的反应。在另一实施方案中，非极性溶剂选自甲苯或三甲基苯。
步骤(a)的反应在例如50至110℃，方便地在60至80℃，更方便地在65至75℃的温度下进行。
式IV的化合物方便地选自3-氧代丁酸甲酯、3-氧代丁酸乙酯、3-氧代丁酸丙酯、3-氧代丁酸丁酯、3-氧代丁酸仲丁酯和3-氧代丁酸叔丁酯。或者，式IV的化合物可以选自3-氧代丁酸甲酯、3-氧代丁酸乙酯和3-氧代丁酸叔丁酯。方便地，可以使用3-氧代丁酸叔丁酯，因为它在该方法中的使用需要更温和的反应条件，其优点在于，该反应更容易进行并产生更低量的副产物。
工艺(b)的反应条件 在合适的溶剂如水或水混溶性溶剂，如四氢呋喃或乙腈中，在合适的碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂存在下，方便地进行工艺(b)的反应。
步骤(b)的反应在例如30至70℃，方便地在40至60℃，更方便地在45至55℃的温度下进行。
芳基-烷基铵盐的实例包括市售Triton B(三甲基苄基氢氧化铵)。四烷基铵盐的实例包括四丁基氯化铵和四丁基溴化铵。
工艺(c)的反应条件 在合适的溶剂，如存在酸(例如三氟乙酸)的二氯甲烷或存在酸(如对甲苯磺酸、乙酸、丙酸或乙酸与硫酸的混合物)的甲苯中方便地进行工艺(c)的反应。
当使用在二氯甲烷中的三氟乙酸时，步骤(c)的反应在例如0至40℃，方便地在10至35℃，更方便地在20至30℃的温度下进行。当在对甲苯磺酸、乙酸、丙酸或乙酸与硫酸的混合物的存在下使用甲苯时，步骤(c)的反应在例如80℃至溶剂/酸混合物沸点的温度下进行。在一个实施方案中，该温度为90℃。
工艺(d)的反应条件 有经验的专业人员熟悉适用于还原式VII的化合物的许多方法。例如，在合适的催化剂，如碳载钯存在下使用连二亚硫酸钠或氢气。当使用连二亚硫酸钠时，工艺(d)的反应方便地在合适的溶剂如水或水混溶性溶剂，如四氢呋喃、乙腈或醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇中，有利地在合适的碱如碳酸钾或碳酸钠存在下进行。关于进一步实例，读者参考Comprehensive Organic Transformations″，Richard C.Larock著，John Wiley and Sons出版，第2版，其经此引用并入本文。
步骤(d)的反应在例如0至50℃，方便地在10至40℃，更方便地在20至30℃的温度下进行。
本发明的第一方面的方法的有利之处在于，其能够在更大规模下以高品质和高收率制造式II的化合物。
步骤(a)至(c)可任选作为不分离和/或提纯式V和VI的中间化合物的连续法进行。这显著降低了在更大规模下制造式II的化合物的时间和成本。
一方面，式II的化合物的制造方法可以进一步包括分离和/或提纯式II的化合物的步骤(e)。该步骤(e)可以包括文献中描述的和/或技术人员已知的用于分离所需产物的任何合适的步骤或程序。可用的特定步骤将提供高品质和高纯度产物。
步骤(e)可以例如也包括使用合适的溶剂体系结晶。合适的溶剂体系的实例是包括将产物溶解在二氯甲烷中并通过添加异己烷或异庚烷来结晶的溶剂体系，其以高纯度，通常以高于90％，方便地高于98％的纯度提供式II的化合物。
在本发明的另一方面中，提供了式VI的化合物或其盐或其被护衍生物。被护衍生物的实例包括其中羟基被C1-6烷氧基或芳氧基替代的化合物。
AZD2171制备中可用的另一关键中间体是式VIII的化合物
其中R4是保护基。
WO 03/064413的实施例7公开了制备R4为苄基的式VIII的化合物的途径。该途径包括7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉游离碱与4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚和碳酸钾在作为溶剂的N-甲基吡咯烷酮中反应以提供式VIII的化合物。在WO 03/064413的实施例7中陈述，由7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮通过在作为溶剂的二甲基甲酰胺中与亚硫酰氯反应来制备7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉。
现有技术文献中公开的制备式VIII的化合物的途径对于合成相对少量的化合物是令人满意的。但是，它们都要求分离和/或提纯中间化合物。这造成式VIII的化合物的令人满意但不高的总收率。
因此，需要适用于制造更大量该化合物的更有效的式VIII化合物合成法。优选地，该新型合成法不应涉及昂贵耗时的分离和/或提纯程序。因此，该新型合成法应减少所需的分离和/或提纯程序的数量，由此降低制造成本和时间。该新型合成法还应方便地以高纯度和收率以结晶形式有效分离式VIII的化合物，该结晶形式应具有良好的过滤特性。
根据本发明的第二方面，提供了由式IX的化合物制造式VIII的化合物的方法
其中R4是保护基
该方法包括下列步骤 (f)式IX的化合物与衍生化剂(derivatizing agent)反应形成式X的化合物 其中L1是离去基；和
(g)使式X的化合物与式II的化合物(2-甲基-4-氟-5-羟基-吲哚)任选原位和任选在步骤(f)中所用的溶剂存在下反应以形成式VIII的化合物。
术语“保护基”是指在温和的酸性条件、中性条件或温和的碱性条件下容易除去的基团。合适的保护方法是本领域技术人员已知的那些。可以根据标准实践使用传统保护基(例如参看T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。R4处的合适保护基包括苄基、取代苄基(例如C1-4烷氧基苄基、二烷氧基苄基、烷基苄基和二-C1-4烷基苄基)、叔丁基、1，1-二甲基-1-乙基甲基、烯丙基、取代烯丙基(如C1-4烷基烯丙基)或甲氧基乙氧基甲基。在另一实施方案中，R4是苄基。
为避免疑问，术语“原位”是指在不从前一工艺步骤中分离产物的情况下进行反应。
本发明的第二方面的方法的有利之处在于，其能够在更大规模下以高纯度和高收率制造式VIII的化合物。
该衍生化剂可以包含任何适用于在式IX的化合物的4位上插入离去基的试剂。L1的实例包括氯、溴、碘和任选取代的烷基磺酰基，如三氟甲磺酰基和甲苯磺酰基。衍生化剂的实例包括氯化剂(如氯氧化磷)、溴化剂(如氧溴化磷或N-溴代琥珀酰亚胺与亚磷酸三异丙酯的混合物)和碘化剂。
当所述衍生化剂是氯化剂、溴化剂或碘化剂时，工艺步骤(f)可以包括 (f)使式IX的化合物与合适的衍生化剂在合适的碱和合适的溶剂存在下反应，其中该反应如下进行 (f-1)在60至110℃的温度下经大约60分钟将式IX的化合物与该碱在该溶剂中的混合物添加到衍生化剂在该溶剂中的混合物中；或 (f-2)在环境温度下经大约15分钟将该衍生化剂添加到式IX的化合物与该碱在该溶剂中的混合物中，然后将反应混合物经大约90分钟加热至70至90℃，并将反应混合物在此温度下搅拌大约1小时；或 (f-3)在60至110℃的温度下经大约15分钟将该衍生化剂添加到式IX的化合物与该碱在该溶剂中的混合物中， 步骤(f)中合适的溶剂选自甲苯、氯苯、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈和苯甲醚。在一个实施方案中，该溶剂是苯甲醚或甲苯。在另一实施方案中，该溶剂是苯甲醚。
步骤(g)中合适的溶剂选自甲苯、氯苯、1，2-二甲氧基乙烷和苯甲醚。在一个实施方案中，该溶剂是苯甲醚或甲苯。在另一实施方案中，该溶剂是苯甲醚。
可能需要在(f)和(g)中的溶剂中加入一种或多种助溶剂以例如有助于氯benzyline或吲哚中间体的溶解度。例如，苯甲醚可任选包含乙腈和N-甲基吡咯烷酮且1，2-二甲氧基乙烷可以包含N-甲基吡咯烷酮。
在本发明的一个方面中，步骤(f)和(g)在作为溶剂的甲苯中进行。
在本发明的另一方面中，步骤(f)和(g)在作为溶剂的苯甲醚中进行。
在进行步骤(g)之前不需要分离步骤(f)的产物。这能使该方法在不分离和/或提纯式X的中间化合物的情况下作为连续法进行。这显著降低了以更大规模制造式VIII的化合物的时间和成本。苯甲醚作为反应溶剂的使用是有利的，因为该溶剂使副产物的形成最小化。溶剂的选择还能够实现式VIII的化合物的简单和方便的分离。例如，在将反应混合物冷却至环境温度时，式VIII的化合物通常形成固体，可以随后通过任何传统方法收集该固体。
步骤(f)中(即如步骤(f-1)、(f-2)和(f-3)中所述)试剂的添加模式是有利的，因为其使该步骤中副产物/杂质的形成最小化。减少副产物/杂质的形成能使步骤(f)中制成的式X的中间化合物在不分离和/或提纯的情况下用在步骤(g)中。减少步骤(f)中副产物/杂质的形成还便于该方法的步骤(g)中试剂的精确化学计量，因此实现该步骤中的更有效反应。这又提供了步骤(g)中式IX的化合物的高收率和高纯度。
步骤(f)中适用的氯化剂是氯氧化磷。通常，在步骤(f)中，相对于式IX的化合物，使用摩尔过量的氯化剂。例如，可以使用1至2.0，方便地1.2至1.4的摩尔过量。
步骤(f)中适用的碱是选自三乙胺和N，N-二异丙基乙胺的碱。特别地，该碱是二异丙基乙胺。将氯化物源添加到反应混合物(例如，三乙胺盐酸盐)中可以减少副产物的形成。
在步骤(f-1)中，在60至80℃，方便地在65至75℃，更方便地在70至75℃的温度下进行反应。
在步骤(f-2)中，试剂的添加在环境温度下进行。术语“环境温度”是指-10至30℃的温度，尤其是10至20℃的温度，更尤其是大约15℃的温度。随后将该反应混合物加热至70至90℃，方便地75至85℃，更方便地80至85℃的温度。
在步骤(f-3)中，在70至90℃，方便地在75至85℃，更方便地在80至85℃的温度下进行反应。
在步骤(f)中，术语“大约”在措辞“大约60分钟”、“大约15分钟”、“大约90分钟”和“大约1小时”中用于表明，所提到的时限不应被视为绝对值，因为，如本领域技术人员认识到那样，该时限可略微变化。例如，所提到的时限与步骤(f)中所提到的值相比可以变动±50％，特别变动±15％，特别变动±10％。
在本发明的一个方面中，在该方法的步骤(f)之后，例如在储存、处理和/或进一步反应之前，分离和/或提纯式X的化合物。因此，在本发明的一个方面中，制造式X的化合物的方法进一步包括分离式X的化合物的步骤。该步骤可以包括文献中所述的和/或技术人员已知的用于分离所需产物的任何合适的步骤或程序。可用的特定步骤会提供高品质和高纯度产物。
步骤(g)的反应在60至85℃，方便地在65至80℃，更方便地在70至75℃的温度下进行。
在本发明的一个方面中，在该方法的步骤(g)之后，例如在储存、处理和/或进一步反应之前，分离和/或提纯式VIII的化合物。因此，在本发明的一个方面中，制造式VIII的化合物的方法进一步包括分离式VIII的化合物的步骤(h)。该步骤(h)可以包括文献中所述的和/或技术人员已知的用于分离所需产物的任何合适的步骤或程序。可用的特定步骤会提供高品质和高纯度产物。可以将该反应混合物冷却至环境温度，在此温度下，式VIII的化合物通常形成固体，且由此形成的固体可以通过任何传统的方法，例如通过过滤收集。
式IX的化合物和式III原材料的硝基苯衍生物都可购得或可以使用传统方法制备。例如，式IX的化合物可以如实施例5，原材料制备中所述的那样制备。
AZD2171制备中可用的另一关键中间体是7-羟基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，式XI的化合物
WO 03/064413的实施例7公开了式XI的化合物制备的途径。该途径包括7-苄氧基-4-(2-甲基-4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(式VIII的化合物)与甲酸铵在含有10％碳载钯的二甲基甲酰胺中反应以产生式XI的化合物。
现有技术中公开的制备式XI的化合物的途径对于合成相对少量的化合物是令人满意的。但是，其要求分离和/或提纯中间化合物。这造成式XI的化合物的令人满意但不高的总收率。
因此，需要适用于制造更大量该化合物的更有效的式XI化合物合成法。优选地，该新型合成法不应涉及昂贵耗时的提纯程序。因此，该新型合成法应减少所需的分离和/或提纯程序的数量，由此降低制造成本和时间。优选地，该新型合成法应使整个过程中所用的溶剂量最小化，这改进了环境性能并提供溶剂回收的可能性。该新型合成法还应能够以良好的过滤特性以及以高纯度和收率有效结晶晶体形式的式XI的化合物。
根据本发明的第三方面，提供了由式IX的化合物制造7-羟基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，式XI的化合物的方法

其中R4是保护基 该方法包括下列步骤 (f)式IX的化合物与衍生化剂反应以形成式X的化合物 其中L1是离去基；
(g)使式X的化合物与式II的化合物(2-甲基-4-氟-5-羟基-吲哚)任选原位、任选在步骤(f)中所用的溶剂存在下反应以形成式VIII的化合物；
VIII；和 (i)从式VIII的化合物中除去R4以形成式XI的化合物或其盐； 且此后，如果必要，可以将以游离碱形式获得的式XI的化合物转化成盐形式并且可以将以盐形式获得的式XI的化合物转化成游离碱或转化成另一盐形式。
当衍生化剂是氯化剂、溴化剂或碘化剂时，工艺步骤(f)可以包括 (f)使式IX的化合物与合适的衍生化剂在合适的碱和合适的溶剂存在下反应，其中该反应如下进行 (f-1)在60至110℃的温度下经大约60分钟将式IX的化合物与该碱在该溶剂中的混合物添加到衍生化剂在该溶剂中的混合物中；或 (f-2)在环境温度下经大约15分钟将该衍生化剂添加到式IX的化合物与该碱在该溶剂中的混合物中，然后将反应混合物经大约90分钟加热至70至90℃，并将反应混合物在此温度下搅拌大约1小时；或 (f-3)在60至110℃的温度下经大约15分钟将该衍生化剂添加到式IX的化合物与该碱在该溶剂中的混合物中， 本发明的第三方面的方法的有利之处在于，其能在更大规模下以高纯度和高收率制造式XI的化合物。
工艺(i)的反应条件 步骤(i)的反应在20至60℃，更方便地在35至45℃的温度下进行。
在本发明的一个方面中，通过例如使用氢气和适当催化剂，如碳载钯的催化氢化进行式VIII的化合物的还原。
在本发明的另一方面中，通过使用例如非气态氢给体，如环己烯或甲酸铵，和适当催化剂，如碳载钯的催化转移氢化进行式VIII的化合物的还原。
适用于步骤(i)的溶剂包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
在本发明的一个方面中，在该方法的步骤(i)之后，分离和/或提纯式XI的化合物。可以使用文献中所述的和/或技术人员已知的用于分离和/或提纯所需产物的任何合适的步骤或程序。可用的特定步骤会提供高品质和高纯度产物。例如，可以通过添加逆溶剂，如水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或乙腈来从NMP中分离式XI的化合物。
在本发明的另一实施方案中，在工艺(i)之后，式XI的化合物原位用在该方法的下一步骤中。
根据本发明的第三方面的一个进一步实施方案，提供了包含上述工艺步骤(g)和(i)的由式X的化合物制造式XI的化合物的方法。
根据本发明的第三方面的一个进一步实施方案，提供了由式IX的化合物制造7-羟基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，式XI的化合物的方法
其中R4是保护基 该方法包括下列步骤 (f)式IX的化合物与衍生化剂反应以形成式X的化合物 其中L1是离去基；
(g-1)使式X的化合物与式VII的化合物任选原位、任选在步骤(f)中所用的溶剂存在下反应，
以形成式XIV的化合物
(i-1)还原式XIV的化合物以形成式XI的化合物
工艺(f)的反应条件 步骤(f)的反应条件如上所述。
该衍生化剂可以包含任何适用于在式IX的化合物的4位上插入离去基的试剂。L1的实例包括氯、溴、碘和任选取代的烷基磺酰基，如三氟甲磺酰基和甲苯磺酰基。衍生化剂的实例包括氯化剂(如氯氧化磷)、溴化剂(如溴氧化磷或N-溴代琥珀酰亚胺与亚磷酸三异丙酯的混合物)和碘化剂。
R4是如上定义的保护基。
工艺(g-1)的反应条件 通过将式VII的化合物的盐的溶液添加到式X的化合物在步骤(f-1)中所用的溶剂中的溶液中来进行步骤(g-1)的反应。可以使用氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯制备式VII的化合物的盐。最好使用氢氧化钠。在-20℃至+20℃，更方便地在-10℃至0℃的温度下形成盐。在60℃至100℃，方便地在70-90℃的温度下将式VII的化合物的盐的溶液添加到式X的化合物在步骤(f-1)中所用的溶剂中的溶液中。
工艺(i-1)的反应条件 步骤(i-1)的反应在20至60℃，更方便地在35至45℃的温度下进行。
在本发明的一个方面中，通过例如使用氢气和适当催化剂，如碳载钯的催化氢化进行式XIV的化合物的还原。
在本发明的另一方面中，通过使用例如非气态氢给体，如环己烯或甲酸铵，和适当催化剂，如碳载钯的催化转移氢化进行式XIV的化合物的还原。
适用于步骤(i)的溶剂包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
在本发明的一个方面中，在该方法的步骤(i-1)之后，分离和/或提纯式XI的化合物。可以使用文献中所述的和/或技术人员已知的用于分离和/或提纯所需产物的任何合适的步骤或程序。可用的特定步骤会提供高品质和高纯度产物。例如，可以通过添加逆溶剂，如水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或乙腈来从NMP中分离式XI的化合物。
在本发明的另一实施方案中，在步骤(i-1)之后，式XI的化合物原位用在该方法的下一步骤中。
根据本发明的第三方面的一个进一步实施方案，提供了包含上述工艺步骤(g-1)和(i-1)的由式X的化合物制造式XI的化合物的方法。
在本发明的一个进一步实施方案中，提供了式XIV的化合物。
本发明的第三方面的所述进一步实施方案适用于制备被4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基取代的许多环体系。因此根据这种进一步实施方案，提供了由式X-1的化合物制造式XI-1的化合物的方法
其中A是合适的环体系 其中L1是离去基；
其包括 (g-2)使式X-1的化合物与式VII的化合物反应
以形成式XIV-1的化合物
(i-2)还原式XIV-1的化合物以形成式XI-1的化合物
对于环A，合适的环体系是能被激活以使活化基团被苯酚离子，即式VII的结构置换的环。这类环体系包括
在一个实施方案中，环A选自喹唑啉、喹啉、噌啉和吡咯并三嗪。在另一实施方案中，环A是喹唑啉。在另一实施方案中，环A是吡咯并三嗪。在另一实施方案中，环A是喹唑啉且L1在喹唑啉环的4-位上。在另一实施方案中，环A是吡咯并三嗪且L1在吡咯并三嗪环的4-位上。
L1的实例包括氯、溴、碘和任选取代的烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，如三氟甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。
工艺(g-2)的反应条件 工艺(g-2)的反应条件类似于工艺(g-1)的工艺条件。
工艺(i-2)的反应条件 工艺(i-2)的反应条件类似于工艺(i-1)的工艺条件。
技术人员会理解的是，环体系A可以被一个或多个基团取代。这类基团可能不受本发明的该实施方案中的工艺的影响或可能在该实施方案的工艺过程中要求保护。技术人员熟悉保护这类基团的策略，如使用保护基、使用仍促进该实施方案的工艺的更温和反应条件，和/或使用其它催化剂。可以如上所述根据标准实践使用传统保护基(例如参看T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wileyand Sons，1991)。
在本发明的一个方面中，在该方法的步骤(i-2)之后，分离和/或提纯式XI-1的化合物。可以使用文献中所述的和/或技术人员已知的用于分离和/或提纯所需产物的任何合适的步骤或程序。可用的特定步骤会提供高品质和高纯度产物。
在本发明的另一实施方案中，在步骤(i-2)之后，式XI-1的化合物原位用在该方法的下一步骤中。
本发明的一个进一步实施方案提供了包含上述工艺步骤(g-2)和(i-2)的由式X-1的化合物制造式XI-1的化合物的方法。
在本发明的一个进一步实施方案中，提供了式XIV-1的化合物。
在本发明的范围内也包括上述方法的轻微变体。在一个实例中，使用式VI的化合物代替工艺(g-2)中的式VII的化合物
其中R3是如上定义的合适的酯化基团，例如C1-6烷基或苄基。因此，根据该进一步实施方案，提供了由式X-1的化合物制造式XI-1的化合物的方法
其中L1是离去基；
其包括 (g-3)使式X-1的化合物与式VI的化合物反应
以形成式XIV-2的化合物
(i-2)还原式XIV-2的化合物以形成式XI-2的化合物
(j-3)水解式X1-2的化合物以形成式XI-1的化合物
L1的实例包括氯、溴、碘和任选取代的烷基磺酰基，如三氟甲磺酰基和甲苯磺酰基。
工艺(g-3)的反应条件 工艺(g-3)的反应条件类似于工艺(g-1)的工艺条件。
工艺(i-3)的反应条件 工艺(i-3)的反应条件类似于工艺(i-1)的工艺条件。
工艺(j-3)的反应条件 工艺(J-3)的反应方便地在合适的溶剂如水或水混溶性溶剂，如四氢呋喃或乙腈中，在合适的碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂存在下进行。
步骤(J-3)的反应在例如30至70℃，方便地在40至60℃，更方便地在45至55℃的温度下进行。
芳基-烷基铵盐的实例包括市售Triton B(三甲基苄基氢氧化铵)。四烷基铵盐的实例包括四丁基氯化铵和四丁基溴化铵。
在本发明的一个方面中，在该方法的步骤(j-3)之后，分离和/或提纯式XI-1的化合物。可以使用文献中所述的和/或技术人员已知的用于分离和/或提纯所需产物的任何合适的步骤或程序。可用的特定步骤会提供高品质和高纯度产物。
在本发明的另一实施方案中，在步骤(j-3)之后，式XI-1的化合物原位用在该方法的下一步骤中。
本发明的一个进一步实施方案提供了包含上述工艺步骤(g-3)、(i-3)和(j-3)的由式X-1的化合物制造式XI-1的化合物的方法。
在本发明的一个进一步实施方案中，提供了式XIV-2和式XI-2的化合物。
根据本发明第四方面，提供了由式IX的化合物制造7-羟基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，式XI的化合物的方法
其中R4是保护基 该方法包括下列步骤 (f)式IX的化合物与衍生化剂反应以形成式X的化合物 其中L1是离去基；
(g)使式X的化合物与式II的化合物(2-甲基-4-氟-5-羟基-吲哚)在步骤(f)中所用的溶剂存在下原位反应以形成式VIII的化合物
(h)分离式VIII的化合物；和 (i)从式VIII的化合物中除去R4以形成式XI的化合物或其盐(例如其钾或钠盐)； 且此后，如果必要，可以将以游离酸形式获得的式XI的化合物转化成盐形式并且可以将以盐形式获得的式XI的化合物转化成游离酸或转化成另一盐形式。
当衍生化剂是氯化剂、溴化剂或碘化剂时，工艺步骤(f)可以包括 (f)使式IX的化合物与合适的衍生化剂在合适的碱和选自甲苯和苯甲醚的溶剂存在下反应，其中该反应如下进行 (f-1)在60至110℃的温度下经大约60分钟将式IX的化合物与该碱在该溶剂中的混合物添加到衍生化剂在该溶剂中的混合物中；或 (f-2)在环境温度下经大约15分钟将该衍生化剂添加到式IX的化合物与该碱在该溶剂中的混合物中，然后将反应混合物经大约90分钟加热至70至90℃，并将反应混合物在此温度下搅拌大约1小时；或 (f-3)在60至110℃的温度下经大约15分钟将该衍生化剂添加到式IX的化合物与该碱在该溶剂中的混合物中， 本发明的第四方面的方法的有利之处在于，其能在更大规模下以高纯度和高收率制造式XI的化合物。
在本发明的这一方面中，在步骤(g)中制造式VIII的化合物后，分离该化合物，并任选在该方法的步骤(h)中提纯。分离出的式VIII的化合物随后立即或在储存适当时间后在步骤(j)中用于制造式XI的化合物。式VIII的化合物在步骤(h)中的分离是有利的，因为其例如与该步骤原位进行时相比，能够更宽地选择在步骤(j)中从式VIII的化合物中除去R4基团的方法。
工艺(j)的反应条件 步骤(j)可以包括文献中所述的和/或技术人员已知的用于除去R4的任何合适的步骤或程序。可用的特定步骤会提供高品质和高纯度产物。例如，在步骤(j)中，当R4是苄基时，这可以通过催化氢化，如氢气和合适的催化剂，如碳载钯除去。催化氢化的使用是有利的，因为其提供了高效和温和的除去苄基的方法，且因为其能够从废物流中有效除去副产物。
步骤(j)的反应可以在适合所用的除去苄基的特定方法的任何温度下和在适合该方法的任何溶剂中进行。例如，在20至60℃的温度下使用N-甲基吡咯烷酮作溶剂。
在本发明的一个方面中，在该方法的步骤(j)之后，分离和/或提纯式XI的化合物。可以使用文献中所述的和/或技术人员已知的用于分离和/或提纯所需产物的任何合适的步骤或程序。可用的特定步骤会提供高品质和高纯度产物。
根据本发明的第五方面，提供了由式IX的化合物制造AZD2171的方法
其中R4是保护基。
该方法包括通过进行上文联系本发明的第三或第四方面论述的方法来将式IX的化合物转化成式XI的化合物的步骤
(k)在合适的碱存在下使式XI的化合物与式XII的化合物或式XIII的化合物反应以提供式I的化合物(AZD2171)或其盐；
其中L2是离去基且X-是合适的抗衡离子，如PF6-(六氟磷酸根)、氯离子、溴离子或四苯基硼酸根； 在一个实施方案中，以盐酸盐形式提供式XII的化合物。在另一实施方案中，以草酸盐形式提供式XII的化合物。
根据本发明的一个进一步实施方案，提供了式XII的化合物的草酸盐。
L2的实例包括氯、溴、碘、甲磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。在另一实施方案中，L2的实例包括氯、溴和碘。
在一个实施方案中，在步骤(k)中，使式XI的化合物与式XII的化合物反应。在另一实施方案中，在步骤(k)中，使式XI的化合物与式XIII的化合物反应。
此后，如果必要，可以将以游离碱形式获得的式I的化合物转化成盐形式并且可以将以盐形式获得的式I的化合物转化成游离碱或转化成另一盐形式。
本发明的第五方面的方法的有利之处在于，其能在更大规模下以高纯度和高收率制造式I的化合物。通常，本发明的第五方面的方法以高于80％的收率进行。本发明的第五方面的方法还至少出于上文联系本发明的第三和第四方面所论述的有关原因而是有利的。
在一个实施方案中，在进行步骤(k)之前，例如如上所述使用文献中所述的和/或技术人员已知的任何合适的步骤或程序分离和/或提纯式XI的化合物。在另一实施方案中，使式XI的化合物与式XII或式XIII的化合物原位反应。
工艺(k)的反应条件 适用于步骤(k)的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾和碳酸铯。
步骤(k)可以在任何合适的溶剂中和在任何合适的温度下进行。
当步骤(k)中所用的碱选自碳酸钠和碳酸钾时，合适的溶剂包括，例如，N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。在这方面，步骤(k)通常可以在60至105℃，方便地在80至100℃，方便地在75至85℃的温度下进行。
本发明的第五方面的方法的有利之处在于，其能在更大规模下以高纯度和高收率制造AZD2171。通常，本发明的第五方面的方法的各步骤以高于80％的收率进行。
根据本发明的第六方面，提供了由式IX的化合物制造AZD2171的方法
其中R4是保护基。
该方法包括下列步骤 (f)式IX的化合物与衍生化剂反应以形成式X的化合物 其中L1是离去基；
(g)使式X的化合物与2-甲基-4-氟-5-羟基-吲哚，任选原位、任选在步骤(f)中所用的溶剂存在下反应以形成式VIII的化合物
(i)从式VIII的化合物中除去R4以形成式XI的化合物
(k)在合适的碱存在下使式XI的化合物与式XII的化合物或式XIII的化合物反应以提供式I的化合物(AZD2171)或其盐；
其中L2是离去基且X-是合适的抗衡离子，如PF6-(六氟磷酸根)、氯离子或溴离子； 此后，如果必要，可以将以游离碱形式获得的AZD2171转化成可药用盐形式。
本发明的第六方面的方法的有利之处在于，其能在更大规模下以高纯度和高收率制造AZD2171。通常，本发明的第七方面的方法的各步骤以高于80％的收率进行。
当衍生化剂是氯化剂、溴化剂或碘化剂时，工艺步骤(f)可以包括 (f)使式IX的化合物与合适的衍生化剂在合适的碱和选自甲苯和苯甲醚的溶剂存在下反应，其中该反应如下进行 (f-1)在60至110℃的温度下经大约60分钟将式IX的化合物与该碱在该溶剂中的混合物添加到衍生化剂在该溶剂中的混合物中；或 (f-2)在环境温度下经大约15分钟将该衍生化剂添加到式IX的化合物与该碱在该溶剂中的混合物中，然后将反应混合物经大约90分钟加热至70至90℃的温度，并将反应混合物在此温度下搅拌大约1小时；或 (f-3)在60至110℃的温度下经大约15分钟将该衍生化剂添加到式IX的化合物与该碱在该溶剂中的混合物中， 本发明的第六方面的方法的优选方面如上文联系本发明的第二、第三、第四和第五方面中所述的各步骤阐述的那样。特别地，本发明的第六方面的方法的优选方面如上文例如联系第三和第四方面的各步骤阐述的那样。
方便地，本发明的第六方面的方法的步骤(k)中所用的碱是碳酸钾，且合适的溶剂是N-甲基吡咯烷酮。
下面借助下列非限制性实施例例证本发明，其中，除非另行指明 (i)通过在真空中旋转蒸发来进行蒸发并在过滤去除残留固体，例如干燥剂后进行后处理程序； (ii)收率仅示例性给出而不必是可实现的最大值； (iii)最终产物的结构通过核(通常质子)磁共振(NMR)和质谱技术证实；质磁共振化学位移值以Δ标度测量，并如下显示峰多样性s，单重态；d，双重态；t，三重态；m，多重态；br，宽；q，四重态，quin，五重态；所有样品均在Bruker DPX 400MHz上，在300K下，在所示溶剂中，以16次扫描，脉冲重复时间10秒处理。
(iv)中间体通常不充分表征并通过NMR分析估测纯度； (v)化学符号具有它们通常的含义；使用SI单位和符号；且 (vi)使用下列缩写 THF 四氢呋喃 DMSO二甲亚砜 TFA 三氟乙酸 NMP N-甲基吡咯烷酮 DMF N，N-二甲基甲酰胺 v/v体积/体积比 w/w重量/重量比 w/v重量/体积比 实施例1 4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇的制备(小规模) 2-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯的制备(小规模) 将乙酰乙酸叔丁酯(3.852克)在40℃下添加到叔戊醇钠(2.804克)在甲苯(26毫升)中的搅拌混合物中。将该混合物加热至70℃并加入1，2，3-三氟-4-硝基苯(2.00克)。使该混合物在70℃保持3小时。将该混合物冷却至25℃并加入20％w/w硫酸以将该混合物调节至pH 1。加入碳酸氢钠以使该混合物达到pH 5。加入水(5毫升)和饱和氯化钠(5毫升)。丢弃下方水层且有机层用水(7毫升)、水(7毫升)、2.3％w/w碳酸氢钠水溶液(2.75毫升)然后水(6毫升)相继洗涤。减压(50毫巴)蒸馏有机层，留下2-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯在甲苯中的溶液。
在100℃，0.4毫巴下真空蒸馏少量以产生2-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯的纯化样品。
质谱[M-H]-314 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(s，9H酮(keto))1.30(s，9H烯醇(enol))1.86(s，3H烯醇)2.45(s，3H酮)5.66(s，1H酮)7.60(td，J＝9.38，7.97Hz，1H酮)7.75(td，J＝9.35，8.03Hz，1H烯醇)7.91(dt，J＝9.19，2.36Hz，1H酮)8.05(ddd，J＝9.24，4.71，1.89Hz，1H烯醇)13.12(d，J＝0.65Hz，1H烯醇) 2-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯的制备(小规模) 将2-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯溶液(3克，含有2.38克2-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯)用甲苯(5毫升)稀释并用40％w/w Triton B水溶液(3.28毫升)萃取。然后向该水萃出物中进一步加入40％w/w Triton B水溶液(5.96毫升)和氢氧化钠(2.053克)。该溶液在50℃加热18小时。将该溶液冷却至25℃并加入水(8.45毫升)，然后20％w/w硫酸(14.3毫升)，然后二氯甲烷(4毫升)。分离有机层并将水层用二氯甲烷(4毫升)进一步萃取。将合并的有机层减压蒸馏以产生2-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯1.59克。
质谱[M-H]-312 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(s，9H烯醇)1.38(s，9H酮)1.79(s，3H烯醇)2.35(s，3H酮)5.40(s，1H酮)6.90(t，J＝9.05Hz，1H酮)6.97(t，J＝9.00Hz，1H烯醇)7.77(d，J＝9.05Hz，1H酮)7.89(dd，J＝9.16，1.40Hz，1H烯醇)13.04(br.s.，1H烯醇) 1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-丙-2-酮的制备(小规模) 向2-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯(7.89克)在二氯甲烷中的溶液中加入三氟乙酸(11.2克)并将该混合物在环境温度下搅拌20小时。将该混合物浓缩成稠浆并加入甲苯(14毫升)，并将该混合物在旋转蒸发器(77毫巴，浴40℃)上蒸馏。再加入甲苯(14毫升)并蒸馏该混合物。加入氢氧化钠(7.4％w/w，20毫升)并分离下方水层和用甲苯(18毫升)洗涤。水层用水(20毫升)稀释并升温至40℃。加入乙酸(13毫升)，然后硫酸(20％w/w，20毫升)。将该混合物冷却至0℃，再加入水(43毫升)。将该混合物冷却至-5℃并放置过夜。过滤固体并用水(24毫升)洗涤。该固体在真空炉中干燥以产生1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-丙-2-酮(1.65克，30.7％)。
质谱[M-H]-214 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(s，3H)4.18(d，J＝1.62Hz，2H)7.06(t，J＝9.00Hz，1H)7.92(dd，J＝9.16，1.72Hz，1H)11.43(br.s.，1H) 4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇的制备(小规模) 将1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-丙-2-酮(1克)溶解在碳酸钾(1.3克)在水(13毫升)中的溶液中。逐滴加入连二亚硫酸钠(5.24克)在水(12.3毫升)中的溶液。将该混合物搅拌1.5小时，然后静置过夜。过滤固体并用水(6毫升)洗涤。该固体在真空炉中在35℃下干燥以产生粗制4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(0.5克，64.5％)。
将该粗制固体(250毫克)溶解在二氯甲烷(6.75毫升)中并经二氧化硅垫(250毫克)过滤。用二氯甲烷(3.4毫升)洗涤过滤垫。将合并的滤液蒸馏，除去6毫升馏出物。然后将该浓缩物逐滴添加到异己烷(4.25毫升)中并浓缩该混合物，除去3毫升馏出物。在冰浴中冷却该混合物，过滤沉淀物，并用异己烷(0.9毫升)洗涤。该固体在真空炉中在35℃下干燥以产生4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(180毫克，72％) 质谱[M+H]+166 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.33(s，3H)6.02-6.05(m，1H)6.64(t，J＝8.41Hz，1H)6.87(d，J＝8.51Hz，1H)8.68(s，1H)10.81(br.s.，1H) 实施例2 4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇的制备(大规模) 2-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯的制备(大规模) 向甲苯(810升)中加入叔戊醇钠(91千克，2.3当量)。将该混合物加热至40℃并加入乙酰乙酸叔丁酯(124.3千克，2.2当量)。将该混合物加热至70℃并加入三氟硝基苯(63.1千克，1.0当量)。使温度在70℃下保持3小时。将该混合物冷却至25℃并加入20％w/w硫酸以将pH值调节至5。丢弃下方水层并将有机层用水(2x 227千克水)洗涤两次、用2.3％w/w碳酸氢钠(192千克)然后水(192千克)洗涤。在真空(50毫巴)下蒸馏有机层，除去574千克馏出物，留下2-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯在甲苯中的溶液。
2-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯的制备(大规模) 将上述2-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯溶液用40％w/w Triton B水溶液(164千克，1.10当量)萃取。向该水相中进一步加入40％w/w Triton B(298千克，2.0当量)然后氢氧化钠(97千克，6.8当量)。将该溶液在50℃下加热18小时。将该混合物冷却至25℃并加入水(392千克)然后20％w/w硫酸(664千克)，然后二氯甲烷(187升)。再加入20％w/w硫酸直至该混合物为pH 5。分离有机层并将水层用二氯甲烷(187升)进一步萃取。将合并的有机层减压(500毫巴)蒸馏，除去160千克馏出物以产生作为在二氯甲烷中的溶液的2-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯。
1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-丙-2-酮的制备(大规模) 向上述在二氯甲烷中的2-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯中进一步加入二氯甲烷(123升)然后三氟乙酸(158kg)，同时使温度保持在25℃。将反应搅拌20小时。蒸馏该混合物，除去283千克馏出物。加入甲苯(176升)并蒸馏该混合物，除去208千克馏出物。再加入甲苯(176升)并蒸馏该混合物，除去133千克馏出物。向残留物中加入7.4％w/w氢氧化钠水溶液(～705千克)直至该混合物为pH 10.5。分离水层并用甲苯(250升)洗涤。将水层用水(250升)稀释，加热至40℃并加入乙酸(191.4千克)，将pH值从10.1降至3.8。然后用20％w/w硫酸(～315千克)将pH值调节至1。将该混合物冷却至0℃并用1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-丙-2-酮接种。再加入水(600千克)并通过过滤分离固体。用水(300升)洗涤滤饼。产物在真空(50毫巴)下在40℃下干燥。产量56.0千克，74％基于1，2，3-三氟-4-硝基苯。
4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇的制备(大规模) 向碳酸钾(79千克)在水(800千克)中的溶液中加入1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-丙-2-酮(61千克)并搅拌该混合物以产生溶液。在25℃下向该溶液中加入连二亚硫酸钠(298千克)在水(750千克)中的溶液。使该混合物在25℃下保持2小时。通过过滤分离产物，用水(366千克)洗涤滤饼。产物在减压(50毫巴)下在35℃下干燥。产量34千克，72％。
将粗制4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(33千克)溶解在二氯甲烷(880升)中并经二氧化硅(33千克)过滤。用二氯甲烷(440升)洗涤过滤器。将合并的滤液蒸馏，除去835升馏出物。将该浓缩物迅速添加到异己烷(360千克)中，产生悬浮液。蒸馏该批料，除去436升馏出物。将该批料冷却至0℃，老化1小时，然后过滤。用异己烷(73千克)洗涤滤饼。产物在减压(50毫巴)下在35℃干燥。产量31千克，68％基于1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-丙-2-酮。
实施例3 由乙酰乙酸甲酯制备1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-丙-2-酮 2-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯的制备 将叔戊醇钠(13.41克)添加到1，3，5-三甲基苯(112毫升)中并将该浆料加热至50℃以产生红/棕色溶液。向其中加入乙酰乙酸甲酯(14.28克)。使该混合物放热升温至75℃，产生粘稠的橙/黄色浆料。将温度调节至70℃并加入1，2，3-三氟-4-硝基苯(10.0克)，产生橙色溶液。使该混合物在大约70℃下保持3小时，然后使其冷却至环境温度并放置过夜。向该混合物中加入盐酸(6％w/w，43毫升)。分离下方水层并将有机层进一步用盐酸(6％w/w，36毫升)洗涤两次。将该有机层用碳酸氢钠水溶液(2.3％w/w，15毫升)然后水(30毫升)洗涤。再加入1，3，5-三甲基苯(21毫升)并将该混合物在旋转蒸发器(25毫巴，浴40℃)上蒸发，产生25毫升溶液。
浓缩(68℃，10毫巴)少量该溶液(5毫升)以产生黄/棕色油状的2-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(2.22克)。
质谱[M-H]-272 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.85(s，3H烯醇)2.47(s，3H酮)3.50(s，3H酮*)3.63(s，3H烯醇*)5.79(s，1H酮)7.63(td，J＝9.38，7.97Hz，1H酮)7.78(td，J＝9.38，7.97Hz，1H烯醇)7.93(ddd，J＝9.21，4.69，1.94Hz，1H酮)8.08(ddd，J＝9.27，4.74，1.94Hz，1H烯醇)12.88(s，1H烯醇) *＝可互换 2-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯的制备 向2-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯在1，3，5-三甲基苯(11.01克，20毫升溶液)中的溶液中加入Triton B(40％w/w，50.54克)。分离差，因此再加入1，3，5-三甲基苯(8毫升)。分离下方水层并再向其中加入Triton B(40％w/w，50.54克)。使该水性混合物在55℃保持16小时。将该混合物冷却至环境温度并经15分钟加入盐酸(32％w/w，19毫升)直至pH值为5。加入二氯甲烷(24毫升)并分离下方有机层。水层用二氯甲烷(24毫升)进一步萃取并通过添加氢氧化钠水溶液(8.5％w/w，23毫升)来将合并的有机相碱化至pH10.5。将水相进一步用异己烷(23毫升)洗涤以产生2-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯的水溶液。
在旋转蒸发器上将少量蒸发至干以产生分析用样品。
质谱[M-H]-270 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.75(s，3H烯醇)3.59(s，3H烯醇)6.56(t，J＝9.27Hz，1H烯醇)7.86(dd，J＝9.43，1.24Hz，1H烯醇)12.72(br.s.，1H烯醇) 1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-丙-2-酮的制备 将水(17.7毫升)添加到乙酸(15.6毫升)中，然后加入硫酸(16.6毫升)。向该溶液中加入含2-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(8.195克)的水溶液并将该混合物在90℃加热4小时。将该混合物冷却至80℃并加入水(24.6毫升)。将该混合物冷却至40℃并加入1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-丙-2-酮(2毫克)晶种。将该混合物冷却至0℃并搅拌过夜。过滤固体，用水(15毫升)洗涤三次并在真空下在40℃干燥以产生1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-丙-2-酮(320毫克)。
质谱[M-H]-214 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.75(s，3H烯醇)3.59(s，3H烯醇)6.56(t，J＝9.27Hz，1H烯醇)7.86(dd，J＝9.43，1.24Hz，1H烯醇)12.72(br.s.，1H烯醇) 实施例4 由乙酰乙酸乙酯制备1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-丙-2-酮 2-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯的制备 将叔戊醇钠(33.52克)添加到1，3，5-三甲基苯(280毫升)中并将该混合物加热至50℃。经10分钟向该悬浮液中加入乙酰乙酸乙酯(39.61克)。使该反应混合物放热升温至大约60℃。将该稠浆加热至70℃并加入1，2，3-三氟-4-硝基苯(25.0克)。使该混合物放热升温至80℃。使该混合物在70-80℃下保持3小时，然后使其冷却至环境温度并放置过夜。向该混合物中加入盐酸(6％w/w，100毫升)，直至pH值达到1。分离水层并丢弃，将有机层用盐酸(6％w/w，90毫升)洗涤两次，然后用碳酸氢钠水溶液(2.3％w/w，37.5毫升)洗涤，最后用水(75毫升)洗涤。向有机层中进一步加入1，3，5-三甲基苯(53毫升)并在旋转蒸发器(10毫巴，浴60℃)上蒸馏该混合物以产生2-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯在1，3，5-三甲基苯中的溶液(90毫升，含有36.22克2-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯)。
在旋转蒸发器(12毫巴，浴60℃)上进一步蒸发小样品(10毫升)。
质谱[M-H]-284 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(t，J＝7.11Hz，3H酮*)1.05(t，J＝7.11Hz，3H烯醇*)1.86(s，3H烯醇)2.47(s，3H酮)3.89-4.22(m，2H酮+2H烯醇)5.76(s，1H酮)7.62(td，J＝9.32，7.97Hz，1H酮)7.78(td，J＝9.35，8.03Hz，1H烯醇)7.93(ddd，J＝9.19，4.71，1.94Hz，1H酮)8.08(ddd，J＝9.27，4.69，1.99Hz，1H烯醇)13.00(s，1H烯醇) 2-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯的制备 将2-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(34.56克)在1，3，5-三甲基苯中的溶液(总体积80毫升)用Triton B(40％w/w，140.4克)萃取。水层进一步用Triton B(40％w/w，140.4克)稀释，加热至50℃并保持16小时。将该混合物冷却至环境温度并通过添加盐酸(32％w/w，74毫升)酸化至pH 5。将该混合物用二氯甲烷(69毫升)萃取两次，并用氢氧化钠水溶液(8.5％w/w，67毫升)萃取合并的有机层。将水性萃出物用异己烷(67.5毫升)洗涤两次以产生2-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯的水溶液(80毫升，含有31.92克2-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯，假定100％收率)。
将小样品在旋转蒸发器上蒸发至干并分析。
质谱[M-H]-286 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(t，J＝7.06Hz，3H)1.49(s，3H)3.58-3.89(m，2H)5.97(t，J＝9.32Hz，1H)7.68(d，J＝10.34Hz，1H) 1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-丙-2-酮的制备 向乙酸(57毫升)和水(68毫升)的混合物中加入硫酸(61毫升)。使该混合物升温至97℃并加入含2-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(31.6克)的水溶液。将该混合物在97℃加热3.5小时，然后冷却至80℃并加入水(95毫升)。将该混合物冷却至40℃并用1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-丙-2-酮(2毫克)接种。将该混合物冷却至0℃并搅拌过夜。将该混合物过滤并用水(58毫升)洗涤三次。产物在真空炉中干燥以产生1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-丙-2-酮(8.42克，35.7％)。
质谱[M-H]-212 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(s，3H)4.18(s，2H)7.06(t，J＝8.94Hz，1H)7.92(dd，J＝9.21，1.67Hz，1H)11.44(br.s.，1H) 实施例5 7-(苄氧基)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉的制备 将7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(28千克)和三乙胺盐酸盐(2.7千克)添加到苯甲醚(244千克)中。加入N，N-二异丙基乙胺(19.2千克)，然后用苯甲醚(20千克)流线洗涤(line wash)。将该混合物冷却至15℃并经5分钟加入氯氧化磷(19.8千克)，然后用苯甲醚(13.9千克)流线洗涤。搅拌15分钟后，将该混合物经90分钟加热至80℃并在80℃保持1小时。在反应完成时，将该批料转移到新反应器中，然后用苯甲醚(39.7千克)流线洗涤。将该混合物冷却至40℃并经15分钟加入16.19％w/w氢氧化钠水溶液(132千克)，使温度升至50℃，然后用水(5千克)流线洗涤。使该混合物在50℃保持30分钟，然后加热至80℃。将该批料经Gaf过滤器过滤，然后用苯甲醚(10千克)流线洗涤。分离下方水层并将上方有机层在80℃用20.9％w/w氯化钠水溶液(98.2千克)洗涤。将该混合物减压(80毫巴)蒸馏以留下224升的残留体积。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(28.9)并将该混合物加热至80℃以产生7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉溶液。
将4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(17.2千克)溶解在乙腈(85千克)中。通过保持在真空(150毫巴)下然后用氮气加压至21.6巴，将该溶液脱气。这进行四次。将该溶液冷却至0℃并经15分钟加入16.19％w/w氢氧化钠水溶液(25.7千克)，使温度保持在0℃，然后用乙腈(3千克)流线洗涤。在80℃下经45分钟将这种冷溶液添加到7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉溶液中，然后用乙腈(22千克)流线洗涤。使该混合物在80℃保持4小时，然后用水(42千克)洗涤两次。将该混合物冷却至20℃并减压(250毫巴)蒸馏直至批料温度达到70℃。然后将真空调节至80毫巴且继续蒸馏至168升残留体积。将该批料冷却至65℃并加入水(56千克)在甲醇(133千克)中的溶液，使温度保持在60-65℃。经1小时将该混合物冷却至20℃，然后在20℃下保持2小时。过滤分离产物，用甲醇(33千克)洗涤滤饼两次。产物在40℃用氮气干燥。产量32.7千克，77％。
质谱[M+H]+430 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.42(s，3H)4.00(s，3H)5.36(s，2H)6.24(s，1H)6.99(dd，J＝8.57，7.49Hz，1H)7.16(d，J＝9.05Hz，1H)7.35-7.41(m，1H)7.41-7.47(m，2H)7.51(s，1H)7.50-7.55(m，2H)7.63(s，1H)8.50(s，1H)11.33(br.s.，1H) 7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮原材料如下制备 将香草酸(200克)、乙腈(600毫升)和N-乙基二异丙基胺(580毫升)的混合物加热至回流。然后经3小时加入苄基溴(347毫升)。使反应混合物在回流下保持15小时。加入三乙胺(50毫升)并使反应混合物在回流下再保持30分钟。加入乙腈(400毫升)并将该反应混合物加热至81℃。加入水(300毫升)并将该反应混合物冷却至45℃。使反应混合物在45℃保持30分钟直至发生结晶。然后使该反应混合物冷却至24℃，然后进一步冷却至8℃，并过滤分离产物(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲酸苄酯)。用水(3x500毫升)洗涤固体，然后在真空下在45℃干燥。产量387克，93.4％ 质谱(M+H)+＝349.2 1H NMR谱(CDCl3)3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，5.3(s，2H)，6.9(d，1H)，7.2-7.4(m，10H)，7.6-7.7(m，2H) 将4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲酸苄酯(78克)与二氯甲烷(580毫升)、水(72毫升)和冰醋酸(288毫升)混合。将该混合物冷却至10℃。以受控方式加入浓硫酸(108毫升)，使反应混合物的温度保持低于25℃。然后加入浓硝酸(17.5毫升)，使反应混合物的温度保持低于20℃。然后将该反应混合物在20℃搅拌23小时。除去下方水层并用水(290毫升)洗涤有机层。分离有机层并在大气压下蒸馏至270毫升。将异丙醇(750毫升)在45℃添加到反应混合物中。然后将该反应混合物加热至40℃并在此温度搅拌15分钟。然后将所得悬浮液冷却至20℃，然后冷却至5℃，并在此温度下保持1小时。过滤分离产物(4-(苄氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸苄酯)，用异丙醇(200毫升)洗涤并在低于25℃下干燥。产量78.4克，89.6％； 质谱(M+H)+＝394.1. 1H NMR谱(CDCl3)3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，5.3(s，2H)，7.1(s，1H)，7.3-7.4(m，10H)，7.5(s，1H)； 将4-(苄氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸苄酯(77克)溶解在乙腈(882毫升)中。将连二亚硫酸钠(160.5克)添加到该溶液中并将温度调节至25℃。然后加入水(588毫升)，使温度保持在25℃。在还原过程中使用8.8M氢氧化钠使pH值保持在6。然后将该浆料加热至65℃并除去下方水相。然后加入浓盐酸(35％w/w，7.25毫升)。使该浆料冷却至40℃，然后冷却至20℃。加入氢氧化钠溶液(47％w/w，12.4毫升)并将该浆料冷却至0℃。过滤分离产物(2-氨基-4-(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸苄酯)，用水(2x 196毫升)洗涤，然后在真空下在40℃干燥。产量66.2克，92.4％； 质谱(M+H)+＝364.1. 1H NMR谱(CDCl3)3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，5.3(s，2H)，6.2(s，1H)，7.3-7.4(m，10H)； 混合2-氨基-4-(苄氧基)-5-甲氧基苯甲酸苄酯(5.55千克)、甲脒乙酸盐(2.2千克)和异丁醇(33.3升)。然后将反应混合物加热至97℃并在此温度下搅拌6小时。然后将该反应混合物经至少1小时冷却至25℃，然后在此温度下搅拌30分钟。过滤分离产物(7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮)，用异丁醇(6.1升)洗涤并在真空炉中在40至45℃干燥。产量4.25千克，98％ 质谱(M+H)+＝283.1. 1H NMR谱(DMSOd6)3.9(s，3H)，5.3(s，2H)，7.3(s，1H)，7.3-7.5(m，6H)，8.0(s，1H)； 实施例6 4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉的制备 将7-(苄氧基)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(40千克)在40-45℃溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(206千克)中。将该溶液装入含10％碳载钯催化剂(0.235千克的大约50％水湿催化剂)的钝化压力容器中。在40-45℃下进行1-甲基-2-吡咯烷酮的流线洗涤(35千克)。将该混合物在45℃和3barg下氢化3.5小时。该反应器用氮气吹扫并通过Gaf过滤器再循环，然后经1μm Pall过滤器过滤到新反应器中。施加经过过滤器的1-甲基-2-吡咯烷酮(66千克)的流线洗涤以产生4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇的溶液。向该溶液中加入碳酸钾(10.3千克)并将该混合物加热至80℃。
将1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(25千克)的71.5％w/w水溶液用水(14升)稀释并加入甲基叔丁基醚(12升)。通过添加46％w/w氢氧化钠水溶液(6.5升)，将搅拌的混合物碱化至pH＞11。分层并用甲基叔丁基醚(12升)进一步萃取下方水层。用20％w/w氯化钠水溶液(12.5千克)洗涤合并的有机层以产生1-(3-氯丙基)吡咯烷在甲基叔丁基醚中的溶液。
将1-(3-氯丙基)吡咯烷在甲基叔丁基醚中的溶液添加到4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇在1-甲基-2-吡咯烷酮中的热溶液中。施加甲基叔丁基醚(4千克)的流线洗涤。使该混合物在80℃保持3小时，然后经2小时加入水(348千克)。将该悬浮液经4小时冷却至60℃并在60℃保持12小时。过滤分离产物并将滤饼用1∶1w/w 1-甲基-2-吡咯烷酮/水(64千克)洗涤，然后用水(62千克)洗涤三次。产物用热氮气在45℃干燥。产量34.8千克，100％w/w，83％。
质谱[M+H]+451 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.66-1.73(m，4H)1.95-2.03(m，2H)2.42(s，3H)2.43-2.48(m，4H)2.57(t，J＝7.11Hz，2H)4.00(s，3H)4.25(t，J＝6.41Hz，2H)6.24(s，1H)6.99(dd，J＝8.51，7.44Hz，1H)7.16(d，J＝8.62Hz，1H)7.38(s，1H)7.60(s，1H)8.50(s，1H)11.33(br.s.，1H) 如下制备1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐水溶液 将1-溴-3-氯丙烷(99.5千克)在甲苯(237千克)中的溶液加热至40-45℃。经1.5小时向该溶液中加入吡咯烷(94.5千克)，使温度保持在40-45℃。施加甲苯(37千克)的流线洗涤，并使反应在40-45℃下再保持4小时。将该反应混合物冷却至20-25℃并用水(211千克)洗涤。再加入水(138千克)，并通过添加34％w/w盐酸(4.7千克)，将pH值调节至8.8-9.0。分离水相并弃置。向有机相中加入34％w/w盐酸(61千克)直至pH值为0.5-1.0。分离水相并在真空下浓缩，保持温度＜50℃直至甲苯含量＜0.1％，产生1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐水溶液129.1千克，71.5％w/w，79.9％ 质谱[M+H]+148 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.79-2.06(m，4H)2.12-2.24(m，2H)2.90-3.03(m，2H)3.15-3.24(m，2H)3.44-3.56(m，2H)3.76(t，J＝6.41Hz，2H)11.33(br.s.，1H) 通过使用由1-(3-氯丙基)吡咯烷草酸盐制成的1-(3-氯丙基)吡咯烷的甲基叔丁基醚溶液，可以类似地制备4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉。
将1-(3-氯丙基)吡咯烷草酸盐(134.8千克)悬浮在水(226升)中并加入甲基叔丁基醚(83.4千克)。通过添加49％w/w氢氧化钾水溶液(138.9千克)，将搅拌的混合物碱化至pH＞11。施加水(22.6升)的流线洗涤。分离下方水层并转移到第二反应器中。将上方有机层转移到200升鼓中。施加甲基叔丁基醚(16.7千克)的流线洗涤。将水层再装入原始反应器并用甲基叔丁基醚(83.4千克)进一步萃取。丢弃下方水层。从鼓中再装入原始有机层。施加甲基叔丁基醚(16.7千克)的流线洗涤。合并的有机层用23％w/w氯化钾水溶液(64.8千克)洗涤以产生1-(3-氯丙基)吡咯烷(83.9千克)在甲基叔丁基醚中的溶液。然后适当使用所需量的溶液。
如下制备1-(3-氯丙基)吡咯烷草酸盐 在40℃向1-溴-3-氯丙烷(190克)在甲苯(455毫升)中的溶液中加入吡咯烷(173克)，使温度保持在40-45℃。然后施加甲苯(40毫升)的流线洗涤。使该混合物在40-45℃下保持4小时，然后冷却至20℃并保持6小时。用水(400毫升)洗涤该混合物，然后再加入水(265毫升)并通过用37％盐酸(9.5毫升)萃取来将pH值调节至8.8-9.0。分离水层。
在65-70℃下经1小时将有机层添加到二水合草酸(129.31克)在异丙醇(1070毫升)与水(109毫升)的混合物中的溶液中。将该混合物冷却至55℃并在此温度下保持30分钟以引发结晶。然后将该混合物经1.5小时冷却至10℃，在10℃保持1小时，然后过滤。用甲基叔丁基醚(400毫升)和最终用甲基叔丁基醚(300毫升)洗涤固体。固体在真空炉中在40℃干燥以产生1-(3-氯丙基)吡咯烷草酸盐。
产量208.23克，理论值的72.5％ 质谱[M+H]+148 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.85-1.97(m，4H)2.06-2.16(m，2H)3.12-3.30(m，6H)3.71(t，J＝6.41Hz，2H)9.47(br.s.，1H) 实施例7 4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉马来酸盐的制备 将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(28.4千克，100％w/w)悬浮在甲醇(284升)中。通过保持在真空(-0.7barg)下然后用氮气释放真空，将该混合物脱气。这进行三次。将该浆料加热至回流以产生清澈溶液。将该溶液冷却至60℃并通过Gaf过滤器再循环，然后经1μm Pall过滤器过滤到结晶器中。如上脱气后施加甲醇(85升)的流线洗涤。
将甲醇(114升)冷却至0℃并如上脱气。在使温度保持在0℃的同时加入马来酸(6.96千克)并搅拌该混合物以产生清澈溶液。将其经1μm Pall过滤器转移到结晶器中，使结晶器中的温度保持在55-60℃。施加甲醇(43升)的流线洗涤。将温度调节至55℃并加入微粉化的4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉马来酸盐(形式A，0.43千克)。将该混合物在55℃保持3小时，然后经7小时冷却至40℃，然后经6小时冷却至-5℃。使该悬浮液在-5℃保持20小时。过滤分离产物，用甲醇(128升)洗涤滤饼。产物在热氮气下在50℃干燥。产量27.3千克，76％ 质谱[M+H]+451 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.97(br.s.，4H)2.17-2.29(m，2H)2.42(s，3H)3.13(br.s.，2H)3.32-3.38(m，2H)3.60(br.s.，2H)4.01(s，3H)4.32(t，J＝6.03Hz，2H)6.01(s，2H)6.24(s，1H)6.98(dd，J＝8.51，7.44Hz，1H)7.16(d，J＝8.73Hz，1H)7.43(s，1H)7.64(s，1H)8.52(s，1H)9.36(br.s.，2H)11.33(br.s.，1H) 实施例8 使用4-氮鎓螺[3，4]辛烷盐制备4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉 4-氮鎓螺[3，4]辛烷氯化物的制备 将1-(3-氯丙基)吡咯烷(1.142克)溶解在甲醇(38毫升)中并将该溶液回流过夜。将该溶液在旋转蒸发器上蒸发至干以产生不纯油形式的4-氮鎓螺[3，4]辛烷氯化物。
产量1.14克 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.90-2.00(m，4H)2.4-2.48(m，2H)3.54-3.61(m，4H)4.27(t，J＝8.1Hz，4H) M+112 4-氮鎓螺[3，4]辛烷六氟磷酸盐的制备 通过在94℃下经25分钟将1-(3-氯丙基)吡咯烷(128毫升)添加到水(100毫升)中，制备4-氮鎓螺[3，4]辛烷氯化物的水溶液。将该混合物再搅拌5分钟以产生清澈黄色溶液。将其冷却至20℃并储存在瓶中。施加水(2x25毫升)的流线洗涤。
将4-氮鎓螺[3，4]辛烷氯化物的水溶液(88毫升)经10分钟添加到六氟磷酸钠(50.3克)在水(100毫升)中的溶液中，然后用水(12毫升)流线洗涤。再加入水(50毫升)以助于搅拌该粘稠悬浮液。将该混合物加热至90℃以助于搅拌。过滤固体并用水(2x100毫升)洗涤，并在真空炉中干燥以产生4-氮鎓螺[3，4]辛烷六氟磷酸盐(54.14克，理论值的70.3％)。
红外(KBr Disc)波数(cm-1)1450，1348，1323，1100，831，557 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.89-2.01(m，4H)2.40-2.50(m，2H)3.53-3.61(m，4H)4.27(t，J＝8.1Hz，4H) 4-氮鎓螺[3，4]辛烷四苯基硼酸盐的制备 在20℃向四苯基硼酸钠(1.90克)在丙酮(8毫升)中的溶液中加入含水4-氮鎓螺[3，4]辛烷氯化物(1.64毫升，如上制备)。过滤所得固体，用水(3x10毫升)洗涤并在真空炉中干燥以产生4-氮鎓螺[3，4]辛烷四苯基硼酸盐(2.17克，理论值的90％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.92(m，4H)2.07-2.47(m，2H)3.52-3.55(m，4H)4.23(t，J＝8.1Hz，4H)，6.77-6.80(m，4H)6.90-6.94(m，8H)7.15-7.20(m，8H) 13C NMR谱(100MHz，DMSO-d6)δppm 14.12(s，1C)20.71(s，1C)62.01(s，br，2C)121.45(s，8C)125.21(m，8C)135.5(s，4C)163.3(m，4C) 4-氮鎓螺[3，4]辛烷溴化物的制备 将1，3-二溴丙烷(287毫升)加热至45℃并经4小时加入吡咯烷(23.4毫升)。然后将该混合物冷却至室温并在旋转蒸发器上蒸发至干。向残留油中加入水(200毫升)并分离小的有机下层。将该溶液用二氯甲烷(20毫升)洗涤。通过添加碳酸钾(42.8克)将水层碱化，并用二氯甲烷(2x80毫升)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上蒸发至干。通过添加丙酮(30毫升)来研制残留物并搅拌过夜。过滤固体，用丙酮(30毫升)洗涤并在真空炉中在40℃干燥。
产量3.06克，5.7％ 1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.90-1.99(m，4H)2.41-2.50(m，2H)3.53-3.66(m，4H)4.30(t，J＝8.1Hz，4H) M+112 使用4-氮鎓螺[3，4]辛烷氯化物制备4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉 在80℃将4-氮鎓螺[3，4]辛烷氯化物(1.14克)添加到4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(2.5克)、1-甲基-2-吡咯烷酮(25毫升)、甲基叔丁基醚(1.8毫升)和碳酸钾(815毫克)的混合物中。在80℃搅拌3小时后，经40分钟加入水(27毫升)。使该混合物冷却至20℃并放置过夜。将该混合物再加热至60℃并过滤。滤饼用1∶1 v/v 1-甲基-2-吡咯烷酮/水(5毫升)然后用水(4x 5毫升)洗涤。固体在真空炉中干燥以产生4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉。
产量2.29克，94.2％w/w，理论值的65.0％ 使用4-氮鎓螺[3，4]辛烷溴化物制备4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉 向4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(2.5克)在1-甲基-2-吡咯烷酮(25毫升)和甲基叔丁基醚(1.8毫升)中的溶液中加入碳酸钾(815毫克)。通过保持在真空下并用氮气释放，将该混合物脱气。这进行五次。将该混合物加热至80℃并加入4-氮鎓螺[3，4]辛烷溴化物(1.75克)。使该混合物在80℃保持3.5小时。经2小时向该热混合物中加入水(27毫升)。将该混合物冷却至64℃并过滤固体。该固体用1∶1 v/v 1-甲基-2-吡咯烷酮/水(5毫升)然后用水(4x 5毫升)洗涤。该固体在真空炉中干燥以产生4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉。
产量2.75克，94.2％w/w，理论值的78.0％ 使用4-氮鎓螺[3，4]辛烷六氟磷酸盐制备4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉 如对溴化物盐那样进行反应，但使用4-氮鎓螺[3，4]辛烷六氟磷酸盐(1.99克)。
产量2.20克，94.2％w/w，理论值的62.4％ 实施例9 经由1-(3-{[7-(苄氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氧基}-2-氟-6-硝基苯基)丙酮的氢化制备4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇 1-(3-{[7-(苄氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氧基}-2-氟-6-硝基苯基)丙酮的制备 将1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-丙-2-酮(4.286克)悬浮在乙腈(16毫升)中并冷却至-5℃。向该浆料中加入氢氧化钠水溶液(0.93毫升的46.9％w/w溶液)。施加乙腈(16毫升)的流线洗涤。
在80℃经15分钟将该冷溶液添加到7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(4.26克)在苯甲醚(28.8毫升)中的溶液中。施加乙腈(16毫升)的流线洗涤。将该混合物在80℃加热21小时。停止搅拌器并分离下方水层。上方有机层在80℃用水(6毫升)进一步洗涤。
将该批料冷却至20℃并减压(130毫巴)浓缩，使批料温度达到100℃，收集24毫升馏出物。将批料温度调节至65℃并添加水(4毫升)在甲醇(28毫升)中的溶液。将该混合物冷却至20℃并过滤产物。用甲醇(2x12毫升)洗涤滤饼并在真空炉中干燥过夜以产生1-(3-{[7-(苄氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氧基}-2-氟-6-硝基苯基)丙酮(4.543克，理论值的67％)。
1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)4.00(s，3H)4.27(s，2H)5.37(s，2H)7.38(m，1H)7.44(m，2H)7.53(m，2H)7.56(s，1H)7.62(s，1H)7.77(dd，J＝9.1，7.8Hz，1H)8.12(dd，J＝9.05，0.81Hz，1H)8.59(s，1H) 质谱[M+H]+ 氢化1-(3-{[7-(苄氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氧基}-2-氟-6-硝基苯基)丙酮以产生4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇 向1-(3-{[7-(苄氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氧基}-2-氟-6-硝基苯基)丙酮(0.75克)在1-甲基-2-吡咯烷酮(7.5毫升)中的溶液中加入10％碳载钯催化剂(38.6毫克的大约50％水湿糊)。使该混合物升温至50℃并在4巴大气压氢气下氢化2.75小时。这产生含有4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇的28％峰面积的溶液。
4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇的Hplc停留时间12.36分钟。这等于实施例6中制成的4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇的停留时间。
Hplc方法柱Betabasic C 183.5μm，150mmx4.6mm id.温度30℃。注射体积10微升。UV 260nm，响应＞0.1min(2sec)。流速1.0毫升/分钟。数据收集17min。运行时间21min。洗脱剂A水；洗脱剂B 乙腈；洗脱剂C 1％三氟乙酸水溶液 梯度时间(分钟) ％A ％B ％C 0 701515 5 553015 9 553015 14 0 8515 17 0 8515 [M+H]+340
权利要求
1.由式III的化合物制造式II的化合物的方法
其中R1和R2独立地选自氯、溴、氟、碘和任选取代的烷基磺酰氧基；
该方法包括下列步骤
(a)使式III的化合物与式(IV)的酯反应
其中R3是合适的酯化基团；
以形成式V的化合物
(b)使式V的化合物与氢氧根离子在芳基-烷基铵盐或四烷基铵盐存在下反应以形成式VI的化合物
(c)使式VI的化合物反应形成式VII的化合物；
(d)使式VII的化合物还原形成式II的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中R1和R2都是氟。
3.根据权利要求1的方法，其中R3是C1-6烷基或苄基。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)在选自甲苯、三甲基苯和二甲苯的合适的溶剂中进行。
5.根据权利要求1的方法，其中在步骤(b)中使用Triton B。
6.如权利要求1所述的式VI的化合物，或其盐或其被保护的衍生物。
7.由式IX的化合物制造式VIII的化合物的方法
其中R4是保护基
该方法包括下列步骤
(f)使式IX的化合物与衍生化剂反应以形成式X的化合物其中L1是离去基；
(g)使式X的化合物与式II的化合物(2-甲基-4-氟-5-羟基-吲哚)反应以形成式VIII的化合物。
8.根据权利要求7的方法，其中步骤(f)和(g)都在苯甲醚中进行。
9.根据权利要求7或8的方法，其中步骤(f)中所用的衍生化剂是氯氧化磷。
10.根据权利要求7至9中任何一项或多项的方法，其中步骤(f)中所用的碱是二异丙基乙胺。
11.根据权利要求7至10中任何一项或多项的方法，进一步包括分离式VIII的化合物的步骤(h)。
12.由式IX的化合物制造式XI的化合物的方法
其中R4是保护基
该方法包括下列步骤
(f)使式IX的化合物与衍生化剂反应以形成式X的化合物
其中L1是离去基；
(g)使式X的化合物与式II的化合物(2-甲基-4-氟-5-羟基-吲哚)反应以形成式VIII的化合物；
(i)在步骤(f)和(g)中所用的溶剂存在下原位从式VIII的化合物中除去R4以形成式XI的化合物或其盐；
且此后，可以将以游离酸形式获得的式XI的化合物转化成盐形式并且可以将以盐形式获得的式XI的化合物转化成游离酸或转化成另一盐形式。
13.根据权利要求7或权利要求12的方法，其中所述衍生化剂是氯化剂、溴化剂或碘化剂且其中工艺步骤(f)包括
(f)使式IX的化合物与合适的衍生化剂在合适的碱和合适的溶剂存在下反应，其中该反应如下进行
(f-1)在60至110℃的温度下经大约60分钟将式IX的化合物与该碱在该溶剂中的混合物添加到该衍生化剂在该溶剂中的混合物中；或
(f-2)在环境温度下经大约15分钟将该衍生化剂添加到式IX的化合物与该碱在该溶剂中的混合物中，然后将反应混合物经大约90分钟加热至70至90℃，并将反应混合物在此温度下搅拌大约1小时；或
(f-3)在60至110℃的温度下经大约15分钟将该衍生化剂添加到式IX的化合物与该碱在该溶剂中的混合物中。
14.由式X的化合物制造式XI的化合物的方法，其包含根据权利要求12的工艺步骤(g)和(i)。
15.由式IX的化合物制造式I的化合物(AZD2171)的方法
其中R4是保护基，
该方法包括通过进行根据权利要求12的方法来将式IX的化合物转化成式XI的化合物的步骤
XI；
和
(k)在合适的碱存在下使式XI的化合物与式XII的化合物或式XIII的化合物反应以提供式I的化合物(AZD2171)或其盐；
其中L2是离去基且X-是合适的抗衡离子；
此后，可以将以游离碱形式获得的式I的化合物转化成盐形式并且可以将以盐形式获得的式I的化合物转化成游离碱或转化成另一盐形式。
16.根据权利要求15的方法，其中步骤(k)中所用的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾和碳酸铯。
17.根据权利要求7至16任一项的方法，其中R4是苄基。
18.根据权利要求15的方法，其中在步骤(k)中，使式XI的化合物与式XII的化合物反应。
19.根据权利要求18的方法，其中式XII的化合物衍生自1-(3-氯丙基)吡咯烷草酸盐。
20.根据权利要求15的方法，其中在步骤(k)中，使式XI的化合物与式XIII的化合物反应。
21.根据权利要求20的方法，其中X-是六氟磷酸根、氯离子、溴离子或四苯基硼酸根。
22.式XII的化合物的盐，其中该化合物是1-(3-氯丙基)吡咯烷草酸盐。
23.式XIII的化合物，条件是X-不是碘离子或四氟硼酸根。
24.式XIII的化合物，其中X-是四苯基硼酸根、六氟磷酸根、氯离子或溴离子。
25.由式X-1的化合物制造式XI-1的化合物的方法
其中A是合适的环体系
其中L1是离去基；
其包括
(g-2)使式X-1的化合物与式VII的化合物反应
以形成式XIV-1的化合物
(i-2)还原式XIV-1的化合物以形成式XI-1的化合物。
26.由式X-1的化合物制造式XI-1的化合物的方法
其中L1是离去基；
其包括
(g-3)使式X-1的化合物与式VI的化合物反应
以形成式XIV-2的化合物
(i-2)还原式XIV-2的化合物以形成式XI-2的化合物；和
(j-3)水解式X1-2的化合物以形成式XI-1的化合物。
27.根据权利要求25或权利要求26的方法，其中环A选自喹唑啉、喹啉、噌啉和吡咯并三嗪。
28.根据权利要求27的方法，其中环A是喹唑啉且L1在该喹唑啉环的4位处。
29.根据权利要求27的方法，其中环A是吡咯并三嗪且L1在该吡咯并三嗪环的4位处。
30.式XIV、式XIV-1、式XIV-2和式XI-2的化合物。
全文摘要
本发明涉及制造某些喹唑啉衍生物或其可药用盐的化学方法。本发明还涉及可用于制造该喹唑啉衍生物的某些中间体的制造方法，以及利用所述中间体制造该喹唑啉衍生物的方法。特别地，本发明涉及可用于制造化合物4-(4-氟-2-甲基吲哚-1H-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉的化学方法和中间体。
文档编号C07D209/08GK101528688SQ200780040437
公开日2009年9月9日 申请日期2007年11月1日 优先权日2006年11月2日
发明者E·A·阿诺特, J·克罗斯比, M·C·埃文斯, J·G·福特, M·F·琼斯, K·W·莱斯利, I·M·麦克法兰, G·J·塞彭达 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司