制备氟甲基取代的杂环化合物的方法

专利名称：制备氟甲基取代的杂环化合物的方法
制备氟甲基取代的杂环化合物的方法
技术领域：
本发明涉及通过在氟化剂存在下转换相应氯甲基取代的化合物制备氟 甲基取代的杂环化合物的方法。
WO 2005/044804描述了氟曱基取代的杂环羧酸的低级烷基酯、通过氟 化相应氯甲基取代的杂环羧酸酯制备所述酯以及对其进行进一步处理获得 氟甲基取代的杂环羧酸的酰苯胺。所述方法在几个方面不令人满意。
因此本发明目的在于提供其他氟甲基取代的杂环化合物，尤其是3-二 氟甲基吡唑-4-基羧酸酯或3-三氟曱基吡唑-4-基羧酸酯，以及制备这些化合 物的方法。这些氟曱基取代的吡唑-4-基羧酸酯的特征应在于更容易转换为 相应酰胺。此外，相对于N-取代能更高选择性地提供制备氟曱基取代的吡 唑-4-基羧酸酯的起始化合物。
出人意料地发现下文所述式I和II的杂环羧酸酯实现了这些目的，并 因此有利地适于制备氟甲基取代的杂环羧酸的酰苯胺。
因此本发明提供了通式(I)的氟甲基取代的杂环化合物
其中
W为氢或氟；
R2为基团-A-0m-R3，其中 A为C2-Ct亚烷基， R3为CrCt烷基，和 m为1或2j
R4选自d-C6烷基、d-C6面代烷基、C3-C6环烷基、CrC4烷氧基-d-C烷基、d-C4烷硫基-d-C4烷基、d-C4卣代烷氧基-d-C4烷基、d-Q 烷基羰基、CVC6烷氧羰基、苯基和苄基，其中后两个基团可任选被l、 2或3个独立选自卣素、M、硝基、C广C4烷基、d-Ct卤代烷基、C广Q 烷氧基和CrC4卣代烷氧基的基团Ry4的任意组合取代；
及其制备方法，其中在氟化剂存在下转换通式(II)的氯甲基取代的杂环化合
物
其中RJ'为氢或氯，112和114各自如上所定义。
可高产率、高选择性和高纯度制备本发明式(I)化合物。另一个优势是 基于基团R"位置的高选择性，因为甚至可高区域选择性制备式(II)前体。 此外，本发明方法允许使用廉价原料。另一个优势是以下事实可没有任 何问题地进行氟化所得反应混合物的后处理和将式(I)化合物进一 步转换为 羧酰胺。
用于定义变量的有机基团术语如表达"闺素，，为代表这些有机单元组 中单独成员的集合性术语。在具体情况下，前缀QrCy指可能的碳原子数。 在所有情况下术语"卣素"指氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴。 其他定义的实例如下
本文以及术语d-C6烷氧基、d-C6烷基氨基、二(C!-C6烷基)氨基、 d-C6烷硫基、CrC6烷基磺酰基、CrC6烷基次磺酰基(sulfoxyl)、 CrC6
烷基羰基、C广C6烷氧羰基和d-C6烷基羰f^中使用的术语"C广C6烷基，，
指包含l-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如 曱基、乙基、丙基、l-甲基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二 曱基乙基、戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、3-曱基丁基、2，2-二曱基丙基、 l-乙基丙基、己基、l，l-二甲基丙基、1，2-二曱基丙基、l-甲基戊基、2-甲 基戊基、3-甲基戊基、4-曱基戊基、1,1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三曱基丙基、l-乙基-l-甲基丙基、 l-乙基-2-甲基丙基及其异构体。C!-C4烷基包括例如甲基、乙基、丙基、
1- 甲基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
本文以及C广C6卣代烷氧基、d-C6卣代烷氧基-d-C6烷基和卣代烷硫 基的卣代烷基单元中使用的术语"CrC6卣代烷基"描述了其中这些基团 的某些或所有氢原子被卣原子取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基， 例如CrC4卤代烷基，例如氯甲基、溴甲基、二氯曱基、三氯甲基、氟甲 基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、 一氯二氟甲基、1-氯乙基、l-溴乙基、l-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、
2- 氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、 五氟乙基等。
本文所使用的术语"d-C6烷氧基，，描述了包含1-6个碳原子并通过氧 原子结合的直链或支链饱和烷基。实例包括d-C6烷氧基，例如甲氧基、 乙氧基、OCH2-C2H5、 OCH(CH3)2、正丁氧基、OCH(CH3)-C2H5 、 OCH2-CH(CH3)2、 OC(CH3)3、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、
3- 甲基丁氧基、l，l-二甲基丙氧基、1,2-二曱基丙狄、2,2-二甲基丙氧基、
1- 乙基丙氧基、正己氧基、1-曱基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、
4- 甲基戊氧基、l，l-二曱基丁氧基、1,2-二曱基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、 2，2-二甲基丁氧基、2，3-二曱基丁氧基、3,3-二曱基丁氧基、1-乙基丁氧基、
2- 乙基丁氧基、1,1,2-三曱基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、l-乙基-l-甲基丙 氧基、l-乙基-2-曱基丙氧基等。
本文所使用的术语"d-CV卣代烷氧基"描述了其中这些基团的某些 或所有氢原子^f皮卤原子取^f戈的上述d-C6烷氧基，即例如d-C6卣代烷氧 基，例如氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氡基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、 一氯二氟甲氧基、2-氟乙氧 基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2-二氟乙狄、2,2,2-三氟乙 氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氡基、2,3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2，3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-
8溴丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、七 氟丙氧基、l-氟曱基-2-氟乙氧基、l-氯甲基-2-氯乙氧基、l-溴甲基-2-溴乙 氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、九氟丁氧基、5-氟-l-戊氧基、 5-氯-l-戊氧基、5-溴-l-戊氧基、5-硪-l-戊氧基、5,5，5-三氯-1-戊氧基、十一 氟戊氧基、6國氟-l画己氧基、6画氯画l-己緣、6-溴國l-己氧基、6國碘-1國己氧基、 6，6，6-三氯-1-己氧基或十二氟己氧基，尤其是氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲 氧基、三氟曱氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基。
本文所使用的术语"CrC4烷氧基-d-C4烷基"描述了其中一个氢原子 #皮d-Ci烷氧基取代的C广C4烷基。其实例为CH2-OCH3、 CH2-OC2Hs、 正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(l-甲基丙氧基)曱基、 (2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、 2-(甲氧基)乙基、2-乙M乙基、2-正丙氧基乙基、2-(l-甲基乙氧基)乙基、2-正丁氧基乙基、2-(l-曱基丙氧基) 乙基、2-(2-曱基丙氧基)乙基、2-(l，l-二甲基乙氧基)乙基、2-曱氧基丙基、 2-乙氧基丙基、2-正丙氧基丙基、2-(l-甲基乙氧基)丙基、2-正丁氧基丙基、
2- (l-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(l，l-二甲基乙氧基)丙基、
3- 甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-正丙氧基丙基、3-(l-甲基乙氧基)丙基、
3- 正丁氧基丙基、3-(l-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(l，l-二 甲基乙氧基)丙基、2-甲氧基丁基、2-乙氧基丁基、2-正丙氧基丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-正丁氧基丁基、2-(l-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧 基)丁基、2-(l,l-二甲基乙氧基)丁基、3-甲氧基丁基、3-乙氧基丁基、3-正 丙氧基丁基、3-(l-甲基乙氧基)丁基、3-正丁氧基丁基、3-(l-甲基丙氧基) 丁基、3-(2-甲基丙lL^)丁基、3-(l，l-二甲基乙ltJ0丁基、4-甲氡基丁基、
4- 乙氧基丁基、4-正丙氧基丁基、4-(l-甲基乙氧基)丁基、4-正丁氧基丁基、 4-(l-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(l,l-二甲基乙氧基)丁基 等。
本文所使用的术语"d-C6烷基羰基"描述了包含1-6个碳原子并通过 羰基单元的碳原子末端或内部结合的直链或支链饱和烷基。实例包括d-Q 烷基羰基，例如C(0)-CH3、 C(0)-C2H5、正丙基氣基、1-甲基乙基氣基、 正丁基絲、1-甲基丙基絲、2-甲基丙基絲、1,1-二甲基乙基絲、正戊基羰基、1-甲基丁基羰基、2-甲基丁基羰基、3-甲基丁基羰基、l，l-二甲 基丙基a^、 1，2-二曱基丙基M、 2，2-二甲基丙基M、 l-乙基丙基M、 正己基羰基、1-甲基戊基羰基、2-甲基戊基羰基、3-曱基戊基羰基、4-甲基 戊基羰基、l，l-二甲基丁基羰基、1，2-二甲基丁基羰基、1,3-二甲基丁基羰 基、2，2-二甲基丁基羰基、2，3-二曱基丁基羰基、3，3-二甲基丁基羰基、1-乙基丁基羰基、2-乙基丁基羰基、1,1,2-三甲基丙基羰基、1,2,2-三甲基丙基 羰基、l-乙基-l-曱基丙基羰基或l-乙基-2-甲基丙基羰基等。
本文所使用的术语"d-C6烷氧羰基"描述了包含1-6个碳原子并通过 羰基单元的碳原子结合的直链或支链烷氧基。实例包括d-Q烷氧羰基， 例如C(0)-OCH3、 C(0)-OC2H5、 C(0)-0-CH2-C2H5、 C(0)-OCH(CH3)2、 正丁氧羰基、C(0)-OCH(CH3)-C2H5 、 C(0)-OCH2CH(CH3)2 、 C(0)-OC(CH3)3、正戊氧羰基、1-曱基丁氧羰基、2-曱基丁氧絲、3-甲基 丁氧g、 2，2-二曱基丙氧羰基、1-乙基丙氧羰基、正己氧羰基、l，l-二曱 基丙氧羰基、1，2-二甲基丙氧羰基、1-甲基戊氧羰基、2-曱基戊氧羰基、3-甲基戊氧羰基、4-甲基戊氧羰基、l，l-二甲基丁氧羰基、1，2-二甲基丁氧羰 基、1,3-二曱基丁氧羰基、2，2-二甲基丁氧羰基、2，3-二甲基丁氧羰基、3，3-二曱基丁氧羰基、1-乙基丁氧羰基、2-乙基丁氧羰基、1，1,2-三甲基丙氧羰 基、1，2，2-三曱基丙氧羰基、l-乙基-l-甲基丙氧g或l-乙基-2-甲基丙氧羰 基等。
本文所使用的术语"d-C6烷基羰氧基"描述了包含1-6个碳原子并通 过羰氧基单元的碳原子末端或内部结合的直链或支链饱和烷基。实例包括 C广C6烷基羰氧基，例如0-C(0)-CH3、 0-C(0)-C2H5、正丙基羰氧基、1-甲基乙基羰氧基、正丁基羰氧基、1-甲基丙基羰猛、2-甲基丙基羰狄、 1，l-二甲基乙基羰lL&、正戊基羰氧基、l-甲基丁基羰lL&、 2-曱基丁基羰 氧基、3-甲基丁基羰氧基、1，1-二曱基丙基羰*^、 1,2-二甲基丙基羰lL^ 等。
本文和<:2-(:6链烯氧基的链烯基单元使用的术语"<:2-<:6链烯基"描述
了包含2-6个碳原子和至少一个碳碳双键的直链和支链不饱和烃基，例如 乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁
10烯基、l-甲基-l-丙烯基、2-甲基-l-丙烯基、l-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙 烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、l-甲基-l-丁烯基、2-曱 基-l-丁烯基、3-甲基-l-丁烯基、l-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲 基-2-丁烯基、l-甲基-3-丁烯基、2-曱基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、l，l-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、l-乙基-l-丙烯基、l-乙基-2-丙烯基、l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、l-甲基-l-戊烯基、2-甲基-l-戊烯基、3-甲基-l-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、l-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-曱基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、l-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-曱基-3-戊烯基、l-曱基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二曱基-1-丁烯基、 1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二 甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二曱基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二曱基-1-丁烯基、 3,3-二甲基-2-丁烯基、l-乙基-l-丁烯基、l-乙基-2-丁烯基、l-乙基-3-丁烯 基、2-乙基-l-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三曱基-2-丙烯基、l-乙基-l-甲基-2-丙烯基、l-乙基-2-甲基-l-丙烯基和l-乙基-2-甲基 -2-丙烯基。
本文所使用的术语"CVC6链烯氧基"描述了包含2-6个碳原子并通过 氧原子结合的直链或支链链烯基，例如乙烯氧基、烯丙氧基(丙烯-3-基氧 基)、甲代烯丙氧基、丁烯-4-基氧基等。
本文以及C2-C6炔氧基、C2-C6炔基氨基、C2-C6炔硫基、C2-C6炔基
磺酰基、CVC6炔基羰基、C2-C6炔ft^羰基和d-C6炔基羰氧基的炔基单
元中使用的术语"C2-C6炔基"描述了包含2-6个碳原子和至少一个碳碳畚 键的直链和支链不饱和烃，例如乙炔基、丙-l-炔-l-基、丙-2-炔-l-基、正 丁-l-炔-l-基、正丁-l-炔-3-基、正丁-l-炔-4-基、正丁-2-炔-l-基、正戊-l-炔-l-基、正戊-l-炔-3-基、正戊-l-炔-4-基、正戊-l-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊誦2國炔-4-基、正戊-2-炔-5画基、3画甲基丁-l-炔画3画基、3國曱基丁曙1-炔 -4隱基、正己-l-炔-l-基、正己-l-炔-3-基、正己-l-炔-4-基、正己-l-炔-5-基、正己-l-炔-6-基、正己-2-炔-l-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-l-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-l-炔-l-基、3-甲基戊 -1-炔-3-基、3-甲基戊-l-炔-4-基、3-甲基戊-l-炔-5-基、4-甲基戊-l-炔-l-基、 4-曱基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基和其他。
本文所使用的术语"C3-Cs环烷基"描述了包含3-8个碳原子，尤其是
3- 6个碳原子的单-、双-或多环烃基。单环基团的实例包括环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基或环辛基。双环基团的实例包括双环[2，2.1]庚基、 双环[3.1.1庚基、双环[2.2.2辛基和双环[3.2.1辛基。三环基团的实例为金 刚烷基和高金刚烷基。
各环烷基可任选被l、 2、 3、 4或5个前述基团11#取代。换而言之， 这些基团的l、 2、 3、 4或5个氢原子可各自独立被前述基团W取代。优 选环烷基的取代基11#选自闺素(尤其是氟或氯)或d-C6烷基。
本文所使用的术语"C2-C4亚烷基，，描述了乙烷-l,2-二基、丙烷-1,3-二基和丁烷-l,4-二基。
在本发明的具体实施方案中，通式(I)中的W和通式(II)中的W各自为氢。
在式(I)和(II)化合物中，优选m为l。
其中m为1的合适基团W的实例为2-甲氡基乙基、3-甲氧基丙基、
4- 甲氧基丁基、2-乙lL&乙基、3-乙H&丙基、4-乙Il&丁基、2-丙氧基乙 基、3-丙氧基丙基、4-丙氧基丁基、2-(l-甲基乙氧基)乙基、3-(l-甲基乙氧 基)丙基、4-(l-甲基乙氧基)丁基、2-丁氧基乙基、3-丁氧基丙基、4-丁氧基 丁基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、4-(2-甲基丙氧基)丁 基、2-(l，2-二甲基乙氧基)乙基、3-(l,2-二甲基乙猛)丙基和4-(l,2-二甲基 乙氧基)丁基，优选2-甲氧基乙基、3-曱氧基丙基、2-乙氡基乙基或3-乙氧 基丙基，更优选2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基。
优选W选自氢、d-C6烷基、C3-C6环烷基和任选被取代的苯基，尤
其是氢和d-C4烷基。更优选R4为d-Ct烷基；R"尤其为甲基。
用于在氟化剂存在下转换通式(II)的氯甲基取代的杂环化合物(下文称 作卣素交换反应)的合适氟化剂原则上为常用于囟素交换反应的所有氟化剂。然而，优选氟化剂选自碱金属氟化物(例如氟化钠、氟化钾或氟化铯)、 氟化钴(III)、氟化锑、氟化钼、氟化氢、氟化氬/吡啶混合物、氢氟化叔铵
盐或通式1^HF/N(d-C4烷基)3的氢氟化三烷基胺，其中n为1、 2或3。
更优选氟化剂选自三氢氟化三乙胺、三氢氟化三正丁胺和氟化氩/吡啶混合
物，尤其是三氢氟化三乙胺和三氢氟化三正丁胺。
以氟化物当量/待取代的氯原子的摩尔比为1:1-3:1使用氟化剂。优选
以1:1-1.5:1的摩尔比使用氟化剂。
优选在80-170°C ，尤其是100-150°C的温度下进行囟素交换反应。 可在标准压力或在高压釜中于自生压力下进行卣素交换反应。优选压
力为0.1-50巴，尤其是1-10巴。
除卣素交换反应外，本发明还涉及通式(II)化合物的提供。 可以类似于制备类似氯曱基取代的杂环的合成路线制备通式(II)化合
物，这些合成路线中的某些是已知的(WO 92/12970， WO 93/11117， WO
2005/044804)。
下文举例说明提供通式(II)化合物的特别合适的合成路线。
可通过2-酰基-N，N-二烷基-3-氨基丙烯酸酯(III)与肼或合适肼衍生物 的反应获得通式(II)的吡唑化合物。在该反应中，通常以约等摩尔的量使用 肼或肼衍生物，例如(III):(肼或肼衍生物)的摩尔比为0.8:1-1:1.2。一般而言， 在无水惰性溶剂中进行反应，例如芳烃，例如甲苯、二甲苯等。 一般在保 护气体气氛中进行反应，例如在氮气中。 一般而言，先加入肼或肼衍生物， 然后在冷却下加入3-氨基丙烯酸酯在如果合适已干燥过的惰性溶剂中的溶 液。如果需要，则接着通过合适的分离方法分离产物，例如萃取、结晶和/ 或柱层析。R1
CI
Cl CI
NR2
可例如通过使3-N，N-二烷基氨基丙烯酸酯与卣代乙酰氯反应提供2-酰 基-N，N-二烷基-3-氨基丙烯酸酯(m)。通常在惰性溶剂如曱苯中进行反应。 二乙基氨基丙烯酸酯与卤代乙酰氯的摩尔比通常为0.8:1-1:1.2，尤其是为 约等摩尔。对所述反应而言，通常首先将二烷基氨基丙烯酸酯加入惰性溶 剂中，然后在冷却下将卣代乙酰氯以溶液緩慢加入其中。然后如上文所述 通过常用分离方法分离反应产物。
NH(R)2*HCI -0—R2 _^
Na 0_ r。n
■2,
3-N，N-二甲基氨基丙烯酸酯则可通过与仲胺的盐酸盐(尤其是二甲胺 盐酸盐)反应由甲酰乙酸酯的碱金属盐(尤其是钠盐)提供。通常首先将仲胺 的盐酸盐加入惰性非极性溶剂中，然后緩慢加入甲酰乙酸酯的盐的溶液。 (甲酰乙酸酯的碱金属盐):(仲胺的盐酸盐)的摩尔比一般为0.8:1.2-1:1.2;通 常以约等摩尔量使用这两种化合物。当以副产物形成的盐在特定反应* 下沉淀析出时，可在反应结束后通过合适方法如过滤去除所述盐，并且例 如通过蒸发去除包含所需反应产物的滤液中的挥发性组分。如果需要，则 通过合适的分离方法从残留物中分离反应产物。
因此本发明还涉及制备通式(II)化合物的方法，其中在肼或式(d-C4 烷基)NH-NH2的肼衍生物存在下转换其中W和R2各自具有上文给出的定 义的通式(III)化合物。具体而言，为此使用甲基肼。
有利的是本发明通式(I)化合物适于合成作为活性组分引人注目的许多 化合物，例如杀真菌的羧酰胺。
因此本发明还涉及制备通式(IV)的酰胺的方法<formula>formula see original document page 15</formula>
R1和R4各自具有上文给出的定义；
R5选自d-C6烷基、CrC6卣代烷基、C3-Q环烷基、CVQ面代环烷基、 C广C4烷氧基-d-C4烷基、CrC4囟代烷氧基-d画C4烷基；
R6选自氢、卤素、d画C6烷基、C广C6烷氧基、C广Q烷硫基、d-C6卤代 烷基、d-C6闺代烷氧基或d-C6卣代烷硫基；
n为1、 2、 3或4;
R7选自可任选被基团Ray的组合取代的C广C20烷基、C2-C2()链烯基、C2-C20 炔基，
其中Ray各自独立选自卣素、M、硝基、羟基、巯基、M、 、
C广Q烷氧基、C2國C6链烯氧基、C2-C6炔緣、CrQ卤代烷氧基、 C广C6烷硫基、d-C6烷基氨基、二(d-C6烷基)M、 d-C6烷基磺酰
基、d-C6烷基次磺酰基、甲酰基、d-C6烷基羰基、d-C6烷氧M、
甲酰氧基和d-Q烷基羰氧基； 可任选被1、 2、 3、 4或5个基团11"的组合取代的CVC8环烷基、C4-C14 双环烷基和苯基，
其中Rax各自独立选自卣素、M、硝基、羟基、巯基、M、 、
Cr"Q烷基、d-C6卣代烷基、<:3-<:6环烷基、d-C6烷lu&、 <:2-<:6链
烯緣、C2画C6炔緣、d-C6卣代烷氧基、C广C6烷硫基、d-C6烷
基"ll&、 二(CVC6烷基)M、 d-C6烷基磺酰基、Q-C6烷基次磺酰 基、甲酰基、d-Q烷基羰基、d-C6烷氧羰基、曱酰氧基和d-C6烷 基羰氧基；
其中使至少 一种通式(I)的氟甲基取代的杂环化合物进行氣基至酰胺官能团 的化学转换。将酯转换为酰胺的合适方法为本领域熟练技术人员所知。例如，可在 酸或碱存在下(优选在碱存在下)通过水解将通式(I)化合物的酯官能团转换 为游离羧酸或相应羧酸根阴离子。可接着在合适反应^下使羧酸与相应
苯胺衍生物反应直接得通式(IV)化合物，或者如果合适，则可在与苯胺衍
生物反应前将所述羧酸转换为活性更强的物质，例如酰氯。取决于所选择 的合成路线，如果合适，羧酸衍生物与苯胺衍生物的偶联反应可在催化剂、 缩合剂、酸结合剂存在下和/或例如通过共沸蒸馏分离水的条件下进行。用
于该目的的方法和分离通式(IV)的所需产物的方法为本领域熟练技术人员所知。
下文参考实施例阐述氟甲基取代的杂环化合物的制备。这些实施例纯 粹是为了示意之目的，不应以限定性方式对其进行解释。
实施例1: 3-二氟甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-基甲酸2-甲氧基乙基酯的制备
1.1 3-N，N-二甲基氨基丙烯酸2-甲氧基乙基酯 以一定速率向氢化钠(12.0g， 0.30摩尔)的无水甲苯(100ml)悬浮液中滴
加2-甲氧基乙醇(22.8g， 0.30摩尔)从而使温度不明显超过30。C (约30分钟)。 不再逸出气体后，在室温下再搅拌反应溶液3小时。使反应溶液与无水甲 苯(20ml)和乙酸2-曱氧基乙基酯(47.9g， 0.40摩尔)混合，并转移至高压釜 中。在20巴CO压力下加热高压釜至60。C并保持12小时。冷却和解压后， 使反应混合物再次与甲苯(20ml)混合，在30分钟内将其滴加至在甲苯 (100ml)中的二曱胺盐酸盐(24.8g, 0.30摩尔)中。再搅拌反应混合物3小时， 过滤去除沉淀的晶状固体，减压去除滤液中的溶剂。分馏得所需反应产物。 ^-麗R(楊MHz, CDCl3)"2.6画3.1(s宽，6H)， 3.4(d， 3H)， 3.62(t， 2H), 4.22(t， 2H)， 4.57(d， 1H)， 7.47ppm(d， 1H)。
1.2 4,4-二氯-2-(N，N-二甲基氨基亚甲基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯 首先将3-N，N-二甲基氨基丙烯酸2-甲氡基乙基酯(14g, 0.08摩尔)加入
甲苯(200ml)中，冷却至0-5。C的温度。在20分钟内滴加二氯乙酰氯(12.0g， 0.08摩尔)的甲苯(20ml)溶液。接着，在0-5。C的温度下将NaOH水溶液 (10%, 0.08摩尔)緩慢滴加至反应溶液中。在该温度下搅拌3小时后，使 混合物温热至室温。相分离后，用甲苯(50ml)萃取7jc相。用水(50ml)洗涤合
16并的有才M目，在旋转蒸发仪上去除挥发性组分。获得23g 4，4-二氯-2-(N，N-二甲基氨基亚甲基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯。
1.3 3-二氯曱基-l-甲基-111-吡唑-4-甲酸2-甲氧基乙基酯 首先在氮气中将甲基肼(3.8g， 0.08摩尔)加入无水甲苯(卯ml)中，冷却
至约0°C。在该温度下于H小时内緩慢滴加4,4-二氯-2-(N，N-二曱基M亚 曱基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(23g， 0.08摩尔)的无水甲苯(90ml)溶液。加 完后，在0。C下再搅拌混合物3小时，然后温热至室温。反应结束后，用 水(100ml)洗涤反应溶液。用甲苯(100ml)萃取洗涤相；合并两个有树目，减 压去除挥发性组分。将残余物用柱层析(SK)2,乙酸乙酯:石油醚，l:l)纯化 并利用GC监控和NMR分析。以7.7g(0.(B摩尔)产量和95.5面积％纯 度得所需产物。
CI-MS m/e=267(M+); & NMR(500MHz， CDC13) 6=3.4(s， 3H)， 3.67(t， 2H), 3.95(s， 3H)， 4.4(t， 2H)， 7.4(s， 1H), 7.9ppm(s， 1H); 13C NMR(127MHz， CDC13) 5=39.82(CH3)， 58.93(CH3)， 62.59(CH)， 63.51(CH2)， 70,39(CH2)， 110.19(季C)， 134.87(CH)， 151.39(季C)， 161.79ppm(季C)。
1.4 3-二氟曱基-l-甲基-lH-吡唑-4-基曱酸2-甲氧基乙基酯
在145°。和自生压力(<1巴)下于高压釜中加热3-二氯甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-曱酸2-甲氧基乙基酯和三氢氟化三乙胺10小时。冷却至室温后， 将反应混合物溶解在二氯甲烷中，用水和饱和NaCl水溶液洗涤，用MgS04 干燥，减压去除挥发性组分。以2.7g(0.01摩尔，理论值的88%)产量得所 需产物。利用iHNMR测定纯度，为约卯％。
!HNMR(500MHz， CDC13) 5=3.4(s， 3H)， 3.65(t, 2H)， 3.97(s， 3H)， 4.4(t， 2H)， 7.12(t， 1H， "F2j偶合-74Hz)， 7.95ppm(s， 1H)。
1权利要求
1.一种制备通式(I)的氟甲基取代的杂环化合物的方法其中R1为氢或氟；R2为基团-[A-O]m-R3，其中A为C2-C4亚烷基，R3为C1-C4烷基，和m为1或2；R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、苯基和苄基，其中后两个基团可任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的基团Ry4的任意组合取代；其中在氟化剂存在下转换通式(II)的氯甲基取代的杂环化合物其中R1′为氢或氯，R2和R4各自如上所定义。
2. 根据权利要求1的方法，其中通式(I)中的W和通式(II)中的W各自为氢。
3. 根据权利要求1或2的方法，其中m为1。
4. 根据权利要求3的方法，其中ie为2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、 2-乙氧基乙基或3-乙氧基丙基。
5. 根据权利要求4的方法，其中W为2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基。
6. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中R"为氢或d-C4烷基。
7. 根据权利要求6的方法，其中R"为d-d烷基。
8. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述氟化剂选自碱金属氟 化物、氟化钴(III)、氟化锑、氟化钼、氟化氢、氟化氩/吡啶混合物、氢氟 化叔铵盐或通式！^HF/N(C广C4烷基)3的氢氟化三烷基胺，其中n为l、 2 或3。
9. 根据权利要求8的方法，其中所述氟化剂选自三氢氟化三乙胺、三 氩氟化三正丁胺和氟化氩/吡啶混合物。
10. 根据权利要求9的方法，其中所述氟化剂选自三氢氟化三乙胺和 三氢氟化三正丁胺。
11. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中使通式(II)化合物在 80-170 。C的温度下进行闺素交换反应。
12. 根据前述权利要求中任一项的方法，所述方法还包括提供通式(II) 化合物。
13. —种制备通式(II)化合物的方法，其中在肼或式(d-Q烷 基)NH-NH2的肼衍生物存在下转换通式(III)化合物其中W和112各自具有上文给出的定义。
14. 一种制备通式(IV)的酰胺的方法:<formula>formula see original document page 3</formula>其中R1和W各自具有上文给出的定义；Rs选自氢、d-C6烷基、d-C6囟代烷基、C3-Q环烷基、C3-C8卣代环烷 基、CrC4烷氧基-CrQ烷基和CrC4卣代烷氧基-d-d烷基；R6选自氢、卤素、d-C6烷基、d-C6烷氧基、d-C6烷硫基、d-C6卤代 烷基、d-C6卣代烷氧基或d-Q囟代烷硫基；n为1、 2、 3或4;R7选自可任选被基团Ray的组合取代的d-Qo烷基、C2-C2o链烯基、C2-C20 炔基，其中Ray各自独立选自卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、#J-、 、d画C6烷氧基、CrC6链烯氧基、QrC6炔氧基、d-C6卤代烷氧基、 d-C6烷硫基、d-C6烷基氨基、二(d-C6烷基)氨基、d-Q烷基磺酰 基、d-C6烷基次磺酰基、甲酰基、C广C6烷基g、 d-Q烷氧絲、 甲酰氧基和d-C6烷基羰氧基；可任选被1、 2、 3、 4或5个基团11"的组合取代的C3-Cs环烷基、C4-C14双环烷基、苯基，其中Rax各自独立选自卤素、M、硝基、羟基、巯基、M、 、 CVC6烷基、d-Q卣代烷基、C3-C6环烷基、d-C6烷lL^、 CrC6链 烯氧基、CrC6炔狄、C广Q卤代烷氧基、d國C6烷石克基、d画C6烷基M、 二(C广C6烷基)絲、d國Q烷基磺酰基、d舉C6烷基次磺酰 基、甲酰基、d-C6烷基羰基、d-C6烷氧羰基、甲酰氧基和d-C6烷基羰氧基；其中使至少 一种通式(I)的氟甲基取代的杂环化合物进行羧基至酰胺官能团的化学转换<formula>formula see original document page 4</formula>其中R1、 ！^和Het各自具有前述权利要求中任一项给出的定义。
15.通式(I)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1 、 R2和R4各自具有权利要求1-5中任一项给出的定义,
16.通式(II)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中R、 R2和W各自具有权利要求1-5中任一项给出的定义,
全文摘要
本发明涉及通过在氟化剂存在下转换相应氯甲基取代的化合物(II)制备通式(I)的氟甲基取代的杂环化合物的方法，其中R¹为H或F；R²为基团-[A-O]_m-R³，其中A为C₂-C₄亚烷基，R³为C₁-C₄烷基，m为1或2；涉及制备氯甲基取代的化合物(II)的方法，制备通式(IV)的酰胺的方法以及通式(I)和(II)化合物。
文档编号C07D231/00GK101558044SQ200780046490
公开日2009年10月14日 申请日期2007年12月20日 优先权日2006年12月21日
发明者M·拉克, T·齐克 申请人:巴斯夫欧洲公司