专利名称：mGluR5调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗的如上所定义的式I化合物。
本发明涉及用于治疗mGluR5介导的疾病的如上所定义的式I化合物。
本发明涉及用于治疗以下疾病的如上所定义的式I化合物阿尔茨海默氏病老年性痴呆、AIDS引起的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿舞蹈病、偏头痛、癫痫症、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症、眼科疾病(例如视网膜病、糖尿病性视网膜病、青光眼)、听神经病(例如耳鸣)、化疗引起的神经病、带状疱疹后遗神经痛和三叉神经痛、耐受性、依赖症、脆X综合征(Fragile X)、孤独症、智力迟钝、精神分裂症和唐氏综合征。
本发明涉及用于治疗与以下相关的疼痛的如上所定义的式I化合物偏头痛、炎症性疼痛、神经性疼痛病例如糖尿病性神经病、关节炎和风湿病、腰背痛、术后疼痛和包括癌症、咽痛、肾或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风在内的各种病症有关的疼痛。
本发明涉及用于治疗以下疾病的如上所定义的式I化合物中风、头部损伤、缺氧和缺血损伤、低血糖症、心血管病和癫痫症。
本发明还涉及如上所定义的式I化合物在制备用于治疗mGluR I组受体介导的疾病和任何上列疾病的药物中的用途。
本发明一个实施方案涉及式I化合物在治疗胃肠疾病中的用途。
本发明另一实施方案涉及式I化合物在制备用于以下的药物中的用途抑制暂时性下食管括约肌松弛、治疗GERD、预防胃食管返流、治疗回流、治疗哮喘、治疗喉炎、治疗肺病、处理发育停滞、治疗肠易激综合征(IBS)和治疗功能性消化不良(FD)。
本发明另一实施方案涉及式I化合物用于治疗尿频或尿失禁的用途。
本文中的术语“返流”是指因为机械屏障在这时暂时丧失，来自胃的流体能够进入食道。
本文中的术语“GERD”，胃食管返流病，根据van Heerwarden，M.A.，Smout A.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux disease(返流疾病诊断).Baillière’s Clin.Gastroenterol.14，pp.759-774定义。
上述式I化合物用于治疗或预防肥胖或超重，(例如促进体重减轻并维持体重减轻)，预防或逆转体重增加(例如反弹、药物引起的或戒烟后并发的)，调节食欲和/或饱足、饮食疾病(例如暴食、厌食、暴食症和食癖)和成瘾(对药物、烟草、酒精、任何美味营养剂或非必需食品)。
本发明还提供用于在罹患所述病症或处于所述病症风险的患者中治疗mGluR5介导的疾病和任何上列疾病的方法，该方法包括将有效量的上文所定义的式I化合物给予患者。
用于治疗性或预防性治疗特定疾病所需的剂量将必要地视待治疗的宿主、给药途径和待治疗的疾病的严重程度而变化。
除非有明确的相反的指示，否则在本说明书上下文中，术语“疗法”和“治疗”包括防止或预防。应该相应地理解术语“治疗的”和“治疗地”。
在该说明书里，除非另有说明，术语“拮抗剂＂和“抑制剂”是指通过任何方式部分地或完全地阻断引起配体产生响应的转导通道响应的化合物。
除非另外指出，否则术语“疾病”指与代谢型谷氨酸受体活性有关的任何病症和疾病。
非医疗用途 除了它们在治疗药物中的用途之外，式I的化合物、其盐和水合物还可在用于体外和体内试验系统的开发和标准化中用作药理学工具，所述试验系统用于在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中评价mGluR相关活性的抑制剂的作用，作为寻找新的治疗剂的研究的一部分。
制备方法 本发明另一方面提供用于制备式I化合物或其盐或水合物的方法。本文阐述本发明化合物的制备方法。
在下述对这些方法的整个说明中，应当理解，在适当的时候，以有机合成领域技术人员容易理解的方式对各种反应物和中间体加上适宜的保护基并随后将其除去。使用这样的保护基的常规方法以及适宜的保护基的实例在例如＂Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)＂，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中描述。还应当理解，通过化学操作将基团或取代基转化为另外的基团或取代基可以在朝向最终产物的合成途径的任何中间体或最终产物上进行，其中可能的转化类型仅仅受限于分子在该阶段带有的其他官能团对所述转化所采用的条件或试剂的固有不相容性。这种固有的不相容性、和通过以合适的次序执行适当的转化和合成步骤绕过这些固有不相容性的方法，是有机合成领域技术人员容易理解的。如下给出了转化的实例，应当理解，所述转化不仅仅限于举例说明转化的一般性基团或取代基。关于其他适宜的转化的参考和说明在＂Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Preparations(复杂有机转换-官能团制备指南)＂R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)中给出。对其他适宜的反应的参考和说明在有机化学教科书中描述，例如＂Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)＂，March，第4版，McGraw Hill(1992)或＂Organic Synthesis(有机合成)＂，Smith，McGraw Hill，(1994)。用于纯化中间体和最终产物的技术包括例如在柱或旋转板上的正相和反相色谱法、重结晶、蒸馏和液-液或固-液萃取，其可被本领域技术人员容易地理解。取代基和基团的定义如式I中所述，除非另有不同的定义。除非另有说明，术语“室温”和“环境温度”指在16至25℃之间的温度。
除非另有说明，否则术语“回流”应该意味着关于采用的溶剂温度在或高于所述溶剂沸点。
缩写 式I的1，2，4-噁二唑化合物的通用合成
LG＝离去基团 R＝来自中间体前体的基团 R’＝式I中定义的基团 流程1 可通过使式IV化合物(其可由合适活化的式III化合物与式II化合物形成)环化来制备式I化合物(其中X为1，2，4-噁二唑)(V)。
可从合适的腈制备式II化合物。可用以下非限制性方法使式III化合物活化I)用合适的反应物例如草酰氯或亚硫酰氯从酸形成酰氯；ii)与反应物例如氯甲酸烷基酯作用形成酐或混合酐；iii)用传统方法在酰胺偶联反应例如含HOBt的EDCI或脲盐如HBTU中活化酸；iv)当用强碱(如叔丁醇钠或氢化钠)在溶剂(例如乙醇或甲苯)中于高温(50-110℃)将羟基脒去质子化为烷基酯。
这种化合物II和III到V型化合物的转化可经由分离的上述IV型中间体作为两个连续步骤来实施，或原位形成的中间体的环化作用可在酯形成期间自然发生。可用适当的非质子溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯)与任选的适当有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺等)或无机碱(如碳酸氢钠或碳酸钾)完成酯IV的形成。式IV化合物形成噁二唑的环化可用粗制酯进行，蒸发并用高沸点溶剂如DMF置换所述溶剂，或进行水性萃取以提供半纯化物质，或通过标准色谱法对物质进行纯化。可在合适的溶剂(例如吡啶或N，N-二甲基甲酰胺)中通过常规加热或通过微波照射(100-180℃)，或用低温方法采用如四丁基氟化铵/四氢呋喃的试剂，或通过任何其他合适的已知文献方法，来完成环化作用。
在Poulain等，Tetrahedron Lett.，2001，42，1495-98，Ganglott等，Tetrahedron Lett.，2001，42，1441-43和Mathvin等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1869-74(通过引用结合到本文中)中可发现上述反应的其他实例。
用于制备式I化合物的腈和酸的合成 通过多种方法可得到芳基腈，这些方法包括在钯或镍的催化作用下用适当的氰化物源(例如氰化锌)在适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中使卤代芳烃或三氟甲磺酸芳基酯氰化。可通过在酸性或碱性条件下于适当的溶剂(例如水性醇)中的水解作用从腈获得相应的酸。也可从多种其他来源获得芳基酸，包括碘-或溴-锂交换接着用CO2捕获以直接得到酸。
可用任何相容的方法(包括经由酰氯或混合酐)将羧酸转化为伯酰胺以活化酸，接着用任何氨源(包括在合适碱存在下的氯化铵、氢氧化铵、甲醇铵或在非质子溶剂例如二噁烷中的氨)捕获。可用多种脱水试剂(例如草酰氯或亚硫酰氯)将这种酰胺中间体转化为腈。这种将酸转化为腈的反应次序也可用于非芳族酸，包括适当地受到保护的氨基酸衍生物。用于胺的合适的保护基(在氨基酸中或任何其他酸原材料的远端位置处)可为除去胺官能团的碱性和亲核性的任何基团，包括例如氨基甲酸酯保护基如Boc。
利用市购类似物更容易制备某些酸。例如，通过使2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸去氯化制备6-甲基吡啶-4-甲酸。经由在碱(例如碳酸钾)存在下于相容性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中在高温(80-120℃)下长时间用合适的亲核试剂(例如咪唑)取代一个氟基团，可从溴-二氟-苯得到某些类型的取代的氟-苯甲腈和苯甲酸。随后可将溴基团加入到上述酸或腈中。
可通过利用易于得到的取代的间苯二甲酸衍生物，来制备1，3-二取代和1，3，5-三取代的苯甲酸和苯甲腈。二酯的单水解使得酸可与多种反应物(最有代表性的是活化剂，例如亚硫酰氯、草酰氯或氯甲酸异丁酯等)选择性反应。从活化酸可得到多种产物。除了上面提到的通过脱水使所用伯酰胺形成腈之外，还可用多种还原剂(例如硼氢化钠)在相容性的溶剂(例如四氢呋喃)中将混合酐或酰氯还原为羟基甲基类似物。可用适当的催化剂源(例如披钯碳)在适当的溶剂(例如乙醇)中利用催化氢化进一步使羟基甲基衍生物还原为甲基类似物。羟基甲基还可用于适于苯甲醇的任何反应中，例如酰化反应、烷化反应、转化为卤素等。当无法市购时也可从甲基衍生物的溴化作用获得这种类型的卤代甲基苯甲酸。通过烷化羟基甲基衍生物获得的醚也可用适当的碱(例如碳酸钾或氢氧化钠)在适当的溶剂(例如四氢呋喃或醇)中通过苯甲酸卤代甲基芳酯衍生物与适当的醇反应来获得。当存在其他取代基时，这些也可用于标准转化反应中。苯胺与酸和亚硝酸钠作用可产生重盐，可将重盐转化为卤代物，例如用四氟硼酸转化为氟化物。在合适的碱(例如碳酸钾)存在下，苯酚与烷化剂反应形成芳族醚。
式I化合物的异噁唑前体的形成
流程2 可在碱性条件下用合适的碱(例如碳酸氢钠或三乙胺)于合适的温度(0℃-100℃)在溶剂(例如甲苯)中通过式VI和VII化合物之间的1，3-偶极环加成来制备式IX化合物，其中G1和/或G2为中间体或如式I所定义的基团的部分。VI型化合物的合成先前已于文献例如Kim，JaeNyoung；Ryu，Eung K；J.Org.Chem.1992，57，6649-50中阐述。与VII型乙炔的1，3-偶极环加成也可在碱如三乙胺存在下在高温(50-100℃)下通过使用VIII型取代的硝基甲烷通过用亲电子试剂如PhNCO活化来实现。Li，C-S.；Lacasse，E.；Tetrahedron Lett.2002 43；3565-3568。几种VII型化合物可市购，或可通过本领域技术人员已知的标准方法来合成。
流程3 或者，式I化合物(可用碱性条件(参见流程3)利用例如氢化钠或叔丁醇钾等碱从甲基酮X与酯的Claisen缩合获得)可通过缩合得到式XI化合物，随后在高温(60-120℃)下使用羟胺(例如以盐酸盐形式)环化，得到中间体XII。
应该理解，对于这两种方法，中间体例如IX和XII的随后官能团的转化都是必需的。在如XII中酯基情况下，这些转化可包括但不限于以下三种方法中的任一种a)用合适的还原剂(例如LAH)在溶剂(例如THF)中完全还原；b)用合适的选择性还原剂(例如DIBAL)接着加入烷基金属试剂部分还原c)在溶剂(例如甲苯或THF)中加入烷基金属试剂(例如烷基卤化镁)，接着通过用例如硼氢化钠/甲醇还原。式I化合物四唑前体的形成
流程4 通过芳基磺酰腙XIV与衍生自苯胺XIII的重氮盐缩合，制备式I化合物，其中X如中间体XVI(M＝H或Me)中一样为四唑(流程4)。可直接在一锅法中用反应物例如臭氧，让从XIII重氮盐和肉桂醛的芳基磺酰腙(M＝H或Me)获得的四唑中间体XV断裂或用二羟基化试剂例如四氧化锇经由二醇接着随后用试剂例如乙酸铅(IV)断裂以提供醛(M＝H)或酮(M＝Me)XV。[J.Med.Chem.2000，43，953-970]。
还可在一锅法中经由臭氧分解接着用还原剂例如硼氢化钠还原让烯烃转化为醇。可用熟知的还原剂(例如硼氢化钠或硼氢化锂)在溶剂(例如甲醇、THF或DMF)中于0-80℃的温度，将醛XV(M＝H)还原为式XVII伯醇(M＝H)。还可经由有机金属试剂例如Grignard试剂(例如MeMgX)在溶剂(例如THF)中于-78℃-80℃的温度(通常在0℃-室温之间进行)的加成反应，由式XVI的醛(M＝H)形成仲醇(其中M不是H)。
流程5 或者，通过芳基肼A与乙醛酸之间的缩合制备式I化合物(流程5)，其中X如中间体XVI(M＝H)中一样为四唑。获得的中间体B与叠氮2，4，6-三溴苯进行环加成以组装四唑核，得到甲酸中间体C。为提供式XVII醇(M＝H)，可直接用BH3或NaBH4/BF3·Et2O还原酸C，或在用NaBH4还原之前转化为酯衍生物D。用例如Dibal-H对D进行部分还原可提供醛，醛可易于转化为式XVII醇(M＝H或Me)。[J.Med.Chem.1978，21，1254；Heterocycles 1995，40，583]。
三唑砜中间体的制备 可通过用任何合适的式XVIII酰化剂在合适的溶剂(例如吡啶DMF、DCM、THF或乙腈)中于-20至100℃的温度，使式XIX的4-烷基氨基硫脲开始N-酰化，来制备含二氢[1，2，4]三唑-3-硫酮环的式XXIII化合物。可采用预制成的酰化剂，例如酰卤或酯，或可通过用标准活化试剂(例如DCC、DIC、EDCl或HBTU)在有或没有共-反应物(例如HOBt或DMAP)存在下作用，原位活化酸。在酰化条件下自发地，或通过在碱(例如NaOH、NaHCO3或Na2CO3)存在下有或没有共-溶剂(例如二噁烷、THF、MeOH、EtOH或DMF)时于吡啶或水性溶剂中在50-150℃加热，形成脂肪族中间体XXII，接着是碱闭环作用。还可通过在合适的溶剂(例如2-丙醇、DCM、THF等等)中于-20至120℃的温度范围内让式XX酰肼与合适的式XXI异硫氰酸酯作用，形成脂肪族式XXII中间体。
流程6 然后可通过在MeOH、EtOH、THF、丙酮等中于-30至100℃下用伯卤代烃例如MeI和EtI(烷基分别为Me和Et)让硫原子开始烷化以形成式XXIV中间体，接着通过于-20至120℃下用例如在水和乙酸的混合物中的KMnO4或MCPBA/DCM，或通过用任何其他合适的氧化剂(例如
氧化中间体XXIV，将式XXIII化合物转化为式XXV的砜。
流程7 醇与砜的偶联 可通过在碱性条件下，用醇或醇盐亲核试剂亲核取代离去基团(例如式XXV化合物的alk-SO2)形成键，来制备式I化合物(其中X如式I中所画为四唑、噁二唑或异噁唑)。所用碱可包括在0-80℃的温度于极性非质子溶剂(例如DMF或乙腈)中的强氢化物碱(例如NaH)或温和的碱(例如Cs2CO3)。其他合适的离去基团可包括卤素，例如氯或溴。
流程8 在Z含有适当的保护基(例如苄基、甲基、叔丁基或三烷基甲硅烷基乙氧基甲基)情况下，可使用各种去保护条件获得式I化合物，这些条件包括在金属催化条件下的氢化、酸性或Lewis酸介导的裂解条件(例如HBr/乙酸或二烷基氯化铝例如Me2AlCl)或亲核条件(例如Et2NCH2CH2SH.HCl、NaOtBu、DMF、回流)。
本发明实施方案现在将由以下非限制性实施例来阐明。
通用方法 所有原材料均市购或为在文献中早有描述。用TMS或残留溶剂信号作为1H和13C NMR光谱的对照，在300MHz Bruker的Bruker300、400MHz的DPX400或100MHz的Varian+400分光光度计上进行记录。NMR值以δ值记录。在QTOF Global Micromass上或由Alliance 2795(LC)和ZQ单四极质谱仪组成的Waters LCMS上记录质谱。质谱仪配有以正或负离子模式运作的电喷雾离子源。离子喷雾电压为±3kV，用0.8秒的扫描时间从m/z 100-700进行质谱仪扫描。柱X-Terra MS，Waters，C8，2.1 x 50mm，3.5μm，柱温设为40℃。使用线性梯度，在4分钟内从0％到100％乙腈，流速0.3mL/min。流动相乙腈/10mM乙酸铵在含5％乙腈的MilliQ水中。在Gilson自动制备型HPLC上进行制备型色谱，采用二极管阵列检测仪。柱XTerra MS C8，19 x 300mm，7μm。乙腈/0.1M乙酸铵在含5％乙腈的MilliQ水中，通常在13min内从20％到60％乙腈。流速20mL/min。用二极管阵列检测仪和ZQ质量检测仪在Waters自动纯化LC-MS系统上进行MS触发的制备性LC。柱XTerra MS C8，19 x 100mm，5μm。乙腈/0.1M乙酸铵在含5％乙腈的MilliQ水中，梯度在10min内从0％到100％乙腈。流速20mL/min。在某些情况下，用TC Research 7924T色谱仪在涂于旋转硅胶/石膏(rotating silica gel/gypsum，Merck，60PF-254，含硫酸钙)的玻璃板上(涂层厚2mm)进行色谱纯化。或者，在纯化产物期间用Chem Elut萃取柱(Varian，货号1219-8002)和Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE柱(Varian，货号12256018；12256026；12256034)。
在产生2450MHz的连续辐射的Smith Synthesizer单模式微波炉(Personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)中进行微波加热。
实施例1N′，2-二羟基丙脒
将44g(0.64mol)盐酸羟胺和25.5g(0.64mol)氢氧化钠于RT溶于乙醇(500mL)并搅拌3h。过滤后，向滤液中加入8.1g(0.11mol)2-羟基丙腈，接着搅拌4h。浓缩至干后获得标题(subtitle)化合物，其直接用于下一步。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.88(s，1H)，5.15(s，1H)，5.02(s，1H)，4.00(q，1H)，1.19(d，3H)。
实施例21-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙醇
让实施例1的标题化合物(6.45g)在冰浴上与含23.5mL DEA的THF(200mL)一起冷却。向该浆液中加入21.94g 3-氯苯甲酰氯。让混合物升温到室温，并搅拌2h。加入Et2O(200mL)，用饱和NH4Cl水溶液洗涤，在合并后重萃取水层，浓缩有机层接着真空干燥，得到27.24g，将其直接用于下一步。将该物质溶于乙醇(250mL)并回流1h，接着加入含14.0g(170mmol)乙酸钠的水(40mL)。回流过夜后，冷却到RT并加入水(250mL)，将该混合物真空浓缩到约其体积的一半，产生沉淀，将沉淀物滤出，从EtOAc/庚烷重结晶，产生6.45g(25％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.14(s，1H)，8.02(d，1H)，7.57(d，1H)，7.47(t，1H)，5.04-5.14(m，1H)，2.51(d，1H)，1.67(d，3H)。
实施例3.14-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯
于0℃将氢化钠(60％油分散体，1.24g，31.1mmol)分多次加入到3-氯苯乙酮(4.0g，26mmol)和草酸二乙酯(4.54g，31.1mmol)的DMF(32mL)溶液中。在室温将混合物搅拌1小时，然后在80℃加热半小时。冷却后用3M HCl处理该混合物，然后用乙酸乙酯稀释。用水(三次)和饱和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后通过在硅胶上的快速柱色谱用0-10％乙酸乙酯/己烷纯化得到的残留物，获得标题化合物(4.43g，67％，为黄色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 15.12(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H)，7.58(d，1H)，7.47(t，1H)，7.05(s，1H)，4.39(m，2H)，1.41(m，3H)。
按照以上方法制备以下实施例
实施例4.15-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酯
让实施例3.1的标题化合物(3.00g，11.8mmol)和盐酸羟胺(2.46g，35.4mmol)的甲醇(60mL)溶液在80℃加热4小时。冷却后过滤混合物，并用冷甲醇洗涤，以获得标题化合物与甲酯类似物的混合物(2.0g，71％，白色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.82(s，1H)，7.72(m，1H)，7.47(m，2H)，4.03(s，3H)。
按照以上方法制备以下实施例
实施例4.45-(3-甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酯的备选合成
向实施例4.3的标题化合物(3.0g，8.7mmol)的THF(50mL)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(614mg，0.87mmol)，然后加入Me2Zn(4.8ml，2M甲苯溶液，9.6mmol)，将该混合物在室温搅拌2小时。真空下浓缩混合物，用CH2Cl2和HCl(含7.2mL 3M HCl的20ml水)稀释。用CH2Cl2萃取混合物，经Na2SO4(无水)干燥，除去溶剂。然后通过快速柱色谱用1-9％乙酸乙酯/己烷纯化得到的残留物，获得标题化合物(1.27g，63％，白色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.64(s，1H)，7.61(d，1H)，7.39(t，1H)，7.29(d，1H)，6.92(s，1H)，4.48(q，2H)，2.44(s，3H)，1.46(t，3H)。
实施例5.1[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-甲醇
于室温将氢化铝锂(320mg，8.4mmol)缓慢加入到实施例4.1中获得的混合物(2.0g，8.4mmol)的THF(100mL)溶液中。1小时后用水猝灭该反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后通过快速柱色谱用15-40％乙酸乙酯/己烷纯化得到的残留物，获得标题化合物(1.32g，75％，黄色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.78(s，1H)，7.68(m，1H)，7.43(m，2H)，6.63(s，1H)，4.84(d，2H)，2.23(t，1H)。
按照以上方法制备以下实施例
实施例5.35-间甲苯基-异噁唑-3-甲醛
向来自实施例5.2的标题化合物粗产物(960mg，5mmol)/CH2Cl2中加入PCC(1.6g，7.6mmol)，让反应物在室温搅拌过夜。过滤该反应物，让滤液吸附到硅胶上。通过柱色谱(5-8％ EtOAc/己烷)纯化粗产物，产生白色固体纯产物(739mg，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.20(s，1H)，7.84(s，1H)，7.83(d，1H)，7.41(t，1H)，7.32(d，1H)，6.89(s，1H)，2.45(s，3H)。
按照以上方法制备以下实施例
实施例6.11-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮
在配有搅拌棒的螺盖瓶中加入甲基碘化镁(3M，在乙醚中)(0.79mL，2.38mmol)、甲苯(1mL)、四氢呋喃(0.39mL，4.77mmol)和三乙胺(1mL，7.15mmol)。让溶液冷却到0℃，向其中加入实施例4.1的标题化合物(300mg，1.19mmol)的甲苯(5mL)溶液。将得到的混合物在0℃搅拌5h。用1M盐酸(水溶液，6.5mL，6.5mmol)猝灭反应混合物，用甲苯(35mL)稀释，用水(50mL)、饱和碳酸氢钠(水溶液，30mL)、水(50mL)和盐水(30mL)序贯洗涤。真空下浓缩有机相。将分离的残留物溶于甲醇(8mL)和20％氢氧化钾(水溶液，1mL)中。让该混合物在45℃搅拌30分钟。这时真空下浓缩混合物。将分离的残留物溶于甲苯(60mL)中，用水(50mL)、饱和碳酸氢钠(水溶液，50mL)和水(50mL)序贯洗涤。真空下浓缩有机相。在硅胶上用2％乙酸乙酯/己烷纯化粗残留物，以分离白色固态标题化合物(156mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.77(m，1H)，7.66(m，1H)，7.42(m，2H)，6.90(s，1H)，2.69(s，3H)。
实施例7.11-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇
向配有搅拌棒的螺盖瓶中加入实施例6.1的标题化合物(100mg，0.45mmol)、硼氢化钠(34mg，0.90mmol)和甲醇(3mL)。将得到的混合物在室温搅拌3h。用水(30mL)和盐水(30mL)猝灭反应，用二氯甲烷(3次，30mL)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机相，过滤并真空浓缩，以分离白色固态标题化合物(110mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)7.69(m，1H)，7.59(m，1H)，7.37(m，2H)，6.59(s，1H)，5.07(q，1H)，3.45(bs，1H)，1.58(d，3H)。
实施例8.11-[5-(3-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇
在氩气中将实施例5.3的标题化合物(739mg，3.9mmol)溶于THF(20mL)，将烧瓶浸入冰中。逐滴加入甲基溴化镁(1M的乙醚溶液，6.6mL，19.7mmol)，同时让反应物在冰中冷却。在0℃下15分钟后，除去冰浴，让反应物在室温搅拌2小时。加入饱和NH4Cl水溶液以猝灭反应，用乙酸乙酯萃取反应物3次进行水性后处理。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(3％MeOH/DCM)纯化粗产物，以产生标题化合物，为清澈油状物(818mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.60(s，1H)，7.58(d，1H)，7.35(t，1H)，7.27(d，1H)，6.56(s，1H)，5.10(dq，1H)，2.43(s，3H)，2.28(d，1H，OH)，1.60(d，3H)。
实施例9.1肉桂醛甲苯磺酰腙(Cinnamadehyde tosyl hydrazone)
将肉桂醛(8.80g，66.6mmol)加入到含对甲苯磺酰胺(12.44g，66.79mmol)的乙醇(70mL)中。反应物立即转变为固态，再加入乙醇(20mL)。让反应物在室温搅拌1小时，然后过滤。用甲醇洗涤该固体，减压干燥，以产生标题化合物，为白色固体(17.5g，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.23(s，1H)，7.88(d，2H)，7.60(d，1H)，7.34(m，6H)，6.83(m，2H)，2.43(s，3H)。
实施例9.22-甲基肉桂醛甲苯磺酰腙
将2-甲基-3-苯基丙烯醛(15.0g，103mmol)加入到含对甲苯磺酰胺(19.2g，103mmol)的乙醇(70mL)中。反应物立即转变为固态，再加入乙醇(20mL)。让反应物在室温搅拌8小时，然后过滤。用甲醇洗涤该固体，减压干燥以产生标题化合物，为白色固体(30.94g，96％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.80(d，2H)，7.60(s，1H)，7.35(m，6H)，7.26(m，1H)，6.67(s，1H)，2.42(s，3H)，2.01(s，3H)。
实施例10.13-(3-氯-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑
将亚硝酸钠(540.9mg，7.839mmol)的水(5mL)溶液经由滴液漏斗加入到含3-氯苯胺/水(7mL)、浓盐酸(3mL)和乙醇(7mL)溶液中。让反应物在0℃搅拌10分钟。将该溶液倒入滴液漏斗，加入冰。将其逐滴加入到实施例9.1中获得的产物(2.3g，7.7mmol)的吡啶(20mL)溶液中。使其搅拌过夜。用DCM萃取3次进行水性后处理。用盐水洗涤合并各层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(20％EtOAc/己烷)纯化粗产物，产生标题化合物，为淡紫色固体(433mg，19％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ.8.21(m，1H)，8.09(dt，1H)，7.89(d，1H)，7.61(m，2H)，7.49(m，5H)，7.24(d，1H)。
实施例10.22-(3-氯苯基)-5-[(E)-1-甲基-2-苯基乙烯基]-2H-四唑
将亚硝酸钠(654mg，9.5mmol)的水(5mL)溶液经由滴液漏斗加入到3-氯苯胺(0.92mL，8.7mmol)/水(10mL)、浓盐酸(11.9mL)和乙醇(7mL)溶液中。让反应物在0℃搅拌10分钟。将该溶液倒入滴液漏斗，加入冰。将其逐滴加入到实施例9.2中获得的标题产物(2.5g，7.9mmol)的吡啶(10mL)溶液中。使其在0℃搅拌1.5h。用二氯甲烷萃取混合物3次。用盐水洗涤合并的各层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(20％EtOAc/己烷)纯化粗产物，产生标题化合物，为红色固体(736mg，28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ)8.23(s，1H)，8.11(dd，1H)，7.94(s，1H)，7.55-7.30(m，7H)，2.50(d，3H)。
实施例11用于臭氧分解苯基四唑中间体接着用硼氢化钠还原醛/酮的通用方法 将实施例9.1或10.1的苯基四唑溶于二氯甲烷，并冷却到-78℃。让臭氧鼓泡通过该溶液10-30分钟的时间。用10％EtOAc己烷TLC溶剂系统检查反应进程。一旦反应完成，则将硼氢化钠(70mg/mmol四唑)和MeOH(约5mL/mmol)加入到该溶液中。让该溶液平衡回到室温并留置过夜。将水(5mL)和饱和氯化铵(5mL)加入到该溶液中，在低压下浓缩该混合物，用DCM、水和盐水进行水性后处理。用无水硫酸钠来干燥该溶液。用10％-35％的EtOAc己烷梯度溶剂系统洗脱标准快速柱。对样品进行NMR分析。下表代表进行的所有反应。
按照以上方法制备以下实施例
由实施例14.1的化合物制备实施例11.1的化合物 在氩气中将实施例14.1的标题化合物(75.6mg，0.362mmol)溶于THF(2mL)，将烧瓶浸入冰中。逐滴加入甲基溴化镁(1M丁醚溶液，0.51mL，0.51mmol)，同时让反应物在冰中冷却。在0℃下15分钟后，除去冰浴，让反应物在室温搅拌2小时。加入盐酸(1M)以猝灭反应，用乙酸乙酯萃取3次进行水性后处理。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(3％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到标题化合物，为清澈油状物(62.4mg，77％)。
实施例12.11-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酮
将实施例10.1的标题化合物(1.50g，5.06mmol)溶于二氯甲烷(79mL)，让臭氧鼓泡通入该溶液中15分钟时间。溶液从橙色变为深橙色。
用10％的EtOAc己烷TLC溶剂系统来检查反应是否完全进行。让氧再起泡通过该溶液5分钟以除去任何过量的残留臭氧。将二甲基硫醚(5mL)加入到该溶液中，使混合物平衡到室温。真空下除去溶剂，留下棕色油状物。制备含约15cm硅胶和约3cm沙子的3cm快速柱。用5％的EtOAc己烷溶剂系统洗脱柱色谱。收集含有产物的洗脱流分，并在低压下浓缩。快速柱色谱(硅胶，5％EtOAc己烷)产生893mg(79.4％产率)标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.22(s，1H)，8.11(m，1H)，7.54(d，1H)，2.85(s，3H)。
实施例13.11-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2-二醇
将实施例9.1的标题化合物(127mg，0.446mmol)称重到小瓶中，加入柠檬酸(171mg，0.892mmol)，接着加入叔丁醇和水的1:1混合物(3mL)。加入水合锇酸钾(0.3mg)，接着加入4-甲基吗啉N-氧化物(在1.5mL水中)，让反应物搅拌过夜。过滤反应物，用水和1M盐酸洗涤，产生标题化合物，为米色固体(95mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.09(s，1H)，8.012(dt，1H)，7.58(m，2H)，7.25(m，5H)，5.15(s，2H)。
实施例13.2(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-甲醇的合成
a)(间甲苯基-亚肼基)-乙酸的合成 将3-甲基苯肼盐酸盐(15.9g，100mmol)溶于水(450mL)和乙醇(600mL)中，且在60℃加热。将乙醛酸(9.21g，100mmol)的水(100mL)溶液加入到该温热的溶液中，用水(3 x 15mL)漂洗。将反应混合物在60℃搅拌45分钟，然后稍微冷却，浓缩以除去乙醇。用NaOH中和该水性混合物，然后加入水(800mL)。过滤沉淀物，用水(3 x 100mL)洗涤，用己烷(100mL)洗涤并干燥，得到标题化合物，为棕色固体(12.2g，69％)。
b)叠氮-2，4，6-三溴苯的合成 于室温将2，4，6-三溴苯胺(34.16g，103.6mmol)与乙酸(600mL)和硫酸(130mL)混合。搅拌该混合物以获得溶液，然后在冰浴中冷却到10℃的内部温度。经30分钟逐滴加入NaNO2(7.65g，111mmol)的水(22mL)溶液，同时保持反应混合物的内部温度低于12℃。让反应混合物在同样温度搅拌30分钟。加入尿素(0.90g)的水(2mL)溶液，让该混合物再搅拌10分钟。缓慢加入NaN3(7.65g，118mmol)的水(22mL)溶液，让该混合物再搅拌1小时。然后分批缓慢加入冷水(900mL)，将该混合物搅拌30分钟。过滤沉淀物，用水洗涤，溶于乙醚中，经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(34.2g，93％)。
c)2-间甲苯基-2H-四唑-5-甲酸乙酯的合成 将乙醇(270mL)加入到13.2a)的标题化合物(12.18g，68.3mmol)中，接着加入NaOEt(3.95g，206mmol)和13.2b)的标题化合物(26.8g，75.18mmol)。将得到的悬浮液在60℃加热5小时。将该反应混合物趁热倒入水(800mL)中，过滤沉淀，用水洗涤。滤液用木炭搅拌，过滤，然后用浓HCl酸化到pH1。过滤沉淀，溶于乙酸乙酯中，分离水层。用水洗涤有机层一次，经硫酸钠干燥并浓缩，得到红色固态产物。让得到的固体与经预处理的乙醇(200mL于0℃与38mL乙酰氯)混合，将反应混合物在85℃加热24小时，然后浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。浓缩有机层，通过硅胶用己烷:乙酸乙酯(95:5)纯化残留物，得到标题化合物，为红色油状物(9.4g，两步59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.04(s，1H)，8.02(d，1H)，7.51(t，1H)，7.36(d，1H)，4.59(q，2H)，2.49(s，3H)，1.51(t，3H)。
d)(2-间甲苯基-2H-四唑-5-基)-甲醇的合成 让13.2c)的标题化合物(9.42g，40.6mmol)与甲醇(95mL)混合，将反应混合物加热到60℃。分多次谨慎加入硼氢化钠(3.22g，85.2mmol)。在60℃将反应混合物搅拌30分钟，然后浓缩。加入1M HCl(100mL)，然后用二氯甲烷萃取混合物两次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶用30％乙酸乙酯:己烷纯化残留物，得到标题化合物，为黄白色固体(6.42g，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.94(s，1H)，7.90(d，1H)，7.43(t，1H)，7.30(d，1H)，5.07(d，2H)，2.95(t，1H，OH)，2.47(s，3H)。
实施例14.12-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-甲醛
将来自实施例13.1的标题化合物粗产物(50.0mg，0.158mmol)称重到小瓶中，加入甲苯(3mL)。搅拌加入碳酸钾(47.0mg，0.340mmol)和乙酸铅(IV)(70.0mg，0.158mmol)。使反应物搅拌2.5小时。过滤反应物，将乙酸乙酯加入到滤液中，进行水性后处理。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(40％的EtOAc/己烷)纯化粗产物，产生纯产物，为白色固体(22.3mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.34(s，1H)，8.27(s，1H)，8.14(m，1H)，7.58(d，2H)。
实施例14.22-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-甲醛
于-78℃向草酰氯(4.0mL，46mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中逐滴加入DMSO(6.5mL，92mmol)。在将含实施例13.2的标题化合物(7.92mg，41.6mmol)的CH2Cl2(30mL)逐滴加入后，将混合物搅拌10分钟。将该混合物再搅拌30分钟，逐滴加入Et3N(2.9mL，208mmol)。然后让反应物升温到室温。然后加入水(150mL)，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(10-20％EtOAc/己烷)纯化粗产物，产生标题化合物，为橙色油状物(4.98g，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.33(s，1H)，8.04(d，1H)，8.00(d，1H)，7.49(t，1H)，7.39(d，1H)，2.50(s，3H)。
按照以上用于从实施例14.1制备实施例11.1的方法制备以下实施例
实施例16.1乙酸(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙酯
在氩气中将实施例7.1的标题化合物(106.5g，476mmol)和
(13g)溶于纯甲苯(1.5L)。加入乙酸乙烯酯(66mL，716mmol)后，让反应物在RT过夜，接着经硅藻土过滤，用DCM洗涤。真空蒸发溶剂，在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(20:1)对粗产物进行柱色谱，得到标题化合物(50g，47％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.76(m，1H)，7.65(m，1H)，7.41(m，2H)，6.54(s，1H)，6.07(q，1H)，2.13(s，3H)，1.66(d，3H)。LC-MS(M++1)＝266。
以相似的方式制备以下化合物
实施例17.1(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙醇
让实施例16.1的标题化合物(56g，211mmol)和氢氧化锂一水合物(10.6g，253mmol)与THF/水(7/5，1.2L)混合，于RT搅拌过夜。真空下让混合物体积减少到约一半，接着用盐水稀释，用乙醚萃取，然后经MgSO4干燥，真空浓缩得到粗产物。通过快速柱色谱在硅胶上用庚烷/EtOAc(7:3)纯化粗产物，得到标题化合物(40g，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.73(m，1H)，7.63(m，1H)，7.38(m，2H)，6.57(s，1H)，5.07(q，1H)，2.44(s，1H)，1.59(d，3H)。
以相似的方式制备以下化合物
实施例18.12-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸乙酯
于室温将乙酰氯(20mL)缓慢加入到乙醇(80mL)中。将该清澈溶液搅拌5分钟，然后加入固态2-羟基-4-吡啶甲酸(5.0g，35.9mmol)。让反应混合物回流加热过夜。让反应混合物冷却到室温，蒸发大部分乙醇。用氯仿和水稀释残留物，通过小心加入K2CO3来中和水层。分离有机层，进一步用氯仿萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩，得到标题化合物(5.74g，96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.48(d，1H)，7.23(s，1H)，6.82(d，1H)，4.39(q，2H)，1.4(t，3H)。
实施例18.25-甲基-2H-哒嗪-3-酮
于室温在四氢呋喃中将5-羟基-4-甲基-5H-呋喃-2-酮(10.0g，87.6mmol)和水合肼(4.38g，87.6mmol)剧烈搅拌1.5小时。固体开始沉淀下来，在60℃加热反应物过夜。在硅胶上浓缩粗反应混合物，通过柱色谱(含0-10％甲醇的1:1 EtOAc/二氯甲烷)纯化，得到7.7g(80％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.38(br，1H)，7.66(s，1H)，6.74(s，1H)，2.25(s，3H)。
实施例18.36-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-甲酸
在浓硫酸(13mL)中搅拌来自实施例18.2的标题化合物(0.90g，8.17mmol)并加热到45℃。经30分钟分批加入高锰酸钾(3.6g，12.25mmol)，以避免让温度升高。让反应物在45℃再搅拌30分钟。然后让反应物冷却到室温，将冰加入到反应混合物中。通过真空过滤收集得到的沉淀，用冷水和乙醚洗涤，得到0.978g(87％)的标题化合物，为淡绿色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 13.39(br，1H)，8.12(s，1H)，7.22(s，1H)。
实施例18.46-氧代-1，6-二氢-哒嗪-4-甲酸乙酯
将来自实施例18.3的标题化合物(1.0g，7.13mmol)加入到乙醇(16mL)和乙酰氯(4mL)溶液中。将得到的悬浮液加热到75℃并搅拌过夜。浓缩反应混合物，用水稀释，用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.91(br，1H)，8.26(s，1H)，7.53(s，1H)，4.43(q，2H)，1.40(t，3H)。
实施例19.12-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸乙酯
于室温在二甲基甲酰胺(350mL)中搅拌实施例18.1的标题化合物(32g，191mmol)和碳酸钾(132g，957mmol)。经由注射器加入二异丙基乙胺(10mL，57mmol)，接着加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(44.0mL，249mmol)。于室温搅拌反应物，经由恒压滴液漏斗经5小时加入二异丙基乙胺(56.6mL，325mmol)。然后于室温将反应物过夜搅拌。当TLC分析显示反应完成时，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤4次，用盐水洗涤一次。经硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩。在硅胶上用5-40％乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，以纯化所期需的产物(80％，观察到痕量o-烷基化产物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.48(d，1H)，7.2(d，1H)，6.7(dd，1H)，5.36(s，2H)，4.37(q，2H)，3.61(t，2H)，1.38(t，3H)，0.96(t，2H)，0.00(s，9H)。
实施例19.26-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，6-二氢-哒嗪-4-甲酸乙酯
于0℃在二甲基甲酰胺(20mL)和二异丙基乙胺(1.39mL，8.025mmol)中搅拌实施例18.4的标题化合物(0.90g，5.35mmol)，加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(1.88mL，10.70mmol)，让反应物在0℃继续搅拌2小时，然后在室温过夜。用EtOAc稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相，过滤并在硅胶上浓缩。通过柱色谱(0-20％的EtOAc/己烷)纯化产物，获得标题化合物，为清澈油状物(0.85g，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.23(d，1H)，7.51(s，1H)，5.50(s，2H)，4.41(q，2H)，3.71(m，2H)，1.41(t，3H)，0.97(m，2H)，0.00(s，9H)。
实施例20.12-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-4-甲酰肼
于78℃在乙醇(100mL)中搅拌实施例19.1的标题化合物(9.5g，32mmol)。加入水合肼(7.8mL，159.7mmol)，让反应混合物在78℃搅拌3小时。让反应混合物冷却到室温，并浓缩至干燥。在乙醚中搅拌残留物，过滤得到黄色固体(8.5g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.5(bs，1H)，7.52(d，1H)，6.89(d，1H)，6.63(dd，1H)，5.36(s，2H)，3.62(t，2H)，2.9(bs，2H)，0.95(t，2H)，0.00(s，9H)。
实施例20.26-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，6-二氢-哒嗪-4-甲酰肼
在乙醇中搅拌实施例19.2的标题化合物(0.85g，2.8mmol)。将水合肼(0.720g，14.2mmol)加入到该溶液中，让反应物在50℃搅拌1小时。浓缩反应物，与甲醇和乙醚研磨，产生沉淀，通过真空过滤收集标题化合物沉淀(0.56g，57％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ 10.18(br，1H)，8.16(d，1H)，7.22(d，1H)，5.33(s，2H)，4.68(s，2H)，3.62(t，2H)，0.85(t，2H)，-0.05(s，9H)。
实施例21.14-(5-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡啶-2(1H)-酮
在甲醇(150mL)中搅拌实施例20.1的标题化合物(19.0g，67.0mmol)，加热到60℃。经由注射器加入异硫氰酸甲酯(5.04mL，73.7mmol)。搅拌40分钟后，加入NaOH(2.95g，73.7mmol)的水(30mL)溶液，让反应混合物在60℃搅拌过夜。让反应混合物冷却到室温并浓缩。中和水性残留物，用氯仿萃取，经硫酸钠干燥有机层并浓缩。通过硅胶用乙酸乙酯纯化残留物，得到产物(24.0g，56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.6(d，1H)，7.01(d，1H)，6.61(dd，1H)，5.42(s，2H)，3.74(s，3H)，3.66(t，2H)，0.96(t，2H)，0.00(s，9H)。
以相似的方式合成以下化合物
实施例22.14-[4-甲基-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡啶-2(1H)-酮
将实施例21.1的标题化合物(21.6g，63.8mmol)溶于NaOH(5.36g，134mmol)的水(134mL)溶液中。当观察到清澈溶液时，加入乙醇(40mL)，接着加入碘甲烷(6.37mL，102mmol)。让反应混合物在室温搅拌过夜。然后用氯仿萃取反应混合物4次，经硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩，得到标题产物(22.0g，98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.53(d，1H)，6.74(m，2H)，5.36(s，2H)，3.67(s，3H)，3.63(t，2H)，2.77(s，3H)，0.95(t，2H)，0.00(s，9H)。
实施例23.12-甲氧基-异烟肼
将2-甲氧基-异烟酸甲酯(23.0g，137mmol)和水合肼(8.95g，178mmol)溶于乙醇中，并在75℃搅拌12小时。浓缩反应混合物，在己烷/醚(80:20)中研磨残留固体，过滤并干燥，得到固态标题化合物(18.4g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.28(d，1H)，7.54(bs，1H)，7.15(dd，1H)，7.05(s，1H)，3.99(s，3H)。
实施例24.15-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
于60℃让实施例23.1的标题化合物(18.35g，109.8mmol)和硫氰酸甲酯(8.83g，120mmol)一起搅拌30分钟。将含氢氧化钠(4.83g，120mmol)的水(32mL)加入到该反应混合物中，使其在60℃继续搅拌12小时。浓缩反应混合物，用水稀释。用3M HCl酸化到pH4-5。固态沉淀析出，过滤，多次用水洗涤，然后干燥，获得产物，为米色固体(21.2g，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.37(dd，1H)，7.12(dd，1H)，6.99(s，1H)，4.01(s，3H)，3.71(s，3H)。
实施例25.12-甲氧基-4-(4-甲基-5-甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶
在1M氢氧化钠中于冷水浴中开始搅拌实施例24.1的标题化合物(21.30g，95.83mmol)。将含碘甲烷(21.76g，153.3mmol)的乙醇(63mL)加入到该反应物中。随着反应进行，固体开始沉淀析出。于RT使反应物搅拌12小时。用二氯甲烷萃取反应混合物，用盐水洗涤有机萃取物，干燥并浓缩，获得标题化合物，为白色固体(22g，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.32(dd，1H)，7.20(dd，1H)，7.01(s，1H)，3.99(s，3H)，3.64(s，3H)，2.80(s，3H)。
以相似的方式合成以下化合物
实施例26.14-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲氧基-吡啶
将实施例25.1的标题化合物(21.97g，92.97mmol)部分溶于甲醇(500mL)中，缓慢加入溶于水(500mL)中的
(过一硫酸氢钾化合物，114.3g，186.0mmol)。让反应混合物搅拌5小时。部分浓缩反应物，倒入水中，用氯仿萃取。干燥有机萃取物，过滤并浓缩，获得标题化合物(22g，93％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.38(dd，1H)，7.17(dd，1H)，7.02(s，1H)，4.04(s，3H)，4.02(s，3H)，3.61(s，3H)。
实施例27.14-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮
让实施例26.1的标题化合物(6.4g，23.9mmol)溶于乙酸(190mL)，将20-30％溴化氢/乙醇(190mL)加入到该反应物中。使其在80℃搅拌3.5小时。浓缩反应物一次，用乙醇稀释并再次浓缩。再一次加入乙醇，对混合物进行超声处理直至形成沉淀。真空下过滤并干燥固体，获得标题化合物(6.77g，85％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.59(s，3H)；3.90(s，3H)；6.45(d，1H)；6.71(s，1H)；7.59(d，1H)。
实施例28.14-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡啶-2-酮
方法A 于0℃让实施例27.1的标题化合物溶于二氯甲烷，加入4-(二甲基氨基)吡啶(29mg)、N，N-二异丙基乙胺(8.8mL，50.5mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(7.9mL，44.4mmol)。使反应物在0℃搅拌1小时，然后升温到室温2.5小时。用二氯甲烷稀释反应物，多次用水洗涤，干燥、过滤并浓缩。通过柱色谱纯化粗产物，获得产物(5.15g，66％)，为白色泡沫状固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.62(d，1H)，6.79(d，1H)，6.65(dd，1H)，5.4(s，2H)，4.04(s，3H)，3.68(t，2H)，3.6(s，3H)，0.98(t，2H)，0.02(s，9H)。
方法B 向实施例22.1的标题化合物(22.0g，62.4mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入
(76.7g，125mmol)的水(320mL)溶液。形成白色沉淀。让反应混合物在室温搅拌4小时。然后用水稀释反应混合物，用氯仿萃取4次。经硫酸钠干燥有机层并浓缩。通过硅胶用乙酸乙酯:甲醇(100:0-90:10)纯化残留物，得到标题化合物，为粘性白色泡沫(21.0g，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.62(d，1H)，6.79(d，1H)，6.65(dd，1H)，5.4(s，2H)，4.04(s，3H)，3.68(t，2H)，3.6(s，3H)，0.98(t，2H)，0.02(s，9H)。
实施例28.25-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-哒嗪-3-酮
向实施例25.2的标题化合物(0.22g，0.62mmol)/甲醇(2.3mL)中加入
(0.766g，1.25mmol)/水(3.1mL)。在室温让反应物搅拌5小时。让反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，多次用二氯甲烷萃取水层。经硫酸钠干燥有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(100％EtOAc)纯化产物，得到标题化合物(0.172g，72％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.43(s，1H)，7.09(s，1H)，5.52(s，2H)，3.75(m，5H)，2.82(s，1H)，1.00(m，2H)，0.02(s，9H)。
实施例29.12-苄氧基-4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶
在用氮气吹扫的圆底烧瓶中混合实施例27.1的标题化合物(0.95g，3.7mmol)和碳酸银(I)(1.23g，4.48mmol)。加入甲苯(10mL)，接着加入溴化苄(0.53mL，4.48mmol)，在室温将反应物搅拌72h。然后通过硅藻土过滤除去银盐，然后用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，然后通过柱色谱在硅胶上用0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷纯化，产生标题化合物(灰白色固体，549mg，43％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.52(s，3H)；3.93(s，3H)；5.44(s，3H)；7.06(d，1H)；7.17(dd，1H)；7.34(m，3H)；7.47(m，2H)；8.33(d，1H)。
实施例30.11-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸甲酯
于室温在DMF(75mL)中搅拌2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸(5.0g，36mmol)和碳酸钾(24.8g，179mmol)。经由注射器缓慢加入碘甲烷(6.72mL，108mmol)。在室温将反应混合物搅拌3天。然后用水稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取直到从水相中移走产物。经硫酸镁干燥合并的有机过滤并浓缩，然后在硅胶上用乙酸乙酯进行色谱分离，产生标题化合物(4g，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.57(s，3H)；3.89(s，3H)；6.65(d，1H)；7.14(s，1H)；7.39(d，1H)。
实施例31.11-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲酰肼
将实施例30.1的标题化合物(4g，24mmol)溶于乙醇，并在78℃搅拌。经由注射器加入水合肼(5.8mL，120mmol)，在78℃将反应物搅拌3h，在这段时间内通过TLC不再看见原料。然后让反应混合物(清澈溶液)冷却到室温，用乙醚稀释以沉淀析出产物，通过真空过滤收集产物，得到标题化合物，为淡黄色固体(3.13g，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.42(s，3H)；4.53(sb，2H)；6.48(d，1H)；6.73(s，1H)；7.75(d，1H)；9.90(sb，1H)。
实施例32.14-(5-巯基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
于60℃在甲醇(6mL)中搅拌实施例31.1的标题化合物(1.0g，5.98mmol)。将异硫氰酸甲酯(481mg，6.58mmol)溶于甲醇(2mL)并将其加入到反应混合物中，搅拌15min。15min后将氢氧化钠(263mg)的水(2mL)溶液加入到反应混合物中，在60℃保持搅拌过夜。然后真空浓缩反应混合物以除去甲醇，在3M HCl水溶液中搅拌留下的残留物以沉淀产物，通过真空过滤收集产物(灰白色粉末，1.2g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.47(s，3H)；3.57(s，3H)；6.51(d，1H)；6.78(s，1H)；7.86(d，1H)；14.09(sb，1H)。
实施例33.11-甲基-4-(4-甲基-5-甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮
将实施例32.1的标题化合物(600mg，2.7mmol)溶于氢氧化钠(216mg，5.4mmol)和水(5mL)的溶液中。当观察到清澈均一的溶液时，加入乙醇(6mL)，接着加入碘甲烷(268μL，4.3mmol)。于室温将反应物搅拌6小时。然后用水稀释反应混合物，用氯仿萃取4次。经硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩，得到标题化合物(为微黄色固体，500mg，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.79(s，3H)；3.61(s，3H)；3.69(s，3H)；6.74(m，2H)；7.42(d，1H)。
实施例34.14-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
将实施例33.1的标题化合物(500mg，2.11mmol)溶于冰乙酸(6.5mL)中。向该溶液中加入高锰酸钾(501mg，3.18mmol)溶液。于室温将得到的棕色反应混合物搅拌3小时。当TLC分析确定消耗了所有原料时，通过加入硫酸钠(饱和水溶液)猝灭反应，然后通过小心加入碳酸钾溶液来中和。用氯仿萃取产物3次。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩，然后用0-10％甲醇/乙酸乙酯在硅胶上进行色谱分离，得到终产物(灰白色固体，327mg，57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.59(s，3H)；3.62(s，3H)；4.02(s，3H)；6.58(dd，1H)；6.79(d，1H)；7.48(d，1H)。
实施例35.12-苄氧基-4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶
在用氮气吹扫的螺口瓶中使实施例29.1的标题化合物(103mg，0.298mmol)、实施例7.1的标题化合物(100mg，0.4471mmol)和碳酸铯(291mg，0.894mmol)混合。加入二甲基甲酰胺(3mL)，于65℃让反应物搅拌过夜。然后使反应混合物冷却到室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取3次。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩，然后用二氯甲烷接着用乙酸乙酯在硅胶上进行色谱分离，得到标题化合物(129.4mg，58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.91(d，3H)；3.56(s，3H)；5.41(s，2H)；6.33(q，1H)；6.72(s，1H)；7.04(s，1H)；7.25(d，1H)；7.35(m，5H)；7.46(m2H)；7.63(m，1H)；7.73(s，1H)；8.27(d，1H)。
以相似的方式合成以下化合物
实施例36.14-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
在用氮气吹扫的带有搅拌棒的螺口瓶中使实施例17.1的标题化合物(96mg，0.43mmol)、实施例34.1的标题化合物(100mg，0.36mmol)和碳酸铯(419mg，1.29mmol)混合。在DMF中搅拌合并的反应物，并加热到60℃过夜。然后用水稀释反应混合物，用氯仿萃取3次。经硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩，然后用0-10％甲醇/乙酸乙酯进行色谱分离(浅色固体，105mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.89(d.3H)；3.56(s，3H)；3.57(s，3H)；6.31(q，1H)；6.73(m，3H)；7.38(m，3H)；7.64(m，1H)；7.73(s，1H)。
以相似的方式制备以下化合物
实施例37.14-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮 方法A
在乙醇(2mL)中搅拌实施例35.1的标题化合物(125mg，0.256mmol)。加入披钯碳(10％，50mg)。在氢气(气球压力)中将反应物搅拌过夜。然后用二氯甲烷稀释反应混合物，过滤以除去钯催化剂。浓缩滤液，然后用10％甲醇/乙酸乙酯进行色谱分离，得到所期需产物(38.5mg，38％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.88(d，3H)；3.65(s，3H)；4.34(sb，1H)；6.26(q，1H)；6.73(m，3H)；7.42(m，3H)；7.66(m，1H)；7.75(s，1H)。
以相似的方式合成以下化合物
实施例38.14-(5-{(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮 方法1
将TBAF(1.0M在THF中，37.4mL，37.4mmol)加入到实施例35.4(6.59g，12.4mmol)的THF(116mL)混合物中，于55℃将反应混合物加热3小时。在再加入TBAF(6.2mL，6.2mmol)之前仍保留了少量原料。将反应混合物在55℃进一步加热30分钟。让反应混合物冷却到室温并浓缩。用二氯甲烷稀释残留物，用水洗涤3次，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶用二氯甲烷2M NH3/MeOH(100:0至94:6)纯化残留物，得到产物。用乙醚和甲醇的混合物研磨分离的产物，得到终产物(2.43g，49％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.15(t，1H)，8.02(m，1H)，7.58(m，1H)，7.48(m，2H)，6.88(dd，1H)，6.8(d，1H)，6.41(q，1H)，3.67(s，3H)，1.96(d，3H)。
方法2 将实施例35.4的标题化合物(8.8g，16.6mmol)溶于二氯甲烷(130mL)，在氮气中于0℃搅拌。经由注射器将二甲基氯化铝(1M的己烷溶液，66.5mL，66.5mmol)缓慢加入到该反应混合物中。然后将反应物升温到室温，搅拌直到TLC分析显示原料被消耗了(约2小时)。然后再次将反应物冷却到0℃，通过仔细逐滴加入甲醇(5mL)来猝灭。然后与柠檬酸(40g)的水(200mL)溶液搅拌反应物1小时。分离有机相，用氯仿萃取水相2次。然后用水洗涤合并的有机物一次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上用0-10％甲醇/1:1乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物对残留物进行色谱分离，得到所期需的产物，用乙醚研磨产物，通过过滤分离。
用EtOH:异丙醇(50:50)利用Chiralpak AD测定手性纯度(>99％)，流速为1mL/min，温度为40℃。保留时间为6.49分钟。
以相似的方式制备以下化合物
实施例38.35-(5-{1-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2H-哒嗪-3-酮
将实施例35.3的标题化合物(0.136g，0.26mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)中，冷却到0℃。加入二甲基氯化铝(1.0M己烷溶液，1.5mL)，在0℃将反应物搅拌30分钟，升到室温保持1小时。用甲醇(0.5mL)、含柠檬酸(0.5g)的水(3mL)猝灭反应。多次用氯仿萃取反应混合物，经硫酸钠干燥有机萃取物，过滤并浓缩。通过柱色谱(在MeOH/二氯甲烷中的1％ 2M NH3)纯化产物，得到标题化合物(0.025g，24％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.90(s，1H)，8.48(d，1H)，8.17(s，1H)，8.06(m，1H)，7.51(m，2H)，7.09(d，1H)，6.61(q，1H)，3.70(s，3H)，2.04(d，3H)。
用相似的方式合成以下化合物
生物学评估 在表达mGluR5D的细胞系中mGluR5拮抗作用的功能性评估 用药理学活性的标准测定可分析本发明化合物的特性。谷氨酸受体测定的实例为本领域所熟知，如例如Aramori等，Neuron 8757(1992)，Tanabe等，Neuron 8169(1992)，Miller等，J.Neuroscience 156103(1995)，Balazs，等，J.Neurochemistry 69151(1997)所阐述。这些出版物中所述方法通过引用结合到本文中。可通过测量表达mGluR5的细胞中的胞内钙[Ca2+]i的转移的测定(FLIPR)或测量肌醇磷酸代谢的另一测定(IP3)，方便地研究本发明化合物。
FLIPR测定 将如WO97/05252所述的表达人mGluR5d的细胞以每孔100,000个细胞的密度接种在胶原质包被的透明底黑壁96孔板中，接种后24小时进行实验。所有测定都在含127mM NaCl、5mM KCl、2mMMgCl2、0.7mM NaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/mLNaHCO3、2.4mg/mL HEPES、1.8mg/mL葡萄糖和1mg/mL BSA流分IV(pH7.4)的缓冲液中进行。向含4μM乙酰氧基甲酯形式的荧光钙指示剂fluo-3(Molecular Probes，Eugene，Oregon)/0.01％ pluronic酸(一种有专利权的非离子型表面活性剂多元醇-CAS号9003-11-6)的上述缓冲液中加入96孔板中的细胞培养物中并历时60分钟。之后除去fluo-3缓冲液，用新鲜的测定缓冲液取代。用设定为0.800W的激光和0.4秒CCD照相机快门速度且激发波长和发射波长分别为488nm和562nm，进行FLIPR实验。每次实验都用存在于细胞板每孔中的160μl缓冲液开始。加入40μl来自拮抗剂板的物质接着加入50μL来自激动剂板的物质。拮抗剂和激动剂的加入之间间隔90秒。在两次加入的每次之后以1秒为间隔对荧光信号取样50次，以5秒为间隔取样3次。测量响应，该响应为对激动剂响应的峰高和取样期间背景荧光之间的差异。用线性最小二乘法进行IC50测定。
IP3测定 mGluR5d的另一功能性测定如WO97/05252所述，其基于磷脂酰肌醇转换。受体活化刺激磷脂酶C活性，导致增加了1，4，5三磷酸肌醇(IP3)的形成。以40 x 104个细胞/孔将存于含有1μCi/孔[3H]肌醇的培养基中的稳定表达人mGluR5d的GHEK接种到聚L-赖氨酸包被的24孔板。让细胞孵育过夜(16h)，然后洗涤3次，在37℃于补充1单位/mL谷氨酸丙酮酸转氨酶和2mM丙酮酸盐的HEPES缓冲盐水(146mM NaCl、4.2mM KCl、0.5mM MgCl2、0.1％葡萄糖、20mMHEPES、pH7.4)中孵育1h。用HEPES缓冲盐水洗涤细胞一次，在含有10mM LiCl的HEPES缓冲盐水中预孵育10min。化合物一式两份在37℃孵育15min，然后加入谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)，再孵育30min。通过在冰上加入0.5mL高氯酸(5％)终止反应，且在4℃孵育至少30min。将样品收集在15mL聚丙烯管中，用离子交换树脂(Dowex AG1-X8甲酸盐形式，200-400目，BIORAD)柱分离肌醇磷酸。通过首先用8mL30mM甲酸铵洗脱甘油磷脂酰肌醇来进行肌醇磷酸的分离。接着用8mL700mM甲酸铵/100mM蚁酸洗脱全部肌醇磷酸，收集在闪烁管中。然后让洗脱物与8mL闪烁液混合，通过闪烁计数测定掺入的[3H]肌醇。对来自重复样品的dpm计数作图，用线性最小二乘法进行IC50测定。
缩写 BSA 牛血清白蛋白 CCD 电荷耦合器件 CRC 浓度-反应曲线 DHPG3，5-羟苯甘氨酸 DPM 每分钟衰变 EDTA乙二胺四乙酸 FLIPR 荧光成像读板仪 GHEK含人胚肾的GLAST GLAST 谷氨酸/天冬氨酸转运体 HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(缓冲液) IP3 三磷酸肌醇 通常在上述测定中IC50值小于10 000nM的化合物有活性。在本发明一方面，IC50值小于1 000nM。在本发明另一方面，IC50值小于100nM。以下为所选实施例在FLIPR测定中的数据。
大鼠中脑与血浆比率(“B/P比率”)的测定 在雌性Sprague Dawley大鼠中估测脑与血浆比率。将化合物溶于水或另外的适当溶媒中。为了测定脑与血浆比率，皮下或静脉推注或静脉输注或口服给药来给予化合物。给药后在预定时间点用心脏穿刺采取血液样品。通过切开心脏来处死大鼠，立即保留大脑。为了从血细胞分离血浆，将血液样品收集在肝素化管(heparinized tube)中并离心30分钟。将血浆转移到96孔板并贮存在-20℃待分析。将脑分为两半，将每一半置于预先涂了焦油的管中，贮存在-20℃待分析用。在分析之前，冻融大脑样品，将3mL蒸馏水/g大脑组织加入管中。在冰浴中超声处理大脑样品，直到样品成为匀浆。用乙腈沉淀大脑和血浆两种样品。离心后用0.2％蚁酸稀释上清液。在短的反相HPLC柱上用快速梯度洗脱进行分析，用电喷雾电离和选择反应监测(SRM)获得物的三级四极质谱仪进行MSMS检测。可将液-液萃取用作备选的样品纯化。在加入合适的缓冲液后通过振荡用有机溶剂萃取样品。将一份有机层转移到新管中，在氮气流中蒸发至干燥。残留物重构后，将样品准备用于注射到HPLC柱上。
通常本发明化合物为外周选择性的(peripherally restricted)，大鼠大脑中的药物与血浆中的药物比率<0.5。下表中显示代表性本发明化合物的比率。为了比较目的，也呈提了本领域已知化合物的相应比率。
针对TLESR的化合物活性筛选 使用经训练在巴甫洛夫悬吊(Pavlov sling)上站立的两种性别的成年拉布拉多(Labrador)猎犬。形成粘膜-皮肤食管造口(Mucosa-to-skinesophagostomies)，并使狗在进行任何实验之前完全痊愈。
运动力测定 简言之，大约17小时禁食(期间自由供水)后，通过食管造口术引入多腔套管(multilumen sleeve)/侧孔组件(Dentsleeve，Adelaide，SouthAustralia)测量胃、下食管括约肌(LES)和食道的压力。用低顺应性压力灌注泵(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)用水灌注该组件。空气灌注管以口腔方向通过以测量吞咽，在LES上方3cm的锑电极监测pH。放大所有信号，并在个人电脑上于10Hz获得信号。
当已经得到未禁食的胃/LES III期的运动活动的基线测量结果时，在前肢静脉中静脉内给予(静脉内，0.5mL/kg)安慰剂(0.9％ NaCl)或测试化合物。在静脉给予后10分钟，通过组件的中央腔以100mL/min将营养餐(10％蛋白胨，5％D-葡萄糖，5％ Intralipid，pH3.0)灌注到胃中，终体积为30mL/kg。营养餐灌注后接着以500mL/min的速率灌注空气，直到获得10±1mmHg的胃内压力。然后在整个实验期间用灌注泵进一步灌注空气或从胃排出空气，保持该压力水平。从灌注营养物开始到注气结束的实验时间为45分钟。一直以来确认该方法为触发TLESR的可靠手段。
将TLESR定义为下食管括约肌压力(就胃内压力而言)以>1mmHg/s的速率降低。在松弛发作之前≤2秒不应该出现咽部信号(pharyngeal signal)，在这种情况下松弛归类为由吞咽引起。LES和胃之间的压差应该小于2mmHg，完全松弛的持续时间应长于1秒。
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、同等型、互变异构体或对映异构体
其中
R1选自甲基、卤素和氰基；
R2选自氢和氟；
R3选自氢和C1-C3烷基；
R4选自氢和C1-C3烷基；
R5选自C1-C3烷基和环丙基；
X选自
或
而Z选自
和
其中
R6选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基和卤素；
R7选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基和卤素。
2.权利要求1的化合物，其中Z选自
和
3.权利要求2的化合物，其中R3为C1-C3烷基，R4为氢。
4.权利要求2的化合物，其中R3为C1-C3烷基，R4为C1-C3烷基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R5为甲基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1为氯。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2为氢。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5为甲基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R6为氢。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R6为C1-C3烷基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R7为氢。
12.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R7为C1-C3烷基。
13.一种化合物，所述化合物选自
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(5-{1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(5-{[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(5-{(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(5-{(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-甲基-5-{(1R)-1-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)哒嗪-3(2H)-酮；和
5-(4-甲基-5-{(1R)-1-[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)哒嗪-3(2H)-酮。
14.用于治疗的权利要求1-13中任一项的化合物。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的权利要求1-13中任一项的化合物和药理学上和药学上可接受的载体。
16.一种化合物，所述化合物选自
5-间甲苯基-异噁唑-3-甲酸甲酯；
5-间甲苯基-异噁唑-3-甲醛；
1-[5-(3-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇；
1-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酮；
乙酸(1R)-1-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙酯；
乙酸(1R)-1-[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]乙酯；
(1R)-1-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙醇；
(1R)-1-[5-(3-甲基苯基)异噁唑-3-基]乙醇；
2-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-4-甲酸乙酯；
6-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，6--二氢-哒嗪-4-甲酸乙酯；
2-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-4-甲酰肼；
6-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，6-二氢-哒嗪-4-甲酰肼；
4-(5-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
4-[4-甲基-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
2-苄氧基-4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶；
5-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；
2-甲氧基-4-(4-甲基-5-甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶；
5-(4-甲基-5-甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-哒嗪-3-酮；
4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲氧基-吡啶；
4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮；
4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡啶-2-酮；
5-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-哒嗪-3-酮；
2-苄氧基-4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶；
4-(5-巯基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮；
1-甲基-4-(4-甲基-5-甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮；
4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮；
2-苄氧基-4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶；
2-苄氧基-4-{5-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲氧基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶；
4-(5-{(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
2-苄氧基-4-(5-{(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶；
5-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-哒嗪-3-酮；
5-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-哒嗪-3-酮；
5-(5-{1-[5-(3-甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-哒嗪-3-酮；
5-(5-{1-[2-(3-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-哒嗪-3-酮；和
5-(5-{1-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-哒嗪-3-酮。
17.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体在制备用于抑制暂时性下食管括约肌松弛的药物中的用途。
18.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体在制备用于治疗或预防胃食管返流病的药物中的用途。
19.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体在制备用于治疗或预防疼痛的药物中的用途。
20.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体在制备用于治疗或预防焦虑症的药物中的用途。
21.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体在制备用于治疗或预防肠易激综合征(IBS)的药物中的用途。
22.用于抑制暂时性下食管括约肌松弛的方法，藉此方法将有效量的权利要求1-13中任一项的化合物给予需要此抑制的对象。
23.用于治疗或预防胃食管返流病的方法，藉此方法将有效量的权利要求1-13中任一项的化合物给予需要此治疗或预防的对象。
24.用于治疗或预防疼痛的方法，藉此方法将有效量的权利要求1-13中任一项的化合物给予需要此治疗或预防的对象。
25.用于治疗或预防焦虑症的方法，藉此方法将有效量的权利要求1-13中任一项的化合物给予需要此治疗或预防的对象。
26.用于治疗或预防肠易激综合征(IBS)的方法，藉此方法将有效量的权利要求1-13中任一项的化合物给予需要此治疗或预防的对象。
全文摘要
本发明涉及式I化合物，其中R1到R5、X和Z进一步在说明书中定义。本发明还涉及制备所述化合物的方法和制备中所用的中间体、含有所述化合物的药物组合物及所述化合物在治疗中的用途。
文档编号C07D401/14GK101547916SQ200780045151
公开日2009年9月30日 申请日期2007年9月25日 优先权日2006年10月5日
发明者M·伊萨克, A·斯拉西, L·爱德华兹, P·达夫, T·辛, T·斯特法纳克 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司