专利名称：Mapk/erk激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
仍然需要寻找新的治疗剂，以治疗人类疾病。对于新的治疗剂 的发现而言，MAPK/ERK激酶(特别是但不限于MEK1和MEK2)是 特别有吸引力的靶标，因为它们在下列病症中具有重要作用癌性过 度增殖性障碍(例如，脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺 癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾脏癌、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠 直肠癌、前列腺癌、结肠癌、表皮样癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌或 甲状腺癌；非癌性过度增殖性障碍(例如，皮肤良性增生(例如，牛皮 癣)、再狭窄和良性前列腺肥大(BPH));胰腺炎；肾脏疾病；疼痛； 预防性胚细胞植入；治疗与血管生成或血管发生相关的疾病(例如，肿 瘤血管发生，急性和慢性炎性疾病例如类风湿性关节炎，动脉粥样硬 化，炎性肠病，皮肤病例如牛皮痺、湿瘆(excema)和硬皮病，糖尿病， 糖尿病性视网膜病，早熟性视网膜病，年龄相关性黄斑变性，血管瘤、 神经胶质瘤、黑素瘤，卡波西肉瘤，以及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰 腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌)；哮喘；中性粒细胞趋化性；败 血症性休克；T-细胞介导的免疫抑制有价值的疾病(例如，预防器官移 植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼痴、多发性硬化和类风湿性关节炎)； 嗜中性粒细胞流入驱动组织破坏的病况(例如，心肌梗塞和中风中的再 灌注损伤以及炎性关节炎)；动脉粥样硬化；抑制角质形成细胞对生长 因子混合物(cocktail)的应答；及其它疾病。
发明概述在另一个实施方案中，将本发明化合物的前药给予受试患者，
该前药在体内转化成所述化合物，该化合物在体内抑制MEK和/或
ERK。
0018在另一个实施方案中，提供了一种治疗患者病况的方法，已知 该病况由MEK和/或ERK介导，或者已知该病况由MEK抑制剂治 疗，该方法包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物。
嘧咬、吡咯并[l,2-a]吡"秦、三唑并l，5-a吡吱、蝶 咬、嘌呤、咔唑、吖咬、汾嚷、汾漆唤、汾噁嚷、1，2-二氢吡咯并[3，2，1-/ '
吲哚、吲嗪、吡啶并[l，2-al吲哚和2(1H)-吡啶酮。二环或三环杂芳基 环可通过杂芳基自身或与其稠合的芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基 连接至母体分子上。本发明的杂芳基为被取代的或未被取代的。在特 别的实施方案中，"杂芳基，，单独或者与另一基团一起表示，可以是杂
60d.,3)芳基、杂(Cm)芳基、杂(C2-6)芳基、杂(C3-9)芳基或杂(Cs-9)芳基。或者，"杂芳基，，单独或者与另一基团一起表示，可以是杂(C3)芳基、杂(C4)芳基、杂(Cs)芳基、杂(C6)芳基、杂(C。芳基、杂(Q)芳基或杂(C9)芳基。"杂原子部分"包括部分，其中连接所述部分的所用原子不是碳。杂原子部分的实例包括-NR-、 -N+(0-)=、 -O-、 -S-或-S(OV，其中R是氢或其它取代基。
0058]"杂二环烷基，，表示如本申请中定义的二环烷基，条件是该环中的一个或多个原子为杂原子。例如用于本申请的杂(<:9-12)二环烷基包括，但不限于，3-氮杂-二环[4.1.0庚-3-基、2-氮杂-二环[3.1.0己-2-基、3-氮杂-二环[3,l,0己-3-基等。在特别的实施方案中，"杂二环烷基"单独或者与另一基团一起表示，可以是杂(d-")二环烷基、杂(<:4_14)二环烷基、杂(<:4-9)二环烷基或杂(<:5-9)二环烷基。或者，"杂二环烷基"
单独或者与另一基团一起表示，可以是杂(Cs)二环烷基、杂(C6)二环烷基、杂(C。二环烷基、杂(Q)二环烷基或杂(C9)二环烷基。"硝基"表示基团-N02。"氧杂烷基，，表示如上定义的烷基，只是其中形成该烷基链的一个或多个碳原子被氧原子(-O-或-OR，其中R是氢或其它取代基)替代。例如，氧杂(Cwo)烷基是指包含l 10个碳和一个或多个氧原子的链。
0070"氧代烷基"表示如上定义的烷基，只是其中形成该烷基链的一个或多个碳原子被羰基基团(-C(-O)-或-C(-O)-R，其中R是氢或其它取代基)替代。该羰基基团可以是醛、酮、酯、酰胺、酸或酰卤。
例如，氧代(Cw。)烷基是指包含1~10个碳原子和一个或多个羰基基团的链。需要注意，本发明化合物还对其它蛋白激酶家族成员具有抑制 活性，并且因此可用于处理与这些其它家族成员相关的疾病状态。
MEK2的晶体结构
)芳基、(Cw2)二环芳基和杂(C"2)
二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R9和R^—起形成取代或未
取代的环。
在一个实施方案中，本发明MEK1和/或MEK2抑制剂包括
其中
n选自1、 2、 3、 4、 5和6;和 R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；
Ru选自氢、(Cwo)烷基、卣代(Cwo)烷基、羰基(Cw)烷基、硫代 羰基(Cw)烷基、磺酰基(Cw)烷基、亚磺酰基(d.3)烷基、氨基(Cwo)
烷基、亚氨基(Cw)烷基、(Cw2)环烷基(d.5)烷基、杂(Cw2)环烷基(d-5) 烷基、芳基(C"。)烷基、杂芳基(d-5)烷基、(C^2)二环芳基(d.s)烷基、
杂(Cs-u)二环芳基(d-s)烷基、(<:3_12)环烷基、杂(Cm)环烷基、(C9-12) 二环烷基、杂 :3.12)二环烷基、(C"2)芳基、杂(C"Q)芳基、(CVu)二环芳基和杂(<:4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；和
各Ri4和Ri5独立地选自氢、闺素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟
基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基
羰基、氨基、(Cw。)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰
基、(Cwo)烷基、卣代(Cwo)烷基、羰基(Cw)烷基、硫代羰基(d.3)烷 基、磺酰基(Cw)烷基、亚磺酰基(d.3)烷基、氨基(Cwo)烷基、亚氨基 (Cw)烷基、(Cw2)环烷基(d.s)烷基、杂(Cw2)环烷基(d.s)烷基、芳基 (Cwo)烷基、杂芳基(d—5)烷基、(C^2)二环芳基(d.5)烷基、杂(Cw2)
二环芳基(d-s)烷基、(Cw2)环烷基、杂(Cm)环烷基、(<:9.12)二环烷基、
杂(Cw2)二环烷基、(Cm)芳基、杂(C"。)芳基、(C^2)二环芳基和杂(CM2)
二环芳基，各自被取代或未被取代，或者1114和R^与它们连接的原子 一起形成C-O或C-S，或者Ru、 R"和Rm中任意雨者一起形成取代 或未取代的环。
在一个实施方案中，本发明MEK1和/或MEK2抑制剂包括
其中
n选自1、 2、 3、 4、 5和6; m选自0、 1、 2、 3、 4和5'，
R9是氢或在体内可转变成氢的取代基；
Ru选自氢、(Cwo)烷基、囟代(Cwo)烷基、羰基(Cw)烷基、硫代 羰基(Cw)烷基、磺酰基(Cw)烷基、亚磺酰基(Cw)烷基、氨基(C屮) 烷基、亚氨基(Cw)烷基、(Cw2)环烷基(Cw)烷基、杂(Cm)环烷基(d.s) 烷基、芳基(Cwo)烷基、杂芳基(d.s)烷基、(C9.u)二环芳基(d-s)烷基、
杂(C"2)二环芳基(Cw)烷基、(Cm)环烷基、杂(Cw2)环烷基、(C9-12) 二环烷基、杂(Cw2)二环烷基、(C4-n)芳基、杂(Cw。)芳基、(Cw2)二环
芳基和杂(<:4.12)二环芳基，各自被取代或未被取代；
各R"和Ri5独立地选自氢、卣素、硝基、氰基、硫代、氧基、幾 基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基 羰基、氨基、(Cwo)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(Cwo)烷基、囟代(Cwo)烷基、羰基(Cw)烷基、硫代羰基(d.3)烷
基、磺酰基(Cw)烷基、亚磺酰基(Cw)烷基、氨基(Cwo)烷基、亚氨基 (Cw)烷基、(Cw2)环烷基(d-5)烷基、杂(Cw2)环烷基(Cw)烷基、芳基(Cw。)烷基、杂芳基(d.s)烷基、(Cw2)二环芳基(d-s)烷基、杂(<:8_12) 二环芳基(Cw)烷基、(Cm)环烷基、杂(Cm)环烷基、(<:9-12)二环烷基、
杂(Cw2)二环烷基、(CM2)芳基、杂(Cw。)芳基、(C"2)二环芳基和杂(CM2)
二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R"和Ru与它们连接的原子 一起形成C-O或C=S，或者R13、 R"和R15中任意两者一起形成取代 或未取代的环；和
各R^独立地选自氢、卣素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、 羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、 氨基、(Cwo)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(Cwo) 烷基、g代(Cwo)烷基、羰基(Cw)烷基、硫代羰基(Cw)烷基、磺酰基 (Cw)烷基、亚磺酰基(d.3)烷基、氨基(d.w)烷基、亚氨基(Cw)烷基、
(C;M2)环烷基(d.5)烷基、杂(Cw2)环烷基(d.s)烷基、芳基(Cw。)烷基、 杂芳基(Cw)烷基、(C^2)二环芳基(d-5)烷基、杂(C^2)二环芳基(d-S)
烷基、(Cw2)环烷基、杂(Cm)环烷基、(<:9_12)二环烷基、杂(<:3-12)二环
烷基、(Cw2)芳基、杂(d.H))芳基、(Cw2)二环芳基和杂(CM2)二环芳基， 各自被取代或未被取代，或者两个1116—起形成取代或未取代的环。
在一个实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物
其中
Q选自CR7R8、 CO和CS;
R选自(Cm)环烷基、杂(<:3-12)环烷基、(<:9-12)二环烷基、杂(<:3-12) 二环烷基、(c屮)芳基、杂(Cwo)芳基、((:9_12)二环芳基和杂((:4_12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R4和Rs各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(Cw。)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(Cwo)烷基、卣代(Cwo)烷基、羰 基(Cw)烷基、硫代羰基(d.3)烷基、磺酰基(C^)烷基、亚磺酰基(Cw)
烷基、氨基(Cw。)烷基、亚氨基(Cw)烷基、(C"2)环烷基(d.5)烷基、
杂(Cw2)环烷基(Cw)烷基、芳基(Cwo)烷基、杂芳基(c")烷基、(c9_12)
二环芳基(Q-S)烷基、杂(Q-U)二环芳基(d-5)烷基、(Cm)环烷基、杂
(Cw2)环烷基、(<:9-12)二环烷基、杂(<:3-12)二环烷基、(<:4_12)芳基、杂(Cwo) 芳基、(<:9_12)二环芳基和杂(<:4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代，
条件是当与R4和Rs连接的原子形成双键的部分时，它们各自独立地 不存在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(CwQ)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨
基、磺酰基、亚磺酰基、(Cwo)烷基、囟代(d.K))烷基、羰基(Cw)烷基、 硫代羰基(Cw)烷基、磺酰基(Cw)烷基、亚磺酰基(Cw)烷基、氨基(Cwo) 烷基、亚氨基(Cw)烷基、(Cw2)环烷基(d-s)烷基、杂(C3-!2)环烷基(CVs) 烷基、芳基(C"o)烷基、杂芳基(d-5)烷基、(Cw2)二环芳基(d-s)烷基、 杂(C^2)二环芳基(CV5)烷基、(Cw2)环烷基、杂(C"2)环烷基、(C4_12)
/ I、 \ 7國、、芳基和杂(Cwo)芳基，各自被取代或未被取代，条件是当与R6连接的 原子形成双键的部分时，R6不存在；和
R7和Rs各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(Cwo)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(Cwo)烷基、卣代(Cwo)烷基、羰基(Cw)烷基、硫代羰基(Cw) 烷基、磺酰基(Cw)烷基、亚磺酰基(Cw)烷基、氨基(Cwo)烷基、亚氨
基(Q.3)烷基、(Cm)环烷基(d-5)烷基、杂(Cw2)环烷基(d.s)烷基、芳
基(Cwo)烷基、杂芳基(d-s)烷基、(c^2)二环芳基(d-5)烷基、杂(<:8-12)
二环芳基(CL5)烷基、(Cm)环烷基、杂(Cm)环烷基、(C9.u)二环烷基、
杂((:3_12)二环烷基、(<:4.12)芳基、杂((:1.1。)芳基、(<:9.12)二环芳基和杂((:4-12)
二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和Rs—起形成取代或未 取代的环，条件是当与Rs连接的原子形成双键的部分时，Rs不存在。0123在一个实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物
<formula>formula see original document page 95</formula>
其中
Q选自CR7R8、 CO和CS;
R,选自(Cw2)环烷基、杂(Cm)环烷基、(Cw2)二环烷基、杂(Cw2) 二环烷基、(Cw2)芳基、杂(Cwfl)芳基、(C"2)二环芳基和杂(C"2)二环 芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；
R4和Rs各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(Cwo)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(CwQ)烷基、卣代(Cwo)烷基、羰 基(Cw)烷基、硫代羰基(Cw)烷基、磺酰基(Cw)烷基、亚磺酰基(Cw) 烷基、氨基(Cwo)烷基、亚氨基(Cw)烷基、(C"2)环烷基(d-s)烷基、 杂(Cw2)环烷基(d.s)烷基、芳基(C"。)烷基、杂芳基(Cw)烷基、(C9.12)
二环芳基(Cw)烷基、杂(C8-n)二环芳基(Cw)烷基、(Cm)环烷基、杂(C"2)环烷基、(qm2)二环烷基、杂(Cm)二环烷基、(Cm2)芳基、杂(C"o)
芳基、(<:9_12)二环芳基和杂(<:4_12)二环芳基，各自被取代或未被取代，
条件是当与R4和Rs连接的原子形成双键的部分时，它们各自独立地
不存在；
R6选自氢、杂芳氧基、氨基、(Cw。)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨
基、磺酰基、亚磺酰基、(Cwo)烷基、卣代(Cw。)烷基、羰基(d.3)烷基、 硫代羰基(Cw)烷基、磺酰基(Cw)烷基、亚磺酰基(Cw)烷基、氨基(Cwo) 烷基、亚氨基(Cw)烷基、(Cm)环烷基(d.5)烷基、杂(Cm)环烷基(d.s) 烷基、芳基(C"o)烷基、杂芳基(Cw)烷基、(Cw2)二环芳基(d.s)烷基、 杂(C^2)二环芳基(d-5)烷基、(Cw2)环烷基、杂(Cm)环烷基、(C4-12) 芳基和杂(Cw。)芳基，各自被取代或未被取代，条件是当与R6连接的
原子形成双键的部分时，R6不存在；和
R7和Rs各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(Cwo)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚
磺酰基、(Cwo)烷基、闺代(d.k))烷基、羰基(Cw)烷基、硫代羰基(Cw) 烷基、磺酰基(Cw)烷基、亚磺酰基(Cw)烷基、氨基(Cwo)烷基、亚氨 基(CW)烷基、(Cw2)环烷基(Cu)烷基、杂(Cw2)环烷基(d-s)烷基、芳 基(C"。)烷基、杂芳基(C")烷基、(Cw2)二环芳基(d-5)烷基、杂(C"2) 二环芳基(d.5)烷基、(Cw2)环烷基、杂(C^2)环烷基、(Cw2)二环烷基、
杂(Cw2)二环烷基、(C4-n)芳基、杂(C禱)芳基、(Cw2)二环芳基和杂(C"2) 二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R 和Rs—起形成取代或未 取代的环，条件是当与Rs连接的原子形成双键的部分时，Rs不存在。
计算值C17H19FIN3Os， 492;实测值，492。
实施例14: 2-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l，3-二曱基-2，4-二氧代 -1,2，3,4-四氢嗜啶-5-基)-2-氧代乙基乙酸酯
03331 根据实施例12的合成中所述类似操作，从2-氯-2-氧代乙基乙 酸酯合成标题化合物。NMR (400 MHz,氯仿-^) S ppm 2.22 (s， 3 H)， 3.09 (s， 3 H), 3.39 (s， 3 H)， 5.40 (s， 2 H), 6.89 (t， J=8.34 Hz， 1 H)， 7,50 -7.60 (m， 2 H), 13.06 (s， 1 H)。 [M+H计算值C16H15FIN305， 476;实 测值，476。
实施例15: 6-(2-氟 咬誦2，4(1H,3H)画二酮
<formula>formula see original document page 155</formula>
向二异丙胺(0.105 mL, 0.750 mmol)在THF (1.5 mL)中的水冷 溶液中加入正丁基锂(1.6M，在己烷基中的溶液，0.469 mL， 0.750 mmol)，并将该混合物在0。C和氮气氛下搅拌15 min。将该混合物冷 却至-78。C，加入2-氟-4-碘苯胺(88.9 mg， 0.375 mmol)在THF (0.5 mL) 中的溶液。将该混合物在-78。C下搅拌15min。向该混合物中加入化 合物16B (16.3 mg, 0.075 mmol)在HMPA (0.5 mL)中的溶液，将该混 合物在-78。C下搅拌30min。移除干水浴，再将该混合物在室温下搅 拌14h。将该混合物在冰中冷却，与1M NaHS04水溶液混合，用乙 酸乙酸萃取。有机层用水洗涤3次，用NazS04干燥，蒸发。通过硅
LDA THF洲PA -78 aC -rt
实施例16胶柱纯化，得到实施例16为白色固体(18 mg)。力NMR (400 MHz， 氯仿画</) 5 ppm 3.09 (s, 3 H)， 3.39 (s， 3 H)， 5.54 (br. s" 1 H)， 6.84 (t， J=8.46 Hz, 1 H)， 7.46 -7.55 (m， 2 H), 9.59 (br. s" 1 H)， 13.25 (s， 1 H)。 [M+H计算值C13H12FIN403, 419;实测值，419。
实施例17: 6-(4-碘-2-曱基苯基氨基)-l，3-二甲基-2，4-二氧代 -1,2,3,4-四氢嗜。定-5-甲酰胺计算值C12HUC1IN302, 392; 实测值，392。
0344在0。C下，将化合物23A(2g，5.1mmol，leq)、三乙胺(1.14ml， 8.2mmo1， 1.6eq)和4-二甲基氨基吡啶(10mg， cat)在THF (10ml)中混 合。滴加氯曱酸苯酯(771jU, 6.1mmo1， 1.2eq)，然后将反应混合物搅拌 l小时，同时4吏之温热至室温。经LCMS知反应完成。滤出固体，滤 液用DCM稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤。用硫酸镁干燥之后， 在真空下除去溶剂，得到淡黄色固体，然后将其通过硅胶色谱法纯化， 得到标题化合物为白色固体(2.6g， 5.1mmo1， 100%)。 & NMR (400 MHz, DMSO-A) 6 ppm 3.21 (s, 3 H) 3.25 (s， 3 H) 6.80 (d, /=8.59 Hz， 1 H) 7.09 -7.16 (m， 1 H) 7.22 (t, /=6.95 Hz, 1 H) 7.31 -7.41 (m， 1 H) 7.42 -7.51 (m， 1 H) 7.70 (d， /=8.34 Hz， 1 H) 7.91 (s, 1 H) 9.47 (s， 1 H) [M+H
计算值C19H15C1IN304, 512;实测值，512。
实施例24: N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-l，3-二 甲基-2，4-二氧代-l，2,3,4-四氢嘧啶-5-曱酰胺
计算值 C16H18FIN406， 509;实测值，509。实施例29: 6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(3-羟基丙氧基)-l,3-二甲基-2，4-二 氧代-l，2，3，4-四氩嘧啶-5-甲酰胺
<formula>formula see original document page 164</formula>
根据实施例5的合成中所述的类似操作，通过用异噁唑烷-4-醇处理实施例2A合成标题化合物。NMR (400 MHz, MeOD) 6 ppm 3.19 (s， 3 H) 3.37 (s， 3 H) 3.50-3.卯(m， 4 H) 4.56 (m, 1 H) 6.82-6.86 (m， 1 H) 7.37-7.44 (m， 2 H)M+H计算值C16H16FIN405, 491;实测值， 491。
实施例33: 6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l,3-二甲基-2，4-二氧代-N-(2-(吡咯烷 -l-基)乙基)-l，2，3，4-四氢嘧-定-5-曱酰胺<formula>formula see original document page 166</formula>03561 根据实施例5的合成中所述的类似操作，通过用2-(吡咯烷-1-基)乙胺处理实施例2A合成标题化合物。[M+H计算值C19H23FIN503， 516;实测值，516。
实施例34: (S)-N-(3，4-二羟基丁氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l，3-二甲基-2，4-二氧代-l，2,3，4-四氢嘧咬-5-甲酰胺<formula>formula see original document page 166</formula>03571 根据实施例2的合成中所述的类似操作，通过用(S)-0-(2-(2，2-二曱基-l,3-二氧戊环-4-基)乙基)羟胺处理实施例2A再将所得物质水 解来合成实施例34。力醒R(400 MHz，曱醇-dO 3 7.7 (dd, J = 8.0， 4.0 Hz， 1 H) 7.67 (dd, J = 8.0， 4.0 Hz, 1 H) 7.04 (t， J- 8.0 Hz， 1 H) 4.02 (d， J = 4.0 Hz， 2 H) 3.69 (m， 4 H) 3.35 (s， 3 H) 3.12 (s， 3 H) 2.06 (m 1H)。 [M+H计算值C17H2。FIN406， 523;实测值，523。
实施例35: N-(2-羟基乙氧基)-6-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-l，3-二甲 基-2，4-二氧代-l，2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
0 根据实施例25的合成中所述的类似操作，从4-碘-2-甲基苯胺 而不是从2-氯-4-碘苯胺来开始合成实施例35。 ^ NMR (400 MHz，甲 醇-(14) S 7.73 (d， J = 8.0， 1 H) 7.58 (d， J = 8.0 Hz， 1 H) 6.80 (t， J= 8.0 Hz 1 H) 4.00 (d， J = 4.0 Hz， 2 H) 3.76 (d， J = 4.0 Hz, 2 H) 3.35 (s， 3 H) 3.00 (s,3H)2.36(s,3H)。 [M+H1计算值C16H19IN405， 475;实测值，475。
实施例36: (R)-6-(2,3-二氟-4-碘苯基氨基)-N-P,3-二羟基丙氧 基)-l,3-二曱基-2，4-二氧代-l，2,3，4-四氢嘧咬-5-甲酰胺
o
03591 根据实施例2的合成中所述的类似操作，从2，3-二氟-4-碘苯胺 而不是从2-氯-4-碘苯胺开始来合成实施例36。 ^ NMR (400 MHz，曱 醇-(14) 3 7.64 (m， 1 H) 6.卯(m， 1 H) 4.04 (m， 1 H) 3.91 (m, 2 H) 3.59 (m 2H)3.36(s，3H)3.15(s，3H)。 [M+H计算值C16H17F2IN406， 527;实 测值，527。买施例37: (S)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l,3-二曱基-2，4-二氧代-l，2，3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺<formula>formula see original document page 168</formula> l-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-甲基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氢 嘧啶-5-甲酸苯酯向化合物49C (50mg, 0.128mmol)在lml吡啶的溶 液中緩緩加入ClCOOPh (21mg)。使反应在室温下搅拌1小时。除去 THF，加入乙醚使产物沉淀。获得1Smg (23%)的实施例49。 [M+H
计算值C20H17FIN3O4, 510;实测值，510。
实施例50: N-(2-叔丁氧基乙氧基)-l-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨 基)_3-甲基-2，4-二氧代-l，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺<formula>formula see original document page 175</formula>
0377将实施例49 (15mg， 0.029mmol)、 0-(2-叔丁氧基乙基)羟胺(参 见，WO05/110410; 20mg， 0.15mmol)在0.3ml的THF中的混合物在 100°C下微波加热2h。通过HPLC纯化反应混合物获得10mg (62.5%) 的实施例50。 [M+H计算值C2。H26FIN405， 549;实测值，549。
实施例51: l-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲 基-2，4-二氧代-l，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺 标题化合物是根据实施例5的合成中所述的类似操作通过化合 物2A和2-氨基乙醇的反应合成的。& NMR (400 MHz， CDC13) 3 ppm 3.10 (s， 3 H) 3.39 (s, 3 H) 3.53-3.57 (m, 2 H) 3.78-3.81 (m, 2 H) 6.81 (t， /=8.0 Hz， 1 H) 7.47-7.52 (m， 2 H)M+H计算值C15H16FIN404， 463; 实测值，463。
实施例56: 6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-l，3-二甲基-2，4-二氧代-l，2，3，4-四氢 -嘧啶-5-甲酸((R)-2,4-二羟基-丁氧基)-酰胺 标题化合物是根据实施例2的合成中所述的类似操作通过用 0-((R)-2-苯基-[l,3二氧杂环己烷-4-基甲基)-羟胺处理化合物2A，接 着使所得物质酸水解而合成的(总产率60%)。 NMR (400 MHz， DMSO-A) 3 ppm 12.32 (s， 1 H) 11.97 (s， 1 H) 7.80 (dd， /=10.11， 1.77 Hz， 1 H) 7.58 (d, /=8.84 Hz, 1 H) 7.15 (t， /=8.59 Hz, 1 H) 4.卯(d， /=4.29 Hz, 1 H) 4.38 (t, J-5.05 Hz， 1 H) 3.71 -3.90 (m， 2 H) 3.56 -3,67 (m, 1 H) 3.44 -3.53 (m, 2 H) 3.21 (s， 3 H) 2.96 (s， 3 H) 1.30 -1.59 (m, 2 H)。M+H计算值C17H2。FIN406, 523;实测值，523。实施例57: 6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-l,3-二曱基-2,4-二氧代-l，2，3，4-四氢 -嘧啶-5-甲酸((S)-2，4-二羟基-丁氧基)-酰胺
f r4 0其中Q选自CR7R8、 CO和CS;Ri选自(Cw2)环烷基、杂(Cm)环烷基、(CVn)二环烷基、杂((:3.12)二环烷基、(c"2)芳基、杂(c"。)芳基、(<:9.12)二环芳基和杂(<:4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；R2是氢或在体内可转变成氢的取代基；R3选自氨基、(Cwe)烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(Cw。)烷基、面代(Cwo)烷基、羰基(d.3)烷基、硫 代羰基(Cw)烷基、(d-6)氧杂烷基、(d-4)氧基烷基(d-4)氧杂烷基、磺酰基(Cw)烷基、亚磺酰基(Cw)烷基、氨基(Cwo)烷基、亚氨基(Cw)烷基、(Cw2)环烷基(d-5)烷基、杂(Cw2)环烷基(Cw)烷基、芳基(Cwo) 烷基、杂芳基(Q-5)烷基、(Cw2)二环芳基(d-s)烷基、杂(Cw2)二环芳 基(Cw)烷基、(Cm)环烷基、杂(Cw2)环烷基、(Cw2)二环烷基、杂(C3.n)二环烷基、(C屮)芳基、杂(Cw。)芳基、((:9.12)二环芳基和杂((:4-12)二环 芳基，各自被取代或未被取代；R4和Rs各自独立地选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、 芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(Cw。)烷基氨基、磺酰 氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(CwQ)烷基、卣代(Cw。)烷基、羰基(Cw)烷基、疏代羰基(Cw)烷基、磺酰基(d.3)烷基、亚磺酰基(Cw) 烷基、氨基(Cw。)烷基、亚氨基(d.3)烷基、(Cw2)环烷基(d.5)烷基、 杂(Cm)环烷基(d-s)烷基、芳基(Cw。)烷基、杂芳基(d.5)烷基、(C9_12) 二环芳基(Cw)烷基、杂(C^2)二环芳基(Cw)烷基、(Cw2)环烷基、杂 (Cm)环烷基、(C^2)二环烷基、杂(Cw2)二环烷基、(Cm2)芳基、杂(Cwo)芳基、(<:9_12)二环芳基和杂(<:4.12)二环芳基，各自被取代或未被取代，条件是R4和Rs在它们连接的原子形成双键的部分时各自独立地不存在；和R7和Rs各自独立地选自氢、氰基、杂芳氧基、羰基、氧基羰基、 氨基羰基、氨基、(Cwo)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚 磺酰基、(Cwo)烷基、面代(Cwo)烷基、羰基(Cw)烷基、硫代羰基(d.3)烷基、磺酰基(Cw)烷基、亚磺酰基(Cw)烷基、氨基(Cwo)烷基、亚氨 基(Cw)烷基、(Cm)环烷基(d.5)烷基、杂(Cw2)环烷基(d.s)烷基、芳 基(Cw。)烷基、杂芳基(Cw)烷基、(C^2)二环芳基(d-5)烷基、杂(C"2)二环芳基(d.5)烷基、(Cw2)环烷基、杂(<:3.12)环烷基、(<:9.12)二环烷基、杂(Cw2)二环烷基、(C^2)芳基、杂(Cwo)芳基、(Cw2)二环芳基和杂(C"2)二环芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和Rs—起形成取代或未 取代的环，条件是Rs在它连接的原子形成双键的部分时不存在。
30. 4又利要求l-6、 10-13和17-29中任一项的化合物或方法，其 中Q是CO。
31. 权利要求l-6、 10-13和17-29中任一项的化合物或方法，其 中Q是-CR产。
32. 权利要求4、 5、 30和31中任一项的化合物或方法，其中L 是被取代的或未被取代的(Cw。)亚烷基。
33. 权利要求4、 5、 30和31中任一项的化合物或方法，其中L 是被取代的或未被取代的(Cw)亚烷基。
34. 权利要求1-9、 15-21、 23、 24和29-33中任一项的化合物或方法，其中&选自(C^2)环烷基、杂(Cw2)环烷基、(C4.12)芳基和杂芳基，各自被取代或未被取代。
35. 权利要求1-9、 15-21、 23、 24和29-33中任一项的化合物或方法，其中R！选自(CM2)芳基和杂(Cw。)芳基，各自被取代或未被取代。
36. 权利要求1-9、 15-21、 23、 24和29-33中任一项的化合物或 方法，其中Ri是被取代的或未被取代的(C^2)芳基。
37. 权利要求1-9、 15-21、 23、 24和29-33中任一项的化合物或方法，其中A是被取代的或未被取代的苯基。
38. 权利要求l-9、 15-21、 23、 24和29-33中任一项的化合物或 方法，其中Ri是被取代的或未被取代的(C^2)二环芳基。
39. 权利要求1-9、 15-21、 23、 24和29-33中任一项的化合物或 方法，其中R是被取代的或未被取代的萘基。
40. 权利要求1-9、 15-21、 23、 24和29-33中任一项的化合物或 方法，其中Ri是被取代的或未被取代的杂(C"2)二环芳基。
41. 权利要求1-9、 15-21、 23、 24和29-33中任一项的化合物， 其中Ri被一个或多个选自以下的取代基取代氢、卤素、氰基、硫代、烷氧基、(Cw)烷基、羟基(d-3)烷基和(Cs-8)环烷基，各自被取代或未被取代。
42. 权利要求l-9、 15-21、 23、 24和29-33中任一项的化合物或 方法，其中A被一个或多个选自以下的取代基取代氢、氟、氯、溴、 碘、氰基、曱硫基、甲氧基、三氟曱氧基、曱基、乙基、三氟甲基、 乙炔基、正丙醇基和环丙基。
43. 权利要求l-9、 15-21、 23、 24和29-33中任一项的化合物或 方法，其中包括R16a、 R16b、 R16c、 Rw和R^各自独立地选自氢、卤素、氰基、 硫代、烷氧基、(d—3)烷基和羟基(Cw)烷基，各自被取代或未被取代。
44. 权利要求1-13、 15-21、 23、 24和29-43中任一项的化合物或 方法，其中R2是氢。
45. ;〖又利要求1-44中4壬一项的化合物或方法，其中R4选自氢和 被取代的或未被取代的(Cw)烷基。
46. 权利要求1-14和17-45中任一项的化合物或方法，其中R5其中选自氫、(Cw)烷基、氨基(Cwe)烷基、羟基(Cw。)烷基和(Cw2)环烷基， 各自,皮取代或未^皮取代。
47. 权利要求1-14和17-45中任一项的化合物或方法，其中R5 选自(d.s)烷基、氨基(C^)烷基、羰基(d-s)烷基、羟基(d》烷基烷氧基(Q.5)烷基、杂(C3.n)环烷基(d—5)烷基和(C3-8)环烷基，各自被取代或未被取代。
48. 权利要求1-14和17-45中任一项的化合物或方法，其中R5选自(d.3)烷基、(Cw)烷基氨基(Cw)烷基、二(d.3)烷基氨基(Cw)烷基、 四氢呋喃基(d.3)烷基、l-羟基吡咯烷基(d.3)烷基、噻唑烷基(Cw)烷 基、羟基-(d—3)烷-酮-基、(Cw)烷氧基-(Cw)烷-酮-基、(d-s)链烯基、羟基(Cw)烷基、N-(Cw)烷氧基-乙酰氨基(d.3)烷基、四氢-2H-l，2-噁嗪-酮-基-(Cw)烷基、N-((Cw)烷基亚磺酰基(Cw)烷氧基)-氨基(Cw)烷 基、N-((d.3)烷基亚磺酰基(d.3)烷基)-氨基(d.3)烷基、(Cw)烷基磺酰 基(d-3)烷氧基(d.3)烷基、咪唑烷-酮-基-(d.3)烷基、二羟基-(Cu)烷基 和异碌、唑烷-酮-基-(d-3)烷基，各自^皮取代或未被取代。
49. 权利要求1-14和17-45中任一项的化合物或方法，其中Rs 选自乙基、丙基、正丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基 氨基甲基、二曱基氨基甲基、四氢呋喃基甲基、四氢呋喃基乙基、1-幾基吡咯烷基曱基、噻唑烷基甲基、噻唑烷基乙基、羟基-丙-酮-基、 曱氧基-丙-酮-基、丁烯基、羟基丁烷基、N-甲氧基-乙酰氨基甲基、四 氢-2H-l ，2-噁噪-酮-基-曱基、N-(甲基亚磺酰基乙氧基)-氨基甲基、N-(甲 基亚磺酰基丙基)-氨基曱基、曱基磺酰基乙氧基甲基、咪唑烷-酮-基-乙基、二羟基-丁烷基和异噁唑烷-酮-基-甲基。
50. 权利要求1-8、 10-13、 15-20、 22-27和30-49中任一项的化合物或方法，其中R6选自氢和被取代的或未被取代的(Q.5)烷基。
51. 权利要求1-8、 10-13、 15-20、 22-27和30-49中任一项的化 合物或方法，其中R6是氢。
52. 权利要求l-6、 10-13和17-51中任一项的化合物或方法，其 中R7选自氢和被取代的或未被取代的(Cw)烷基。
53. 权利要求1-6、 10-13和17-52中任一项的化合物或方法，其 中R8选自氢和被取代的或未被取代的(Cu)烷基。
54. 权利要求2-7、 12、 13、 17、 19和30-53中任一项的化合物或方法，其中R9是氢。
55. 权利要求2、 12、 17、 19和30-54中任一项的化合物或方法， 其中R!o选自氢、羟基、烷氧基、(Cw。)烷基、羟基(Cw。)烷基、(C3_12)环烷基、杂(Cw2)环烷基和杂(Cwo)芳基，各自被取代或未被取代。
56. 权利要求2、 12、 17、 19和30-54中任一项的化合物或方法， 其中Rk)未与R9—起形成环。
57. 权利要求3和30-56中任一项的化合物或方法，其中Ru选 自氢、烷氧基、(Cw。)烷基、羟基(Cw。)烷基和杂(Cw2)环烷基(Cwo) 烷基，各自被取代或未被取代。
58. 权利要求4和30-57中任一项的化合物或方法，其中Ru选自羟基、(Cw2)环烷基和杂(Cw2)环烷基，各自被取代或未被取代。
59. 权利要求5、 6、 9、 13、 14和30-58中任一项的化合物或方法，其中Ru选自氩和被取代的或未被取代的(d-5)烷基。
60. 权利要求6、 7、 13、 14和30-59中任一项的化合物或方法， 其中n选自1、 2和3。
61. 权利要求6、 7、 13、 14和30-59中任一项的化合物或方法， 其中n是2。
62，权利要求6、 7、 13、 14和30-61中任一项的化合物或方法，其中各R"独立地选自氢、羟基、(CL5)烷基和羟基(Cw)烷基，各自被取代或未被取代。
63. 权利要求6、 7、 13、 14和30-62中任一项的化合物或方法，其中各F^5独立地选自氢、羟基、(C!.s)烷基和羟基(d-5)烷基，各自被取代或未纟皮取代。
64. 权利要求10、 12-14和30-63中任一项的化合物或方法，其 中Rw选自氢、卤素、氰基、羰基、(C^)烷基和(Cw2)环烷基，各自 4皮取^或未^皮取代。
65. 权利要求11、 14和30-64中任一项的化合物或方法，其中 R16a选自氲、卣素和被取代的或未被取代的(Cw)烷基。
66. 权利要求11、 14和30-65中任一项的化合物或方法，其中 R^选自氢、卤素、氰基、硫代、(Cw)烷基和羟基(d-3)烷基，各自被 取代或未被取代。
67. 权利要求17-19、 25和30-66中任一项的化合物或方法，其 中Xi是卤素。
68. 权利要求17、 19和30-67中任一项的方法，其中Xz是卤素。
69. 权利要求18、 19和30-68中任一项的方法，其中乂3是卣素。
70. 权利要求20、 26和30-69中任一项的方法，其中乂4是卣素。
71. 权利要求21、 27、 28和30-70中任一项的方法，其中Xs是 卤素。
72. —种化合物，其选自(及)-7V-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l，3-二曱基-2，4-二氧代-l，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-AH2-羟基乙氧基)-l,3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2,3，4-四氢嘧啶-5-曱酰胺；7V-(环丙基甲氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l，3-二甲基-2,4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧咬-5-甲酰胺；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-A^甲氧基-l，3-二曱基-2，4-二氧代-1，2，3,4-四氬嗜咬-5-曱酖胺；6-(2-氟-4-碘苯基氨基HV-羟基-l,3-二甲基-2,4-二氧代-l，2,3，4画四 氢嘧"定-5-甲酰胺；2-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l，3-二甲基-2，4-二氧代-l,2，3，4-四氢嘧啶 -5-甲酰氨基)乙酸甲酯；2-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l，3-二甲基-2，4-二氧代-l，2，3，4-四氢嘧啶 -5-曱酰氨基)乙酸；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-曱酰肼；5- 乙酰基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l，3-二甲基嘧咬-2，4(lH，3H)-二酮；6- (2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(呋喃-2-羰基)-1,3- 二曱基嘧啶 -2，4(lH，3H)-二酮；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(2-甲氧基乙酰基)-1，3- 二曱基嘧啶 -2，4(lH,3H)-二酮；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(2-(2-曱氧基乙氧基)乙酰基)-l，3-二曱基 嘧啶-2,4(lH，3H)-二酮；2-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l,3-二甲基-2,4-二氧代-l，2，3，4-四氢嘧啶 -5-基)-2-氧代乙基乙酸酯；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(2-羟基乙酰基)-1,3- 二甲基嘧啶 -2，4(lH,3H)-二酮；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l,3-二曱基-2，4-二氧代-l，2，3,4-四氢嘧啶-5隱 甲酰胺；6-(4-硪-2-甲基苯基氨基)-l，3-二甲基-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氢嘧啶 -5-曱酰胺；6-(4-溴-2誦氯苯基氨基)-l,3-二曱基-2,4-二氧代國l,2，3,4-四氢嘧啶-5國甲酰胺；6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-l，3-二甲基-2，4-二氧代-l,2,3，4-四氢嘧啶画5國甲酰胺；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,3-二甲基-2，4-二氧代-1,2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯；6-(2-氟苯基氨基)-l，3-二曱基-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸 乙酯；6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1,3-二甲基-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-曱酸乙酯；6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-曱酸苯酯；N-(2-叔丁氧基乙氧基)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-l，3-二曱基-2，4-二氧代-l，2,3,4-四氲嗜淀-5-甲酰胺；6-(2-氯-4-碘苯基氨基HV-(2-羟基乙氧基)-l，3-二甲基-2,4-二氧代 -1，2，3,4-四氢嗜咬-5-曱酰胺；(R)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-((2,2-二甲基-l,3-二氧戊环-4-基)曱 氧基)-l，3-二甲基-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氢嘧啶-5-曱酰胺；(i )-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-7V-(2，3-二羟基丙氧基)-l，3-二甲基-2，4-二氧代-l，2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；7V-(l，3-二羟基丙烷-2-基氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l，3-二甲基 -2,4-二氧代-1，2，3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(3-羟基丙氧基)-l，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l,3-二甲基-5-(5-曱基异噁唑-3-羰基)嘧啶 -2，4(lH,3H)-二酮；2-(6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l，3-二曱基-2，4-二氧代-l，2,3，4-四氢嘧啶 -5-基)-2-氧代乙酸；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-l，3-二甲基嘧 啶誦2，4(lH，3H)-二酮；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l,3-二甲基-2,4-二氧代-N-(2-(吡咯烷-l-基) 乙基)-l，2,3,4-四氢嘧咬-5-甲酰胺；(S)-N-(3，4-二羟基丁氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l，3-二甲基-2,4-二氧代-l，2，3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；N-(2-羟基乙氧基)-6-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-l，3-二甲基-2,4-二氧 代-l,2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；(R)-6-(2，3-二氟-4-碘苯基氨基)-N-(2,3-二羟基丙氧基)-l,3-二曱基 -2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧咬-5-甲酰胺；(8)-^(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二曱基-2，4-二氧代-l，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(4-碘-2-曱基苯基氨基)-l，3-二曱基 -2,4-二氧代-1，2，3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；(8)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-]\-(2,3-二羟基丙氧基)-1，3-二曱基-2，4-二氧代-l,2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；(R)-6-(2，5-二氟-4-碘苯基氨基)-N-(2,3-二羟基丙氧基)-l,3-二曱基 -2，4-二氧代-1,2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；6-(3-乙基-4-殃苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-l，3-二甲基-2，4-二氧 代-l，2，3,4-四氢嘧咬-5-曱酰胺；N-(2-氨基乙基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3- 二曱基-2，4- 二氧代 -1,2，3，4-四氩嘧咬-5-甲酰胺；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3- 二曱基-5-(哌嗪-1-羰基)嘧啶 -2,4(1H,3H)-二酮；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-l-羰基)-l，3-二曱基 嘧啶-2，4(lH，3H)-二酮；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N'，N，，l，3-四曱基-2，4-二氧代-l，2，3，4-四氢 嘧咬-5-曱酰肼；3-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氢嘧 啶-5-甲酸苯酯；N-(2-叔丁氧基乙氧基)-3-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-2，4-二氧代-l,2，3，4-四氢嘧啶-5-曱酰胺；3-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-l-曱基-2，4-二氧 代-l，2，3,4-四氬嘧咬-5-曱酰胺；l-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-曱基-2,4-二氧代-l，2，3,4-四氢嘧 啶-5-曱酸苯酯；N-(2-叔丁氧基乙氧基)-l-乙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-曱基-2,4-二氧代-l，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；1陽乙基國6-(2-氟-4画碘苯基氨基)-N-(2國羟基乙氧基)-3-甲基國2,4陽二氧 代-l，2，3，4-四氢嘧啶-5-曱酰胺；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(氟甲基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢 嘧咬-5-曱酸苯酯；(R)-N-((2，2-二甲基-l,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l-(氟甲基)-3-甲基-2，4-二氧代-l,2，3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(氟曱基)-3-曱 基-2，4-二氧代-l，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙基)-l，3-二甲基-2，4-二氧代 -1,2，3，4-四氢嘧。定-5-曱酰胺；6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-l，3-二曱基-2，4-二氧代-l,2，3,4-四氢-嘧啶 -5-甲酸((R)J一-二羟基-丁氧基)-酰胺；6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-l，3-二甲基-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氢-嘧啶 -5-甲酸((S)-2,4-二羟基-丁氧基)-酰胺；6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(3-羟基-氮杂环丁烷-l-羰基)-l，3-二甲基 -111-嘧咬-2,4-二酮；6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-l，3-二曱基-2，4-二氧代 -1,2，3，4-四氢嘧咬-5-曱酰胺；6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-l,3-二甲基-2,4-二氧代 -1,2，3，4-四氢嘧咬-5-甲酰胺；6画(4-溴-2-甲基苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-l,3-二曱基-2，4-二氧 代-l，2，3，4-四氢嘧咬-5-甲酰胺；6-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-l，3-二甲基-2，4-二 氧代-l,2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；6-(4-环丙基-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-l,3-二曱基-2,4-二 氧代-l，2，3,4-四氢嘧咬-5-甲酰胺；6-(2-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-l，3-二甲 基-2,4-二氧代-l，2,3，4-四氢嘧啶-5-曱酰胺；3-环丙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-l-甲基-2，4-二 氧代-l,2，3，4-四氢嘧咬-5-甲酰胺；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-3-(2-羟基乙基)-l-甲基 -2，4-二氧代-1,2，3,4-四氢嗜啶-5-甲酰胺；3-(2-(二曱基氨基)乙基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧 基)-l-甲基-2,4-二氧代-l,2，3,4-四氢嘧咬-5-甲酰胺；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l，3-二甲基-N-((l-曱基哌咬-4-基)曱氧 基)-2，4-二氧代-l，2,3，4-四氢嘧啶-5-曱酰胺；5- (2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙酰基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基嘧啶-2,4(1 H，3H)-二酮；]\-环丙基-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，3-二甲基-2,4-二氧代-1，2，3,4-四氢嘧咬-5-曱酰胺；6- (2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(3-羟基环丁基)-l，3-二甲基-2，4-二氧代 -1，2,3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；和6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l，3-二甲基-N-(环氧丙烷-3-基)-2，4-二氧代 -1，2，3，4-四氢嘧咬-5-甲酰胺。
73. —种化合物，其选自(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l，3-二甲基-2，4-二氧代-l，2，3,4-四氢嘧啶-5-曱酰胺；6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-l，3-二甲基-2，4-二氧代 -1,2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-l，3-二甲基-2，4-二氧代 -1,2,3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；(议)-6-(2-氯-4-碘苯基氨基)-^(2,3-二羟基丙氧基)-1，3-二曱基-2,4-二氧代-l，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺；N-(l,3-二羟基丙烷-2-基氧基)-6-(2-氟-4-碘苯基氨基)-l,3-二曱基 -2，4-二氧代-1，2,3,4-四氢嘧啶-5-曱酰胺；和N-(2-羟基乙氧基)-6-(4-碘-2-曱基苯基氨基)-l，3-二曱基-2,4-二氧 代-l，2，3，4-四氢嘧咬-5-甲酰胺。
74. 权利要求1-16和30-73中任一项的化合物，其中所述化合物 呈药学上可接受的盐的形式。
75. 权利要求1-16和30-74中任一项的化合物，其中所述化合物 以立体异构体的混合物的形式存在。
76. 权利要求1-16和30-74中任一项的化合物，其中所述化合物 包括单一立体异构体。
77. —种药物组合物，其包括作为活性成分的权利要求1-16和 30-76中任一项的化合物。
78. 权利要求77的药物组合物，其中所述组合物是适于口服给药 的固体剂型。
79. 权利要求77的药物组合物，其中所述组合物是适于口服给药 的液体剂型。
80. 权利要求77的药物组合物，其中所述组合物是片剂。
81. 权利要求77的药物组合物，其中所述组合物是适于肠胃外给 药的液体剂型。
82. —种药物组合物，其包括权利要求1-16和30-76中任一项的 化合物，其中所述组合物适于经选自下述的途径给药口服、肠胃外、 腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经口含化、 鼻内、脂质体、经吸入、阴道、眼内、通过局部递送、皮下、脂肪内、 关节内和鞘内。
83. —种药剂盒，其包含权利要求1-16和30-76中任一项的化合物；以及说明书，其包括一种或多种选自以下的信息形式指明给予所述化合物所针对的疾病状态、所述化合物的保存信息、给药信息和有关如何给予所述化合物的用法说明。
84. 权利要求83的药剂盒，其中所述药剂盒包括多剂量形式的所 述化合物。
85. —种制造品，其包含权利要求1-16和30-76中任一项的化合物；以及 包装材料。
86. 权利要求85的制造品，其中所述包装材料包括用于容纳所述 化合物的容器。
87. 权利要求86的制造品，其中所述容器包括标示一种或多种以下信息的标签给予所述化合物所针对的疾病状态、保存信息、给药 信息和/或有关如何给予所述化合物的用法说明。
88. 权利要求85的制造品，其中所述制造品包括多剂量形式的所 述化合物。
89. —种治疗方法，其包括向患者施用权利要求1-16和30-76中 任一项的化合物。
90. —种抑制促分裂原活化蛋白激酶(MEK)的方法，其包括将 MEK与权利要求1-16和30-76中任一项的化合物进行接触。
91. 一种抑制促分裂原活化蛋白激酶(MEK)的方法，其包括使权 利要求1-16和30-76中任一项的化合物存在于患者体内从而在体内抑 制MEK。
92. —种抑制促分裂原活化蛋白激酶(MEK)的方法，其包括向患 者施用在体内转化成第二种化合物的第一种化合物，其中第二种化合 物在体内抑制MEK,第二种化合物为权利要求1-16和30-76中任一 项的化合物。
93. —种治疗疾病状态的方法，对于该疾病状态，促分裂原活化 蛋白激酶(MEK)具有促进该疾病状态的病理学和/或症状学的活性，该 方法包括使权利要求1-16和30-76中任一项的化合物以对该疾病状态 治疗上有效的量存在于患者体内。
94. 一种治疗疾病状态的方法，对于该疾病状态，促分裂原活化 蛋白激酶(MEK)具有促进该疾病状态的病理学和/或症状学的活性，该 方法包括对患者施用权利要求1-16和30-76中任一项的化合物，其中 该化合物以对该疾病状态治疗上有效的量存在于患者体内。
95. —种治疗疾病状态的方法，对于该疾病状态，促分裂原活化 蛋白激酶(MEK)具有促进该疾病状态的病理和/或症状的活性，该方法 包括向患者施用在体内转化成第二种化合物的第一种化合物，其中第 二种化合物在体内抑制MEK，第二种化合物为权利要求1-16和30-76 中任一项的化合物。
96. 权利要求93-95中任一项的方法，其中所述的疾病状态选自癌性过度增殖性障碍；非-癌性过度增殖性障碍；胰腺炎；肾脏疾病； 疼痛；预防胚细胞植入；治疗与血管生成或血管发生相关的疾病；哮 喘；嗜中性粒细胞趋化性；败血症性休克；免疫抑制有价值的T-细胞 介导的疾病；动脉粥样硬化；和抑制角质形成细胞对生长因子混合物 的应答。
97. 权利要求96的方法，其中所述的过度增殖性障碍是癌症。
98. 权利要求97的方法，其中所述的癌症选自脑、肺、鳞状上皮 细胞、膀胱、胃、胰脏、乳腺、头、颈、肾脏、肾、卵巢、前列腺、 结肠直肠、前列腺、结肠、表皮、食管、睾丸、妇科或甲状腺癌。
99. 权利要求96的方法，其中所述的过度增殖性障碍选自皮肤良 性增生、再狭窄和良性前列腺肥大(BPH)。
100. 权利要求99的方法，其中所述的皮肤良性增生是牛皮癣。
101. 权利要求96的方法，其中所述的与血管生成或血管发生相关 的疾病选自肺瘤血管发生和慢性炎性疾病。
102. 权利要求101的方法，其中所述的慢性炎性疾病选自类风湿 性关节炎、动脉粥样^_化、炎性肠病、皮肤病、糖尿病、糖尿病性视 网膜病、早产视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、 黑素瘤、卡波西肉瘤，以及卵巢、乳腺、肺、胰脏、前列腺、结肠和 表皮癌。
103. 权利要求90-102中任一项的方法，其中所述的MEK是 MEK1。
104. 权利要求90-102中任一项的方法，其中所述的MEK是 MEK2。
105. —种抑制细胞外调节激酶(ERK)的方法，其包括使ERK与权 利要求1-16和30-76中任一项的化合物接触。
106. —种抑制细胞外调节激酶(ERK)的方法，其包括使权利要求 1-16和30-76中任一项的化合物存在于患者体内从而在体内抑制 ERK。
107. —种抑制细胞外调节激酶(ERK)的方法，其包括向患者施用在体内转化成第二种化合物的第 一种化合物，其中第二种化合物在体内抑制ERK,第二种化合物为权利要求1-16和30-76中任一项的化合 物。
108. 权利要求103-107中任一项的方法，其中所述的ERK是 ERK1。
109. 权利要求103-107中任一项的方法，其中所述的ERK是 ERK2。
110. 用作药物的权利要求1-16和30-76中任一项的化合物。
111. 权利要求1-16和30-76中任一项的化合物在制备药物中的用 途，该药物用于抑制促分裂原活化蛋白激酶(MEK)。
112. 权利要求1-16和30-76任一项的化合物在制备药物中的用 途，该药物用于治疗疾病状态，对于该疾病状态，促分裂原活化蛋白 激酶(MEK)具有促进疾病状态的病理和/或症状的活性。
113. 权利要求1-16和30-76任一项的化合物在制备药物中的用 途，该药物用于治疗癌性过度增殖性障碍；非癌性过度增殖性障碍； 胰腺炎；肾脏疾病；疼痛；预防胚细胞植入；治疗与血管生成或血管 发生相关的疾病；哮喘；嗜中性粒细胞趋化性；败血症性休克；免疫 抑制有价值的T-细胞介导的疾病；动脉粥样硬化；以及抑制角质形成 细胞对生长因子混合物的应答。
全文摘要
提供了化合物、药物组合物、药剂盒和方法以用于MEK，它们包括选自如右(Ⅰ)所示的化合物其中变量如本文定义。
文档编号C07D239/545GK101563338SQ200780047157
公开日2009年10月21日 申请日期2007年10月22日 优先权日2006年10月23日
发明者S·W·卡尔多, V·菲赫尔, 富田直辉, 庆 董 申请人:武田药品工业株式会社