专利名称：选择性还原多杀菌素因子et-j和et-l制备多虫菌素的制作方法
选择性还原多杀菌素因子ET-J和ET-L制备多虫菌素
相关申请的交叉参考
本申请要求2006年11月3日提交的美国专利申请系列号60/856，739的优 先权，在此将其公开内容整体引入，作为参考。
本发明提供了 一种用于制备杀虫剂多虫菌素(spinetoram)(也称为DE-175) 的选"t奪性催化还原方法。
更具体的，本发明提供制备多虫菌素的方法，所述方法包括在水混溶性 有机溶剂中，在能够选择性还原3'-0-乙基-多杀菌素J(3'-0-ethyl spinosyn J) 的5，6-双键的多相催化剂存在下，用氢气在2至100psi压力对包含约50-90wt0/0 3'-0-乙基-多杀菌素J和约50-10wt。/。 3'-0-乙基-多杀菌素L的混合物进行氢化， 直到将3'-0-乙基-多杀菌素J转化为3'-0-乙基-5，6-二氢-多杀菌素J。
整个方法显示在方案l中。<formula>formula see original document page 3</formula>
多虫菌素是下述混合物的通用名称:含有50-90%{211，3&11,5&11,558,98,133,1411,1638，16511)-2-(6-脱氧-3-0-乙 基-2,4-二-0-曱基-a-L-吡喃甘露糖基氧基)-13-[(2R,5S,6R)-5-(二曱基氨基)四 氢-6-曱基吡喃-2-基氧基]-9-乙基-2,3，33，4,5,5&，51),6，9，10,11,12,13，14，16^161> 十六氢-14-曱基-lH-不对称-吲达省并[3，2-d]氧杂环十二浣五烯-7，15-二酮 ({2R,3aR，5aR，5bS,9S,13S，14R,16aS，16bR)-2-(6-deoxy-3-0-ethyl-2，4-di-0-meth yl-a-L-mannopyranosyloxy)-13-[(2R,5 S,6R)-5-(dimethylamino)tetrahydro-6-met hylpyran-2-yloxy]-9-ethyl-2,3,3a，4，5,5a，5b,6，9， 10， 11 ， 12， 13 ， 14， 16a， 16b-hexadeca hydro-14陽methyl-lH-as-indaceno[3,2-d]oxacyclododecine-7，15-dione, 在方案1 中称为"二氢画Et-J，，)和50-10% (2R，3aR,5aS,5bS,9S,13S，14R,16aS,16bS)画2-(6画 脱氧-3-O-乙基-2,4-二-0-甲基-a-L-吡喃甘露糖基氧基)-13-[(2R，5S,6R)-5-(二 曱基氨基)四氢-6-曱基吡喃-2-基氧基]-9-乙基 -2,3,3&,5^513,6,9,10,11,12，13,14,16^161>十四氢-4， 14-二曱基-lH-不对称-吲达 省 并 [3，2-d] 氧杂环十 二 烷五烯 -7，15- 二 酮 ({2R,3aR，5aR,5bS,9S, 13 S, 14R, 16aS， 16bR)-2-(6画deoxy-3-Oethyl-2,4-di-0-meth yl-a-L-mannopyranosyloxy)-13-[(2R,5S,6R)-5-(dimethylamino)tetrahydro-6-met hylpyran-2-yloxy]-9-ethyl-2,3,3a,5a,5b,6，9，10，ll，12,13,14,16a,16b-tetradecahydr o-4，14陽dimethyl-lH-as一indaceno[3,2隱d]oxacyclododecine-7，15-dione， 在方案1 中称为"Et-L，，)的混合物。
具体实施方案
本发明利用多相催化剂实现选择性催化还原多杀菌素因子(spinosyn factor)Et-J的5,6独立双键而不伴随还原13,14共轭双键。有意使因子Et-L不被 还原(除了非常少量的外)并被带到产物中。选择性制备多虫菌素并具有优异 的收率。与均相催化剂的使用相反的时，多相催化剂的使用简化了后处理条 件(workup condition)。
用于氢化的起始材料是多杀菌素因子Et-J和Et-L的混合物，所述Et-J和 Et-L的混合物是通过对发酵因子(fermentation factor)J和L的混合物进行烷基 化而获得的。用于获得多杀菌素J和L的混合物的方法和菌抹(strain)公开在美 国专利5，202,242中。所述烷基化方法描述在美国专利6，001 ,981中。在此引入
本发明参考的所有美国专利的公开内容，作为参考。
由烷基化得到的Et-J和Et-L(Et-J/L)的混合物可作为固体使用，其是在烷基化步骤的后处理和分离之后得到的。可选择地，Et-J/L可作为溶液使用， 其是在溶剂交换之后获得的。Et-J/L在溶液中的浓度可以是5。/。至50wt。/。之间 的任意浓度，以及优选地在20。/。-30wt。/。范围内使用。Et-J和Et-L在Et-J/L混合 物中的重量百分比不是关键的，只要所选择的重量百分比得到含有重量比为 1/l至9/l的二氢-Et-J和Et-L的产物。
用于氢化的溶剂可是与氢化条件相容的任何典型有^L溶剂，例如曱苯、 乙酸乙酯、醇类(曱醇、乙醇、2-丙醇)、醚类(叔丁基曱基醚、四氢呋喃)和二 醇醚类。更具体地，希望水混溶性溶剂有助于多虫菌素在氢化结束时沉淀， 其中二曱氧基乙烷和2-丙醇是优选的。水可作为共溶剂，其量为0至25wt0/。， 优选为5。/。-10wt。/。(基于主要溶刑的量计)。水的存在增加了氢化的速度，以 及改善氢化结束时催化剂的过滤。
氢化可在2至3000psig压力的氢气气氛中进行。典型地，氢化在5-15psig 氢气中进行。反应压力降低，收率和纯度提高，但反应速度降低。
氢化过程中反应混合物的温度可以是从O °C高至所使用溶剂的沸点。典 型地，温度为0。C至100。C，更典型地为0。C至5(TC。最常见的，反应是在环 境温度进行。
用于氢化的催化剂可以是在文献中找到的、能还原双键的任何多相催化 剂，所述催化剂为例如钇(palladium)、铂(platinum)、铑(rhodium)和镍(nickel)。 通常在惰性载体例如炭、A1203、 BaS04和CaC03上使用这些催化剂，典型地 采用0.5。/。至10wt。/。催化剂/载体。所述催化剂可以是干燥的或含有高达60wt0/0 的水。以起始因子Et-J/L的量计，用于氢化的催化剂的量可以是0.1摩尔％至 10摩尔％，以及最常见的是使用1-3摩尔％。最重要的是选择性还原Et-J的5,6-双键而不伴随还原因子Et-J的13,14-共轭双键的能力。例如，5%Rh/Al203、 5%Rh/C、 5%Pd/C、 5。/。Pd/Al203得到优异结果。已经成功地使用了 l%-5°/。Pd/C。已经成功地使用了Pd/CaC03。也可使用混合的金属催化剂，例 如Rh+Pd/C。
随着催化剂电荷增加，反应选择性增强。 一套实验给出了摩尔。/。催化剂 和在13，14双键位置的还原量之间的下述结果(1.2摩尔。/。Pd/24小时以上反应 /2.3。/。过还原(over reduction)), (1.9摩尔Q/。Pd/4小时反应/l,5。/。过还原)和(4.2摩 尔。/。Pd/2小时反应/0.5%过还原)。
用活性碳对进料溶液进行预处理降低了催化剂中毒的量，以及降低为获得合理反应速度所必需的催化剂的量。
进料溶液的pH应当是低于7以得到良好选择性。
氢化反应的后处理和分离包括使催化剂过滤通过惰性助滤剂例如硅藻 土或纤维素，然后加入水以使最终产物多虫菌素沉淀。这个本发明方法避免
了当使用威尔金森催化剂(Wilkinson's catalyst)时所必需的冗长且耗时的后处 理，从而避免数个存在问题的萃取操作和避免使用乙醚(ether)。从含水/有机 溶剂中过滤出最终产物多虫菌素，以及干燥得到适于配制的多虫菌素。
实施例l
使用DME对固体Et-J/L进行铑氲化以得到多虫菌素 向2 L厚壁帕尔瓶(Parr bottle)中装入135g ( 0.18摩尔，来自EtOH/H20的 ppt)固体Et-J/L,然后装入300mLl,2-二曱氧基乙烷(DME)。向溶液中加入9.3g 5%Rh/Al203(4.5mmol),开始》兹力捐:拌。将所述瓶与氢化装置相连，并用N2 加压至6psi。将压力释放，重复该步骤4次。最后，用H2将瓶加压至15psi， 释放，并用H2再加压至15psi。使黑色混合物在15psi H2搅拌17小时，此时'H NMR分析表明几乎没有还原。用N2对反应混合物进行惰性处理，加压至6psi, 然后释放，重复5次。使黑色混合物过滤通过硅藻土以除去催化剂。用新鲜 的5。/。Rh/Al203(9.3g, 4.5mmol)使黄色溶液重新经受氬化(40psi H2)。 27小时后， 'HNMR分析表明Et-J完全还原为二氬-Et-J。使黑色混合物过滤通过硅藻土并 真空浓缩得到262g粘稠黑色油状物。将该油状物历时1.5小时滴加到550mL 水中，该水已经用多虫菌素样品预引晶(pre-seeded)。利用冰浴冷却将添加过 程中的温度维持在〈1(TC。使所得粘稠、奶油状灰色混合物在室温搅拌2天， 过滤，并用水洗涤两次。将该膏样物质在通风橱(hood)中空气干燥过夜，然 后在真空烘箱中在45。C干燥，得到125g浅灰色粉末，熔点为125。C-130。C。
实施例2
使用IPA对Et-J/L溶液进行铑氬化以得到多虫菌素 向2 L厚壁帕尔瓶中装入276g(0.1摩尔，27.0wt。/o异丙醇(iPrOH， IPA)溶 液，Pilot Plant批次3)Et-J/L，然后装入10.0g水(5wt。/。IPA)。向溶液中加入2.57g 5%Rh/Al203(1.25mmol),开始磁力搅拌。将所述瓶与氢化装置相连，并用N2 加压至6psi。将压力释放，重复该步骤4次。最后，用H2将瓶加压至15psi，释放，并用H2再加压至15psi。使黑色混合物在15psiH2搅拌，反应可通过LC 分析(ACE-Ph柱，40°C， 55:45 CH3CN/0.5wt。/。曱酸铵)进行监测，注意观察Et-J 的消失和二氢-Et-J的出现。16小时后，LC分析(UV检测，254 nm)表明没有 剩余的Et-J,以及存在70.9面积。/。的二氬-Et-J。用N2对反应混合物进行惰性处 理，加压至6psi，然后释放，重复5次。将黑色混合物过滤通过中等多孔烧结 的玻璃漏斗(medium frit sintered glass flmnel)，该漏斗已经预负载有5.1g纤维 素。过滤过程很慢，IO分钟完成。将过滤器用10mL IPA沖洗2次。将黑色溶 液转移到2L容器中，在54。C-57。C,历时4小时和在搅拌下滴加402g(IPA重量 的2倍)水。历时12小时使所得混浊的两相油状混合物緩慢冷却到25。C，并在 该温度搅拌30小时。 一些胶状的黑色物质在反应器壁上形成，将其敲落到搅 拌着的混合物中。将固体过滤，得到黑色糖样粘性固体。将该固体用2:1水/IPA 洗涤一次，用水洗涤两次，以及在抽气器中千燥0.5小时，得到94.2g硬的发 翁固体。将该固体在通风橱中在空气干燥两天，得到77.0g固体，进一步在 真空烘箱中在4(TC干燥，得到76.7g浅灰色粉末，熔点为128匸-132。C，干燥 损失23%。 LC分析(使用苯己酮(hexanophenone)作为内标)表明有W.Owt。/o多 虫菌素，由Et-J/L开始的总收率为93。/0。
实施例3
使用IPA对Et-J/L溶液进行钯氢化以得到多虫菌素 向2 L厚壁帕尔瓶中装入281g(0.1摩尔，26.5wt。/。于i-PrOH(IPA)中)Et-J/L, 然后装入10.3g水(5wt%IPA)。 向溶液中力。入8.84g Pd/C(1.85mmo1, 53.8wt%H20),开始磁力搅拌。将所述瓶与氢化装置相连，并用N2加压至6psi。 将压力释放，重复该步骤4次。最后，用H2将瓶加压至15psi，释放，并用Eb 再加压至15psi。使所得黑色混合物在15psi H2搅拌，该反应可通过LC分析 (ACE-Ph柱，40°C, 55:45 CH3CN/0.5wt%f酸铵)监测，注意观察Et-J的消失和 二氢-Et-J的出现。38小时后，LC分析(UV检测，254nm)表明2.0面积。/。Et-J和 62.9面积。/。二氩-Et-J。使用ELSD的LC分析表明有0.7面积Q/。Et-J、 70.6面积％ 二氬-Et-J和1.9面积。/o四氢-Et-J。用N2对反应混合物进行惰性处理，加压至 6psi，然后释放，重复5次。将黑色混合物过滤通过中等多孔烧结的玻璃漏斗， 该漏斗已经预负载有15g纤维素。过滤过程非常慢，25分钟完成。黑色纤细 物已经在烧结表面聚集。将过滤器用10mL IPA沖洗2次。将黄色溶液转2L容器中，并且在25'C，历时4小时和在搅拌下滴加410g(IPA重量的2倍)水。 加入300ml水后，有白色固体形成。将混合物在25。C搅拌20小时(后来的实验 表明这么长的消化时间是不必要的，并将该时间缩短到4 h)。将固体过滤并 用2:1水/IPA洗涤2次，在抽气器中干燥0.5小时，得到84.7g白色固体。将该固 体在通风橱中空气干燥过夜，得到62.3g白色固体。最后在真空烘箱中在40 °。干燥，得到60.4g白色粉末状固体，千燥损失28.7%。 LC分析(使用邻苯二 曱酸二乙酯为内标)表明有90.9wt。/。多虫菌素，从Et-J/L开始的总收率为730/。。
权利要求
1. 制备多虫菌素的方法，所述方法包括在水混溶性有机溶剂中，在能够选择性还原3′-O-乙基-多杀菌素J的5，6-双键的多相催化剂存在下，用氢气在2至3000psig压力对含有约50-90wt％3′-O-乙基-多杀菌素J和约50-10wt％3′-O-乙基-多杀菌素L的混合物进行氢化，直到将3′-O-乙基-多杀菌素J转化为3′-O-乙基-5，6-二氢-多杀菌素J。
2. 权利要求l所述的方法，其中所述溶剂为异丙基醇。
3. 权利要求l所述的方法，其中所述多相催化剂为5。/。Rh/Al203或 5%Pd/C。
全文摘要
本发明披露了多虫菌素制备方法在水混溶性有机溶剂中使用氢气和多相催化剂对3′-O-乙基多杀菌素J和3′-O-乙基多杀菌素L的混合物进行氢化，从而以优异的收率选择性制备多虫菌素。
文档编号C07H17/08GK101535330SQ200780040645
公开日2009年9月16日 申请日期2007年11月2日 优先权日2006年11月3日
发明者加里·A·罗思, 戴维·C·莫尔赞, 戴维·E·波德霍雷兹, 蒂莫西·阿达韦 申请人:陶氏益农公司