螺-哌啶衍生物的制作方法

专利名称：螺-哌啶衍生物的制作方法
螺-哌啶衍生物
本发明涉及作为Via受体拮抗剂的新的吲哚-2-基-羰基-螺-哌咬衍生 物、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明 的活性化合物可用于预防和/或治疗焦虑和抑郁性障碍以及其它疾病。
具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物
其中
X是 O或CH2; R'是氢，
任选地被CN或OH取代的d，6-烷基，或 -(CK亚烷基)-C(0)-NRaRb;
W是氢，
C!-6-坑基， Ci—6-坑氣基，
-(CK亚烷基)-NRCRd, 画(d-6-亚烷基)-C(0)Rf，
任选地被一个或多个卤素、卤代-d—6-烷基、d(烷基、C^-烷氧基、
卤代-d—6-烷氧基、硝基或氰基取代的千基，或 任选地被一个或多个卤素、卤代-Cw-烷基、6-烷基、d—6-烷氧基、
卣代-C,-6-烷氧基、硝基或氰基取代的苯基；
10R3是氢，
卤素，或
Ci—6-坑基;
R4是氢，
卣素， Ci—6-坑基，
卣代-d—6-烷基， Ci—6-坑氧基，
卤代-d-6-烷氧基，或
-O陽CW链烯基； R5是氢， 卤素，
Cw-烷基，或
Ci—6-坑氣基;
或者R"和R5—起结合形成具有苯并部分的环，其中 -R4-R5-是-0-(CH2)nO-，其中n是1或2;
1义6是氢，
任选地被CN或OH取代的d，6-烷基， -(d—6-亚烷基)-NRgRh， -(d-6-亚烷基)画C(0)-NRiRJ，
任选地被一个或多个卣素、卣代-d—6-烷基、C,-6-烷基、Cj—6-烷氧基、
面代-C,-6-烷氧基、硝基或氰基取代的-O-千基，
硝基，
卣素，
氛基，
Ci—6-坑泉基， 卤代-d-6-烷氧基， 卣代-d-6-烷基，
11國(CV6-亚烷基)-C(0)Rf，
任选地被一个或多个卤素、卤代-d(烷基、d-6-烷基、d—6-烷氧基、
卣代-C,-6-烷氧基、硝基或氰基取代的苯基， 曙(CL3-亚烷基)-R"1，
其中ir是苯基、5-至6-元杂芳基、4-至6-元杂环烷基或3至 6-元环烷基，它们各自任选地被一个或多个卣素、卣代-C.6-
烷基、。.6-烷基、C^-烷氧基、闺代-CL6-烷氧基、硝基或氰基
取代；
或者115和116—起结合形成具有苯并部分的环，其中 -R5-R6-是-0-(CH2)nC(0)-， -C(0)-(CH2)n-0-，或 -0-(CH2)n-0-，其中n是1或2;
R"是氢或C^-烷基；
R8、 R9、 R"和R"各自独立地是氢、卣素、d—6-烷基、卣代-C，—6-烷基、
d—6-烷氧基或卣代-d-6烷氧基； Ra、 Rb、 Ri和RJ各自独立地是
氢，
Ci-6-坑基，
-(C,-6-亚烷基)-NRkR';
其中Rk和R'各自独立地是氢或d-6-烷基， 或者W和Rb或Ri和RJ与它们所键合的氮一起形成包含1或2个
选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环； R￡、 Rd、 Rg和Rh各自独立地是 氢，
Ci-6-坑基，
-C(0)Re或-S(0)2Re,
其中IT选自
氢，
12C,—6-烷基，或
任选地被一个或多个卤素、卤代-d(烷基、Cw-烷基、
Cw-烷氧基、卣代-C,-6-烷氧基、硝基或氰基取代的 苯基，或
Re和Rd或Rg和Rh与它们所键合的氮一起形成包含1或2个选自 氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；或 W和Rd或Rg和Rh与它们所键合的氮一起形成异吲咪-l，3-二 酮；
Rf选自
氢，
Ci—6-坑基,
Cj—6-烷氧基；或
任选地被一个或多个卤素、卤代-d，6-烷基、Cw-烷基、d-6-烷氧基、
卣代-C,—6-烷氧基、硝基或氰基取代的苯基； 或其药学上可接受的盐。
式(l)的化合物可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或类似的 方法来制备。用于各反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员已知的。 起始材料可商业获得或者可以用与下面给出方法类似的方法、本文所引用
的参考资料中或实施例中所述的方法或现有技术中已知的方法来制备。
式(l)的化合物具有药学活性，特别是它们是Via受体活性的调节剂。 更特定地，所述化合物是Via受体的拮抗剂。
升压素是一种主要由下丘脑的室旁核产生的9个氨基酸的肽。已知三 种升压素受体，其都属于I类G-蛋白偶联受体。Vla受体在脑、肝、血管 平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，Vlb或V3受体在脑和脑垂体中表达， V2受体在肾中表达，其在肾中调节水排泄并介导升压素的抗利尿作用。
在外周，升压素以神经激素的形式起作用，刺激血管收缩、糖原分解 和抗利尿。在脑中，升压素以神经调节剂的形式起作用，在应激过程中其 在扁桃体中的水平升高(Ebner， K.， C. T. Wotjak等人，(2002)."强迫游泳触发扁桃体内升压素释放来调节大鼠的应激应对策略(Forced swimming
triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats)" Eur JNeurosci 15(2): 384-8)。 Via受体广泛表达在脑中， 特别是在边缘区域如扁桃体、侧间隔和海马中，所述区域在焦虑的调节中 起重要作用。实际上，Vla剔除小鼠在十字迷宫、开场试验(open field)和 光-暗箱中表现出焦虑行为减少(Bielsky， I. F.， S. B. Hu等人，(2003)"升压素 Via受体剔除小鼠社会认识的显著缺损和焦虑样行为的减少(Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin Via Receptor Knockout Mice)" Neuropsychopharmacology)。在间隔(septum)中用反义寡核普酸注射使 Via受体下调也造成焦虑行为减少(Landgraf， R.， R. Gerstberger等人， (1995)。"向间隔中使用VI升压素受体反义寡脱氧核苷酸减少大鼠的升压 素结合、社会辨别能力和与焦虑相关的行为(Vl vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats)" Regul ￡￡2159(2): 229-39)。
Via受体通过在孤束核中中枢调节血压和心率也在脑中介导升压素的 心血管作用(Michelini， L. C.和M. Morris (1999)"内源性升压素调节对运 动的心血管响应(Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise)" Ann NY Acad Sci 897: 198-211)。在外周，其i秀导血 管平滑肌的收缩，Via受体的长期抑制改善心肌梗塞大鼠的血液动力学参 数(Van Kerckhoven， R.， I. Lankhuizen等人，(2002)"长期升压素V(IA)而 不是V(2)受体的拮抗预防慢性梗塞大鼠的心力衰竭(Chronic vasopressin V(IA) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats),， Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41)。
因此，本发明的目的是提供作为Via受体调节剂、特别是作为Via 受体拮抗剂起作用的化合物。该类拮抗剂可在痛经、高血压、慢性心力衰
竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性
14障碍的情况中作为治疗剂。本发明优选的适应症是治疗焦虑和抑郁性障碍。 在本说明书中，单独或与其它基团组合的术语"烷基"是指支链或直链 的单价饱和烃基。术语"d-6-烷基"表示含有1至6个碳原子的饱和的直链 或支链烃基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-
丁基、同分异构的戊基等。Cw-烷基的一个优选亚组是Cw-烷基，即具有
1- 4个碳原子。
在本发明中，术语"亚烷基，，是指直链或支链的饱和二价烃基。"Cw-亚烷基"特别是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的 支链饱和二价烃基，例如亚曱基、亚乙基、2，2-二曱基亚乙基、正-亚丙基、
2- 曱基亚丙基等。
在本说明书中，术语"烷氧基"和"d-6-烷氧基"是指基团R，-O-，其中R， 是上面定义的Q-6-烷基。烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异 丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基等。d-6-烷氧基的一个优选亚 组以及更优选的烷氧基是甲氧基和/或乙氧基。
在本说明书中，术语"烷硫基"和"Cw-烷硫基"是指基团R，-S-，其中R，
是上面定义的Ci6-烷基。
术语"d—6-羟基烷基"或"被OH取代的d-6-烷基"表示其中烷基的至少 一个氢原子被羟基代替的上面定义的d—6-烷基。
术语"C^-氰基烷基"或"被CN取代的CL6-烷基"表示其中烷基的至少
一个氢原子被CN基团代替的上面定义的d—6-烷基。
术语"卣代"或"卣素"是指氟(F)、氯(C1)、溴(Br)和碘(I)，优选氟、氯和溴。
术语"卣代-d—6-烷基"表示其中烷基的至少 一个氢原子被卣素原子(优 选氟或氯，最优选氟)代替的上面定义的d(烷基。卣代-Cw-烷基的实例 包括但不限于被一个或多个C1、 F、 Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、 异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正-己基以及本文下面实施例 中具体举例说明的那些。其中优选的卣代-Cw-烷基是二氟-或三氟-甲基或-乙基。
15术语"卣代-d—6-烷氧基"表示其中烷基的至少 一个氢原子被囟素原子 (优选氟或氯，最优选氟)代替的d-6-烷氧基。其中优选的卣代烷氧基是二 氟-或三氟-曱氧基或-乙氧基。
单独或组合的术语"<:2-12-链烯基"表示包含至少一个双键的2至12个
碳原子的直链或支链烃基。Cw2-链烯基的一个优选亚组是Cw-链烯基。优
选的链烯基的实例有乙烯基、丙烯-l-基、丙烯-2-基(烯丙基)、丁烯-l-基、 丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-l-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、己 烯-l-基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基以及本文下面实施 例中具体举例说明的那些。
术语"5或6元杂芳基"是指含有1、 2或3个选自N、 O或S的杂原子 作为环成员、其余环原子是碳原子的5或6个环原子的芳族环。除非另有 具体说明，否则5或6元杂芳基可任选地被1、 2、 3或4个取代基取代，
其中各取代基可独立地选自羟基、d—6-烷基、C，-6-烷氧基、d-6-烷硫基、 卤素、氰基、硝基、卤代-Q—6-烷基、Cj-6-羟基烷基、Cw烷氧基羰基、氨
基、C,(烷基氨基、二(C^)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。优选的取代 基有卤素、卤代-d-6-烷基、d—6-烷基、d—6-烷氧基、卤代-C^-烷氧基、硝 基或氰基。杂芳基部分的实例包括但不限于任选纟皮取代的咪唑基、任选被 取代的嗜、唑基、任选被取代的瘗唑基、任选被取代的吡溱基、任选被取代 的吡咯基、任选净皮取代的吡溱基、任选被取代的吡咬基、任选被取代的嘧 啶基、任选被取代的呋喃基和本文具体举例说明的那些。
术语"杂环烷基"是指由一个3至7个、优选4至6个原子作为环成员 的环组成的单价饱和部分，在所述环成员中包含l、 2或3个选自氮、氧或 硫的杂原子，其余成员是碳原子。除非另有具体说明，否则3至7元杂环 烷基可任选地被l、 2、 3或4个取代基取代，其中各取代基独立地是羟基、 d—6-烷基、d—6-烷氧基、d-6-烷硫基、卣素、氰基、硝基、卣代-d-6-烷基、
C,.6-羟基烷基、d(烷氧基羰基、氨基、d—6-烷基氨基、二(C^)烷基氨基、 氨基羰基或羰基氨基。优选的取代基是卣素、卣代-Cw-烷基、d(烷基、
C^-烷氧基、卤代-d(烷氧基、硝基或氰基。杂环部分的实例包括但不限
16于任选被取代的四氢-呋喃基、任选被取代的哌啶基、任选^皮取代的吡咯烷 基、任选被取代的吗啉基、任选被取代的哌溱基等或本文具体举例说明的 那些。
在定义"Ra和Rb、 Re和Rd、 Rg和Rh、 Ri和RJ其它们所键合的氮一起 形成包含1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂环"中，术语"杂 环"是指上面给出含义的杂环烷基或杂芳基，其可如上所述的那样任选地被 取代。"杂环"优选地可任选被l、 2或3个选自卤素、卣代-Q-6-烷基、d-6-烷基、Cw-烷氧基、卤代-Cw烷氧基、硝基或氰基的取代基取代。优选的 杂环是哌。秦、N-曱基哌嗪、吗啉、哌啶和吡咯烷。
术语"一个或多个"取代基优选地是指每个环1、 2或3个取代基。
术语"药学上可接受的酸加成盐，，包括与无机酸和有机酸如盐酸、砩酸、 硫酸、磷酸、柠檬酸、曱酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、 曱磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
详细地说，本发明涉及通式(I)的化合物
其中
X是 O或CH2; lV是氢，
任选地被CN或OH取代的d-6-烷基，或 -(C,-6-亚烷基)-C(0)-NRaRb; R2是氢，
C"6-坑基， C,—6-烷氧基，
17画(d—6-亚烷基)-NRCRd, -(d—6-亚烷基)-C(0)Rf，
任选地被一个或多个卤素、卤代-C,，6-烷基、。.6-烷基、Q-6-烷氧基、
卣代-d(烷氧基、硝基或氰基取代的千基，或
任选地被一个或多个卤素、卤代-Cw-烷基、d，6-烷基、Cw-烷氧基、
卤代-C,-6-烷氧基、硝基或氰基取代的苯基；
R3是氢，
面素，或 c"6-坑基；
R4是氢，
卤素，
Ci-6-坑基， 卤代-d-6-烷基，
Ci—6-坑氣基，
卣代-c，.6-烷氧基，或 -0-Cw。-链烯基； W是氢，
卤素，
Q-6-烷基，或
Ci_6-坑氣基;
或者I^和RS—起结合形成具有苯并部分的环，其中 -R4-R5-是-0-(CH2)n-0-，其中n是1或2;
W是氢，
任选地被CN或OH取代的Cw烷基，
-(C,-6-亚烷基)-NRgRh，
-(C ， -6-亚烷基)画C(O)-NRiRJ ，
任选地被一个或多个卤素、卤代-d-6-烷基、Ci6-烷基、d—6-烷氧基、 卣代-d(烷氧基、硝基或氰基取代的-O-千基，
18硝基， 卤素，
氛基，
Ci-6-坑氧基，
卤代-d-6-烷氧基，
卤代-d—6-烷基，
-(C,.6-亚烷基)-C(0)R、
任选地被一个或多个卣素、卣代-d-6-烷基、d-6-烷基、d-6-烷氧基、 卣代-C^-烷氧基、硝基或氰基取代的苯基，
-(<:1-3-亚烷基)-11"1，
其中R""是苯基、5-至6-元杂芳基、4-至6-元杂环烷基或3至 6-元环烷基，它们各自任选地被一个或多个卣素、卣代-C,-6-烷基、C^-烷基、d(烷氧基、卤代-Cw-烷氧基、硝基或氰基
取代；
或者RS和I^一起结合形成具有苯并部分的环，其中 -R5-R6-是-0-(CH2)n-C(0)-， -C(0)-(CH2)n-0-，或 -0-(CH2)n-0-，其中n是l或2;
R"是氢或Q(烷基；
R8、 R9、 R"和R"各自独立地是氢、卤素、d—6-烷基、卤代-d—6-烷基、
C,(烷氧基或卤代-Cw烷氧基； Ra、 Rb、 R'和RJ各自独立地是
氢，
Ci—6画坑基，
-(C,—6-亚烷基)-NRkR';
其中Rk和R'各自独立地是氢或d(烷基， 或者Ra和Rb或RJ和RJ与它们所键合的氮一起形成包含1或2个
选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；
19Rc、 Rd、 Rg和Rh各自独立地是 氢，
Ci-6-坑基，
-C(0)Rl-S(0)2Re，
其中Re选自 氢，
Cw烷基，或
任选地被一个或多个卣素、卣代-d—6-烷基、C,-6-烷基、 Cw-烷氧基、卤代-Cw-烷氧基、硝基或氰基取代的 苯基，或
W和Rd或Rg和Rh与它们所键合的氮一起形成包含1或2个选自
氮、氧或硫的杂原子的5或6元杂环；或
W和Rd或Rg和Rh与它们所键合的氮一起形成异吲味-l，3-二
酮；
Rf选自
氢，
Ci-6-坑基，
Cw-烷氧基；或
任选地被一个或多个卣素、卣代-d—6-烷基、d-6-烷基、d—6-烷氧基、
卣代-CL6-烷氧基、硝基或氰基取代的苯基；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的某些实施方案中，Ra和Rb、 Re和Rd、 Rj和Rj或Rg和Rh 与它们所键合的氮一起可以形成哌溱、4-(CL6-烷基)-哌嗪、4-甲基哌*、
吗淋、派，定或吡咯烷。
在本发明的某些实施方案中，其中ir是5-至6-元杂芳基，优选的杂
芳基选自吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、吡唑、嗜、唑和异嗜、唑。
在本发明的一些实施方案中，其中IT是4-至6-元杂环烷基，优选的 杂环烷基选自吡咯烷、oxethane、四氢p比喃、哌啶、吗啉和咪。秦。
20在本发明的某些实施方案中，W是氢或任选地被CN或OH取代的
Ci-6-坑基。
在本发明的某些实施方案中，
R2是氢，
Ci-6画坑基， Ci一6-坑氣基，
画(Cw亚烷基)-NRCRd，
其中Re和Rd各自独立地是
氢，
-C(0)Re或画S(0)2Re,
其中Re选自
氢，
Cw-烷基，或
任选地被一个或多个卤素、卤代-d—6-烷基、
烷基、d-6-烷氧基、卤代-C,—6-烷氧基、硝基 或氰基取代的苯基，或
R￡和Rd与它们所键合的氮一起形成异吲哚-1 ，3-二酮； 画(CL6-亚烷基)-C(0)Rf， 其中Rf选自 氢，
Ci—6-坑基， C^6-烷氧基，或
任选地被一个或多个卤素、卤代-d(烷基、d—6-烷基、 C,—6-烷氧基、卤代-Q-6-烷氧基、硝基或氰基取代的
苯基；
任选地被卣素、闺代-d—6-烷基、d—6-烷基、d—6-烷氧基、卣代-C^
烷氧基、硝基或氰基取代的千基，或 任选地被卣素、卣代-d—6-烷基、d—6-烷基、C,-6-烷氧基、6-烷氧基、硝基或氰基取代的苯基。
在本发明的某些实施方案中，112是氢或(^6-烷基。 在本发明的某些实施方案中，W是氢。
在本发明的某些实施方案中，W是氢、卤素、C^-烷基或d—6-烷氧基。
在本发明的某些实施方案中，
R6是氢，
任选地净皮CN或OH取代的d—6-烷基， -(C,-6-亚烷基)-NRgRh，
其中Rg和Rh各自独立地选自氢或d—6-烷基；或者其中 Rg和Rh与它们所键合的氮一起形成包含1或2个选自氮、氧和 硫的杂原子的5或6元杂环， -(CL6-亚烷基)-C(0)-NRiRJ， 其中Ri和RJ各自独立地是 氢，
Ci—6-坑基,
-(C,-6-亚烷基)-NRkR1，
其中Rk和R'各自独立地是氢或d—6-烷基， 或者Ri和RJ与它们所键合的氮一起形成包含1或2个选自氮、 氧或硫的杂原子的5或6元杂环，
任选地被一个或多个卤素、卤代-Q-6-烷基、d(烷基、d—6-烷氧基、 卤代-d—6-烷氧基、硝基或氰基取代的-O-千基，
硝基，
卣素，
氛基，
C，一6-坑氣基，
卤代-C,-6-烷氧基，
卤代-d—6-烷基，
-(Q-6-亚烷基)-C(0)Rf,R'选自 氢，
Ci-6-坑基，
Cw-烷氧基，或
任选地被一个或多个面素、卤代-d—6-烷基、d-6-烷基、 C，—6-烷氧基、卤代-CL6-烷氧基、硝基或氰基取代的 苯基，
任选地被一个或多个卤素、卤代-d—6-烷基、Q—6-烷基、C,—6-烷氧基、 卣代-d(烷氧基、硝基或氰基取代的苯基，
-(d.3-亚烷基)-R"1，其中IT是苯基、5-至6-元杂芳基、4-至6-元杂 环烷基或3至6-元环烷基，它们各自任选地被一个或多个面
素、卤代-d-6-烷基、d—6-烷基、Cw烷氧基、卤代-d—6-烷氧
基、硝基或氰基取代。 在本发明的某些实施方案中，
R6是氢，
任选地#1 CN或OH取代的d—6-烷基， -(d-6-亚烷基)-NRgRh,
其中Rg和Rh各自独立地选自氢或CV6-烷基；或者其中 Rg和Rh与它们所键合的氮一起形成包含1或2个选自氮、氧和 ^^的杂原子的5或6元杂环， -(d-6-亚烷基)-C(0)-NRiRJ，
其中RJ和RJ各自独立地是 氢，
C"6-坑基，
-(C,-6-亚烷基)-NRkR1，
其中Rk和R'各自独立地是氬或Cw-烷基，
或者Ri和Rj与它们所键合的氮一起形成包含1或2个选自氮、 氧或硫的杂原子的5或6元杂环。
23在本发明的某些实施方案中，W是氢或c^烷基。
在本发明的某些实施方案中，议7是氢。
在某些实施方案中，RS至R"都是氢。 在某些实施方案中，RS至R"独立地是氢或卣素。 在某些实施方案中，W是氟，R8、 R"和R"是氢。 在某些实施方案中，R8、 W和R"是氢，R"是溴。 在某些实施方案中，RS至R"独立地是氢或曱基。 在某些实施方案中，RS至R"是氢，R"是曱基。 在本发明的某些实施方案中，X是O，即式(Ia)的化合物
(Ia)
其中R'至R"如上文所定义。
在本发明的某些实施方案中，X是CH2，即式(Ib)的化合物
(Ib)
其中W至R"如上文所定义。
在本发明的某些实施方案中，W至I^不都是氢。 在本发明的某些实施方案中，W至R"不都是氢。 本发明进一步包括式(I)化合物的实施方案，其中
24X是 O或CH2; R'是氢，
任选地被CN或OH取代的d—6-烷基，
-(d—6-亚烷基)-C(0)-NRaRb，
其中Ra和Rb各自独立地是氢或d—6-烷基；
R2是氢，
Ci-6-坑基， Ci—6-坑氧基，
-(C,-6-亚烷基)-NRCRd，
其中Re和Rd各自独立地是 氢，
-C(0)Rl-S(0)2Re， 其中Re选自 氢，
C，-6-烷基，或
任选地被一个或多个卣素、卣代-CV6-烷基、d_6-烷基、C,—6-烷氧基、卤代-C,-6-烷氧基、硝基 或氰基取代的苯基，或者
Re和Rd与它们所键合的氮一起形成异p引味-1,3-二酮， 画(d-6-亚烷基)-C(0)Rf， 其中Rf选自 氢，
Ci—6-坑基， C^-烷氧基，或
任选地被一个或多个卣素、卣代-d—6-烷基、d(烷基、 C^-烷氧基、卤代-d(烷氧基、硝基或氰基取代的
苯基，
任选地被囟素、卣代-Cw烷基、d-6-烷基、d—6-烷氧基、卣代-d—6-烷氧基、硝基或氰基取代的千基，或 任选地被卣素、卣代-d-6-烷基、d—6-烷基、d—6-烷氧基、卣代-d—6画 烷氧基、硝基或氰基取代的苯基；
R3是氢，
卤素，或
Ci—6-坑基;
W是氢，
卤素， Ci—6-坑基， 卣代-Q-6-烷基，
C-6-坑氧基，
卣代-d-6-烷氧基，或 -0-C2-Kr链烯基； R5是氢，
卤素，
C'—6-烷基，或
c，-6-坑氧基;
或者R"和R5—起结合形成具有苯并部分的环，其中 -R4-R5-是_0-(CH2)n-0-，其中n是1或2;
W是氢，
任选地被CN或OH取代的d—6-烷基， -(d-6-亚烷基)-NRgRh,
其中Rg和Rh各自独立地选自氢或d—6-烷基；或者其中 Rg和Rh与它们所键合的氮一起形成包含1或2个选自氮、氧或 硫的杂原子的5或6元杂环， -(CK亚烷基)-C(O)-NRiRJ,
其中Ri和RJ各自独立地是 氢，
26C"6画坑基,
-(d—6-亚烷基)-NRkR'，
其中Rk和R'各自独立地是氢或Cl6-坑基； 或者W和RJ与它们所键合的氮一起形成包含1或2个选自氮、 氧或硫的杂原子的5或6元杂环，
任选地被一个或多个卤素、卤代-d(烷基、d—6-烷基、Cw-烷氧基、
卣代-Cw-烷氧基、硝基或氰基取代的-O-千基，
硝基， 卤素， 氛基，
Ci—6誦坑氣基，
卤代-CV6-烷氧基，
卤代-C,—6-烷基，
-(C,-6-亚烷基)-C(0)Rf，其中 Rf选自 氢，
Ci—6-坑基， C^-烷氧基，或
任选地被一个或多个卤素、卣代-Q—6-烷基、C,—6-烷基、 C，-6-烷氧基、闺代-C，.6-垸氧基、硝基或氰基取代的 苯基，
任选地被一个或多个卤素、卤代-d-6-烷基、d—6-烷基、CV6-烷氧基、 卣代-C,—6-烷氧基、硝基或氰基取代的苯基，
-(Cw-亚烷基)-R"1,其中IT是苯基、5-至6-元杂芳基、4-至6-元杂 环烷基或3至6-元环烷基，它们各自任选地被一个或多个卣
素、卤代-d(烷基、d-6-烷基、d—6-烷氧基、卤代-Q—6-烷氧
基、硝基或氰基取代； 或者RS和I^一起结合形成具有苯并部分的环，其中-R5-R6-是-0-(CH2)n-C(0)-，
-C(0)-(CH2)n-0-，或 -0-(CH2)n-0-，其中n是1或2， R"是氢或C,，6-烷基；
R8、 R9、 R"和R"各自独立地是氢、卣素、d—6-烷基或卤代-d-6-烷基。
本发明进一步包括式(I)化合物的实施方案，其中 X是 O或CH2;
R1是氢或任选地被CN或OH取代的d(烷基； R"是氢或C^-烷基； W是氢； W是氢， 卤素，
Cw烷基，或
c卜6-坑氣基;
1义5是氢或卣素；
或者R"和R5—起结合形成具有苯并部分的环，其中
-R4-R5-是-0-(CH2)n-0-，其中n是1或2， R6是氢或任选地被CN或OH取代的d—6-烷基； 1义7是氢或C^-烷基；
R8、 R9、 R^和R"各自独立地是氢或卣素。
本发明进一步包括式(Ia)化合物的实施方案，其中 X是O;
R1是氢或任选地被CN或OH取代的d(烷基； 112是氢或CV6-烷基； W是氢；
R"是氢、卣素或d—6-烷基； Rs是氢或卣素；
R6是氬或任选地被CN或OH取代的C，—6-烷基；
28R7是氢；
R8、 R9、 R"和R"各自独立地是氢。
本发明进一步包括式(Ib)化合物的实施方案，其中 X是 CH2;
R1是氢或任选地^皮CN或OH取代的Cw-烷基； W是氢或CL6-烷基； R3是氢；
R"是氢、卣素或CL6-烷氧基； R5是氢；
或者I^和RS—起结合形成具有苯并部分的环，其中
-R4R5-是-0-(CH2)nO-，其中n是1或2， W是氢； R7是氢；
R8、 R9、 R"和R"各自独立地是氢或卣素。
本发明优选的化合物是实施例中所示的那些。
最优选的式Ia的化合物 1'-[(5-氯-l-曱基-lH-吲哚-2-基)羰基j螺[3，l-苯并噁溱-4，4'-哌啶]-2(lH)-酮， (2-l(2-氧代-l，2-二氢-l'H-螺[3，l-苯并噁嗪-4，4，-哌啶]-l'-基)羰基]-lH-吲哚 -1-基}乙腈，和
{5-氯-2-|(2-氧代-1，2-二氢-1'11-螺3，1-苯并噁嗪-4，4，-哌啶1-1'-基)羰基1-111-吲哚-1-基}乙腈。
最优选的式Ib的化合物 {2-[(6'-溴-2'-氧代-2'，3'-二氢-lH，l'H-螺[哌啶-4，4，-喹啉l-l-基)羰基j-5-氯 -lH-吲哚-l-基)乙腈。
本发明还包括用于预防或治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当 的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍的式(I) 化合物。
本发明还包括包含式(I)化合物的药物组合物，该药物组合物可用于对
29抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综 合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍。该药物组合物可进一步包含至少一种 药学上可接受的赋形剂。
本发明进一步包括式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于对 抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综 合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍。
在某一实施方案中，本发明的化合物可以按照包括以下步骤的方法来
制备使式(II)的化合物
其中R1至R11和X如上文所定义。
在某一实施方案中，本发明的化合物可以按照包括以下步骤的方法来 制备使式(I-1)的化合物
与式1的胺反应，
N H
30与式R'-hal的亲电子试剂反应，得到上文所定义的通式(I)的化合物,
将在下面和在实施例中更详细地描述通式(I)化合物的合成。 通用流程图a
R，
FT
R3R2
OH 、《
、NW 0
fi6II
+
A H
HOBt' EDC
Et3N, CH2C12 R5
R3R
、
、N
\
A6R
其中a是:
〇、. x'
R'
n
n J R
R
10
A
其中X是O或CH3。
式(i)的化合物可以通过口引咮2-曱酸(n)和其中a如上文所定义的式
(a-H)之间的酰胺偶联来制备。可以用本领域中已知的常规试剂和方案来进 行该酰胺偶联。吲哚2-甲酸(II)可商业获得或者可容易地用下文所述的操 作制备。式(a-H)的化合物可商业获得或者可以用本领域中已知的方法由可 商业获得的物质来制备。下文用通用操作I对通用流程图a进一步进行了说明。
通用流程图B
R3 R2 。
A ， NaH, DMF R1 _^
+
FT FT
门4 J / r^4
H\ J A m。u n /TO R\ 乂 A
hal
1-1 1-2
式(I-2)的化合物(其中R1不是H的式(I)化合物)可以利用标准操作通过用式R'-hal的亲电子试剂(可商业获得，其中hal是卣素，优选地是C1或 Br)对式(I-l)的巧l哚衍生物进行烷基化来制备。衍生物(I-1)是用通用流程图 A中所述的酰胺偶联来制备的。 通用流程图C:酸II的制备
n-c ix
被取代的吲咮2-甲酸可以根据通用流程图C来制备。吲咮V是通过 Fischer 。引咮合成由芳基肼III和a-酮基酯IV来获得的。进行皂化，得到 式II-a的酸。或者，对P引咮氮进行Boc保护，得到VI。用NBS对P引咮7-位上的曱基进行选择性溴化，得到VII。随后，用NaCN或仲胺对7-溴甲 基。引咮中间体VII进行亲核取代，分别产生中间体VIII和IX。在N-去保 护和对酯部分进行皂化后，得到相应的羧酸II-b和II-c。
所用缩写
NBS二N-溴琥珀酰亚胺 Boc= 一又-丁氧基羰基
N—R
32EDC = N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亚胺盐酸盐
HOBt = 1-羟基苯并三唑+
DMF = N，N-二曱基甲酰胺
DMSO= 二甲基亚砜
DM AP = 4-二甲基氨基吡淀
TFA=三氟乙酸
Via活性
材料&方法
通过RT-PCR由总人肝RNA克隆人Via受体。在进行测序以确证扩 增序列的同一性后，将编码序列在表达载体中亚克隆。为了证明本发明的 化合物对人Vla受体的亲和性，进行了结合研究。由用表达栽体短暂转染 并按照以下方案在20升发酵罐中生长的HEK293细胞制备细胞膜。
将50g细胞重新混悬于30ml新制备的水冷的裂解緩冲液(50mM HEPES， lmM EDTA， 10mM MgC12，调至pH= 7.4 +蛋白酶抑制剂的完全 合剂(complete cocktail of protease inhibitor)(Roche Diagnostics))中。用 l)olytron匀化1分钟，以80%强度在冰上超声2分钟(Vibracell超声仪)， 超声2次。将制备物在500 g下于4°C离心20分钟，弃去沉淀物，将上清 液在43，000g下于4°C离心1小时(19，000rpm)。将沉淀物重新混悬于12.5 ml裂解緩冲液+12.5ml 20%蔗糖中，用Polytron匀化1-2分钟。用Bradford 法测定蛋白浓度，将等分试样储存在-80。C下备用。为了进行结合研究， 将60mg硅酸钇SPA小珠(Amersham)与膜的等分试样在结合緩沖液(50 mM Tris， 120mM NaCl， 5 mM KC1， 2 mM CaC12， 10 mM MgC12)中混合 15分钟。然后向96孔板的各孔中加入50ul小珠/膜混合物，然后加入50ul 4 nM 3H-升压素(American Radiolabeled Chemicals)。为了测量总结合，向 各孔中加入lOOul结合緩冲液，对于非特异性结合而言，加入100ul8.4mM 冷升压素，对于化合物试验而言，加入100ul位于2。/。DMSO中的各化合 物的系列稀释物。将板在室温下孵育l小时，在1000g下离心l分钟，在
33Packard Top-Count上进行计数。从各孔中减去非特异性结合计数，根据 被设定为100%的最大特异性结合将数据归一化。为了计算IC50，用非线 性回归模型(XLfit)拟合曲线，用Cheng-Prussoff方程计算Ki。
实施例pKi (hVla)
77.325
147.525
157.22
167.975
式(I)化合物以及其可药用的酸加成盐可用作药物，例如以药物制剂的 形式用作药物。药物制剂可以被口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭 剂、硬和软明胶胶嚢剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是也 可以直肠(例如以栓剂的形式)、胃肠夕卜(例如以注射溶液的形式)施用。
可以使用用于制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶嚢剂的药学上 惰性的无机或有机赋形剂对式(I)化合物及其可药用的酸加成盐进行加工。 乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、 糖锭剂和硬明胶胶嚢剂的这类赋形剂。
用于软明胶胶嚢剂的适宜赋形剂例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和 液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆剂的适宜赋形剂例如有水、多元醇、蔗糖、转 化糖、葡萄糖等。
用于注射液的适宜赋形剂例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。 用于栓剂的适宜赋形剂例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液 体多元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、 甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、緩沖剂、遮蔽剂或抗氧 化剂。它们也可含有其它有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然将与各特定情况中的个体需求相
34适应。 一般而言，在口服施用的情况中，每个人约10至1000 mg通式(I) 化合物的日剂量应是适宜的，但当需要时，可以超出上面的上限。
用下面的实施例对本发明进行非限制性说明。所有温度都是以摄氏度 为单位给出的。
实施例A
用常规方式制备以下组合物的片剂
mg/片剂
活性物质 5
乳糖 45
玉米淀粉 15
微晶纤维素 34
硬脂酸镁 1
总重 100
实施例B
制备以下组合物的胶嚢剂
mg/胶嚢
活性物质 10
乳糖 155
玉米淀粉 30
滑石粉 5
胶嚢填充重量 200
将活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中 混合。将混合物重新放回混合器中，向其中加入滑石粉并充分混合。用机 器将该混合物填充到硬明胶胶嚢中。实施例c
制备以下组合物的栓剂
mg/栓剂
活性物质 15 栓剂质量 1285
共计 1300
将栓剂物料在一个玻璃或不锈钢容器中熔化，充分混合并冷却至 45。C。然后，向其中加入细粉状活性物质并搅拌，直至其完全M。将混 合物倒入适宜大小的栓剂模具中，使其冷却；然后将栓剂从模具中取出， 单独包装在蜡纸或金属箔中。
下面进一步对式(I)化合物的合成进行举例说明
实施例
通用操作I-酰胺偶联
向搅拌着的0.1M在CH2C12中的(H)型吲味-2-甲酸衍生物中加入EDC (1.3叫)、HOBt(1.3eq)、 Et3N (1.3叫)和胺衍生物(A-H，如上面所定义，1
叫)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后倒在水上，用CH2Cl2萃取。将
合并的有机相用Na2S04干燥并真空浓缩。用快速色语法或制备型HPLC 处理，得到式(I)的化合物。
通用操作n-烷基化
向搅拌着的O.IM在DMF中的通式(I-1)的衍生物中加入NaH (60%， 位于油中，2.1叫.)。在将该混合物在室温下搅拌30分钟后，加入亲电子反 应物R1-hal(l.l叫.)。将混合物在60。C下再搅拌14小时，然后倒在水上， 用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2S04干燥并真空浓缩。用制备型 HPLC纯化，得到相应的通式(I-2)的衍生物。
实施例1
6'-溴小[(5-甲氧基-3-曱基-lH-P引咮-2-基)羰基H'H-螺[哌啶-4，4'-喹啉]-2，(3'H)-酮
p—
根据通用操作I进行酰胺偶联 -胺6'-溴-l'H-螺[哌啶-4，4'-喹啉l-2'(3'H)-酮(本文制得的)， -酸5-曱氧基-3-曱基-lH-吲哚-2-曱酸， ES-MS m/e (%): 482.4 (M+H+)。 6'-溴-l'H-螺『哌啶-4,4'國喹啉l-2'(3'H)-酮(流程

图1)
用柱色谱 法分离
NBOC
NBS/CH3CN
NBOC
(i) HCI(气体)/MeOH
流程图1
1
LiHMDS/THF
57%
HBr (气体)
3
〇
3 T
6/-
c V
o /
371，-(叔丁氧基羰基)螺(茚-1，4，-哌吱)3:
历经30分钟向被维持在氮气气氛下的茚1 (34.6g， 298 mmol)在干燥 THF (40 mL)中的溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨化锂(596 Ml， 1.0M的 THF溶液；596 mmol)。将该混合物在冷却下搅拌30分钟，然后通过套管 转移到N，N-双(2-氯乙基)-氨基甲酸叔丁基酯2 (68g， 281 mmol)在干燥THF (40 mL)中的溶液中并在冰浴中进行搅拌。在氮气下，将该混合物在冷却下 搅拌2小时并在室温下搅拌30分钟，然后真空蒸发，得到泡沫状物。加入 二氯甲烷，将所得的反应混合物在二氧化硅上进行色谱处理(1:20乙酸乙酯 -己烷)。将产物级分真空蒸发至干，得到(49g，57。/。)白色固体形式的l，-(叔 丁氧基羰基)螺(茚-l，4，-哌淀)3， mp 128°C 。 IR (KBr) 3435， 2964， 2856， 1679， 1427， 1165 cm-l; 1H匪R (CDC13， 400 MHz) 6 1.26 (br d， J = 13.4 Hz， 2H)， 1.43 (s， 9H), 1.93 (dt， J = 12.9， 4.5 Hz， 2H)， 3.04 (dt， J = 13.0， 2.7 Hz, 2H)， 4.11 (br d， J = 13.5 Hz， 2H)， 6.71 (d， J = 5.7 Hz， 1H)， 6.77 (d， J = 5.7 Hz， 1H)， 7.11-7.19 (m, 2H)， 7.23-7.26 (m， 2H); 13C NMR (CDC13， 100 MHz) 3 28.47, 33.39, 42.48， 52.03， 79.56， 121.45， 121.65, 125.30， 126.98, 130.25， 140.32， 142.73， 151.65， 155.01; GC MS (EI) m/z 285。 l，-(叔丁氧基羰基)螺(茚满-l-醇，4，-哌啶)5:
向搅拌着的3(20g， 70.2 mmol)在千燥二氣甲坑(450 mL)中的溶液中通 HBr气体12小时。将该反应混合物小心地用饱和碳酸氢钠溶液(150 mL) 中和。将含水部分分离出来，将有机部分用饱和碳酸氢钠(2x50 mL)反萃取。 向含水萃取物和合并的洗涂液中加入14.7 g固体石友酸氢钠、400 mL 二氯曱 烷，然后加入15.4 g (70.2 mmol)焦碳酸二-叔丁基酯。将反应混合物在环境 温度下搅拌3小时。将有机层分离出来，将含水部分依次用二氯甲烷洗涤 (3x50 mL)，干燥并真空浓缩，得到布满泡沫的液体，在二氧化硅上对其进 行色谱处理(3:7乙酸乙酯-己烷，然后1:1乙酸乙酯-己烷)，得到粘稠液体 形式的l，-(叔丁氧基羰基)螺(茚满-l-醇，4，-哌啶)5 (21g， 99%)。 IR (膜法) 3401， 2925， 2347, 1691， 1669, 1425,1365， 1166 cm-l; 1H醒R (CDC13 ， 400 MHz) 6 1.37 (dd， J = 13.4， 2.0 Hz， 1H)， 1.49 (s， 9H), 1.62 (dd， J = 13.2， 1.9Hz, 1H)， 1.73 (dt， J = 13.0 , 4.4 Hz， 1 H)， 1.87-1.96 (m， 2H)， 2.49 (dd， J = 13.4, 7.1 Hz， 1H)， 2.62 (br s， 1H), 2.92 (tt， J = 11.7， 2.9 Hz， 2H)， 4.09 (d, J = 11 Hz， 2H)， 5.25 (t， J = 12.2 Hz， 1H)， 7.18 (d， J = 7.4 Hz， 1H)， 7.25-7.33 (m， 2H)， 7.41 (d， J = 7.09 Hz， 1H); 13C NMR (CDC13， 100 MHz) 5 28,39， 37.04， 38.04, 41.21， 41.37, 44.70， 44.94， 73.98， 79.52， 122.59， 124.43， 127.48， 128.64， 143.96， 150.10， 154.90; MS (EI) m/z 303。 l，-(叔丁氧基羰基)-螺-(茚满-l-酮，4，-哌咬)6:将搅拌着的5 (20g， 66 mmol)在乙酸乙酉旨(300 mL)中的溶、液用^卩一》典醜 基苯甲酸(IBX)(37g ， 132 mmo l)处理并在80。C下加热12小时。使反应混合 物至室温，然后用泵过滤。将残余物用乙酸乙酯充分洗涤(3x100 mL)。将 滤液与合并的洗涤液一起真空浓缩，得到固体残余物，将其在二氧化硅上 进行色语处理(I:IO乙酸乙酯-己烷，然后1:3乙酸乙酯-己烷)，得到白色固 体形式的l，-(叔丁氧基羰基)-螺-(茚满l-酮，4，-哌咬)6 (19,5g， 98%), mp 121°C。 IR (KBr) 3388， 2980, 2917， 2847, 1704， 1688， 1603， 1418， 1364， 1278， 1160 cm-l; 1H醒R (CDC13， 400 MHz) S 1.46 (s， 9H)， 1.49 (m， 2H)， 1.95 (dt， J 二 13.2， 4.6 Hz， 2H)， 2.60 (s， 2H)， 2.83 (dt， J = 13.3, 2.5 Hz, 2H)， 4.19 (td， J = 13.7， 4.3 Hz， 2H)， 7.38 (dt， J = 7.1, 0.8 Hz， 1H)， 7.46 (d， J = 7.8 Hz， 1 H)， 7.61 (td， J = 7.7， 1.2 Hz， 1H)， 7.70 (dt， J = 7.4， 0.9 Hz， 1H)。 13C NMR (CDC13, 100 MHz) 3 28.38， 37.52， 41.47， 41.58, 46.84， 79.73， 123.62, 123.87， 128.03， 135.09， 135.61， 154.75， 162.02; GC-IMS (EI) m/z 301。 1，-(叔丁氧基羰基)螺(四氢喹诺-2-酮)-4，-哌啶10和r-(叔丁氧基羰基)螺(四 氢异奮诺-l-酮)-4，画口底咬9:在搅拌下，向被冷却的6(10g，33mmol)在干燥苯(40mL)中的溶液中 加入浓硫酸。其后，在搅拌下将反应混合物维持在40。C,然后滴加新制备 的叠氣酸(2,84g， 66 mmo l)在苯中的溶液[由4.26 g叠氮化钠、4.26 mL水制 备糊状物并加入56.8 mL苯。将该混合物冷却至0。C并在控制其温度为 0-5。C的情况下滴加1.18 mL浓硫酸。将有机层(叠氮酸在苯中的溶液)分离 出来，用硫酸钠千燥和用于反应。当停止泡腾时，小心地滗析出苯层，将残余物用苯洗涤(2x10 mL)。在真空下除去痕量的苯，将残余物溶解于70 mL水中，然后用氨液(IO mL)中和。然后将反应混合物用7 g固体碳酸氢 钠、位于250 mL 二氯甲烷中的焦碳酸二-叔丁基酯(7.2g)处理并在环境温度 下搅拌2小时。将有机层分离出来，将含水部分用二氯曱烷洗涤(2x50 mL)。 将合并的有机萃取物和洗涤液用盐水洗涤，干燥(无水Na2S04)，真空浓缩， 得到泡沫状物质，将其在二氧化硅上进行色镨处理(1:3乙酸乙酯-己烷，然 后1:1乙酸乙酯-己烷)，得到奶油状白色固体形式的l，-Ok丁氧基羰基)螺 (四氢壹诺-2-酮)-4，-P底咬10 (6.7g， 64%), mp 198°C。 IR (KBr) 3205， 3080， 2978， 1681， 1591， 1487， 1432， 1381， 1252， 1174 cm画l; 1H匪R (CDC13， 400 MHz) S 1.46 (s， 9H)， 1，67 (d， J = 12.2 Hz， 2H)， 1.88 (br t， J = 10.1 Hz， 2H)， 2.70 (s， 2H)， 3.08 (t， J = 12.2 Hz， 2H)， 4.00 (br d， J = 9.2 Hz， 2H)， 6.83 (dd， J =7.8， 1.1 Hz， 1H)， 7.06 (dt， J = 7.6， 1.2 Hz， 1H)， 7.20 (dt， J = 7.6， 1.2 Hz， 1H)， 7.29 (dd， J = 7.3， 0.9 Hz， 1H)， 8.75 (br s， 1H); 13C匪R (CDC13, 100 MHz) 8 28.39， 33.69, 35.32, 37.75， 39.31， 79.73， 116.38, 123.82， 124.00, 127.89,131.25， 136.24， 154.76， 170.67; GC-MS (EI) m/z 316。 1，-(叔丁氧基羰基)螺(四氢异喹诺-1-酮)-4，-哌啶9:这种化合物是用1:1乙酸乙酯-己烷洗脱下来的。(3.8g， 36%) mp 182 0C; IR (KBr) 3337， 3232, 2867， 1692， 1679， 1635， 1603， 1415, 1165 cm-l; 1H匪R (400 MHz, CDC13) S 1.47 (s， 9H), 1.78 (m， 2H), 1.94 (br s， 2H)， 2.99 (t， J = 12.9 Hz, 2H)， 3.57 (br d， J = 1.7 Hz， 2H)， 4.01 (br d， J = 15.6 Hz， 2H)， 6.24 (br s， 1H)， 7.38 (m， 2H), 7.53 (m， 1H), 8.10 (dd， J = 7.9, 1.6 Hz， 1H); 13C NMR (CDC13， 100 MHz) S 28.35， 29.59， 32.59， 35.63, 44.79， 79.73， 122.99， 127.04, 127.83， 128.46， 132.83, 146.36, 154.74; GC画MS (EI) m/z: (M-IOO)。6-溴-1 ，-(叔丁氧基羰基)螺(四氬会诺-2-酮)-4，-哌啶11 :将10 (lOg， 31.6 mmo 1)在干燥乙腈(250 mL)中的溶液冷却至-10。C，在 搅掉下分批加入N-溴琥珀酰亚胺(5.62g， 31.6 mmol)。将反应混合物在-10。C 下搅拌1小时，在0。C下搅拌2小时，最后在环境温度下搅拌24小时。除40去溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷(500 mL)中，将有机萃取物用盐水-水 (l:l)洗涤(3x50 mL)，干燥(无水Na2S04)，真空浓缩，得到奶油状白色固 体，将其在二氧化硅上进行色谱处理(1:3乙酸乙酯-己烷，然后1:1乙酸乙 酯-己烷)，得到白色固体形式的6-溴-1，-(叔丁氧基羰基)螺(四氢喹诺-2-酮)-4，-哌淀11 (11.8g， 94%), mp 226°C。 IR (KBr) 3178， 3083， 2923， 1686， 1586， 1491， 1432， 1380， 1255， 1171 cm画l; 1H匪R (CDC13， 400 MHz) 8 1.46 (s, 9H), 1.65 (m， 2H)， 1.85 (br t， 2H)， 2.69 (br s， 2H)， 3.05 (br t， 2H)， 4.02 (br s， 2H)， 6.72 (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 7.32 (dd， J = 8.4, 2.0 Hz， 1H)， 7.41 (d， J = 2.0 Hz， 1H)， 8.75 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 5 28.38， 33.56， 35.58， 37.31， 79.88， 116.46， 117.93， 12731， 130.76， 133.33， 135.39， 154.62， 170.58; GC-MS (EI) m/z (M-100) 294。 6'-溴-l'H-螺[哌啶-4，4，-奮啉-2'(3，H)-酮12:向搅拌着的11 (10g， 25.3 mmol)在750 mL甲醇中的溶液中通入干燥 HC110小时，继续搅拌过夜。将反应混合物在水冷条件下用氨液(75 mL) 中和。真空除去曱醇和过量的氨，将残余物溶解于二氯甲烷(500 mL)中， 然后加入25mL氨液以溶解剩余的固体。将有机层分离出来，将洗涤的含 水部分用二氯甲烷(3 x 150 mL)萃取，干燥(无水Na2S04),真空浓缩，得 到奶油状白色固体形式的6-溴-螺(四氢会诺-2-酮)-4，-哌啶12 (7.0g， 94%)， mp 218°C。 IR (KBr) 3434， 3318, 3180， 2823， 1668, 1600， 1483， 1389 cm-l; 1H NMR (d6-DMSO， 400 MHz) 3 1.45 (d， J = 12.7 Hz， 2H)， 1.71 (dt， J = 12.3， 4.8 Hz， 2H); 2.57 (br s， 2H), 2.68-2.78 (m， 4H)， 6.83 (d, J = 8.4 Hz， 1H), 7.33 (dd， J = 8.4， 1.9 Hz， 1H), 7.41 (br d， J = 1.9 Hz， 1H)， 10.3 (br s， 1H); 1H 醒R (D20交换，d6-DMSO， 400 MHz) ^ 1.43 (d, J = 12,9 Hz， 2H), 1.71 (dt， ,J 二 12.2， 4.8 Hz， 2H)， 2.55 (br s， 2H)， 2.65-2.76 (m， 4H), 6.82 (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 7.29 (dd， J = 8.4， 1.9 Hz， 1H)， 7.39 (br d， J = 1.9 Hz， 1H); 13C NMR (100 MHz， d6-DMSO) 5 34.14, 35.58， 37.34, 41.06, 114.28， 117.57, 126.75， 129.89， 134.74， 136.56，跳73; GC-MS (EI) m/z 294。41实施例26'-溴-1-(511-[1，31间二氧杂环戊烯并[4，54吲哚-6-基羰基)-1'11-螺[哌啶-4，4'-根据通用操作I进行酰胺偶联 -胺6'-溴-l'H-螺[哌啶-4，4'-喹啉I-2，(3'H)-酮(本文上面制得的)， -酸5H-l，31间二氧杂环戊烯并[4，5-fl吲咮-6-甲酸， ES-MS m/e (%): 482.3 (M+H+)。实施例36'-溴-l-l(5-甲氧基-lH-吲哚-2-基)羰基H'H-螺哌啶-4，4'-喹啉l-2'(3'H)-酮根据通用操作I进行酰胺偶联 -胺6'-溴-l'H-螺[哌啶-4，4'-奮啉-2'(3'H)-酮(本文上面制得的), -酸5-曱氧基-lH-吲咮-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 468.4 (M+H+)。喹啉卜2'(3'H)-酮买施例46'-溴-l画[(5-氟-lH-吲咮國2画基)羰基-l'H画螺[哌啶-4，4'-喹啉卜2'(3'H)-酮ci根据通用操作I进行酰胺偶联 -胺6'-溴-l'H-螺哌啶-4，4'-会啉j-2'(3'H)-酮(本文上面制得的)， -酸5-氯-l-曱基-lH-P引咪-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 488.3 (M+H+)。根据通用操作I进行酰胺偶联 -胺6'-溴-l'H-螺[哌啶-4，4'-查啉]-2'(3'H)-酮(本文上面制得的)， —酸5-氟-lH-吲咮-2-曱酸， ES-MS m/e (%): 456.4 (M+H+)。实施例56'-溴-l-l(5-氯-l-甲基-lH-吲哚-2-基)羰基-l，H-螺[哌咬-4，4'-喹啉l-2'(3'H)-实施例6(2-(6'-溴-2'-氧代-2'，3'-二氢-lH，l'H-螺[哌啶-4，4'-喹啉l-l-基)羰基j-lH-吲哚-1-基}乙腈H根据通用操作I进行酰胺偶联 -胺6'-溴-1'11-螺[哌啶-4，4'-奮啉-2，(3，11)-酮(本文上面制得的)， -酸l-氰基曱基-lH-吲味-2-曱酸(本文下面制得的)， ES誦MS m/e (%): 477.4 (M+H+)。 氰基甲基-lH-吲哚-2-曱酸向l.O叫.l-氰基甲基-lH-吲味-2-曱酸乙酯在THF/H20混合物(9/l)中 的溶液中加入LiOH.H2O(1.0 eq.)，将该反应混合物在室温下搅拌6小时， 酸化至pH2，然后部分浓缩，直至沉淀出粗产物，将其滤出，用Et20洗 涤，然后干燥，得到淡黄色固体形式的所需产物(70%)。ES-MS m/e (%): 199.0 (M-H+)。实施例7(2-l(6'-溴-2'-氧代-2，，3'-二氢-lH，l'H-螺[哌啶-4，4'-喹啉]-l-基)羰基-5-氯-lH-吲哚-l-基)乙腈44根据通用操作I进行酰胺偶联 -胺6'-溴-l'H-螺[哌啶-4，4，-咬啉l-2，(3'H)-酮(本文上面制得的)， -酸5-氯-l-氰基甲基-lH-P引咮-2-甲酸(本文下面制得的)， ES-MS m/e (%): 511.0 (M+H+)。 5-氯-l-氰基曱基-lH-吲哚-2-曱酸向1.0叫.5-氯-l-氰基甲基-lH-口引咮-2-曱酸乙酯(根据Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1989), 28B(12)， 1065-8制得的)在THF/H20混合物(9/l)中的溶 液中加入LiOH.H2O(1.0叫.)，将该反应混合物在室温下4觉拌6小时，酸化 至pH2，然后部分浓缩，直至沉淀出^EL产物，将其滤出，用EtzO洗涤， 然后干燥，得到淡黄色固体形式的所需产物(84%)。l-l(5-氯-lH-P引咮-2-基)羰基H'H-螺[哌啶-4,4'-喹啉-2，(3'H)-酮实施例8根据通用操作I进行酰胺偶联 -胺l'H-螺[哌啶4，4'-会啉l-:2'(3'H)-酮盐酸盐(本文上面制得的)， -酸5-氯-lH-吲咮-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 394.4 (M+H+)。实施例96'-溴-l-[(5-氯-lH-P引哚-2-基)羰基I-l'H-螺[哌啶-4，4'-喹啉卜2'(3'H)-酮根据通用操作I进行酰胺偶联 -胺6'-溴-l'H-螺[哌啶-4,4'-会啉l-2'(3'H)-酮(本文上面制得的)， -酸5-氯-lH-P引味-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 470.3 (M-H+)。实施例10l'-[(3-甲基-lH-吲哚-2-基)羰基l螺[3，l-苯并噁嗪-4,4'-哌啶卜2(lH)-酮根据通用操作I进行酰胺偶联 -胺螺[3,1-苯并巧恶溱-4，4'-哌咬]-2(lH)-酮(如Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985)， 33(3), 1129-39中所述)， -酸3-曱基-lH-巧l咮-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 374.4 (M-H+)。实施例11l'-[(7-甲基-lH-吲哚-2-基)羰基l螺[3，l-苯并噁嗪-4，4'-哌啶卜2(lH)-酮根据通用操作I进行酰胺偶联 -胺螺|3，1-苯并5恶噪-4，4'-哌啶卜2(1H)誦酮(如 Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3)， 1129-39中所述)， -酸7-曱基-lH^引咮-2-曱酸， ES-MS m/e (%): 376.4 (M+H+)。实施例12根据通用操作I进行酰胺偶联 -胺螺[3,1-苯并？恶溱-4，4'-哌啶卜2(1H)-酮(如Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985)， 33(3)， 1129-39中所述)， -酸6-氯-lH-P引味-2-曱酸， ES-MS m/e (%): 396.4 (M+H+)。实施例13l'-[(5-甲基-lH-吲哚-2-基)羰基I螺[3，l-苯并噁嗪-4，4，-哌啶卜2(lH)-酮根据通用操作I进行酰胺偶联 -胺螺[3,1-苯并嗜、溱-4，4，-哌啶卜2(1H)-酮(如Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3)， 1129-39中所述)， -酸5-甲基-lH-口引咮-2-曱酸， ES-MS m/e (%): 376.4 (M+H+)。实施例14l'-l(5-氯-l-曱基-lH-吲哚-2-基)羰基l螺[3，l-苯并噁溱-4，4'-哌啶j-2(lH)-酮根据通用操作I进行酰胺偶联 -胺螺3,1-苯并嗜、溱-4，4'-哌啶-2(lH)-酮(如 Chemical &Pharmaceutical Bulletin (1985)， 33(3)， 1129-39中所述)， -酸5-氯-l-曱基-lH-P引咮-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 410.4 (M+H+)。实施例15卩-(2-氧代-l,2-二氢-l'H-螺[3，l-苯并噁嗪-4，4'-哌啶-l'-基)羰基HH-吲咮-1-基}乙腈根据通用操作I进行酰胺偶联 -胺螺[3，1-苯并？悉噪-4，4，-哌啶画2(1H)画酮(如Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985)， 33(3)， 1129-39中所述)， -酸l-氰基甲基-lH-吲哚-2-曱酸(本文上面制得的)， ES-MS m/e (%): 401.4 (M+H+)。实施例16{5-氯-2-[(2-氧代-1，2-二氢-1'11-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4'-哌啶-1'-基)羰基卜111-巧|咪-1-基}乙腈，HNOT、根据通用操作I进行酰胺偶联 -胺螺[3,1-苯并喷、溱-4，4'画哌啶1陽2(1H)画酮(如 Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3)， 1129-39中所述)， -酸5-氯-l-氰基甲基-lH-吲咮-2-曱酸(本文上面制得的)， ES-MS m/e (%): 435.4 (M+H+)。
权利要求
1.通式(I)的化合物其中X是O或CH2；R1是氢，任选地被CN或OH取代的C1-6-烷基，或-(C1-6-亚烷基)-C(O)-NRaRb；R2是氢，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，-(C1-6-亚烷基)-NRcRd，-(C1-6-亚烷基)-C(O)Rf，任选地被一个或多个卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基取代的苄基，或任选地被一个或多个卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基取代的苯基；R3是氢，卤素，或C1-6-烷基；R4是氢，卤素，C1-6-烷基，卤代-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤代-C1-6-烷氧基，或-O-C2-10-链烯基；R5是氢，卤素，C1-6-烷基，或C1-6-烷氧基；或者R4和R5一起结合形成具有苯并部分的环，其中-R4-R5-是-O-(CH2)n-O-，其中n是1或2；R6是氢，任选地被CN或OH取代的C1-6-烷基，-(C1-6-亚烷基)-NRgRh，-(C1-6-亚烷基)-C(O)-NRiRj，任选地被一个或多个卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基取代的-O-苄基，硝基，卤素，氰基，C1-6-烷氧基，卤代-C1-6-烷氧基，卤代-C1-6-烷基，-(C1-6-亚烷基)-C(O)Rf，任选地被一个或多个卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基取代的苯基，-(C1-3-亚烷基)-Rm，其中Rm是苯基、5-至6-元杂芳基、4-至6-元杂环烷基或3至6-元环烷基，它们各自任选地被一个或多个卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基取代；或者R5和R6一起结合形成具有苯并部分的环，其中-R5-R6-是-O-(CH2)n-C(O)-，-C(O)-(CH2)n-O-，或-O-(CH2)n-O-，其中n是1或2；R7是氢或C1-6-烷基；R8、R9、R10和R11各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或卤代-C1-6烷氧基；Ra、Rb、Ri和Rj各自独立地是氢，C1-6-烷基，-(C1-6-亚烷基)-NRkRl；其中Rk和Rl各自独立地是氢或C1-6-烷基，或者Ra和Rb或Ri和Rj与它们所键合的氮一起形成包含1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；Rc、Rd、Rg和Rh各自独立地是氢，C1-6-烷基，-C(O)Re或-S(O)2Re，其中Re选自氢，C1-6-烷基，或任选地被一个或多个卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基取代的苯基，或Rc和Rd或Rg和Rh与它们所键合的氮一起形成包含1或2个选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元杂环；或Rc和Rd或Rg和Rh与它们所键合的氮一起形成异吲哚-1，3-二酮；Rf选自氢，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基；或任选地被一个或多个卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基取代的苯基；或其药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中 R1是氢或任选地^皮CN或OH取代的C，(烷基。
3. 根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中 R2是氢，Ci—6-坑基, Cm-烷氧基，-(d—6-亚烷基)-NRCRd,其中Re和Rd各自独立地是 氢，-C(0)Rl-S(0)2Re，其中IT选自氢，C^-烷基，或任选地被一个或多个闺素、卣代-d—6-烷基、烷基、Cw烷氧基、卣代-Cw烷氧基、硝基或氰基取代的苯基，或Re和Rd与它们所键合的氮一起形成异吲咮-1 ，3-二酮；-(C，-6-亚烷基)-C(0)Rf， 其中Rf选自 氢，C'-6画坑基,Cw-烷氧基，或任选地被一个或多个卣素、6-烷基、d-6-烷基、 Cw-烷氧基、卤代-C,-6-烷氧基、硝基或氰基取代的苯基；任选地被卣素、卣代-c^-烷基、d—6-烷基、d-6-烷氧基、闺代-(:1.6-烷氧基、硝基或氰基取代的节基，或 任选地被卤素、囟代-d-6-烷基、c,-6-烷基、c，—6-烷氧基、卤代-<:1.6-烷氧基、硝基或氰基取代的苯基。
4. 根据权利要求1至3中任意一项所述的式(I)化合物，其中R2是氢或Cl6-坑基。
5. 根据权利要求1至4中任意一项所述的式(I)化合物，其中 R3是氢。
6. 根据权利要求1至5中任意一项所述的式(I)化合物，其中W是氢、卤素、Cj—6-烷基或C^-烷氧基。
7. 根据权利要求1至6中任意一项所述的式(I)化合物，其中 R6是氢，任选地4皮CN或OH取代的d(烷基， -(d-6-亚烷基)-NRgRh，其中Rg和Rh各自独立地选自氢或C，—6-烷基；或者其中 Rg和Rh与它们所键合的氮一起形成包含1或2个选自氮、氧和 硫的杂原子的5或6元杂环， 画(C,-6-亚烷基)-C(0)-NRiRJ，其中Ri和RJ各自独立地是 氢，C"6-坑基，-(C"6-亚烷基)画NRkR1，其中Rk和R'各自独立地是氢或C^-烷基， 或者Ri和RJ与它们所键合的氮一起形成包含1或2个选自氮、 氧或硫的杂原子的5或6元杂环，任选地被一个或多个卣素、面代-d—6-烷基、C,-6-烷基、C,-6-烷氧基、 卤代-d(烷氧基、硝基或氰基取代的-O-千基，硝基，卤素，氛基,Ci—6-坑氧基，卤代-Q—6-烷氧基，卣代-CK烷基，-(C-6-亚烷基)-C(0)Rf， R'选自氢，C，-6-坑基， C,-6-烷氧基，或任选地被一个或多个卤素、卤代-d—6-烷基、d，6-烷基、 Ci—6-烷氧基、面代-d-6-烷氧基、硝基或氰基取代的 苯基，任选地被一个或多个卣素、卣代-d—6-烷基、d-6-烷基、Cw-烷氧基、 卤代-d—6-烷氧基、硝基或氰基取代的苯基，-(d—3-亚烷基)-R"1，其中ir是苯基、5-至6-元杂芳基、4-至6-元杂 环烷基或3至6-元环烷基，它们各自任选地被一个或多个卣素、卤代-d-6-烷基、Cw-烷基、d-6-烷氧基、卤代-d—6-烷氧 基、硝基或氰基取代。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的式(I)化合物，其中W是氢或任选地被CN或OH取代的d(烷基。
9. 根据权利要求1至8中任意一项所述的式(I)化合物，其中R8、 R9、 R"和R"独立地是氢或卣素。
10. 根据权利要求1至7中任意一项所述的式(I)化合物，其中X是O。
11. 根据权利要求1至7中任意一项所述的式(I)化合物，其中X是 CH2。
12. 式(I)的化合物，其选自 l'-[(5-氯-l-曱基-lH-吲哚-2-基)羰基螺[3，l-苯并噁唤-4，4'-哌啶I-2(lH)-酮， (2-[(2-氧代-l，2-二氢-l'H-螺[3，l-苯并噁溱-4，4'-哌啶-l，-基)羰基卜lH-吲哚小基}乙腈，{5-氯-2-[(2-氧代-1，2-二氢-1，11-螺[3，1-苯并5悉溱-4，4'-哌啶-1'-基)羰基1-111-吲咮-1-基}乙腈，和(2-l(6'-溴-2，-氧代-2'，3'-二氢-lH，l'H-螺[哌啶-4，4'-喹啉j-l-基)羰基-5-氯 -lH-吲哚-l-基)乙腈。
13. 制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括以下步骤使 式(I1)的化合物<formula>formula see original document page 8</formula>与式1的胺反应，<formula>formula see original document page 8</formula>得到式(I)的化合物，其中R1至R11和X如权利要求1中所定义。
14.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括以下步骤使 式(I-1)的化合物与式R"al的亲电子试剂反应，得到通式(I)的化合物，其中R'至R"和X 如权利要求1中所定义，前提是R1不是H。
15. 可通过权利要求13或14中任意一项所述的方法获得的式(I)化合物。
16. 根据权利要求1至12中任意一项所述的式(I)化合物，其用于预防 或治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾 病综合征、强迫症、焦虑和抑郁障碍。
17. 药物组合物，其包含权利要求1至12中任意一项所述的式(I)化合物。
18. 根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物用于对抗痛 经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、 强迫症、焦虑和抑郁障碍。
19. 权利要求1至12中任意一项所述的式(I)化合物在制备药物中的用途。
20. 根据权利要求19所述的用途，其中所述药物用于对抗痛经、高血 压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、 焦虑和抑郁障碍。
21. 如上文所定义的本发明。
全文摘要
本发明涉及作为V1a受体拮抗剂的新的吲哚-2-基-羰基-螺-哌啶衍生物、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗焦虑和抑郁障碍以及其它疾病。本发明的化合物具有通式(I)，其中R¹至R¹¹和X如说明书中所定义。
文档编号C07D471/10GK101541797SQ200780043275
公开日2009年9月23日 申请日期2007年11月27日 优先权日2006年12月7日
发明者C·格兰德绍伯, C·比桑茨, H·拉特尼, M·罗格斯-艾温斯, P·施奈德, R·马斯埃德里 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司