Lxr和fxr调节剂的制作方法

专利名称：Lxr和fxr调节剂的制作方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2006年12月8日提交的美国临时申请60/869,198的优先权权益。

发明内容
本发明涉及调节肝脏X受体(LXR)和/或法尼醇(X)受体(FXR)的活性的化合物。本发明还提供了包括本发明化合物的药物组合物和利用这些组合物来调节肝脏X受体和法尼醇X受体的活性的方法。具体而言，本发明提供了用于调节LXR和/或FXR的活性的吡唑和咪唑异构体和衍生物。

背景技术：
核受体 核受体是在结构和功能上相关的调节蛋白的超家族，并且是例如类固醇、类视色素、维生素D和甲状腺激素的受体(参见，例如，Evans(1988)Science 240889-895)。这些蛋白与顺式作用的元件(cis-actingelement)在其靶标基因的启动子中结合，并调节应答于所述受体配体的基因表达。
可基于核受体的DNA结合性质而将其分类(参见，例如Evans，同上和Glass(1994)Endocr.Rev.15391-407)。例如，一类核受体包括糖皮质激素、雌激素、雄激素、孕激素和盐皮质激素受体，这些受体作为同二聚体而与以反转重复序列排列的激素应答单元(HRE)结合(参见，例如，Glass，同上)。第二类受体包括受视黄酸、甲状腺激素、维生素D3、脂肪酸/过氧化物酶体增殖物(例如，过氧化物酶体增殖物激活受体或PPAR)和蜕皮激素激活的那些，其作为与普通伴侣类视色素X受体(即，RXR，也称作9-顺式视黄酸受体；参见，例如，Levin等，(1992)Nature 355359-361，和Heyman等，(1992)Cell 68397-406)的异二聚体而与HRE结合。
RXR在核受体中是独特的，因为它们作为同二聚体与DNA结合，并且许多其它核受体与DNA的结合需要它们作为异二聚体伴侣(参见，例如，Mangelsdorf等，(1995)Cell 83841-850)。后一受体被称作II类核受体超家族，其包括被确定或暗示为基因表达的重要调节子的许多受体。
存在编码RXRα、β和γ的三种RXR基因(参见，例如，Mangelsdorf等，(1992)Genes Dev.6329-344)，所有这三种RXR基因都能与任何II类受体发生异二聚合，虽然在体内伴侣受体优选的是不同的RXR亚型(参见，例如，Chiba等，(1997)Mol.Cell.Biol.173013-3020)。在成人肝脏中，RXRα是三种RXR中最丰富的(参见，例如，Mangelsdorf等，(1992)Genes Dev.6329-344)，这表明它可能在涉及II型核受体的调节的肝功能中具有显著作用。同样参见，Wan等，(2000)Mol.Cell.Biol.204436-4444。
孤儿核受体 在调节蛋白的核受体超家族中包括了配体已知的核受体和缺乏已知配体的核受体。属于后一类范畴的核受体被称作孤儿核受体。对孤儿受体激动剂的搜索导致了此前未知的信号通道的发现(参见，例如，Levin等，(1992)，同上，和Heyman等，(1992)，同上)。例如，据报道，参与诸如胆固醇分解代谢等生理过程的胆酸是法尼醇X受体(FXR)的配体。
因为已知中间代谢的产物在细菌和酵母菌中充当转录调节子，这些分子可能在高等生物中发挥相似的功能(参见，例如，Tomkins(1975)Science 189760-763and O′Malley(1989)Endocrinology 1251119-1120)。例如，在高等真核生物中的一个生物合成通道是甲羟戊酸通道，该通道导致胆固醇、胆酸、卟啉、多萜醇、辅酶Q(ubiquinone)、类胡萝卜素、类视色素、维生素D、类固醇激素和法尼醇化蛋白(farnesylatedprotein)。
LXRα和LXRβ LXRα主要发现于肝脏中，并以较低水平发现于肾脏、小肠、脾脏和肾上腺组织中(参见，例如，Willy，等，(1995)Gene Dev.9(9)1033-1045)。LXRβ在哺乳动物中普遍存在，并且发现于几乎所有受检测的组织中。LXR受某些天然胆固醇氧化衍生物激动(参见，例如，Lehmann，等，(1997)J.Biol.Chem.272(6)3137-3140)。LXRα受羟胆固醇激动，并且促进胆固醇代谢(Peet等，(1998)Cell 93693-704)。因此，LXR似乎在例如胆固醇代谢中发挥作用(参见，例如，Janowski，等，(1996)Nature 383728-731)。
FXR FXR(最初作为RIP14(类视色素X受体相互作用蛋白-14)而被分离出来，参见，例如，Seol等，(1995)Mol.Endocrinol.972-85)是核激素受体超家族的成员，并且主要在肝脏、肾脏和小肠中表达(参见，例如，Seol等，同上，和Forman等，(1995)Cell 81687-693)。它作为与类视色素X受体(RXR)的异二聚体而发挥作用，并且与应答单元在靶标基因的启动子中结合从而调节基因转录。FXR-RXR异二聚体以最高亲和力与反转重复序列-1(IR-1)应答单元结合，其中共有受体结合六聚体(consensus receptor-binding hexamer)被一个核苷酸所分隔。FXR是相互关联的过程的一部分，其中FXR被胆酸(胆固醇代谢的最终产物)所激动(参见，例如，Makishima等，(1999)Science 2841362-1365，Parks等，(1999)Science 2841365-1368，Wang等，(1999)Mol.Cell.3543-553)，而胆酸具有抑制胆固醇分解代谢的作用。同样参见Urizar等，(2000)J.Biol.Chem.27539313-39317。
核受体和疾病 核受体活性涉及各种疾病和病症，所述疾病和病症包括但不限于高胆固醇血症(参见，例如，国际专利申请公开第WO 00/57915号)、骨质疏松和维生素缺乏(参见，例如，美国专利第6,316,5103号)、高脂蛋白血症(参见，例如，国际专利申请公开第WO 01/60818号)、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、高血糖症和韦利斯氏病(diabetes mellitus)(参见，例如，国际专利申请公开第WO 01/82917号)、动脉粥样硬化和胆结石病(参见，例如，国际专利申请公开第WO 00/37077号)、皮肤和粘膜病症(参见，例如，美国专利第6,184,215号和第6,187,814号以及国际专利申请第WO 98/32444号)、痤疮(参见，例如，国际专利申请公开第WO 00/49992号)和癌症、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病(参见，例如，国际专利申请公开第WO 00/17334号)。包括LXR、FXR和PPAR的核受体以及孤儿核受体的活性涉及多种生理过程，所述生理过程包括但不限于胆酸生物合成、胆固醇代谢或分解代谢以及对胆固醇7α-羟化酶基因(CYP7A1)转录的调节(参见，例如，Chiang等，(2000)J.Biol.Chem.27510918-10924)、HDL代谢(参见，例如，Urizar等，(2000)J.Biol.Chem.27539313-39317和国际专利申请公开第WO 01/03705号)、以及胆固醇流出量增加和ATP结合盒转运蛋白(ABC1)表达增加(参见，例如，国际专利申请公开第WO 00/78972号)。
核受体FXR和LXR是在结构上相关且密切相关的受体。此外，FXR和LXR在协同控制胆酸、胆固醇和甘油三酯以保持脂类的体内平衡中起着关键并且在功能上不同的作用。核受体和胆酸/氧甾酮调节的基因是开发用于降低血清胆固醇和甘油三酯的药物治疗以及治疗心血管和肝脏疾病的潜在靶标。因此，带有LXR和FXR的双重活性的化合物能够在脂类的体内平衡上起到深切的影响，并且能更有效地控制涉及FXR和LXR两者的疾病状况。
除了LXR激动剂的抗动脉硬化效果之外，在细胞培养和动物模型系统中的研究已表明LXR激动剂增加血浆甘油三酯水平并促进VLDL脂蛋白颗粒产生的增加(Schultz等，Genes & Development 142831-2838(2000)；Repa等，Genes & Development 1428119-2830(2000))。相反，经由FXR激动剂的FXR的激活降低血浆甘油三酯水平(Maloney等，J.Med.Chem.432971-2974，(2000))；并且抑制VLDL脂蛋白颗粒的产生(Sirvent等，FEBS Lett.566173-177(2004)；Watanabe等，J.C.Invest.1131408-1418(2004)；未发表的Exelixis数据)。将LXR和FXR两者的激动剂活性合并在单一分子中的LXR/FXR双重激动剂应显示出抗动脉硬化活性同时减轻不必要的副作用，即，高甘油三酯血症和VLDL分泌增强。
因此，需要调节包括LXR、FXR、PPAR和孤儿核受体在内的核受体活性的化合物、组合物和方法。这些化合物可用于治疗、预防、抑制或改善其中涉及核受体活性的疾病或病症的一种或多种症状。


发明内容
在一方面，本发明包括根据下式Ia～d、IIa～d和III的化合物
或其可药用盐、异构体或前药，所述化合物或其可药用盐、异构体或前药可用作肝脏X受体(LXR)活性的调节剂，其中R0、R1、R2、R21、R3、R4、R40、R50、J1、J2和G如本文所定义。
在另一方面，本发明包括如下式LX和LXa～b的化合物，
或其可药用盐、异构体或前药，所述化合物或其可药用盐、异构体或前药可用作肝脏X受体(LXR)活性的调节剂，其中R00、R200、R300、R400、R5000、J11和J21如本文所定义。
本发明提供了在用于调节核受体活性的组合物和方法中使用的化合物。具体而言，提供了可用于调节肝脏X受体、LXRα和LXRβ、FXR、PPAR和/或孤儿核受体的本发明的化合物。
在一方面，本文中提供的化合物是LXR激动剂。在另一方面，本文中提供的化合物是LXR拮抗剂。在某些方面，展示出低效力的激动剂是拮抗剂。在某些方面，本文中提供的化合物是FXR激动剂。在其它方面，本文中提供的化合物是LXR/FXR双重激动剂。
本发明的另一方面涉及治疗、预防、抑制或改善疾病或病症的症状的方法，所述疾病或病症受核受体活性的调节或影响，或者在所述疾病或病症中涉及核受体活性，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的式I～CIII的化合物或其可药用衍生物。
本发明的另一方面涉及降低有需要的受试者的胆固醇水平的方法，所述方法包括施用降低胆固醇水平的有效量的式I～CIII的化合物或其可药用衍生物。
本发明的另一方面涉及治疗、预防、抑制或改善受胆固醇、甘油三酯或胆酸水平影响的疾病或病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用药物有效量的式I～CIII的化合物或其可药用衍生物。
本发明的另一方面涉及调节核受体活性的方法，所述方法包括将核受体与式I～CIII的化合物或其可药用衍生物接触。
本发明的另一方面涉及调节胆固醇代谢的方法，所述方法包括施用调节胆固醇代谢的有效量的式I～CIII的化合物或其可药用衍生物。
本发明的另一方面涉及治疗、预防、抑制或改善有需要的受试者的低胆固醇血症的一种或多种症状的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I～CIII的化合物或其可药用衍生物。
本发明的另一方面涉及增加受试者细胞中胆固醇流出量的方法，所述方法包括施用增加胆固醇流出量(cholesterol efflux)的有效量的式I～CIII的化合物或其可药用衍生物。
本发明的另一方面涉及增加受试者细胞中ATP结合盒(ABC1)表达的方法，所述方法包括施用增加ABC1表达的有效量的式I～CIII的化合物或其可药用衍生物。
本发明的另一方面涉及改变核受体活性的体外方法，所述方法包括将核受体与式I～CIII的化合物或其可药用衍生物接触。
本发明的另一方面涉及降低有需要的受试者的胆固醇水平的方法，所述方法包括施用降低胆固醇水平的有效量的式I～CIII的化合物或其可药用衍生物。
本发明的另一方面涉及包括可药用载体、赋形剂和/或稀释剂以及式I～CIII的化合物的药物组合物。
本发明的另一方面涉及在有需要的受试者中对在人类疾病病理学中涉及的胆固醇转运和炎性信号通道的调节，所述疾病包括动脉粥样硬化以及诸如心肌梗死和缺血性中风等的相关疾病，所述方法包括施用调节胆固醇转运和炎性信号通道的有效量的式I～CIII的化合物或其可药用衍生物。
本发明的另一方面涉及对有需要的受试者中汇集了包括肥胖、高血压和胰岛素抵抗的身体代谢紊乱的代谢综合症的治疗，所述治疗包括代谢缺乏和免疫力缺乏造成的疾病(包括动脉粥样硬化和糖尿病以及自身免疫障碍和疾病)的治疗，所述方法包括施用治疗有效量的式I～CIII的化合物或其可药用衍生物。

具体实施例方式 本发明的第一方面涉及由式Ia、Ib、Ic、Id、IIa、IIb、IIc或IId表示的化合物
或作为其异构体、立体异构体混合物、立体异构体外消旋混合物或作为其互变异构体；或作为其可药用盐、前药、溶剂化物或多晶型物，其中 各个R1取代基独立地选自R5和-L1-R5； 各个R5独立地选自氢、C1-6脂族基团、C0-6烷基OR11、C1-6烷氧基、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基SR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SO2NR11COR11、环C3-6烷基、芳烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C0-6烷基C≡N、OC0-6烷基C(O)OR11、C0-6烷基CON(R11)2、C0-6烷基N(R11)2；以及5～12元芳环或非芳环、和5～12元杂环基或带有一个或多个杂原子N、O或S的杂环基； 各个R5任选地不被取代或在可取代位置以一个或多个R5a基团取代； 各个R5a独立地选自卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基OR11、硝基、C1-6脂族基团、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、OC1-6烷基COR11、OCON(R11)2、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基NR11CON(R11)2、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基SR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基NR11COOR11、C0-6烷基N3、具有一个或多个杂原子N、S、O的5～12元杂芳基或杂环基；5～12元芳环或非芳环，芳烷基、芳氧基芳基、烷基C1-6烷氧基、OC1-6烷基N(R11)2、C0-6烷基N(R11)2、C0-6烷基COOR11、C0-6烷基OCON(R11)2、C0-6烷基CON(R11)OR11、C0-6烷基C≡N、OC0-6烷基COOR11、C0-6烷基OCON(R11)2、C0-6烷基CON(R11)2、OC1-6烷基CON(R11)2或C1-6烷基OC1-6烷基； 各个R5a任选地不被取代或在可取代位置以C1-6脂族基团、C1-6烷氧基、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基COOR11、C1-6烷氧基芳基、5～12元芳环或非芳环、或者具有一个或多个杂原子N、O或S的5～12元杂环基或杂芳基取代； 各个L1独立地为直接的化学键、-CS-、-C1-6烷氧基、羰基、-SO2-、-CON(R11)-、-CONR11N(R11)-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝N-N(R11)2)-、5～12元芳环或非芳环、5～12元杂芳基或杂环基，所述5～12元杂芳基或杂环基具有一个或多个杂原子N、O或S且在可取代的位置任选地不被取代或以一个或多个R14基团取代；-(CH2)m-V-(CH2)n-或-V-(CH2)n-V-；m是0～6；n是0～6； V独立地为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-CONR11NR11-、-CONR11-、-OCONR11-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、环C3-6烷基、环C3-6卤代烷基；5～12元芳环或非芳环、5～12元杂芳基或杂环基，所述5～12元杂芳基或杂环基具有一个或多个杂原子N、O或S且在可取代的位置任选地不被取代或以一个或多个R14基团取代；或C2-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地不被隔断或由-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔断； 各个R2独立地选自R7和L3-R7； 各个R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基(OR11)、C0-6烷基COOR11、C0-6烷基CON(R11)2、C0-6烷基N(R11)2、C0-6烷基C≡N、环C3-6烷基C≡N、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基CONR11N(R11)2、C0-6烷基CONR11OR11、C0-6烷基OCOR11、环C3-6烷基、环C3-6烷基OR11、5～12元芳环或非芳环；或具有一个或多个杂原子N、O或S的5～12元杂芳基或杂环基； R7任选地不被取代或在可取代位置以一个或多个R7a基团取代； 各个R7a独立地为卤素、C1-6烷基、CR11＝CR11COOH、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基OVCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2；C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基OR11、OC1-6卤代烷基、卤代芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C1-6烷氧基杂芳基、C1-6烷氧基杂环基、环C3-6烷基COOR11、环C3-6烷胺基；5～12元芳环或非芳环，或具有一个或多个杂原子N、O或S的5～12元杂芳基或杂环基；各个R7a任选地不被取代或在可取代位置以一个或多个R8基团取代； 各个R8独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基(OR11)、C0-6烷基OR11、C0-6烷基CON(R11)2、C0-6烷基COR11、C0-6烷基COOR11或C0-6烷基SO2R11； 各个L3独立地选自直接的化学键、-CS-、-CO-、-CONR11-、-C(＝N)(R11)-、-C(＝NOR11)-、-C[＝N-N(R11)2]-；-(CH2)m-V1-(CH2)n-或-V1-(CH2)n-V1-；m是0～6；n是0～6； V1独立地为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、环C3-6烷基、环C3-6卤代烷基；C0-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地不被隔断或被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-NR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔断； 各个R3独立地选自R6和L-R6； 各个R6独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C0-6烷基OR11、硝基、C1-6烷氧基、OCOR11、NR11COR11、OCON(R11)2、OC1-6烷基N(R11)2、OC1-6烷基COR11、C0-6烷基N(R11)2、C0-6烷基COOR11、C0-6烷基CON(R11)2、OC0-6烷基COOR11、和OCON(R11)2、C1-6卤代烷基OR11、C0-6烷基COR11、CONR11OR11、5～12元芳环或非芳环；或具有一个或多个杂原子N、O或S的5～12元杂芳基或杂环基；各个R6任选地不被取代或在可取代位置以一个或多个R6a基团取代； 各个R6a独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基OR11、CON(R11)2、CONR11OR11、C0-6烷基COOR11；CR11＝CR11COOH、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、OC1-6卤代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C1-6烷氧基杂芳基、C1-6烷氧基杂环基或环烷基COOR11； 各个L独立地选自直接的化学键、-CS-、-CO-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝N-N(R11)2)-；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-；m是0～6；n是0～6；V0独立地为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、环C3-6烷基、环C3-6卤代烷基；C2-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地不被隔断或被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-NR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔断； 各个R4独立地选自氢、C1-6烷基、CR11＝CR11COOR11、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C1-6卤代烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基C≡N、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、卤素、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、C0-6烷基NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C1-6烷氧基杂芳基、C1-6烷氧基杂环基、环烷基COOR11、环C3-6烷基C≡N、硝基、C0-6烷基N(R11)2、C0-6烷基N3、环C3-6烷基OR11、C0-6烷基NR11COOR11、C0-6烷基OCON(R11)2、C0-6烷基CON(R11)2、5～12元芳环或非芳环，或具有一个或多个杂原子N、O或S的5～12元杂芳基或杂环基；各个R4任选地不被取代或在可取代位置以一个或多个R4a基团取代； 各个R4a独立地选自氢、C1-6烷基、(C1-6烷基)C＝O(OR11)；C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基OR11、C0-6烷基C≡N、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基或OC0-6烷基COOR11； 各个R10独立地选自R11、C(＝O)R11、CO2R11或SO2R11； 各个R11独立地选自氢、取代或未取代的C1-8脂族基团；C1-6卤代烷基、N(R12)2；5～12元芳环或非芳环，或具有一个或多个杂原子N、S或O的5～12元杂芳基或杂环基；R11任选地不被取代或在可取代位置以一个或多个R12基团取代； 各个R12独立地为卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C0-6烷基)C＝O(OR13)；C0-6烷基OR13、C0-6烷基COR13、C0-6烷基SO2R13、C0-6烷基CON(R13)2、C0-6烷基CONR13OR13、C0-6烷基SO2N(R13)2、C0-6烷基SR13、C0-6卤代烷基OR13、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、C0-6烷基NR13SO2R13或OC0-6烷基COOR13； 各个R13独立地为氢或者取代或未取代的C1-8脂族基团； 各个R14独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、C0-6烷基CON(R11)2、C0-6烷基CONR11OR11、C0-6烷基OR11或C0-6烷基COOR11； G是-L2-K-； K选自5～12元芳环或非芳环，或具有一个或多个杂原子N、S或O的5～12元杂环基或杂芳基，其中K任选地不被取代或在可取代位置以一个或多个R4基团取代； 各个L2是-CS-、-C1-6烷基-、-C1-6烷氧基-、-C0-6烷基COO-、-CH＝CHCOO-、-C0-6烷基CON(R11)-、-C(＝N)(R11)-、-C(＝N)(OR11)-、-C(＝N)(N(R11)-、-OC0-6烷基COO-、-C0-6烷基SO2-、-C0-6烷基N(R11)-、-C0-6烷基O-、-C0-6烷基CO-、-环烷胺基-、-(CH2)m-V2-(CH2)n-或-V2-(CH2)m-V2-； m是0-6； n是0-6； V2独立地为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CON(R11)-、-CON(R11)O-、-CO-、-CO2-、-OR11N-、-OR11COO-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、环C3-6烷基、环C3-6卤代烷基；C0-6亚烷基链，其中亚烷基链任选地不被隔断或由-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CON(R11)-、-CON(R11)O-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-取代；5～12元芳环或非芳环，或具有一个或多个杂原子N、S或O的5～12元杂芳基或杂环基，所述杂芳基或杂环基任选地不被取代或在可取代位置以一个或多个R9基团取代； 各个R9独立地为卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11或C1-6烷基COOR11。
在本发明的第一方面中优选的L2选自-CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-CONHCH2-和-C≡C-。
在本发明的第一方面中环K的例子包括苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、联苯基、萘基、哌啶基、哌嗪基、异噁唑基、嘧啶基或咪唑基。优选的环K部分(moiety)是苯基、吡啶基和联苯基。当环K是苯基或吡啶基时，其优选由甲磺酰基取代。环K任选地不被取代或在可取代位置以一个或多个R4基团取代，其中 R4是甲磺酰基或C1-6脂族基团，或者是选自下组的取代基CR11＝CR11COOR11、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C1-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、C0-6烷基C≡N、卤素、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C1-6烷氧基杂芳基、C1-6烷氧基杂环基、环烷基COOR11、5～12元芳环或非芳环、以及具有一个或多个杂原子N、O或S的5～12元杂芳基或杂环基。
优选的R4基团的例子包括OH、CN、C(CH3)2OH、SO2CH3、SO2NH2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、C(CH2CH3)2COOH、CH2COOCH3、C(CH3)2COOCH3、CH2CH2COOH、CH＝CHCOOH、OCH2COOCH3、COCH3、OCH3、COOC(CH3)3、环丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH、CH2CH3、CH3、CH(CH3)2、CH2COOCH3、OCON(CH2CH3)2、NHCOCH3或CF3。
另外优选的R4部分(moieties)包括甲磺酰基或C1-6脂族基团，或包括选自下组的取代基CR11＝CR11COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C1-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、卤素、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C1-6烷氧基杂芳基、C1-6烷氧基杂环基、环烷基COOR11、5～12元芳环或非芳环、以及具有一个或多个杂原子N、O或S的5～12元杂芳基或杂环基。
在本发明第一方面的优选实施方式中，R1是R5和/或R2是R7，且下列条件中的一个或更多个为真 a)R5选自噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基和苯基；R5任选地不被取代或在可取代位置以一个或多个R5a基团取代； b)R7选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基、CF3和COOCH3；R7任选地不被取代或在可取代位置以一个或多个R7a基团取代； c)R3是氢或任选取代的苯基； d)L2选自-CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-O-、-C≡C-、-OCH2CH2-、-CONHOCH2CH(OH)CH2O-和-CS-； e)环K是取代的苯基、联苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻吩基或萘基；和 f)R4选自SO2CH3、SO2CH2CH3、SO2CH2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、C(CH3)2COOH、CH2COOCH3、C(CH3)2COOCH3、CH2CH2COOH、OCH2CON(R11)2、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2COOH、OCH2COOCH3、CH2OH、COCH3、COOC(CH3)3、环丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH和CF3。
在本发明第一方面的另一个优选实施方式中，R1是L1-R5和/或R2是R7，且下列条件中的一个或更多个为真 a)R5是取代的苯基或吡啶基； b)R5a是卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硝基、C1-6烷氧基或OCON(C1-6烷基)2； c)L1是-CS-、-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-C＝O-、-SO2-、-CONH-、-CONHC(CH3)2-、-CONH(CH2)3OCH2-、-CONHCH2CH2N(CH3)2-或-OCH2CH2-； d)R2是R7，选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、CF3或COOCH3； e)R3是氢或以R6a任选地取代的苯基； f)环K是取代的苯基、噻吩基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基或吡啶基； g)L2是CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-O-、-C≡C-、-OCH2CH2-或-CONHOCH2CH(OH)CH2O-；和 h)R4选自卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基COOR11和甲磺酰基。
在本发明第一方面的另一个优选实施方式中，R1是R5和/或R2是L3-R7，且下列条件中的一个或更多个为真 a)R5选自噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑基、嘧啶基和苯基；R5任选地不被取代或在可取代位置以一个或多个R5a基团取代； b)R5a是卤素或三氟甲基； c)R2是L3-R7；R7选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、苯基、咪唑基、异噁唑基、嘧啶基、CF3、环C3-6烷基C≡N、C0-6烷基C≡N和COOCH3；R7任选地不被取代或在可取代位置以一个或多个R7a基团取代； d)L3是-CS-、CH2、CH2OCH2、NCH2(CH2)2、CH2N(CH2)2、CH2CN、CONH、CO或CONHCH2； e)R3是氢或任选地取代的苯基； f)环K是取代的苯基、吡啶基、呋喃基、联苯基或萘基； g)L2是-CS-、CONH、CONHCH2、CH2O、OCH2COOCH2、OCH2CH2或OCH2；和 h)R4是SO2CH3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、SCH3、OCH3、C1-6烷基、COOCH2CO、OCH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH(CH3)2COOH、OC(CH3)2COOH、COOC(CH3)3、环丁烷-COOH、C(CH3)2COOH、OCH2COOCH3和CF3。
在本发明的第一方面的另一个优选实施方式中，所述化合物选自具有下列结构之一的化合物
在该实施方式中，R1是R5，并选自噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基和苯基；R5任选地不被取代或在可取代位置以一个或多个R5a基团取代。优选R5是任选地不被取代或以R5a取代的苯基或吡啶基。
R2是R7且选自三氟甲基、COOCH3、CH2OH、CONHCH2CH3、CONHOCH2CH(OH)CH2OH、CONHCH2CH2N(CH3)2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2CH2OCH3、CH2COOCH3、CON(CH3)2、COOCH(CH3)2、CONHCH2CH2CH2OCH3、OCOCH(CH3)2、OCH2CON(CH3)2、CH2CONHCH2(CH3)、C(CH3)2OH、COOH、硝基或COOCH(CH3)2、CH2C≡N、C(CH3)2C≡N、环C3-6烷基C≡N、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑基、嘧啶基和苯基；R7任选地不被取代或在可取代位置以一个或多个R7a基团取代。
L1独立地选自直接的化学键、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝N-N(R11)2)-；C2-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地不被隔断或被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔断；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-； m是0～6； n是0～6； V0独立地为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、环C3-6卤代烷基或-SO2N(R10)-。
更具体而言，L1选自-CONH-、-C1-6烷基-、-C1-6烷氧基-、-CO-、-SO2-、-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-C＝O-、-CONH-、-CONHC(CH3)2-、-CONH(CH2)3OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2N(CH3)2-和-CONHCH2CH2N(CH3)2- L3独立地选直接的化学键、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝N-N(R11)2)-；C2-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地不被隔断或由-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔断；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-； m是0～6； n是0～6； V0独立地为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、环C3-6卤代烷基或-SO2N(R10)-。
更具体而言，L3是-CO-、-C1-6亚烷基-、-CONH-、-CONR11-、-CONR11NR11-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-OCH2-、-CH2N(CH3)2-、-CH2NHCH2-、-CONR11O-、-CH2OCOCH2-、-CH3N(CH3)(CH2)-、-CH2N(环丙烷)CH2-、-CH2NC(CH3)2CH2-、-CH2N(环己烷)CH2-、-CH2NCH(CH3)2CH2-、-CH2N(CF3)(CH2)2-、-CH2N(CH3)(CH2)CH2OCOCH2CH2-、-CONHCH2CH2N(CH3)2-或-CH2N(CH2C≡N)CH2-。
R7a选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2COOH、OCH2COOH、OCONHCH(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2。
L2独立地选自直接的化学键、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝N-N(R11)2)-；C2-6亚烷基链，所述亚烷基链任选地不被隔断或由-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔断；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-； m是0～6； n是0～6； V0独立地为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、环C3-6卤代烷基或-SO2N(R10)-。
更具体而言，L2选自-CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-O-、-C C-、-OCH2CH2-和-CONHOCH2CH(OH)CH2O-。
R5a独立地选自OCH2C(CH3)3、Cl、F、Br、OCH2CH(CH3)2、OCH2CH3、CF3、COOH、OCH3、OH、NO2、OCOCH(CH3)2、OCOC(CH3)3、NHCOCH3、OCON(CH3)2、OCONHCH3、OCON(CH2)2CH3、OCONHCH(CH3)2、O(CH2)2、CONH2、O(CH)(CH3)2、C1-6烷基、OCH2COOH、OCH2COOC(CH3)3、O(CH2)2N(CH2CH3)2、OC(CH3)2COOC(CH3)3和OCH2CH2OH。优选R5a是卤素或三氟甲基。
R4选自OH、CN、C(CH3)2OH、SO2CH3、SO2C(CH3)3、SO2NH2、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、C(CH3)2COOH、CH2COOCH3、C(CH3)2COOCH3、CH2CH2COOH、OCH2COOCH3、COCH3、COOC(CH3)3、环丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH、COOCH2CH3、OCF3和CF3。
在本发明第一方面的另一个优选实施方式中，所述化合物选自具有下列结构之一的化合物
在该实施方式中优选的是，R1是R5且选自噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基和苯基；R5任选地不被取代或在可取代位置以一个或多个R5a基团取代。优选R5是以R5a任选地取代的苯基或吡啶基。
R2是R7且选自三氟甲基、COOCH3、CH2OH、CONHCH2CH3、CONHOCH2CH(OH)CH2OH、CONHCH2CH2N(CH3)2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2CH2OCH3、CH2COOCH3、CON(CH3)2、COOCH(CH3)2、CONHCH2CH2CH2OCH3、OCOCH(CH3)2、OCH2CON(CH3)2、CH2CONHCH2(CH3)、C(CH3)2OH、COOH、硝基或COOCH(CH3)2、CH2C≡N、C(CH3)2C≡N、环C3-6烷基C≡N、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑基、嘧啶基和苯基；R7任选地不被取代或在可取代位置以一个或多个R7a基团取代。
L1独立地选自直接的化学键、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-C(＝NOR11)-、-C(＝N-N(R11)2)-；C2-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地不被隔断或由-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔断；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-； m是0～6； n是0～6； V0独立地为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、环C3-6卤代烷基或-SO2N(R10)-。
更具体而言，L1选自-CONH-、-C1-6烷基-、-C1-6烷氧基-、-CO-、-SO2-、-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-C＝O-、-CONH-、-CONHC(CH3)2-、-CONH(CH2)3OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2N(CH3)2-和-CONHCH2CH2N(CH3)2-。
L3独立地选自直接的化学键、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝N-N(R11)2)-；C2-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地不被隔断或由-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔断；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0； m是0～6； n是0～6； V0独立地为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、环C3-6卤代烷基或-SO2N(R10)-。
更具体而言，L3是-CO-、-C1-6亚烷基-、-CONH-、-CONR11-、-CONR11NR11-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-OCH2-、-CH2N(CH3)2-、-CH2NHCH2-、-CONR11O-、-CH2OCOCH2-、-CH3N(CH3)(CH2)-、-CH2N(环丙烷)CH2-、-CH2NC(CH3)2CH2-、-CH2N(环己烷)CH2-、-CH2NCH(CH3)2CH2-、-CH2N(CF3)(CH2)2-、-CH2N(CH3)(CH2)CH2OCOCH2CH2-、-CONHCH2CH2N(CH3)2-或-CH2N(CH2C≡N)CH2-。
R7a选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2COOH、OCH2COOH、OCONHCH(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2。
L2独立地选自直接的化学键、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝N-N(R11)2)-；C2-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地不被隔断或由-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔断；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-； m是0～6； n是0～6； V0独立地为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、环C3-6卤代烷基或-SO2N(R10)-。更具体而言，L2选自-CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-O-、-C≡C-、-OCH2CH2和-CONHOCH2CH(OH)CH2O-。
R5a独立地选自OCH2C(CH3)3、Cl、F、Br、OCH2CH(CH3)2、OCH2CH3、CF3、COOH、OCH3、OH、NO2、OCOCH(CH3)2、OCOC(CH3)3、NHCOCH3、OCON(CH3)2、OCONHCH3、OCON(CH2)2CH3、OCONHCH(CH3)2、O(CH2)2、CONH2、O(CH)(CH3)2、C1-6烷基、OCH2COOH、OCH2COOC(CH3)3、O(CH2)2N(CH2CH3)2、OC(CH3)2COOC(CH3)3和OCH2CH2OH。R4选自SO2CH3、SO2C(CH3)3、SO2NH2、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、C(CH3)2COOH、CH2COOCH3、C(CH3)2COOCH3、CH2CH2COOH、OCH2COOCH3、COCH3、COOC(CH3)3、环丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH、COOCH2CH3、OCF3和CF3。
在本发明第一方面的优选实施方式中，-G-R4是
在该实施方式中， R选自C0-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地不被隔断或由-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔断； R4独立地选自氢、C1-6烷基、CR11＝CR11COOR11、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基OR11、OC1-6卤代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C0-6烷基C≡N、C1-6烷氧基杂芳基、C1-6烷氧基杂环基、环烷基COOR11、5～12元芳环或非芳环，或具有一个或多个杂原子N、O或S的5～12元杂芳基或杂环基。
R4任选地不被取代或在可取代位置以一个或多个R4a基团取代；各个R4a独立地选自氢、C1-6烷基、(C1-6烷基)C＝O(OR11)；C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基SO2N(R11)2；C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)OC＝O(OR11)、卤素、C1-6卤代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、C0-6烷基C≡N或OC0-6烷基COOR11。
优选的是R4选自SO2CH3、SO2C(CH3)3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、环丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH、CF3、C(CH3)2COOH、CH2COOCH3、CH2CH2COOH、OCH2COOCH3和COCH3。更具体而言，R4是SO2CH3、SO2CH2CH3、SCH2CH3或SCH3。
在另一个实施方式中，本发明包括根据表I中所列的式Ia～d或IIa～d之一的化合物。
表1









所有以下方面和式(III)～(LXXII)实施方式中的本发明化合物，包括例如IIIa、IIIb、IVa、XXVa形式的所有结构式在内，具体地排除了于2007年1月4日公开的PCT申请公开第WO 2007-02559-A1号的化合物#1～1889和于2007年1月4日公开的PCT申请公开第WO2007-005263-A1号的化合物#1～487。
在第二方面，本发明包括根据式(III)的化合物，
或其可药用盐，其中 J1是-N-或-CR20-，条件是 (i)当J1是N时，则J2是-CR30-；和(ii)当J1是-CR20-时，则J2是N； R0是G1、G2或RN； R20、R30、R40和R50独立地为G1、G2或RC； 条件是R0、R20、R30、R40和R50中有且仅有一个是G1；并且R0、R20、R30、R40和R50中有且仅有一个是G2； G1是-L10-R，其中 L10是化学键、L50、L60、-L50-L60-L50-或-L60-L50-L60-，其中各个L50独立地为-[C(R150)2]m-； 各个L60独立地为-CS-、-CO-、-SO2-、-O-、-CON(R110)-、-CONR110N(R110)-、-C(＝NR110)-、-C(＝NOR110)-、-C(＝N-N(R110)2)-、C3-C8环烷基-或-杂环基-， 其中所述环烷基或杂环基可任选地不被取代或以1～4个R140基团取代； 或各个L60独立地为C2-C6烃二基(alidiyl)， 其中所述烃二基链任选地不被隔断或被-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)隔断；和 R是芳基、杂环基、杂芳基或-(C3-C6)环烷基，其中R任选地不被取代或以1～4个R’取代，其中 各个R’独立地为卤素、硝基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基、芳基烷基、芳氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、SO2R110、OR110、SR110、N3、SOR110、COR110、SO2N(R110)2、SO2NR110COR110、C≡N、C(O)OR110、CON(R110)2、CON(R110)OR110、OCON(R110)2、NR110COR110、NR110CON(R110)2、NR110COOR110、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或N(R110)2，其中各个R’任选地不被取代或以1～4个基团取代，所述1～4个基团独立地为卤素、C1-C6烷基、芳氧基C0-6烷基SO2R110、C0-6烷基COOR110、C1-6烷氧基芳基、C1-C6卤代烷基、-SO2R110、-OR110、-SR110、-N3、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-SO2NR110COR110、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-CON(R110)OR110、-OCON(R110)2、-NR110COR110、-NR110CON(R110)2、-NR110COOR110或-N(R110)2； G2是-L20-K’，其中 K’是芳基、杂芳基或杂环基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RK基团取代，其中 各个RK独立地为氢、卤素、氧代、硝基、CR110＝CR110COOR110、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、杂环基、-(C1-C6)烷基杂环基、杂芳氧基、杂环氧基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z，其中各个RK任选地不被取代或以1～4个RK’取代，其中 各个RK’独立地为氧代、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z，或者键合到同一个碳原子的两个RK与它们所键合的碳原子共同形成C3-C8环烷基或杂环基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RK’取代；和 L20是-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n-、-V20-[C(R150)2]m-V20、-V20-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n；或-V20-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n-V20；其中各个V20独立地为-CH2-、-CH(Z)-、-C(R110)(Z)-、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(O)C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-OC(R110)2-、-NR110C(R110)2-、-OCH2C(O)-、-OCH2C(O)N(R100)-、-C≡C-、-O-、-N(R100)-、-S-、-SO2-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CON(R110)O-、-CO-、-CS-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-N(R100)C(＝O)O-、-N(R100)SO2-、-SO2N(R100)-、-NR100CONR100-或-NR100CSNR100-，或V20是C2-6烃二基，其中烃二基链任选地不被隔断或由-C(R110)2-、 -C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CON(R110)-、-CON(R110)O-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-隔断； 或V20是C3-C6环烷基-、C3-C6环卤代烷基或杂环基，上述基团各自任 选地不被取代或以1～4个R90取代，其中 各个R90独立地为卤素、氧代、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C0-C6烷基或C1-C6烷基COOR110； 各个RC独立地为-L30-R70，其中 各个L30独立地为键或-(CH2)m-V10-(CH2)n-，其中 V10是-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR110-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(＝N-R110)-、-C(＝N-OR110)-、-C[＝N-N(R110)2]、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-、-SO2N(R100)-、-NR100CONR100-、-NR100CSNR100-、C3-C6环烷基或C3-C6环卤代烷基； 或各个L30独立地为C2-C6烃二基，其中所述烃二基任选地不被隔断或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-NR110-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-隔断；和 各个R70独立地为氢、卤素、硝基、芳基、杂芳基、杂环基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z， 其中所述芳基、杂芳基和杂环基各自任选地不被取代或以1～4个R70a取代，其中 各个R70a独立地为芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、C(R110)＝C(R110)-COOH、杂芳氧基、氧代、-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z， 其中各个R70a任选地不被取代或以1～4个R80取代， 其中各个R80独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基(OR110)、C0-C6烷基OR110、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基COR110、C0-C6烷基COOR110或C0-C6烷基SO2R110， RN是-L31-R60，其中 L31是化学键、-X3-(CH2)n-X3-、-(CH2)m-X3-(CH2)n-或-(CH2)1+w-Y3-(CH2)w-，其中各个w独立地为0～5；和 各个X3独立地为键、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C≡C-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(＝N)(R110)-、-C(＝N-OR110)-、-C[＝N-N(R110)2]、-CO2-、-SO2-或-SO2N(R100)-；和Y3是-O-、-S-、-NR70-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-OCO-、 -OC(＝O)N(R100)-、-NR100CONR100-、-N(R100)SO2-或-NR100CSNR100-；或L31是C2-6烃二基链，其中所述烃二基链任选地不被隔断或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、 -N(R100)SO2-或-SO2N(R100)隔断；和 R60是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、-CN、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R110)2、-SO2R110、-S(＝O)2N(R110)2、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-C(＝O)N(R110)(OR110)，其中所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环基任选地不被取代或以1～4个R60a取代，其中 各个R60a独立地为-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z； 各个R100独立地为-R110、-C(＝O)R110、-CO2R110或-SO2R110； 各个R110独立地为氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、-C1-C6卤代烷基、-N(R120)2、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、杂环基或-(C1-C6)烷基杂环基， 其中任何R110任选地不被取代或以1～4个R120基团取代； 各个R120独立地为卤素、氰基、硝基、氧代、-B(OR130)2、C0-C6烷基N(R130)2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR130)、C0-C6烷基OR130、C0-C6烷基COR130、C0-C6烷基SO2R130、C0-C6烷基CON(R130)2、C0-C6烷基CONR130OR130、C0-C6烷基SO2N(R130)2、C0-C6烷基SR130、C0-C6卤代烷基OR130、C0-C6烷基CN、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、-C0-C6烷基N(R130)2、-NR130SO2R130或-OC0-6基COOR130； 各个R130独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基； 各个R140独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基CONR110OR110、C0-C6烷基OR110或C0-C6烷基COOR110；和 各个R150独立地为氢、卤素、OR130、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)卤代烷基，其中各个烷基或环烷基任选地不被取代或以至少一个基团取代，所述基团各自独立地为卤素、氰基、硝基、叠氮基、OR130、C(O)R130、C(O)OR130、C(O)N(R130)2、N(R130)2、N(R130)C(O)R130、N(R130)S(O)2R130、OC(O)OR130、OC(O)N(R130)2、N(R130)C(O)OR130、N(R130)C(O)N(R130)、SR130、S(O)R130、S(O)2R130或S(O)2N(R130)2； 或两个R150(与相同或不同原子键合)与它们所键合的碳共同形成C3-C6环烷基； X是-O-、-S-或-N(R100)-； 各个Y独立地为-[C(R150)2]p-、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中p是1、2、3、4、5或6；并且所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环基任选地不被取代或以1～3个Z基团取代； 各个Y’独立地为-[C(R150)2]p-、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地不被取代或以1～3个Z基团取代； 和 各个Z独立地为-H、卤素、-OR110、-SR110、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R100)2、-N3、-NO2、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-CN、-S(＝O)R110、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-S(＝O)2R110、S(＝O)2N(R110)2、-N(R110)C(＝O)N(R110)2、-NR110COR110、-N(R110)COOR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-C(＝O)N(R110)(OR110)、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或-OC(＝O)-N(R110)2；和 各个m和n独立地为0、1、2、3、4、5或6， 条件是所述化合物不是 (i)在本发明第一方面的范围内； (ii)4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酸(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)甲酯；(iii)4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[3-甲基-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺；(iv)4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺； (v)N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]噻吩-2-磺酰胺； (vi)1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]羰基}-4-[5-(2-噻吩基)-1H-吡唑-3-基]哌啶； (vii)4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺； (viii)4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[1-甲基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺； (ix)4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲酯； (x)4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(5-羟基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和 (xi)4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。
本发明还提供了根据式(III)的化合物，其中 G2是-L20-K’，其中 K’是芳基、杂芳基或杂环基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RK基团取代；和 L20是-[C(R150)2]m’-V20-[C(R150)2]n’-、-V20-[C(R150)2]m’-V20或-V20-[C(R150)2]m’-V20-[C(R150)2]n’，其中 m’和n’独立地为0、1、2、3或4；和 V20是-CH2-、-CH(Z)-、-C(R110)(Z)-、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C≡C-、-O-、-N(R100)-、-S-、-SO2-、-N(R100)CO-、-CON(R100)-、-OCH2C(O)-、-OCH2C(O)N(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-NR100CONR100-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-； 这些化合物在下文中称作式(IIIa)。
本发明还提供了根据式(III)的化合物，其中G1是-L10-R，其中 L10是化学键、L50或L60，其中 L50是-[CH2]q-，其中q是1、2或3； L60是-CS-、-CO-、-SO2-或-CON(R110)-；和 R是芳基、杂环基或杂芳基，其中R任选地不被取代或以1～4个 R’取代； 这些化合物在下文中称作式(IIIb)。
本发明还提供了根据式(III)的化合物，其中G2是-L20-K’，其中 K’是任选地不被取代或以1～4个RK基团取代的芳基或杂芳基； 和 L20是-CH2-、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-或-C≡C-； 这些化合物在下文中分别称作式(IIIc)。
本发明还提供了根据式(III)的化合物，其中G2是-L20-K’，其中 K’是芳基或杂芳基，任选地不被取代或以1～4个RK基团取代； 和 L20是-[C(R150)2]m’-V20-或-V20-[C(R150)2]m’-，其中m′是0、1、2、3或4；和 V20是-O-、-N(R100)-、-S-、-SO2-、-N(R100)CO-、-CON(R100)-、-NR100CONR100-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-； 这些化合物在下文中称作式(IIId)。
本发明还提供了根据式(III)的化合物，其中G2是-L20-K’，其中 K’是芳基或杂芳基，任选地不被取代或以1～4个RK基团取代； 和 L20是-V21-[C(R150)2]m’-V22-[C(R150)2]n’-或-V22-[C(R150)2]m’-V21-[C(R150)2]n’-，其中 V21是-O-、-N(R100)-、-S-；和 V22是-SO2-、-N(R100)CO-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-； 这些化合物在下文中称作式(IIIe)。
在一个优选实施方式中，本发明包括根据式(III)的化合物，其中G2选自
其中m’和n’各自独立地为0、1、2、3或4；V20如对式(IIIa)所定义；V21和V22如对式(IIIe)所定义；并且K’、R、L10、R30、R40、R50、R100和R150如对式(III)所定义；这些化合物在下文中称作式(IIIf)。
在一个更优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)的化合物，其中G2选自
-(CH2)-K’和
其中m’和n’各自独立地为0、1、2、3或4；且K’、R100和R150如对式(III)所定义，这些化合物在下文中称作式(IIIg)。
在一个更优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)的化合物，其中G2是
其中m’是0、1、2、3或4；且K’和R150如对式(III)所定义，这些化合物在下文中称作式(IIIh)。
在一个更优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)的化合物，其中G2是
其中n’是0、1、2、3或4；且K’和R150如对式(III)所定义，这些化合物在下文中称作式(IIIi)。
在一个更优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)的化合物，其中G2是
其中m’是0、1、2、3或4；且K’、R100和R150如对式(III)所定义，这些化合物在下文中称作式(IIIj)。
在一个更优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)的化合物，其中G2是
其中m’是0、1、2、3或4；且K’、R100和R150如对式(III)所定义，这些化合物在下文中称作式(IIIk)。
在一个更优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)的化合物，其中G2是
其中n’是0、1、2、3或4；且K’、R100和R150如对式(III)所定义，这些化合物在下文中称作式(IIIl)。
在一个更优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)的化合物，其中G2是
其中n’是0、1、2、3或4；且K’、R100和R150如对式(III)所定义，这些化合物在下文中称作式(IIIm)。
在一个更优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)的化合物，其中G2是
其中n’是0、1、2、3或4；且K’和R150如对式(III)所定义，这些化合物在下文中称作式(IIIn)。
在一个更优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)的化合物，其中G2是
其中n’是0、1、2、3或4；且K’、R100和R150如对式(III)所定义，这些化合物在下文中称作式(IIIo)。
在一个更优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)的化合物，其中G2是
且K’如对(III)所定义，这些化合物在下文中称作式(IIIp)。
在一个更优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)的化合物，其中G2是-CH2-K’；且K’如对式(III)所定义，这些化合物在下文中称作式(IIIq)。
优选的式(IIIa)～(IIIq)化合物包括下述化合物，即，其中G1是-L10-R，其中 L10是-[C(R150)2]m-、-CO-、-SO2-或-C3-C8环烷基，其中m是1、2、3、4、5或6；且R是芳基、杂环基或杂芳基，其中R任选地不被取代或以1～4个R’取代； 这些化合物在下文中称作式(IIIr)。
更优选的式(IIIa)～(IIIq)化合物包括下述化合物即，其中G1是-L10-R，其中 L10是化学键或-[CH2]q-，其中q是1、2或3；和 R是任选地不被取代或以1～4个R’取代的苯基； 这些化合物在下文中称作式(IIIs)。
在第二方面的另一个实施方式中，本发明包括根据式(IV)和(XXV)的化合物，
其中R0、R20、R30、R40和R50如对式III所定义。
在另一方面，本发明包括下式的化合物，
或其可药用盐，其中 R0和R50之一是G1且另一个是G2； R30和R40独立地为RC； G1是-L10-R，其中 L10是化学键、L50、L60、-L50-L60-L50-或-L60-L50-L60-，其中 各个L50独立地为-[C(R150)2]m-； 各个L60独立地为-CS-、-CO-、-SO2-、-O-、-S-、-N(R110)-、-CON(R110)-、-CONR110N(R110)-、-C(＝NR110)-、-C(＝NOR110)-或-C(＝N-N(R110)2)-、-C3-C8环烷基-或-杂环基-， 其中所述环烷基或杂环基任选地不被取代或以1～4个R140基团取代；或各个L60独立地为C2-C6烃二基， 其中所述烃二基链任选地不被隔断或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)隔断；和 R是芳基、杂环基、杂芳基或-(C3-C6)环烷基，其中R任选地不被取代或以1～4个R’取代，其中各个R’独立地为卤素、硝基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基、芳烷基、芳氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、SO2R110、OR110、SR110、N3、SOR110、COR110、SO2N(R110)2、SO2NR110COR110、C≡N、C(O)OR110、CON(R110)2、CON(R110)OR110、OCON(R110)2、NR110COR110、NR110CON(R110)2、NR110COOR110、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或N(R110)2，其中 各个R’任选地不被取代或以1～4个基团取代，所述基团独立地为卤素、-C1-C6烷基、芳氧基C0-6烷基SO2R110、C0-6烷基COOR110、C1-6烷氧基芳基、C1-C6卤代烷基、-SO2R110、-OR110、-SR110、-N3、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-SO2NR110COR110、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-CON(R110)OR110、-OCON(R110)2、-NR110COR110、-NR110CON(R110)2、-NR110COOR110或-N(R110)2； G2是-L20-K’，其中 K’是芳基、杂芳基或杂环基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RK基团取代，其中各个RK独立地为氢、卤素、氧代、硝基、CR110＝CR110COOR110、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、杂环基、-(C1-C6)烷基杂环基、杂芳氧基、杂环氧基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z，其中各个RK任选地不被取代或以1～4个RK’取代，其中 各个RK’独立地为氧代、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z，或与相同碳原子键合的两个RK与它们所键合的碳原子共同形成C3-C8环烷基或杂环基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个R取代；和 L20是-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n-、-V20-[C(R150)2]m-V20、-V20-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n；或-V20-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n-V20，其中 各个V20独立地为-CH2-、-CH(Z)-、-C(R110)(Z)-、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(O)C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-OC(R110)2-、-NR110C(R110)2-、-OCH2C(O)-、-OCH2C(O)N(R100)-、-C≡C-、-O-、-N(R100)-、-S-、-SO2-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CON(R110)O-、-CO-、-CS-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-N(R100)C(＝O)O-、-N(R100)SO2-、-SO2N(R100)-、-NR100CONR100-或-NR100CSNR100-， 或V20是C2-6烃二基，其中所述烃二基链任选地不被隔断或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CON(R110)-、-CON(R110)O-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-隔断； 或V20是C3-C6环烷基-、C3-C6环卤代烷基或杂环基，各个基团任选地不被取代或以1～4个R90取代，其中 各个R90独立地为卤素、氧代、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C0-C6烷基或C1-C6烷基COOR110； 各个RC独立地为-L30-R70，其中 各个L30独立地为键或-(CH2)m-V10-(CH2)n-，其中 V10是-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR110-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(＝N-R110)-、-C(＝N-OR110)-、-C[＝N-N(R110)2]、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-、-SO2N(R100)-、-NR100CONR100-、-NR100CSNR100-、C3-C6环烷基或C3-C6环卤代烷基； 或各个L30独立地为C2-C6烃二基，其中所述烃二基链任选地不被隔断或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-NR110-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-隔断；和 各个R70独立地为氢、卤素、硝基、芳基、杂芳基、杂环基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z， 其中所述芳基、杂芳基和杂环基各自任选地不被取代或以1～4个R70a取代，其中 各个R70a独立地为芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳C0-C6烷基羧基、C(R110)＝C(R110)-COOH、杂环基、杂环氧基、杂芳氧基、氧代、-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z，其中各个R70a任选地不被取代或以1～4个R80取代， 其中各个R80独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基(OR110)、C0-C6烷基OR110、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基COR110、C0-C6烷基COOR110或C0-C6烷基SO2R110， 各个R100独立地为-R110、-C(＝O)R110、-CO2R110或-SO2R110； 各个R110独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、N(R120)2、芳基、(C1-C6)烷基芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、杂环基或(C1-C6)烷基杂环基， 其中任何R110任选地不被取代或以1～4个R120基团取代； 各个R120独立地为卤素、氰基、硝基、氧代、B(OR130)2、C0-C6烷基N(R130)2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR130)、C0-C6烷基OR130、C0-C6烷基COR130、C0-C6烷基SO2R130、C0-C6烷基CON(R130)2、C0-C6烷基CONR130OR130、C0-C6烷基SO2N(R130)2、C0-C6烷基SR130、C0-C6卤代烷基OR130、C0-C6烷基CN、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、C0-C6烷基N(R130)2、-NR130SO2R130或-OC0-6烷基COOR130； 各个R130独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基； 各个R140独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基CONR110OR110、C0-C6烷基OR110或C0-C6烷基COOR110；和 各个R150独立地为氢、卤素、OR130、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)卤代烷基，其中 各个烷基或环烷基任选地不被取代或以至少一个基团取代，所述基团各自独立地为卤素、氰基、硝基、叠氮基、OR130、C(O)R130、C(O)OR130、C(O)N(R130)2、N(R130)2、N(R130)C(O)R130、N(R130)S(O)2R130、OC(O)OR130、OC(O)N(R130)2、N(R130)C(O)OR130、N(R130)C(O)N(R130)、SR130、S(O)R130、S(O)2R130或S(O)2N(R130)2；X是-O-、-S-或-N(R100)-； 各个Y独立地为-[C(R150)2]p-、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中p是1、2、3、4、5或6；且所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环基任选地不被取代或以1～3个Z基团取代； 各个Y’独立地为-[C(R150)2]p-、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地不被取代或以1～3个Z基团取代； 且 各个Z独立地为H、卤素、-OR110、-SR110、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R100)2、-N3、-NO2、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-CN、-S(＝O)R110、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-S(＝O)2R110、S(＝O)2N(R110)2、-NR110COR110、-N(R110)C(＝O)N(R110)2、-N(R110)COOR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-C(＝O)N(R110)(OR110)、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或-OC(＝O)-N(R110)2；和 各个m和n独立地为0、1、2、3、4、5或6， 条件是所述化合物不是 (i)表1的化合物； (ii)4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[3-甲基-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺； (iii)4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺。在另一方面中，本发明包括下式的化合物，
或其可药用盐，其中 R0和R20之一是G1且另一个是G2； R40和R50独立地为RC； G1是-L10-R，其中 L10是化学键、L50、L60、-L50-L60-L50-或-L60-L50-L60-，其中 各个L50独立地为-[C(R150)2]m-； 各个L60独立地为-CS-、-CO-、-SO2-、-O-、-S-、-N(R110)-、-CON(R110)-、-CONR110N(R110)-、-C(＝NR110)-、-C(＝NOR110)-或-C(＝N-N(R110)2)-、-C3-C8环烷基-或-杂环基-， 其中所述环烷基或杂环基任选地不被取代或以1～4个R140基团取代；或各个L60独立地为C2-C6烃二基， 其中所述烃二基链任选地不被隔断或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)； 和 R是芳基、杂环基、杂芳基或-(C3-C6)环烷基，其中R任选地不被取代或以1～4个R’取代，其中 各个R’独立地为卤素、硝基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基、芳烷基、芳氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、SO2R110、OR110、SR110、N3、SOR110、COR110、SO2N(R110)2、SO2NR110COR110、C≡N、C(O)OR110、CON(R110)2、CON(R110)OR110、OCON(R110)2、NR110COR110、NR110CON(R110)2、NR110COOR110、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或N(R110)2，其中 各个R’任选地不被取代或以1～4个基团取代，所述基团独立地为卤素、-C1-C6烷基、芳氧基C0-6烷基SO2R110、C0-6烷基COOR110、C1-6烷氧基芳基、C1-C6卤代烷基、-SO2R110、-OR110、-SR110、-N3、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-SO2NR110COR110、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-CON(R110)OR110、-OCON(R110)2、-NR110COR110、-NR110CON(R110)2、-NR110COOR110或-N(R110)2； G2是-L20-K’，其中 K’是芳基、杂芳基或杂环基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RK基团取代，其中各个RK独立地为氢、卤素、氧代、硝基、CR110＝CR110COOR110、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、杂环基、-(C1-C6)烷基杂环基、杂芳氧基、杂环氧基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z，其中各个RK任选地不被取代或以1～4个RK’取代，其中 各个RK’独立地为氧代、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z， 或与相同碳原子键合的两个RK与它们所键合的碳原子共同形成C3-C8环烷基或杂环基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RK’取代；和 L20是-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n-、-V20-[C(R150)2]m-V20、-V20-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n；或-V20-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n-V20； 其中 各个V20独立地为-CH2-、-CH(Z)-、-C(R110)(Z)-、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(O)C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-OC(R110)2-、-NR110C(R110)2-、-OCH2C(O)-、-OCH2C(O)N(R100)-、-C≡C-、-O-、-N(R100)-、-S-、-SO2-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CON(R110)O-、-CO-、-CS-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-N(R100)C(＝O)O-、-N(R100)SO2-、-SO2N(R100)-、-NR100CONR100-或-NR100CSNR100-， 或V20是C2-6烃二基，其中所述烃二基任选地不被隔断或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CON(R110)-、-CON(R110)O-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-隔断； 或V20是C3-C6环烷基-、C3-C6环卤代烷基或杂环基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个R90取代，其中 各个R90独立地为卤素、氧代、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C0-C6烷基或C1-C6烷基COOR110； 各个RC独立地为-L30-R70，其中 各个L30独立地为键或-(CH2)m-V10-(CH2)n-，其中 V10是-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR110-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(＝N-R110)-、-C(＝N-OR110)-、-C[＝N-N(R110)2]、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-、-SO2N(R100)-、-NR100CONR100-、-NR100CSNR100-、C3-C6环烷基或C3-C6环卤代烷基； 或各个L30独立地为C2-C6烃二基， 其中所述烃二基链任选地不被隔断或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-NR110-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-隔断；和 各个R70独立地为氢、卤素、硝基、芳基、杂芳基、杂环基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z，其中所述芳基、杂芳基和杂环基各自任选地不被取代或以1～4个R70a取代，其中 各个R70a独立地为芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、C(R110)＝C(R110)-COOH、杂环基、杂环氧基、杂芳氧基、氧代、-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z，其中各个R70a任选地不被取代或以1～4个R80取代， 其中各个R80独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基(OR110)、C0-C6烷基OR110、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基COR110、C0-C6烷基COOR110或C0-C6烷基SO2R110， 各个R100独立地为-R110、-C(＝O)R110、-CO2R110或-SO2R110； 各个R110独立地为氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基、-C1-C6卤代烷基、-N(R120)2、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基杂芳基、杂环基或-(C1-C6)烷基杂环基，其中任何R110任选地不被取代或以1～4个R120基团取代； 各个R120独立地为卤素、氰基、硝基、氧代、-B(OR130)2、C0-C6烷基N(R130)2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR130)、C0-C6烷基OR130、C0-C6烷基COR130、C0-C6烷基SO2R13、C0-C6烷基CON(R130)2、C0-C6烷基CONR130OR130、C0-C6烷基SO2N(R130)2、C0-C6烷基SR130、C0-C6卤代烷基OR130、C0-C6烷基CN、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、-C0-C6烷基N(R130)2、-NR130SO2R130或-OC0-6烷基COOR130； 各个R130独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基； 各个R140独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基CONR110OR110、C0-C6烷基OR110或C0-C6烷基COOR110；和 各个R150独立地为氢、卤素、OR130、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)卤代烷基，其中各个烷基或环烷基任选地不被取代或以至少一个基团取代，所述基团各自独立地为卤素、氰基、硝基、叠氮基、OR130、C(O)R130、C(O)OR130、C(O)N(R130)2、N(R130)2、N(R130)C(O)R130、N(R130)S(O)2R130、OC(O)OR130、OC(O)N(R130)2、N(R130)C(O)OR130、N(R130)C(O)N(R130)、SR130、S(O)R130、S(O)2R130或S(O)2N(R130)2； X是-O-、-S-或-N(R100)-； 各个Y独立地为-[C(R150)2]p-、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中p是1、2、3、4、5或6；且所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环基任选地不被取代或以1～3个Z基团取代；和 各个Y’独立地为-[C(R150)2]p-、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地不被取代或以1～3个Z基团取代； 和 各个Z独立地为H、卤素、-OR110、-SR110、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R100)2、-N3、-NO2、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-CN、-S(＝O)R110、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-S(＝O)2R110、S(＝O)2N(R110)2、-NR110COR110、-N(R110)C(＝O)N(R110)2、-N(R110)COOR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-C(＝O)N(R110)(OR110)、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或-OC(＝O)-N(R110)2；和 各个m和n独立地为0、1、2、3、4、5或6，条件是所述化合物不是 (i)表1的化合物；和 (ii)4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酸(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)甲酯。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(IVa)的化合物，其中R0是G1且R50是G2，这些化合物在下文中称作式(IVg)。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(XXVa)的化合物，其中 R0是G1且R20是G2，这些化合物在下文中称作式(XXVg)。
本发明还提供了根据式(IVa)和(IVg)及(XXVa)和(XXVg)的化合物； 其中 G2是-L20-K’，其中 K’是芳基、杂芳基或杂环基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RK基团取代；和 L20是-[C(R150)2]m’-V20-[C(R150)2]n’-、-V20-[C(R150)2]m’-V20或-V20-[C(R150)2]m’-V20-[C(R150)2]n’，其中m’和n’独立地为0、1、2、3或4；和 V20是-CH(Z)-、-C(R110)(Z)-、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C≡C-、-O-、-N(R100)-、-S-、-SO2-、-N(R100)CO-、-N(R100)CON(R100)-、-CON(R100)-、-OCH2C(O)-、-OCH2C(O)N(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-； 这些化合物下文分别称作式(IVb)和(XXVb)。
本发明还提供了根据式(IVa)和(IVg)及(XXVa)和(XXVg)的化合物；其中 G1是-L10-R，其中 L10是化学键、L50或L60，其中 L50是-[CH2]q-，其中q是1、2或3； L60是-CS-、-CO-、-SO2-或-CON(R110)-；和 R是芳基、杂环基或杂芳基，其中R任选地不被取代或以1～4个R’取代； 这些化合物下文分别称作式(IVc)和(XXVc)。
本发明还提供了根据式(IVb)和(XXVb)的化合物，其中 G2是-L20-K’，其中 K’是芳基或杂芳基，任选地不被取代或以1～4个RK基团取代；和 L20是-CH2-、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-或-C≡C-； 这些化合物下文分别称作式(IVd)和(XXVd)。
本发明还提供了根据式(IVb)和(XXVb)的化合物，其中 G2是-L20-K’，其中 K’是芳基或杂芳基，任选地不被取代或以1～4个RK基团取代；和 L20是-[C(R150)2]m’-V20-或-V20-[C(R150)2]m’-，其中m′是0、1、2、3或4；和 V20是-O-、-N(R100)-、-S-、-SO2-、-N(R100)CO-、-N(R100)CON(R100)-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-； 这些化合物下文分别称作式(IVe)和(XXVe)。
本发明还提供了根据式(IVb)和(XXVb)的化合物，其中 G2是-L20-K’，其中 K’是芳基或杂芳基，任选地不被取代或以1～4个RK基团取代；和 L20是-V21-[C(R150)2]m’-V22-[C(R150)2]n’-或-V22-[C(R150)2]m’-V21-[C(R150)2]n’-，其中 V21是-O-、-N(R100)-、-S-；和 V22是-SO2-、-N(R100)CO-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-； 这些化合物下文分别称作式(IVf)和(XXVf)的化合物。
本发明还提供了根据式(III)的化合物、式(V)～(XVII)和式(XXVI)～(XXXVIII)的化合物。



其中m’和n’各自独立地为0、1、2、3或4；V20如式(IVb)所定义；V21和V22如式(IVf)所定义；且K’、R、L10、R30、R40、R50、R100和R150如对式(III)所定义。
优选的是，本发明还提供了根据式(III)的化合物、式(XVIII)～(XXIV)和式(XXXIX)～(XLV)的化合物，

其中k和r各自独立地为0、1、2、3或4；n’是0、1、2、3或4；且RK、R’、L10、R30、R40和R150如对式(III)所定义。
在第二方面的实施方式[1]中，本发明包括根据式(III)～(XLV)、(IIIa-s)、(IVa-g)、(XVIIa)、(XXIVa)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中L10是化学键。
在第二方面的实施方式[2]中，本发明包括根据式(III)～(XLV)、(IIIa-s)、(IVa-g)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中L10是L50或L60。优选的是，L10是-[C(R150)2]m-、-CO-、-SO2-或-C3-C8环烷基-，其中m是1、2、3、4、5或6。更优选的是，L10是-[CH2]1-3-。进而更优选的是，L10是-CH2-。
在第二方面的实施方式[3]中，本发明包括根据式(III)～(XLV)、(IIIa-s)、(IVa-g)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中各个R’独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，其中R110如对式(III)所定义。优选的是，各个R’独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。更优选的是，各个R’是氟、氯、甲基或三氟甲基。
在本发明的第二方面的实施方式[4]中，本发明包括根据式(III)～(XXIV)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)和(IVa-g)的化合物，其中R30是杂芳基或杂环基，其中各自任选地不被取代或以1～4个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在本发明的第二方面的实施方式[5]中，本发明包括根据式(III)～(XXIV)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)和(IVa-g)的化合物，其中R30是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的杂芳基，其中R70a如对式(III)所定义。优选的是，R30是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的五元杂芳基，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R30是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R30是噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基或噻二唑基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在本发明的第二方面的实施方式[5a]中，本发明包括根据式(III)～(XXIV)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)和(IVa-g)的化合物，其中R30是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的六元杂芳基，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R30是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在本发明的第二方面的实施方式[6]中，本发明包括根据式(III)～(XXIV)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)和(IVa-g)的化合物，其中R30是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的杂芳基，其中R70a如对式(III)所定义。优选的是，R30是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的五元杂环基，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R30是四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基、二硫戊环基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、1，3-间二氧杂环戊烯基、1，3-氧硫杂环戊烯基或1，3-二硫杂环戊二烯基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。进而更优选的是，R30是咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基、二硫戊环基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、1，3-间二氧杂环戊烯基、1，3-氧硫杂环戊烯基或1，3-二硫杂环戊二烯基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在本发明的第二方面的实施方式[6a]中，本发明包括根据式(III)～(XXIV)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)和(IVa-g)的化合物，其中R30是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的六元杂环基，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R30是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氧六环基、氧硫杂环己基或二噻烷基各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在本发明的第二方面的实施方式[7]中，本发明包括根据式(III)～(XXIV)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)和(IVa-g)的化合物，其中R30是R71，其中 R71是氢、卤素、-Z2或-Y2-Z2，其中 Y2是-[C(R151)2]p-、-(C3-C6)环烷基或C2-C6烯基，其中 各个R151独立地为H、卤素、-(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基；且Z2是H、卤素、-OR110、-N(R110)2、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-C(＝N-OH)R110或-C(＝S)N(R110)2，其中R110如对式(III)所定义。
优选的是，R71是氢、卤素、-Z2或-[C(R151)2]p-Z2，其中各个R151独立地为H、卤素或(C1-C6)烷基；且Z2是H、卤素、-OR110或-N(R110)2，其中R110如对式(III)所定义。
在本发明的第二方面的实施方式[7a]中，本发明包括根据式(III)～(XXIV)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)和(IVa-g)的化合物，其中R30是-X-Y-Z，其中X、Y和Z如对式(III)所定义。优选的是，R30是-X[C(R150)2]pZ，其中p、R150和Z如对式(III)所定义。更优选的是，R30是-X[C(R151)2]pZ，其中R151是氢、卤素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)卤代烷基；且p和Z如对式(III)所定义。进而更优选的是，R30是-O[C(R151)2]pZ或-N(R100)[C(R151)2]pZ，其中R151是氢、卤素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)卤代烷基；且p、R100和Z如对式(III)所定义。
在本发明的第二方面的实施方式[8]中，本发明包括根据式(III)～(XLV)、(IIIa-s)、(IVa-g)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中各个RK独立地为-Z、-Y-Z、苯基或杂芳基，其中所述苯基杂芳基任选地不被取代或以1～4个RK’取代，其中各个RK’独立地为卤素、-Z1或-Y1-Z1，其中Y1是-[C(R150)2]p；且Z1是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-COR110、-COOR110、-CON(R110)2、-C≡N、-OR110、-N(R110)2、-SO2R110、-SO2N(R110)2或-SR110，其中R110如对式(III)所定义。
在本发明的第二方面的实施方式[9]中，本发明包括根据式(III)～(XVII)、(XXV)～(XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物，其中K’是任选地不被取代或以1～4个RK取代的芳基。优选的是，K’是苯基、萘基、茚基、四氢茚基、芴基或四氢萘基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RK取代。优选的是，K’是任选地不被取代或以1～4个RK取代的苯基。更优选的是，K’是任选地不被取代或以1～4个RK取代的苯基，其中仅一个RK是苯基或萘基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RK’取代。更优选的是，K’是任选地不被取代或以1～4个RK取代的苯基，其中仅一个RK是任选地不被取代或以1～4个RK’取代的苯基。进而更优选的是，K’是任选地不被取代或以1～4个RK取代的苯基，其中仅一个RK是任选地不被取代或以1～4个RK’取代的苯基，其中各个RK’独立地为卤素、Z1或-Y1-Z1，其中Y1是-[C(R150)2]p-；且Z1是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-COR110、-COOR110、-CON(R110)2、-C≡N、-OR110、-N(R110)2、-SO2R110、-SO2N(R110)2或-SR110，其中R110如对式(III)所定义。
在本发明的第二方面的实施方式[10]中，本发明包括根据式(III)～(XVII)、(XXV)～(XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物，其中K’是任选地不被取代或以1～4个RK取代的杂芳基。优选的是，K’是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、咔唑基、6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶基、异色满基或吡唑并嘧啶基，其中K’任选地不被取代或以RK取代，其中各个RK独立地为-X-Y-Z、-Y-Z或-Z。优选的是，K’是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、咔唑基、6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶基、异色满基(异色满基)或吡唑并嘧啶基，其中K’任选地不被取代或以1～4个RK取代，各个RK独立地为-Z、-Y-Z、苯基、萘基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基各自任选地不被取代或以1～4个RK’取代，其中各个RK’独立地为卤素、-Z1或-Y1-Z1，其中Y1是-[C(R150)2]p-；且Z1是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-COR110、-COOR110、-CON(R110)2、-C≡N、-OR110、-N(R110)2、-SO2R110、-SO2N(R110)2或-SR110，其中R110如对式(III)所定义。进而更优选的是，K’是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、咔唑基、6，7，8，9-四氢吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶基、异色满基或吡唑并嘧啶基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RK取代，其中仅有一个RK是任选地不被取代或以1～4个RK’取代的苯基，其中各个RK’独立地为卤素、Z1或-Y1-Z1，其中Y1是-[C(R150)2]p-；且Z1是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-COR110、-COOR110、-CON(R110)2、-C≡N、-OR110、-N(R110)2、-SO2R110、-SO2N(R110)2或-SR110，其中R110如对式(III)所定义。
在本发明的第二方面的实施方式[11]中，本发明包括根据式(III)～(XVII)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XXIVa)和(IVa-g)的化合物，其中R40是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。优选的是，R40是氢或卤素。更优选的是，R40是氢。
在本发明的第二方面的实施方式[12]中，本发明包括根据式(III)～(XVII)、(XXV)～(XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物，其中R是任选地不被取代或以1～4个R’取代的芳基。优选的是，R是任选地不被取代或以1～4个R’取代的苯基。更优选的是，R是任选地不被取代或以1～4个R’取代的苯基，其中各个R’独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，其中R110如对式(III)所定义。进而更优选的是，R是任选地不被取代或以1～4个R’取代的苯基，其中各个R’独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。进而更优选的是，R是任选地不被取代或以1或2个R’取代的苯基，其中各个R’独立地为氟、氯、甲基或三氟甲基。进而更优选的是，R是任选地不被取代或以1或2个R’取代的苯基，其中各个R’独立地为氟或氯。
在本发明的第二方面的实施方式[13]中，本发明包括根据式(III)～(XVII)、(XXV)～(XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物，其中R是任选地不被取代或以1～4个R’取代的杂芳基。优选的是，R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个R’取代。更优选的是，R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个R’取代，其中各个R’独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。进而更优选的是，R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个R’取代，其中各个R’独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。进而更优选的是，R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R’取代，其中各个R’独立地为氟、氯、甲基或三氟甲基。进而更优选的是，R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R’取代，其中各个R’独立地为氟或氯。
在本发明的第二方面的实施方式[14]中，本发明包括根据式(IIIa-s)、(XXV)～(XXXVIII)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中R50是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。优选的是，R50是氢或卤素。更优选的是，R50是氢。
在本发明的第二方面的实施方式[15]中，本发明包括根据式(IIIa-s)、(XXV)～(XLV)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中R40是杂芳基或杂环基，其中各自任选地不被取代或以1～4个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在本发明的第二方面的实施方式[16]中，本发明包括根据式(IIIa-s)、(XXV)～(XLV)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中R40是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的杂芳基，其中R70a如对式(III)所定义。优选的是，R40是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的五元杂芳基，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R40是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R40是噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基或噻二唑基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在本发明的第二方面的实施方式[16a]中，本发明包括根据式(IIIa-s)、(XXV)～(XLV)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中R40是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的六元杂芳基，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R40是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在本发明的第二方面的实施方式[17]中，本发明包括根据式(IIIa-s)、(XXV)～(XLV)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中R40是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的杂环基，其中R70a如对式(III)所定义。优选的是，R40是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的五元杂环基，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R40是四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基、二硫戊环基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、1，3-间二氧杂环戊烯基、1，3-氧硫杂环戊烯基或1，3-二硫杂环戊二烯基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。进而更优选的是，R40是咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基、二硫戊环基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、1，3-间二氧杂环戊烯基、1，3-氧硫杂环戊烯基或1，3-二硫杂环戊二烯基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在本发明的第二方面的实施方式[17a]中，本发明包括根据式(IIIa-s)、(XXV)～(XLV)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中R40是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的六元杂环基，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R30是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氧六环基、氧硫杂环己基或二噻烷基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在本发明的第二方面的实施方式[18]中，本发明包括根据式(IIIa-s)、(XXV)～(XLV)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中R40是-R71，其中 R71是氢、卤素、-Z2或-Y2-Z2，其中 Y2是-[C(R151)2]p-、-(C3-C6)环烷基-或C2-C6烯基，其中 各个R151独立地为H、卤素、-(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基；且Z2是H、卤素、-OR110、-N(R110)2、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-C(＝N-OH)R110或-C(＝S)N(R110)2，其中R110如对式(III)所定义。
优选的是，R71是氢、卤素、-Z2或-[C(R151)2]p-Z2，其中各个R151独立地为H、卤素或(C1-C6)烷基；且Z2是H、卤素、-OR110或-N(R110)2，其中R110如对式(III)所定义。
在本发明的第二方面的实施方式[18a]中，本发明包括根据式(IIIa-s)、(XXV)～(XLV)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中R40是-X-Y-Z，其中X、Y和Z如对式(III)所定义。优选的是，R40是-X[C(R150)2]pZ，其中p、R150和Z如对式(III)所定义。更优选的是，R40是-X[C(R151)2]pZ，其中R151是氢、卤素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)卤代烷基；且p和Z如对式(III)所定义。进而更优选的是，R40是-O[C(R151)2]pZ或-N(R100)[C(R151)2]pZ，其中R151是氢、卤素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)卤代烷基；且p、R100和Z如对式(III)所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物， 其中L10如实施方式[1]所定义；且R如实施方式[12]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物， 其中L10如实施方式[2]所定义；且R如实施方式[12]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物， 其中L10如实施方式[1]所定义；且R如实施方式[13]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物， 其中L10如实施方式[2]所定义；且R如实施方式[13]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物， 其中L10如对实施方式[1]所定义，且K’如对实施方式[9]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物， L10如对实施方式[1]所定义，且K’如对实施方式[10]所定义。
在一个更优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如对实施方式[1]所定义，K’如对实施方式[9]所定义，且R如对实施方式[12]所定义。
在一个更优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如对实施方式[1]所定义，K’如对实施方式[10]所定义，且R如对实施方式[12]所定义。
在一个更加优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)～(XVII)、(IIIa-p)、(XVIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如对实施方式[1]所定义，K’如对实施方式[9]所定义，R如对实施方式[12]所定义，且R30如对实施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定义。
在一个更加优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)～(XVII)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如对实施方式[1]所定义、K’如对实施方式[10]所定义，R如对实施方式[12]所定义，且R30如对实施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定义。
在一个更加优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)～(XVII)、(IIIa-p)、(XVIIa)和(IVa-f)的化合物，其中L10如对实施方式[1]所定义，K’如对实施方式[9]所定义，R如对实施方式[12]所定义，R30如对实施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定义，且R40如对实施方式[11]所定义。
在一个更加优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)～(XVII)、(IIIa-p)、(XVIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如对实施方式[1]所定义，K’如对实施方式[10]所定义，R如对实施方式[12]所定义，R30如对实施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定义，且R40如对实施方式[11]所定义。
在一个更加优选的实施方式中，本发明包括根据式(IIIa-p)、(XXVa-g)、(XXXVIIIa)和(XXVI)～(XXXVIII)的化合物，其中L10如对实施方式[1]所定义，K’如对实施方式[9]所定义，R如对实施方式[12]所定义，且R40如对实施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a[、[18]或[18a]所定义。
在一个更加优选的实施方式中，本发明包括根据式(IIIa-p)、(XXVa-g)、(XXXVIIIa)和(XXVI)～(XXXVIII)的化合物，其中L10如对实施方式[1]所定义，K’如对实施方式[10]所定义，R如对实施方式[12]所定义，且R40如对实施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a[、[18]或[18a]所定义。
在一个更加优选的实施方式中，本发明包括根据式(IIIa-p)、(XXVa-g)、(XXXVIIIa)和(XXVI)～(XXXVIII)的化合物，其中L10如对实施方式[1]所定义，K’如对实施方式[9]所定义，R如对实施方式[12]所定义，R40如对实施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a[、[18]或[18a]所定义；且R50如对实施方式[14]所定义。
在一个更加优选的实施方式中，本发明包括根据式(IIIa-p)、(XXVa-g)、(XXXVIIIa)和(XXVI)～(XXXVIII)的化合物，其中L10如对实施方式[1]所定义，K’如对实施方式[10]所定义，R如对实施方式[12]所定义，R40如对实施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a[、[18]或[18a]所定义；且R50如对实施方式[14]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物， 其中L10如对实施方式[2]所定义，且K’如对实施方式[9]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物， 其中L10如对实施方式[2]所定义，且K’如对实施方式[10]所定义。
在一个更优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如对实施方式[2]所定义，K’如对实施方式[9]所定义，且R如对实施方式[12]所定义。
在一个更优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如对实施方式[2]所定义，K’如对实施方式[10]所定义，且R如对实施方式[12]所定义。
在一个更加优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)～(XVII)、(IIIa-p)、(XVIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如对实施方式[2]所定义，K’如对实施方式[9]所定义，R如对实施方式[12]所定义，且R30如对实施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定义。
在一个更加优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)～(XVII)、(IIIa-p)、(XVIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如对实施方式[2]所定义，K’如对实施方式[10]所定义，R如对实施方式[12]所定义，且R30如对实施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定义。
在一个更加优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)～(XVII)、(IIIa-p)、(XVIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如对实施方式[2]所定义，K’如对实施方式[9]所定义，R如对实施方式[12]所定义，R30如对实施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定义，且R40如对实施方式[11]所定义。
在一个更加优选的实施方式中，本发明包括根据式(III)～(XVII)、(IIIa-p)、(XVIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如对实施方式[2]所定义，K’如对实施方式[10]所定义，R如对实施方式[12]所定义，R30如对实施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定义，且R40如对实施方式[11]所定义。
在一个更加优选的实施方式中，本发明包括根据式(IIIa-p)、(XXVa-g)、(XXXVIIIa)和(XXVI)～(XXXVIII)的化合物，其中L10如对实施方式[2]所定义，K’如对实施方式[9]所定义，R如对实施方式[12]所定义，且R40如对实施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a]、[18]或[18a]所定义。
在一个更加优选的实施方式中，本发明包括根据式(IIIa-p)、(XXVa-g)、(XXXVIIIa)和(XXVI)～(XXXVIII)的化合物，其中L10如对实施方式[2]所定义，K’如对实施方式[10]所定义，R如对实施方式[12]所定义，且R40如对实施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a]、[18]或[18a]所定义。
在一个更加优选的实施方式中，本发明包括根据式(IIIa-p)、(XXVa-g)、(XXXVIIIa)和(XXVI)～(XXXVIII)的化合物，其中L10如对实施方式[2]所定义，K’如对实施方式[9]所定义，R如对实施方式[12]所定义，R40如对实施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a]、[18]或[18a]所定义；且R50如对实施方式[14]所定义。
在一个更加优选的实施方式中，本发明包括根据式(IIIa-p)、(XXVa-g)、(XXXVIIIa)和(XXVI)～(XXXVIII)的化合物， 其中L10如对实施方式[2]所定义，K’如对实施方式[10]所定义，R如对实施方式[12]所定义，R40如对实施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a]、[18]或[18a]所定义；且R50如对实施方式[14]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(IIIa-p)、(XVIII)～(XXIV)、(XVIIIa)、(XXIVa)、(XLVa)和(XXXIX)～(XLV)的化合物，其中L10如对实施方式[1]所定义，且RK如对实施方式[8]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(IIIa-p)、(XVIII)～(XXIV)、(XVIIIa)、(XXIVa)、(XLVa)和(XXXIX)～(XLV)的化合物，其中L10如对实施方式[2]所定义，且RK如对实施方式[8]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(IIIa-p)、(XVIII)～(XXIV)、(XVIIIa)、(XXIVa)、(XLVa)和(XXXIX)～(XLV)的化合物，其中L10如对实施方式[1]所定义，且R’如对实施方式[3]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(IIIa-p)、(XVIII)～(XXIV)、(XVIIIa)、(XXIVa)、(XLVa)和(XXXIX)～(XLV)的化合物，其中L10如对实施方式[2]所定义，且R’如对实施方式[3]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(IIIa-p)、(XVIII)～(XXIV)、(XVIIIa)和(XXIVa)的化合物，其中L10如对实施方式[1]所定义，且RK如对实施方式[8]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(IIIa-p)、(XVIII)～(XXIV)、(XVIIIa)和(XXIVa)的化合物，其中L10如对实施方式[2]所定义，且RK如对实施方式[8]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(IIIa-p)、(XVIII)～(XXIV)、(XVIIIa)和(XXIVa)的化合物，其中L10如对实施方式[1]所定义，且R’如对实施方式[3]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(IIIa-p)、(XVIII)～XXIV)、(XVIIIa)和(XXIVa)的化合物，其中L10如对实施方式[2]所定义，且R’如对实施方式[3]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(IIIa-p)、(XVIII)～(XXIV)、(XVIIIa)和(XXIVa)的化合物，其中L10如对实施方式[1]所定义，且R30如对实施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(IIIa-p)、(XVIII)～(XXIV)、(XVIIIa)和(XXIVa)的化合物，其中L10如对实施方式[2]所定义，且R30如对实施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(IIIa-p)、(XXXIX)～(XLV)和(XLVa)的化合物，其中L10如对实施方式[1]所定义，且R40如对实施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a]、[18]或[18a]所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(IIIa-p)、(XXXIX)～(XLV)和(XLVa)的化合物，其中L10如对实施方式[2]所定义，且R40如对实施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a]、[18]或[18a]所定义。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(III)的化合物、(XLVI)和(XLVII)的化合物，
其中K’是任选地不被取代或以1～4个RK基团取代的杂环基，且L10、R、RK、R30、R40和R50如对式(III)所定义。
在实施方式[19]中，本发明包括根据式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中R是任选地不被取代或以1～4个R’取代的芳基。优选的是，R是任选地不被取代或以1～4个R’取代的苯基。更优选的是，R是任选地不被取代或以1～4个R’取代的苯基，其中各个R’独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，其中R110如对式(III)所定义。进而更优选的是，R是任选地不被取代或以1～4个R’取代的苯基，其中各个R’独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。进而更优选的是，R是任选地不被取代或以1或2个R’取代的苯基，其中各个R’独立地为氟、氯、甲基或三氟甲基。进而更优选的是，R是任选地不被取代或以1或2个R’取代的苯基，其中各个R’独立地为氟或氯。
在一个优选实施方式中、K’是含至少一个氮原子的杂环基。在一个更优选的实施方式中，K’是含至少一个氮原子的杂环基，且K’经由氮原子与母体结构的羰基键合。
在第二方面的实施方式[20]中，本发明包括根据式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中L10是化学键。
在第二方面的实施方式[21]中，本发明包括根据式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中L10是-[CH2]1-3-。优选的是，L10是-CH2-。
在第二方面的实施方式[22]中，本发明包括根据式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中K’是氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基或噻唑烷基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RK’取代，其中RK’如对式(III)所定义。优选的是，K’是氮杂环庚烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RK’取代，其中RK’如对式(III)所定义。
在第二方面的实施方式[23]中，本发明包括根据式(XLVI)的化合物，其中R30是-R71，其中 R71是氢、卤素、-Z2或-Y2-Z2，其中 Y2是-[C(R151)2]p-、-(C3-C6)环烷基-或C2-C6烯基，其中 各个R151独立地为H、卤素、-(C3-C6)环烷基-或(C1-C6)烷基；且Z2是-H、卤素、-OR110、-N(R110)2、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-C(＝N-OH)R110或-C(＝S)N(R110)2，其中R110如对式(III)所定义。
在第二方面的实施方式[23a]中，本发明包括根据式(XLVI)的化合物，其中R30是杂芳基或杂环基，其中各自任选地不被取代或以1～4个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在第二方面的实施方式[23b]中，本发明包括根据式(XLVI)的化合物，其中R30是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的杂芳基，其中R70a如对式(III)所定义。优选的是，R30是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的五元杂芳基，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R30是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R30是噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基或噻二唑基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在第二方面的实施方式[23c]中，本发明包括根据式(XLVI)的化合物，其中R30是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的六元杂芳基，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R30是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在第二方面的实施方式[23d]中，本发明包括根据式(XLVI)的化合物，其中R30是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的杂环基，其中R70a如对式(III)所定义。优选的是，R30是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的五元杂环基，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R30是四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基、二硫戊环基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、1，3-间二氧杂环戊烯基(1，3-dioxolanyl)、1，3-氧硫杂环戊烯基(1，3-oxathiolyl)或1，3-二硫杂环戊二烯基(1，3-dithiolyl)，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。进而更优选的是，R30是咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基、二硫戊环基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、1，3-间二氧杂环戊烯基、1，3-氧硫杂环戊烯基或1，3-二硫杂环戊二烯基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在第二方面的实施方式[23e]中，本发明包括根据式(XLVI)的化合物，其中R30是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的六元杂环基，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R30是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氧六环基、氧硫杂环己基或二噻烷基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在第二方面的实施方式[23f]中，本发明包括根据式(XLVI)的化合物，其中R30是-X-Y-Z，其中X、Y和Z如对式(III)所定义。优选的是，R30是-X[C(R150)2]pZ，其中p、R150和Z如对式(III)所定义。更优选的是，R30是-X[C(R151)2]pZ，其中R151是氢、卤素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)卤代烷基；且p和Z如对式(III)所定义。进而更优选的是，R30是-O[C(R151)2]pZ或-N(R100)[C(R151)2]pZ，其中R151是氢、卤素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)卤代烷基；且p、R100和Z如对式(III)所定义。
在第二方面的实施方式[24]中，本发明包括根据式(XLVI)的化合物，其中R40是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。优选的是，R40是氢或卤素。更优选的是，R40是氢。
在第二方面的实施方式[25]中，本发明包括根据式(XLVII)的化合物，其中R40是-R71，其中 R71是氢、卤素、-Z2或-Y2-Z2，其中 Y2是-[C(R151)2]p-、-(C3-C6)环烷基-或C2-C6烯基，其中 各个R151独立地为H、卤素、-(C3-C6)环烷基-或(C1-C6)烷基；且Z2是H、卤素、-OR110、-N(R110)2、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-C(＝N-OH)R110或-C(＝S)N(R110)2，其中R110如对式(III)所定义。
在第二方面的实施方式[25a]中，本发明包括根据式(XLVII)的化合物，其中R30是杂芳基或杂环基，其中各自任选地不被取代或以1～4个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在第二方面的实施方式[25b]中，本发明包括根据式(XLVII)的化合物，其中R30是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的杂芳基，其中R70a如对式(III)所定义。优选的是，R30是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的五元杂芳基，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R30是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R30是噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基或噻二唑基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在第二方面的实施方式[25c]中，本发明包括根据式(XLVII)的化合物，其中R30是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的六元杂芳基，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R30是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在第二方面的实施方式[25d]中，本发明包括根据式(XLVII)的化合物，其中R30是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的杂环基，其中R70a如对式(III)所定义。优选的是，R30是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的五元杂环基，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R30是四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基、二硫戊环基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、1，3-间二氧杂环戊烯基、1，3-氧硫杂环戊烯基或1，3-二硫杂环戊二烯基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。进而更优选的是，R30是咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基、二硫戊环基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、1，3-间二氧杂环戊烯基、1，3-氧硫杂环戊烯基或1，3-二硫杂环戊二烯基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在第二方面的实施方式[25e]中，本发明包括根据式(XLVII)的化合物，其中R30是任选地不被取代或以1～4个R70a取代的六元杂环基，其中R70a如对式(III)所定义。更优选的是，R30是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氧六环基、氧硫杂环己基或二噻烷基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个R70a取代，其中R70a如对式(III)所定义。
在第二方面的实施方式[25f]中，本发明包括根据式(XLVII)的化合物，其中R30是-X-Y-Z，其中X、Y和Z如对式(III)所定义。优选的是，R30是-X[C(R150)2]pZ，其中p、R150和Z如对式(III)所定义。更优选的是，R30是-X[C(R151)2]pZ，其中R151是氢、卤素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)卤代烷基；且p和Z如对式(III)所定义。进而更优选的是，R30是-O[C(R151)2]pZ或-N(R100)[C(R151)2]pZ，其中R151是氢、卤素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)卤代烷基；且p、R100和Z如对式(III)所定义。
在第二方面的实施方式[26]中，本发明包括根据式(XLVII)的化合物，其中R50是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。优选的是，R50是氢或卤素。更优选的是，R50是氢。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中L10如实施方式[20]中所定义，且R如实施方式[19]中所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中L10如实施方式[21]中所定义，且R如实施方式[19]中所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中L10如实施方式[20]中所定义；R如实施方式[19]中所定义；且K’如实施方式[22]中所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中L10如实施方式[21]中所定义；R如实施方式[19]中所定义；且K’如实施方式[22]中所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中L10如实施方式[20]中所定义；R如实施方式[19]中所定义；且K’如实施方式[22]中所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中L10如实施方式[21]中所定义；R如实施方式[19]中所定义；且K’如实施方式[22]中所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(XLVI)的化合物，其中L10如实施方式[20]中所定义；R如实施方式[19]中所定义；K’如实施方式[22]中所定义；且R30如实施方式[23]和[23a-f]中任一项所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(XLVI)的化合物，其中L10如实施方式[21]中所定义；R如实施方式[19]中所定义；K’如实施方式[22]中所定义；且R30如实施方式[23]和[23a-f]中任一项所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(XLVII)的化合物，其中L10如实施方式[20]中所定义；R如实施方式[19]中所定义；K’如实施方式[22]中所定义；且R40如实施方式[25]和[25a-f]中任一项所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(XLVII)的化合物，其中L10如实施方式[21]中所定义；R如实施方式[19]中所定义；K’如实施方式[22]中所定义；且R10如实施方式[25]和[25a-f]中任一项所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(XLVI)的化合物，其中L10如实施方式[20]中所定义；R如实施方式[19]中所定义；K’如实施方式[22]中所定义；R30如实施方式[23]和[23a-f]中任一项所定义；且R40如实施方式[24]中所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(XLVI)的化合物，其中L10如实施方式[21]中所定义；R如实施方式[19]中所定义；K’如实施方式[22]中所定义；R30如实施方式[23]和[23a-f]中任一项所定义；且R40如实施方式[24]中所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(XLVII)的化合物，其中L10如实施方式[20]中所定义；R如实施方式[19]中所定义；K’如实施方式[22]中所定义；R40如实施方式[25]和[25a-f]中任一项所定义；且R50如实施方式[26]中所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(XLVII)的化合物，其中L10如实施方式[21]中所定义；R如实施方式[19]中所定义；K’如实施方式[22]中所定义；R40如实施方式[25]和[25a-f]中任一项所定义；且R50如实施方式[26]中所定义。
在另一方面，本发明包括根据式(LX)的化合物，
或其可药用盐，其中 J11是-N＝或-CR200-，条件是(i)当J11是N，则J21是-CR300-；且(ii)当J11是-CR200-，则J21是＝N-； R00是G1、G21或RN； R200是G1、G21或RC； R300和R400独立地为RC或Q，条件是R300、R400和R500中有且仅有一个是Q，其中Q是杂芳基或杂环基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RQ取代，或 Q是-X-Y-Z； R500是G1、G21、Q或RC； 条件是R00、R200和R500仅有一个是G1，且R00、R200和R500中仅有一个是G21； G21是-J0-K0，其中 J0和K0独立地为芳基或杂芳基，各自任选地不被取代或以1～4个RK基团取代； 且G1、RQ是R70a，RN、RK、RC、X、Y和Z如对式(III)所定义。
在另一方面，本发明包括根据式(LXg)的化合物，
或其可药用盐，其中 J11是-N＝或-CR200-，条件是(i)当J11是N，则J21是-CR300-；且(ii)当J11是-CR200-，则J21是＝N-； R00是G1、G21或RN； R200是G1、G21或RC； R300和R400独立地为RC或Q，R300、R400和R500中有且仅有一个是Q； Q是各自任选地不被取代或以1～4个RQ取代的C3-6环烷基、杂芳基或杂环基，或Q是-X-Y-Z；其中 各个RQ独立地为芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、C(R110)＝C(R110)-COOH、氧代、＝S、-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z，其中各个RQ任选地不被取代或以1～4个R80取代； R500是G1、G21、Q或RC； 条件是R00、R200和R500中有且仅有一个G1，且R00、R200和R500中仅有一个是G21； G21是-J0-K0，其中 J0和K0独立地是芳基或杂芳基，各自任选地不被取代或以1～4个RK基团取代； 各个RK独立地为氢、卤素、CR110＝CR110COOR110、硝基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z； G1是-L10-R，其中 L10是化学键、L50、L60、-L50-L60-L50-或-L60-L50-L60-，其中 各个L50独立地为-[C(R150)2]m-； 各个L60独立地为-CS-、-CO-、-SO2-、-O-、-CON(R110)-、-CONR110N(R110)-、-C(＝NR110)-、-C(＝NOR110)-或-C(＝N-N(R110)2)-、-C3-C8环烷基或杂环基， 其中所述环烷基或杂环基任选地不被取代或以1～4个R140基团取代； 或各个L60独立地为C2-C6烃二基， 其中所述烃二基链任选地不被隔断或被-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)隔断； R是芳基、杂环基、杂芳基或-(C3-C6)环烷基，其中R任选地不被取代或以1～4个RA取代，其中 各个RA独立地为卤素、硝基、杂环基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基、芳烷基、芳氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6卤代烷基、SO2R110、OR110、SR110、N3、SOR110、COR110、SO2N(R110)2、SO2NR110COR110、C≡N、C(O)OR110、CON(R110)2、CON(R110)OR110、OCON(R110)2、NR110COR110、NR110CON(R110)2、NR110COOR110、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或N(R110)2，其中 各个RA任选地不被取代或以1～4个基团取代，所述基团独立地为卤素、-C1-C6烷基、芳氧基、C0-6烷基SO2R110、C0-6烷基COOR110、C1-6烷氧基芳基、C1-C6卤代烷基、-SO2R110、-OR110、-SR110、-N3、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-SO2NR110COR110、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-CON(R110)OR110、-OCON(R110)2、-NR110COR110、-NR110CON(R110)2、-NR110COOR110或-N(R110)2； RN是-L31-R60，其中 L31是化学键、-X3-(CH2)n-X3-、-(CH2)m-X3-(CH2)n-或-(CH2)1+w-Y3-(CH2)w-，其中 各个w独立地为0～5；和 各个X3独立地为键、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C≡C-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(＝N)(R110)-、-C(＝N-OR110)-、-C[＝N-N(R110)2]、-CO2-、-SO2-或-SO2N(R100)-；和 Y3是-O-、-S-、-NR70-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-OCO-、-OC(＝O)N(R100)-、-NR100CONR100-、-N(R100)SO2-或-NR100CSNR100-； 或L31是C2-6烃二基链，其中所述烃二基链任选地不被隔断或被-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)隔断；和 R60是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、-CN、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R110)2、-SO2R110、-S(＝O)2N(R110)2、-C(＝O)N(R110)N(R110)2或-C(＝O)N(R110)(OR110)，其中所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环基任选地不被取代或以1～4个R60a取代，其中 各个R60a独立地为-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z； 各个RC独立地为-L30-R70，其中 各个L30独立地为键或-(CH2)m-V10-(CH2)n-，其中 V10是-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR110-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(＝N-R110)-、-C(＝N-OR110)-、-C[＝N-N(R110)2]、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-、-SO2N(R100)-、-NR100CONR100-、-NR100CSNR100-、C3-C6环烷基或C3-C6环卤代烷基； 或各个L30独立地为C2-C6烃二基， 其中所述烃二基链任选地不被隔断或被C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-NR110-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-隔断； 各个R70独立地为氢、卤素、硝基、芳基、杂芳基、杂环基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z， 其中所述芳基、杂芳基和杂环基各自任选地不被取代或以1～4个R70a取代，其中 各个R70a独立地为芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、C(R110)＝C(R110)-COOH、氧代、-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z， 其中各个R70a任选地不被取代或以1～4个R80取代，和 其中各个R80独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基(OR110)、C0-C6烷基OR110、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基COR110、C0-C6烷基COOR110或C0-C6烷基SO2R110； 各个R100独立地为-R110、-C(＝O)R110、-CO2R110或-SO2R110； 各个R110独立地为氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C1-C6卤代烷基或-N(R120)2， 其中任何R110任选地不被取代或以1～4个R120基团取代； 各个R120独立地为卤素、氰基、硝基、氧代、-B(OR130)2、C0-C6烷基N(R130)2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR130)、C0-C6烷基OR130、C0-C6烷基COR130、C0-C6烷基SO2R130、C0-C6烷基CON(R130)2、C0-C6烷基CONR130OR130、C0-C6烷基SO2N(R130)2、C0-C6烷基SR130、C0-C6卤代烷基OR130、C0-C6烷基CN、-C0-C6烷基N(R130)2、-NR130SO2R130或-OC0-6烷基COOR130； 各个R130独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基； 各个R140独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基CONR110OR110、C0-C6烷基OR110或C0-C6烷基COOR110；和 各个R150独立地为氢、卤素、OR130、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基， 其中 各个烷基任选地不被取代或以至少一个基团取代，所述至少一个基团各自独立地为卤素、氰基、硝基、叠氮基、OR130、C(O)R130、C(O)OR130、C(O)N(R130)2、N(R130)2、N(R130)C(O)R130、N(R130)S(O)2R130、OC(O)OR130、OC(O)N(R130)2、N(R130)C(O)OR130、N(R130)C(O)N(R130)、SR130、S(O)R130、S(O)2R130或S(O)2N(R130)2； 各个X独立地为-O-、-S-或-N(R100)-； 各个Y独立地为-[C(R150)2]p-或-C2-C6烯基，其中p是1、2、3、4、5或6； 各个Y’独立地为-[C(R150)2]p-、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地不被取代或以1～3个Z基团取代； 各个Z独立地为H、卤素、-OR110、-SR110、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R100)2、-N3、-NO2、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-CN、-S(＝O)R110、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-S(＝O)2R110、S(＝O)2N(R110)2、-NR110COR110、-N(R110)C(＝O)N(R110)2、-N(R110)COOR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-C(＝O)N(R110)(OR110)、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或-OC(＝O)-N(R110)2；和 各个m和n独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在另一方面，本发明包括根据式(LX)的化合物，其中Q是杂芳基或杂环基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RQ取代。
在另一方面，本发明包括根据式(LXg)的化合物和式(LXh)的化合物，
或其可药用盐，其中 J11是-N＝或-CR200-，条件是 (i)当J11是-N＝，则J21是-CR300-；和 (ii)当J11是-CR200-，则J21是＝N-； R00是G1或G21，条件是R00和R500有且仅有一个是G21； R200是G1或RC，条件是R00和R200中条件是一个是G1； R300是Q； R400是RC或Q，条件是R300和R400有且仅有一个是Q； R500是G1、G21或RC，条件是R400和R500有且仅有一个是RC； Q是C3-6环烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地不被取代或以1～4个 RQ取代； RQ独立地为C(R110)＝C(R110)-COOH、氧代、＝S、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z； G21是-J0-K0，其中 J0和K0独立地为芳基或杂芳基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RK基团取代； 各个RK独立地为氢、卤素、硝基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z； G1是-L10-R，其中 L10是化学键或-[C(R150)2]m-； R是芳基或杂芳基，其中R任选地不被取代或以1～4个RA取代， 其中 各个RA独立地为卤素、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、SO2R110、OR110、SR110、SOR110、COR110、SO2N(R110)2、SO2NR110COR110、C≡N、C(O)OR110、CON(R110)2、CON(R110)OR110、OCON(R110)2、NR110COR110、NR110CON(R110)2、NR110COOR110、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、--N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或N(R110)2； RC是-Z或-Y-Z； 各个R100独立地为-R110、-C(＝O)R110、-CO2R110或-SO2R110； 各个R110独立地为-氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C1-C6卤代烷基或-N(R120)2，其中任何R110任选地不被取代或以1～4个R120基团取代； 各个R120独立地为卤素、氰基、硝基、氧代、C0-C6烷基N(R130)2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR130)、C0-C6烷基OR130、C0-C6烷基COR130、C0-C6烷基SO2R130、C0-C6烷基CON(R130)2、C0-C6烷基CONR130OR130、C0-C6烷基SO2N(R130)2、C0-C6烷基SR130、C0-C6卤代烷基OR130、C0-C6烷基CN、-C0-C6烷基N(R130)2、-NR130SO2R130或-OC0-6烷基COOR130； 各个R130独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基； 各个R150独立地为氢、卤素、OR130、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；或两个R150(与相同或不同原子键合)与它们所键合的碳共同形成C3-6环烷基； 各个X独立地为-O-、-S-或-N(R100)-； 各个Y独立地为-[C(R150)2]p-或-C2-C6烯基，其中p是1、2、3、4、5或6； 各个Z独立地为-H、卤素、-OR110、-SR110、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R100)2、-N3、-NO2、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-CN、-S(＝O)R110、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-S(＝O)2R110、S(＝O)2N(R110)2、-NR110COR110、-N(R110)C(＝O)N(R110)2、-N(R110)COOR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-C(＝O)N(R110)(OR110)、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或-OC(＝O)-N(R110)2；和 各个m独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在另一方面，本发明包括根据式(LXh)的化合物，其中 Q是C3-6环烷基；五或六元杂芳基或者或六元杂环基，上述基团各自任选地不被取代或以1～2个RQ取代； 各个RQ独立地为卤素、C1-6烷基、CF3、CN、氧代、＝S、C0-6烷基OR110、C(O)R110、CON(R110)2或-C(＝O)OR110； G21是-J0-K0，其中 J0和K0是苯基，上述基团各自任选地不被取代或以1～2个RK基团取代；其中 各个RK独立地为卤素或-S(＝O)2R110； G1是-L10-R，其中 L10是化学键或-[C(R150)2]-； R是苯基，其中R任选地不被取代或以1～2个RA基团取代，其中 各个RA是卤素或C1-C6卤代烷基； RC是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或Z； 各个R110独立地为氢或-C1-C6烷基； 各个R150独立地为氢、卤素或(C1-C6)烷基； 或两个R150(与相同或不同原子键合)与它们所键合的碳共同形成C3-6环烷基。
在根据式(LXh)的化合物的一个实施方式中，RC是Z。
在根据式(LXh)的化合物的另一个实施方式中，各个R150独立地为氢、卤素或(C1-C6)烷基。
在根据式(LXh)的化合物的另一个实施方式中，各个RQ独立地为卤素、C1-6烷基、CF3、CN、氧代、＝S、C0-6烷基OR110、C(O)R110或-C(＝O)OR110。
在另一方面，本发明包括根据式(LX)化合物的式(LXa)和(LXb)的化合物
其中R00、R200、R300、R400和R500如对式(LX)所定义。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXa)的化合物，其中R00和R500之一是G1且另一个是G21，这些化合物在下文中称作式(LXc)。优选的是，R00是G1且R500是G21，这些化合物在下文中称作式(LXd)。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXb)的化合物，其中R00和R200之一是G1且另一个是G21，这些化合物在下文中称作式(LXe)。优选的是，R00是G1且R200是G21，这些化合物在下文中称作式(LXf)。
在另一方面，本发明包括根据式(LXg)、(LXi)和(LXj)的化合物，
其中R00、R200、R300、R400和R500如对式(LXg)所定义。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXi)的化合物，其中R00和R500之一是G1而另一个是G21，这些化合物在下文中称作式(LXk)。优选的是，R00是G1且R500是G21，这些化合物在下文中称作式(LXm)。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXj)的化合物，其中R00和R200之一是G1而另一个是G21，这些化合物在下文中称作式(LXn)。优选的是，R00是G21且R200是G1，这些化合物在下文中称作式(LXp)。
在另一方面，本发明包括根据式(LXh)、(LXq)和(LXr)的化合物，
其中R00、R200、R300、R400和R500如对式(LXh)所定义。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXq)的化合物，其中R00和R500之一是G1而另一个是G21，这些化合物在下文中称作式(LXs)。优选的是，R00是G1和R500是G21、这些化合物在下文中称作式(LXt)。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXr)的化合物，其中R00和R200之一是G1而另一个是G21，这些化合物在下文中称作式(LXu)。优选的是，R00是G21和R200是G1，这些化合物在下文中称作式(LXv)。
在一个优选实施方式中，本发明包括根据式(LX)和(LXI)～(LXIV)的化合物，
其中G1、G21、Q、R400和R500如对式(LX)所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(LXg)和(LXIg)～(LXIVg)的化合物，
其中G1、G21、Q、R400和R500如对式(LXg)所定义。
在一个优选实施方式中、本发明包括根据式(LXh)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，
其中G1、G21、Q、R400和R500如对式(LXh)所定义。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXI)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中R400当存在时为RC。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXI)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中R400当存在时为氢。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXI)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中R500当存在时为RC。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXI)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中R500当存在时为氢。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)、(LXa-v)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～LXIVh)的化合物，其中各个RK独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)、(LXa-v)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中各个RK独立地为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110或-C(O)OR110。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)、(LXa-v)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中至少一个RK当存在时为-SO2R110。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)、(LXa-v)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中各个RK独立地为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110或-C(O)OR110，条件是至少一个RK当存在时为-SO2R110。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0和K0独立地为噻吩基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任选地不被取代或以1～4个RK取代。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0和K0独立地为噻吩基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任选地不被取代或以1或2个RK基团取代。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是噻吩基、苯基或吡啶基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个RK基团取代；和 K0是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任选地不被取代或以1～4个RK基团取代。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任选地不被取代或以1或2个RK基团取代的噻吩基；和 K0是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任选地不被取代或以1～4个RK基团取代。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任选地不被取代或以1或2个RK基团取代的苯基；和 K0是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任选地不被取代或以1～4个RK基团取代。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任选地不被取代或以1或2个RK基团取代的噻吩基；和 K0是任选地不被取代或以1～4个RK基团取代的苯基。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任选地不被取代或以1或2个RK基团取代的苯基；和 K0是任选地不被取代或以1～4个RK基团取代的苯基； 在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任选地不被取代或以1或2个RK基团取代的苯基；和 K0是任选地不被取代或以1～3个RK基团取代的苯基。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任选地不被取代或以1或2个RK基团取代的苯基；和 K0是任选地不被取代或以1～3个RK基团取代的苯基，条件是至少一个RK当存在时为S(＝O)2(C1-6烷基)。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任选地不被取代或以1或2个卤素基团取代的苯基；和 K0是任选地不被取代或以1～3个RK基团取代的苯基。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任选地不被取代或以1或2个卤素基团取代的苯基；和 K0是任选地不被取代或以1～3个RK基团取代的苯基，条件是至少一个RK当存在时为S(＝O)2(C1-6烷基)。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任选地不被取代或以1或2个氯取代的苯基；和 K0是任选地不被取代或以1～3个RK基团取代的苯基。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任选地不被取代或以1或2个氯取代的苯基；和 K0是任选地不被取代或以1～3个RK基团取代的苯基，条件是至少一个RK当存在时为S(＝O)2(C1-6烷基)。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任选地不被取代或以1或2个RK基团取代的苯基；和 K0是任选地不被取代或以1～3个RK基团取代的苯基，其中各个RK独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任选地不被取代或以1或2个卤素基团取代的苯基；和 K0是任选地不被取代或以1～3个RK基团取代的苯基，其中各个RK独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任选地不被取代或以1或2个卤素基团取代的苯基；和 K0是任选地不被取代或以1～3个RK基团取代的苯基，其中各个RK独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，条件是至少一个RK当存在时为S(＝O)2(C1-6烷基)。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任选地不被取代或以1或2个氯取代的苯基；和 K0是任选地不被取代或以1～3个RK基团取代的苯基，其中各个RK独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任选地不被取代或以1或2个氯取代的苯基；和 K0是任选地不被取代或以1～3个RK基团取代的苯基，其中各个RK独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，条件是至少一个RK当存在时为S(＝O)2(C1-6烷基)。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXa-v)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中各个RK独立地为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110或-C(O)OR110。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXa-v)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中至少一个RK当存在时为-SO2R110。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXa-v)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中各个RK独立地为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110或-C(O)OR110，条件是至少一个RK当存在时为-SO2R110。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0任选地以1或2个RK基团取代的噻吩基；和 K0是任选地不被取代或以1～4个RK基团取代的吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是各自任选地不被取代或以1或2个RK基团取代的苯基；和 K0是任选地不被取代或以1～4个RK基团取代的吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXa-p)的化合物，其中G1是-L10-R，其中L10是化学键、-[C(R150)2]m-、-CO-、-SO2-或-C3-C8环烷基，其中m是1、2、3、4、5或6；且R和R150分别如对式(III)和(LXg)所定义。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXa-p)的化合物，其中G1是-L10-R，其中L10是化学键或-[C(R150)2]m-，其中m是1、2、3、4、5或6；且R和R150分别如对式(III)和(LXg)所定义。优选的是，L10是化学键或-[C(R150)2]m-，且R是任选地不被取代或以1～4个RA取代的苯基；且RA和R150分别如对式(III)和(LXg)所定义。优选的是，L10是化学键或-[CH2]1-3-；且R是任选地不被取代或以1～4个RA取代的苯基；且RA分别如对式(III)和(LXg)所定义。更优选的是，L10是化学键或-[CH2]1-3-；且R是任选地不被取代或以1～4个RA取代的苯基，其中各个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-OR110、-SR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110、N(R110)CON(R110)2或-N(R110)2，其中R110分别如对式(III)和(LXg)所定义。进而更优选的是，L10是化学键或-[CH2]1-3-；且R是任选地不被取代或以1～4个RA取代的苯基，其中各个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、N(R110)2、N(R110)CON(R110)2、CON(R110)2、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110。进而更优选的是，L10是化学键或-[CH2]1-3-；且R是任选地不被取代或以1～4个RA取代的苯基，其中各个RA独立地为氟、氯、甲基或三氟甲基。进而更优选的是，L10是化学键或-[CH2]1-3-；且R是任选地不被取代或以1～2个RA取代的苯基，其中各个RA独立地为氟或氯，或RA是三氟甲基。优选的是，R是苯基且以至少一个卤素取代，优选的是，R以至少一个氯取代或R以至少一个三氟甲基取代。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G1是-L10-R，其中L10是化学键；且R如对式(III)所定义。优选的是，L10是化学键；且R是任选地不被取代或以1～4个RA取代的苯基；且RA分别如对式(III)、(LXg)和(LXh)所定义。更优选的是，对于式(LX)和(LXg)而言，L10是化学键；且R是任选地不被取代或以1～4个RA取代的苯基，其中各个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-OR110、-SR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，其中R110分别如对式(III)或(LXg)所定义。更优选的是，对于式(LXh)而言，L10是化学键；且R是任选地不被取代或以1～4个RA取代的苯基，其中各个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，其中R110如对式(LXh)所定义。进而更优选的是，对于式(LX)、(LXg)和(LXh)而言，L10是化学键；且R是任选地不被取代或以1～4个RA取代的苯基，其中各个RA独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。进而更优选的是，对于式(LX)、(LXg)和(LXh)而言，L10是化学键；且R是任选地不被取代或以1～4个RA取代的苯基，其中各个RA独立地为氟、氯、甲基、三氟甲基、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110。进而更优选的是，对于式(LX)、(LXg)和(LXh)而言，L10是化学键；且R是任选地不被取代或以1～2个RA取代的苯基，其中各个RA独立地为氟或氯，或RA是三氟甲基。优选的是，R是苯基且以至少一个卤素取代，优选的是，R以至少一个氯取代，或R以至少一个三氟甲基取代。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXa-p)的化合物，其中G1是-L10-R，其中L10是-[C(R150)2]m-、-CO-、-SO2-或-C3-C8环烷基-，其中m是1、2、3、4、5或6；且R和R150分别如对式(III)和(LXg)所定义。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXa-p)的化合物，其中G1是-L10-R，其中L10是-[C(R150)2]m-，其中m是1、2、3、4、5或6；且R和R150分别如对式(III)和(LXg)所定义。优选的是，L10是-[C(R150)2]m-，且R是任选地不被取代或以1～4个RA取代的苯基；且RA和R150分别如对式(III)和(LXg)所定义。优选的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是任选地不被取代或以1～4个RA取代的苯基；且RA分别如对式(III)和(LXg)所定义。更优选的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是任选地不被取代或以1～4个RA取代的苯基，其中各个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-OR110、-SR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110、N(R110)CON(R110)2或-N(R110)2，其中R110分别如对式(III)和(LXg)所定义。进而更优选的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是任选地不被取代或以1～4个RA取代的苯基，其中各个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、N(R110)2、N(R110)CON(R110)2、CON(R110)2、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110。进而更优选的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是任选地不被取代或以1～4个RA取代的苯基，其中各个RA独立地为氟、氯、甲基或三氟甲基。进而更优选的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是任选地不被取代或以1～2个RA取代的苯基，其中各个RA独立地为氟或氯，或RA是三氟甲基。优选的是，R是苯基且以至少一个卤素取代，优选的是，R以至少一个氯取代，或R以至少一个三氟甲基取代。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXIh)～(LXIVh)和(LXq-v)的化合物，其中G1是-L10-R，其中L10是-[CH2]1-3-；且R是任选地不被取代或以1～4个RA取代的苯基。更优选的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是任选地不被取代或以1～4个RA、1～3个RA或1～2个RA取代的苯基，其中各个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110、N(R110)CON(R110)2或-N(R110)2。进而更优选的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是任选地不被取代或以1～4个RA、1～3个RA或1～2个RA取代的苯基，其中各个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、N(R110)2、N(R110)CON(R110)2、CON(R110)2、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110。进而更优选的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是任选地不被取代或以1～4个RA、1～3个RA或1～2个RA取代的苯基，其中各个RA独立地为氟、氯、甲基或三氟甲基。进而更优选的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是任选地不被取代或以1～2个RA取代的苯基，其中各个RA独立地为氟或氯，或各个RA独立地为氯或三氟甲基。进而更优选的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是以至少一个氯取代的苯基，或R以至少一个三氟甲基取代。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXIV)和(LXa-v)的化合物，其中G1是-L10-R，其中L10是-[C(R150)2]m-、-CO-、-SO2-或-C3-C8环烷基-，其中m是1、2、3、4、5或6；且R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任选地不被取代或以1～4个RA取代；且RA和R150如对式(III)所定义。优选的是，G1是-L10-R，其中L10是-[C(R150)2]m-，且R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任选地不被取代或以1～4个RA取代；且RA和R150如对式(III)所定义。优选的是，G1是-L10-R，其中L10是-[CH2]1-3-，且R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任选地不被取代或以1～4个RA取代；且RA、R150和m如对式(III)所定义。优选的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任选地不被取代或以1～4个RA取代，其中各个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-OR110、-SR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，其中R110如对式(III)所定义。更优选的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任选地不被取代或以1～4个RA取代，其中各个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110。
在另一个实施方式中，本发明分别包括根据式(LX)和(LXg)、式(LXV)～(LXXII)以及式(LXVg)～(LXXIIg)的化合物

其中x和z独立地为0、1、2、3或4；y是0、1、2或3； 各个RJ独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2；和 R400、R500、RA、RK、R110、R150和Q分别如对式(III)和(LXg)所定义。优选的是式(LXV)、(LXVII)、(LXIX)和(LXX)的化合物。还优选的是式(LXVg)、(LXVIIg)、(LXIXg)和(LXXg)的化合物。还优选的是式(LXV)、(LXVII)、(LXVg)和(LXVIIg)的化合物。还优选的是式(LXIX)、(LXX)、(LXIXg)和(LXXg)的化合物。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXV)～(LXXII)和(LXVg)～(LXXIIg)的化合物，其中各个RJ独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。优选的是，各个RJ独立地为氟、氯、甲基或三氟甲基。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXV)～(LXXII)和(LXVg)～(LXXIIg)的化合物，其中各个RK独立地为-Z或-Y-Z；其中Y和Z如对式(LXg)所定义。优选的是，各个RK独立地为Z，其中Z分别如对式(LXg)所定义。更优选的是，各个RK独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。更优选的是，至少一个RK当存在时为-SO2(C1-6烷基)。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXV)～(LXXII)和(LXVg)～(LXXIIg)的化合物，其中各个RJ独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；且各个RK独立地为-Z或-Y-Z；其中Y和Z如对式(LXg)所定义。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXV)～(LXXII)和(LXVg)～(LXXIIg)的化合物，其中各个RJ独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；且各个RK独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXV)～(LXXII)和(LXVg)～(LXXIIg)的化合物，其中各个RJ独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；且各个RK独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，条件是至少一个RK当存在时为-SO2(C1-6烷基)。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXV)～(LXXII)和(LXVg)～(LXXIIg)的化合物，其中各个RJ独立地为氟、氯、甲基或三氟甲基；且各个RK独立地为-Z或-Y-Z；其中Y和Z如对式(LXg)所定义。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXV)～(LXXII)和(LXVg)～(LXXIIg)的化合物，其中各个RJ独立地为氟、氯、甲基或三氟甲基；且各个RK独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXV)～(LXXII)和(LXVg)～(LXXIIg)的化合物，其中各个RJ独立地为氟、氯、甲基或三氟甲基；且各个RK独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，条件是至少一个RK当存在时为-SO2(C1-6烷基)。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXh)、式(LXVh)、(LXVIIh)、(LXIXh)、(LXXh)的化合物
其中x和z独立地为0、1、2、3或4；y是0、1、2或3； 各个RJ独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2；且 R400、R500、RA、RK、R110、R150和Q如对式(LXh)所定义。还优选的是式(LXVh)和(LXVIIh)的化合物。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。更优选的是，RA独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。更优选的是，各个RA独立地为氟、氯、溴、甲基或三氟甲基。更优选的是，RA是氯或RA是三氟甲基。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各个RJ独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各个RJ独立地为氟、氯、甲基或三氟甲基。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各个RK独立地为-Z或-Y-Z；其中Y和Z如对式(LXh)所定义。优选的是，各个RK独立地为Z，其中Z分别如对式(III)和(LXg)所定义。更优选的是，各个RK独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。更优选的是，至少一个RK当存在时为-SO2(C1-6烷基)。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各个RJ独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；且各个RK独立地为-Z或-Y-Z；其中Y和Z如对式(LXh)所定义。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各个RJ独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；且各个RK独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各个RJ独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；且各个RK独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，条件是至少一个RK当存在时为-SO2(C1-6烷基)。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各个RJ独立地为氟、氯、甲基或三氟甲基；且各个RK独立地为-Z或-Y-Z；其中Y和Z如对式(LXh)所定义。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各个RJ独立地为氟、氯、甲基或三氟甲基；且各个RK独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各个RJ独立地为氟、氯、甲基或三氟甲基；且各个RK独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，条件是至少一个RK当存在时为-SO2(C1-6烷基)。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各个R400和R500当存在时各自为RC。优选的是，各个R400和R500当存在时各自为Z。更优选的是，各个R400和R500当存在时各自为H、卤素、氰基、-OR110、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110或-S(＝O)2R110。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXVh)～(LXXh)的化合物，，其中各个R400和R500各自为氢。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)、(LXg)和(LXh)、式(XCVIa-d)、(XCVIIa-d)、(XCVIIIa-d)和(XCIXa-d)的化合物

其中 x和z独立地为0、1、2或3；y是0、1或2；和 各个RK和RJ独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(XCVIa-d)～(XCIXa-d)的化合物，其中各个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。更优选的是，RA独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。更优选的是，各个RA独立地为氟、氯、溴、甲基或三氟甲基。更优选的是，RA是氯或RA是三氟甲基。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(XCVIa-d)～(XCIXa-d)的化合物，其中各个RJ独立地为氟、氯、甲基或三氟甲基。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)、(LXg)和(LXh)、式(C)、(CI)、(CII)和(CIII)的化合物
其中 X和z独立地为0或1； y是0、1或2； 各个RK和RJ独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(C)～(CIII)的化合物，其中各个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。更优选的是，RA独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。更优选的是，各个RA独立地为氟、氯、溴、甲基或三氟甲基。更优选的是，RA是氯或RA是三氟甲基。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(XCVI)～(XCIX)的化合物，其中各个RJ独立地为氟、氯、甲基或三氟甲基。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中Q是杂芳基或杂环基，各自任选地不被取代或以1～4个RQ取代。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中Q是任选地不被取代或以1～4个RQ取代的杂芳基。优选的是，Q是任选地不被取代或以1～4个RQ取代的五元杂芳基。更优选的是，Q是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，各自任选地不被取代或以1～4个RQ取代。更优选的是，Q是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，各自任选地不被取代或以1或2个RQ取代。更优选的是，Q是1，3-噻唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，5-噁二唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基或1，3，5-噻二唑基，各自任选地不被取代或以1或2个RQ取代。更优选的是，Q是噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，各自任选地不被取代或以1或2个RQ取代。其中RQ如对式(III)所定义而RQ如对式(LXh)所定义。在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中Q是噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，各自任选地不被取代或以1或2个RQ取代，其中RQ分别如对式(III)和(LXh)所定义；且各个RA独立地为氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、N(R110)2、N(R110)CON(R110)2、CON(R110)2、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110；且m、R110和Z分别如对式(III)和(LXh)所定义。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中Q是任选地不被取代或以1～4个RQ取代的六元杂芳基。更优选的是，Q是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任选地不被取代或以1～4个RQ取代。进而更优选的是，Q是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任选地不被取代或以1或2个RQ取代。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXXII)、(LXg)～LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～CIII)的化合物，其中Q是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任选地不被取代或以1或2个RQ取代，其中RQ分别如对式(III)和(LXh)所定义；且各个RA独立地为氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、N(R110)2、N(R110)CON(R110)2、CON(R110)2、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110；且m、R110和Z分别如对式(III)和(LXh)所定义。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中Q是任选地不被取代或以1～4个RQ取代的杂环基。优选的是，Q是任选地不被取代或以1～4个RQ取代的五元杂环基。更优选的是，Q是四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基、二硫戊环基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、1，3-间二氧杂环戊烯基、1，3-氧硫杂环戊烯基或1，3-二硫杂环戊二烯基，各自任选地不被取代或以1～4个RQ取代。更优选的是，Q是四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基、二硫戊环基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、1，3-间二氧杂环戊烯基、1，3-氧硫杂环戊烯基或1，3-二硫杂环戊二烯基，各自任选地不被取代或以1或2个RQ取代。进而更优选的是，Q是吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基、二硫戊环基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、1，3-间二氧杂环戊烯基、1，3-氧硫杂环戊烯基或1，3-二硫杂环戊二烯基，各自任选地不被取代或以1或2个RQ取代，其中RQ分别如对式(III)和(LXh)所定义。进而更优选的是，Q是4，5-二氢-1，3-噁唑基、4，5-二氢-1，3-噻唑基、4，5-二氢-1H，1′H-2，4′-咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、3，4-二氢-2H-吡喃基、氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基，上述基团各自任选地不被取代或以1或2个RQ取代。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中Q是吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基、二硫戊环基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、1，3-间二氧杂环戊烯基、1，3-氧硫杂环戊烯基或1，3-二硫杂环戊二烯基，各自任选地不被取代或以1或2个RQ取代，其中RQ分别如对式(III)和(LXh)所定义；且各个RA独立地为氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、N(R110)2、N(R110)CON(R110)2、CON(R110)2、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110；且m、R110和Z分别如对式(III)和(LXh)所定义。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～CIII)的化合物，其中Q是可选地以1～4个RQ取代的六元杂环基。更优选的是，Q是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氧六环基、氧硫杂环己基或二噻烷基，各自任选地不被取代或以1～4个RQ取代。进而更优选的是，Q是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氧六环基、氧硫杂环己基或二噻烷基，各自任选地不被取代或以1或2个RQ取代。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中Q是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氧六环基、氧硫杂环己基或二噻烷基，各自任选地不被取代或以1或2个RQ取代；且各个RA独立地为氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、N(R110)2、N(R110)CON(R110)2、CON(R110)2、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110；且m、R110和Z分别如对式(III)和(LXh)所定义。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXi-v)、(XCVI)～CIII)的化合物，其中Q是任选地不被取代或以1～4个RQ取代的C3-6环烷基。更优选的是，Q是环丙基，或Q是环戊基，或Q是环己基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RQ取代。更优选的是，Q是是任选地以取代的C3-6环烷基。进而更优选的是，Q是以CN、OH或OC1-6烷基取代的C3-6环烷基。进而更优选的是，Q是以CN、OH或OC1-6烷基取代的环丙基或环戊基。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)和(LXa-p)的化合物，其中Q是-X-Y-Z，其中X、Y和Z如对式(III)所定义。优选的是，Q是-X[C(R150)2]pZ，其中p、R150和Z如对式(III)所定义。更优选的是，Q是-X[C(R151)2]pZ，其中R151是氢、卤素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)卤代烷基；且p和Z如对式(III)所定义。进而更优选的是，Q是-O[C(R151)2]pZ或-N(R100)[C(R151)2]pZ，其中R151是氢、卤素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)卤代烷基；且p、R100和Z如对式(III)所定义。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)和(LXa-p)的化合物，其中Q是-O[C(R151)2]pZ，其中R151是氢、卤素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)卤代烷基；各个RA独立地为氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、N(R110)2、N(R110)CON(R110)2、CON(R110)2、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110；且p、R110和Z如对式(III)所定义。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中R400和R500是氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。优选的是，R400和R500是氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。更优选的是，R400和R500是氢、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基。进而更优选的是，R400和R500是氢。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中各个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，其中R110分别如对式(III)、(LXg)和(LXh)搜定义。优选的是，各个RA独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。更优选的是，各个RA独立地为氟、氯、溴、甲基或三氟甲基。更优选的是，RA是氯。
在另一个实施方式中，本发明包括根据式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中各个RQ独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、(C1-6烷基)OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。更优选的是，RQ是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、(C1-6烷基)OR110、-SO2R110、-COR110、-C≡N或-C(O)OR110。进而更优选的是，RQ是C1-C6烷基、三氟甲基、OH、OC1-6烷基、CH2OH、SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C≡N或-CO2(C1-6烷基)。
在第三方面，本发明包括一种药物组合物，所述药物组合物包括在可药用载体中的式Ia-d或IIa-d中任一个的化合物或其可药用衍生物。
在另一个实施方式中，本发明包括一种药物组合物，所述药物组合物包括在可药用载体中的式III的化合物或其可药用衍生物。
在另一个实施方式中，本发明包括一种药物组合物，所述药物组合物包括在可药用载体中的式LX的化合物或其可药用衍生物。
在第四方面，本发明包括一种试剂盒，所述试剂盒包括包装材料和式Ia-d或IIa-d中任一个的化合物或其可药用衍生物，所述化合物或其可药用衍生物可有效调节核受体活性或有效地治疗、预防、抑制或改善核受体介导的疾病或病症的一种或多种症状。
在另一个实施方式中，本发明包括一种试剂盒，所述试剂盒包括包装材料和式III的化合物或其可药用衍生物，所述化合物或其可药用衍生物可有效调节核受体活性或有效地治疗、预防、抑制或改善核受体介导的疾病或病症的一种或多种症状，所述试剂盒还包括标签，所述标签表明式III的化合物或其可药用衍生物用于调节核受体活性或治疗、预防、抑制或改善核受体介导的疾病或病症或者涉及核受体活性的疾病或病症的一种或多种症状。
在另一个实施方式中，本发明包括一种试剂盒，所述试剂盒包括包装材料和式LX的化合物或其可药用衍生物，所述化合物或其可药用衍生物可有效调节核受体活性或可有效地治疗、预防、抑制或改善核受体介导的疾病或病症的一种或多种症状，所述试剂盒还包括标签，所述标签表明式LX的化合物或其可药用衍生物用于调节核受体活性或治疗、预防、抑制或改善核受体介导的疾病或病症或者涉及核受体活性的疾病或病症的一种或多种症状。
在第六方面，本发明包括一种治疗、预防、抑制或改善受核受体活性的调节或影响或者其中涉及核受体活性的疾病或病症的症状的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的式Ia-d或IIa-d的任一种化合物。
在第六方面的另一个实施方式中，本发明包括一种治疗、预防、抑制或改善受核受体活性的调节或影响或者其中涉及核受体活性的疾病或病症的症状的方法，所述方法包括对有需要的受试者(subject inneed)施用治疗有效量的式III的化合物。
在第六方面的另一个实施方式中，本发明包括一种治疗、预防、抑制或改善受核受体活性的调节或影响或者其中涉及核受体活性的疾病或病症的症状的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的式LX的化合物。
在第六方面的优选实施方式中，本发明包括下述方法即，其中所述疾病或病症是高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、高血糖症、韦利斯氏病(diabetes mellitus)、血脂代谢异常、动脉粥样硬化、胆结石病、寻常痤疮、痤疮样皮肤症、糖尿病、帕金森氏病、癌症、阿尔茨海默氏病、炎症、免疫障碍、血脂异常、肥胖、特征在于表皮屏障功能受扰的疾病状态、表皮或粘膜分化受扰或过度增殖的疾病状态、或者心血管疾病。
在第七方面，本发明包括一种使有需要的受试者的胆固醇水平降低的方法，所述方法包括施用降低胆固醇水平的有效量的式Ia-d或IIa-d的任一种化合物。
在第七方面，本发明包括一种使有需要的受试者的胆固醇水平降低的方法，所述方法包括施用降低胆固醇水平的有效量的式III的化合物。
在第七方面，本发明包括一种使有需要的受试者的胆固醇水平降低的方法，所述方法包括施用降低胆固醇水平的有效量的式LX的化合物。
在第八方面，本发明包括一种治疗、预防或改善受胆固醇、甘油三酯或胆酸水平影响的疾病或病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的式Ia-d或IIa-d的任一种化合物。
在第八方面的另一个实施方式中，本发明包括一种治疗、预防或改善受胆固醇、甘油三酯或胆酸水平影响的疾病或病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的式III的化合物。
在第八方面的另一个实施方式中，本发明包括一种治疗、预防或改善受胆固醇、甘油三酯或胆酸水平影响的疾病或病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的式LX的化合物。
在第九方面，本发明包括一种调节核受体活性的方法，所述方法包括将核受体与式Ia-d或IIa-d的任一种化合物接触。
在第九方面的另一个实施方式中，本发明包括调节核受体活性的方法，所述方法包括将核受体与式III的化合物接触。
在第九方面的另一个实施方式中，本发明包括调节核受体活性的方法，所述方法包括将核受体与式LX的化合物接触。
在第九方面的一个实施方式中，本发明包括下述方法即，其中所述核受体是孤儿核受体。
在第九方面的一个实施方式中，本发明包括下述方法即，其中所述核受体是肝脏X核受体。
在第九方面的一个优选实施方式中，本发明包括下述方法即，其中所述核受体是肝脏X核受体，其中所述肝脏X核受体是LXRα或LXRβ。
在第十一方面，本发明包括一种调节胆固醇代谢的方法，所述方法包括施用调节胆固醇代谢的有效量的式Ia-d或IIa-d的任一种化合物。
在第十一方面的另一个实施方式中，本发明包括一种调节胆固醇代谢的方法，所述方法包括施用调节胆固醇代谢的有效量的式III的化合物。
在第十一方面的另一个实施方式中，本发明包括一种调节胆固醇代谢的方法，所述方法包括施用调节胆固醇代谢的有效量的式LX的化合物。
在第十二方面中，本发明包括一种治疗、预防或改善有需要的受试者中的高胆固醇血症的一种或多种症状的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式Ia-d或IIa-d的任一种化合物。
在第十二方面的另一个实施方式中，本发明包括一种治疗、预防或改善有需要的受试者中的高胆固醇血症的一种或多种症状的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式III的化合物。
在第十二方面的另一个实施方式中，本发明包括一种治疗、预防或改善有需要的受试者中的高胆固醇血症的一种或多种症状的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式LX的化合物。
在第十三方面中，本发明包括一种增加从受试者细胞中的胆固醇流出量的方法，所述方法包括施用增加胆固醇流出量的有效量的式Ia-d或IIa-d的任一种化合物。
在第十三方面的另一个实施方式中，本发明包括一种增加从受试者细胞中的胆固醇流出量的方法，所述方法包括施用增加胆固醇流出量的有效量的式III的化合物。
在第十三方面的另一个实施方式中，本发明包括一种增加从受试者细胞中的胆固醇流出量的方法，所述方法包括施用增加胆固醇流出量的有效量的式LX的化合物。
在第十四方面中，本发明包括一种增加受试者细胞中ATP结合盒(ABC1)的表达的方法，所述方法包括施用增加ABC1表达的有效量的式Ia-d或IIa-d的任一种化合物。
在第十四方面的另一个实施方式中，本发明包括一种增加受试者细胞中ATP结合盒(ABC1)的表达的方法，所述方法包括施用增加ABC1表达的有效量的式III的化合物。
在第十四方面的另一个实施方式中，本发明包括一种增加受试者细胞中ATP结合盒(ABC1)的表达的方法，所述方法包括施用增加ABC1表达的有效量的式LX的化合物。
在第十五方面中，本发明包括式(XC)和(XCI)的化合物，
其中，w是0、1或2； A是各自任选地不被取代或以1～5个基团取代的苯基或吡啶基，所述1～5个基团独立地为卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基； L是化学键或-(CH2O)-； J1是各自任选地不被取代或以RJ1取代的噻吩基、吡咯基、呋喃基、苯基或吡啶基，其中 RJ1是氢、卤素或甲基； RB1是-[C(RB5)2]v(RB4)，其中v是0、1、2、3、4、5或6； RB4是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、卤素、-OR110，其中 R110如对式(III)所定义；和 各个RB5独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基， 或者与相同碳相连的两个RB5共同为氧代； RB2是氢或卤素； 各个RK1独立地为-S(O)RK2、-S(O)2RK2、卤素或-C(O)ORK3，其中 RK2是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基； RK3是氢或RK2。
第十五方面的优选式包括式(XCII～XCV)，

其中A、RB1、RB2、RJ1、RK1和w如对式XC和XCI所定义。
在第十五方面的实施方式[27]中，本发明包括式(XC～XCV)的化合物，其中A是任选地不被取代或由1～5个基团取代的苯基，所述1～5个基团独立地为卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。该实施方式中优选的化合物是其中A是被1或2个基团取代的苯基的化合物，所述1或2个基团独立地为卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。该实施方式中更优选的化合物是其中A是在苯环的2位和6位被两个基团取代的苯基的化合物，其中所述两个基团独立地为卤素。该实施方式中进而更优选的化合物是其中A是在苯环的2位和6位被两个基团取代的苯基的化合物，其中所述两个基团独立地为氟或氯。
在第十五方面的实施方式[28]中，本发明包括式(XC～XCV)的化合物，其中RB1是-[CH2]uC(RB5)2(RB4)，且其中u是0、1、2、3、4或5。该实施方式中优选的化合物是其中RB1是iPr、CF3、-[CH2]uC(O)RB4或-[CH2]uC(CH3)2OH的那些化合物。该实施方式中更优选的化合物是其中RB1是-C(CH3)2OH的那些化合物。
在第十五方面的实施方式[29]中，本发明包括式(XC～XCV)的化合物，其中RB2是氢或氯。
在第十五方面的实施方式[30]中，本发明包括式(XC～XCV)的化合物，其中各个RK1独立地为-S(O)2RK2、卤素、-C(O)OH、-C(O)N(RK2)2或-C(O)ORK2，其中RK2是C1-C6烷基。该实施方式中优选的化合物是其中各个RK1独立地为-S(O)2RK2、卤素或-C(O)OH的化合物，其中RK2是C1-C3烷基。
在第十五方面的实施方式[31]中，本发明包括式(XC～XCV)的化合物，其中RJ1是氢、氯或甲基。
在第十五方面的另一个实施方式中，本发明包括式(XC～XCV)的化合物，其中A如对实施方式[27]所定义，且RB1如对实施方式[28]所定义。
在第十五方面的另一个实施方式中，本发明包括式(XC～XCV)的化合物，其中A如对实施方式[27]所定义，RB1如对实施方式[28]所定义；且RB2如对实施方式[29]所定义。
在第十五方面的另一个实施方式中，本发明包括式(XC～XCV)的化合物，其中A如对实施方式[27]所定义；RB1如对实施方式[28]所定义；RB2如对实施方式[29]所定义；且RK1如对实施方式[30]所定义。
在第十五方面的另一个实施方式中，本发明包括式(XC～XCV)的化合物，其中A如对实施方式[27]所定义；RB1如对实施方式[28]所定义；RB2如对实施方式[29]所定义；RK1如对实施方式[30]所定义；且RJ1如对实施方式[31]所定义。
在第十五方面的另一个实施方式中，本发明包括式(XC～XCV)的化合物，其中A如对实施方式[27]所定义，且RK1如对实施方式[30]所定义。
在第十五方面的另一个实施方式中，本发明包括式(XC～XCV)的化合物，其中A如对实施方式[27]所定义；RK1如对实施方式[30]所定义；且RJ1如对实施方式[31]所定义。
在第十五方面的另一个实施方式中，本发明包括式(XC～XCV)的化合物，其中A如对实施方式[27]所定义；RB1如对实施方式[28]所定义；RK1如对实施方式[30]所定义；且RJ1如对实施方式[31]所定义。
在第十五方面的一个优选实施方式中，本发明包括表17和表18中所列的化合物。
在所有前述式(III～XCV和那些注为a、b、c等的式)的优选实施方式中，R110不被任何R120基团取代。
在所有前述式(III～XCV和那些注为a、b、c等的式)的另一个优选实施方式中，RK不被任何RK’基团取代。
在第十六方面，本发明包括一种调节哺乳动物中脂类水平的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用调节脂类水平的有效量的LXR/FXR双重激动剂(dual LXR/FXR agonist)。其中所述LXR/FXR双重激动剂是式(XC～XCV)的任一种化合物。
定义 除非特意另外声明，下列定义将应用于本文所用的术语。因此，例如，“烷基”在下文中定义为含有1～12个碳原子，但定义为C1-6烷基的取代基被限制为1～6个碳的烷基基团。可以理解，与任何本文中的通用结构或式有关的任何变化形式的选择只有在所述选择产生由本领域技术人员承认的稳定化学结构时才是适当的。
当具体实施方式
仅由结构指代时，形成该结构的所有其它未命名的化学基团如该结构的各个个别实施方式中所定义。因此，例如，当陈述为“在另一个实施方式中，本发明包括根据式Ia-d中任一个的化合物，其中K是苯基或吡啶基”时，它是指本发明的另一个实施方式包括了本说明书中所述的式Ia-d中任一个的各个实施方式，其中K是苯基或吡啶基且所有其它基团如具体的实施方式中所定义。
为简化起见，通篇中主要以单价化学基团来定义和指代化学基团(例如，烷基、芳基等)。然而，这些术语也可以用来在本领域技术人员明白的适当的结构环境下表达相应的多价基团。例如，尽管“烷基”基团通常指一价基团(例如，CH3-CH2-)，在某些环境中二价连接基团也能是“烷基”，在该情形下本领域技术人员将理解所述烷基是等价于术语“亚烷基”的二价基团(例如，-CH2-CH2-)(类似地，在需要二价基团且以“芳基”提到时，本领域技术人员将理解术语“芳基”是指相应的二价基团(亚芳基))。应该理解所有原子具有其正常的成键化合价(即，对碳为4，对N为3，对O为2，且对S根据S的氧化态为2、4或6)。偶尔可以将基团定义为例如(A)a-B-，其中a是0或1。在这种例子中，当a是0时该基团是B-，而当a是1时该基团是A-B-。类似地，C0-6烷基OR11既包括-OR11也包括C1-C6-OR11，以及当m为0时-[C(R15)2]m-是化学键。在当基团是二价基团的例子中，没有对将该连接基团与其两个支持化学单元相连的两根键的位置的默示限制。例如，对于二价环己基基团而言，该环己基可以通过两根独立化学键与环内两个不同碳原子相连；或两根键可以与环内相同碳相连。在说明性例子中，如果二价环丙基基团将两个苯环连在一起，该定义既包括1，2-二苯基环丙基单元也包括1，1-二苯基环丙基单元。
在相似的脉络下，为简化起见，偶尔在基团被定义为包括无法接受二价取代基的基团时，基团的取代基被定义为既包括单价(例如，卤代)也包括二价(例如，氧代或螺环)基团。例如，“A是环烷基或芳基，上述基团各自任选地以卤代或氧代而取代”。本领域技术人员将理解所述二价取代基应该是仅在具有两个用于取代的氢的原子上的取代基。于是，在上述例子中，可以理解的是任选的氧代取代基应仅用于环烷基基团而不是芳基基团。
除非上下文明确另外指出，如本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“该(所述)”包括了复数指代物。例如，“(一种)化合物”是指一种或多种这类化合物，而“该(所述)酶”包括了特定的酶及本领域技术人员已知的它的其它家族成员和等价物。除非另外指出，否则如本说明书和所附权利要求中所用的下列术语具有所指明的含义。
当考虑诸如-CONR110-等连接两个其它基团的二价基团时，可以理解的是该二价基团可以以任意方向性与两个基团相连。例如，如果由该二甲基团连接的另两个基团分别是‘A’和‘B’，则A-CONR110-B和B-CONR110-A都被包括在内。
本文中所用术语“缺失”是指基团被单键所替代。如果以化学键替代基团造成两个相连基团都被定义为化学键键，则可以理解-化学键-化学键-基团减少为单键。
术语“C0”指化学键。例如，如本文所定义，术语“C0-6烷基”包括了化学键和C1-6烷基。出于进一步说明，如本文所定义，术语“芳基C0-C6烷基羧基”包括了如本文所定义通过羧基附加到母分子上的芳基和芳基C1-6烷基。
本文所用术语“被...隔断”是指所指定的基团在指定链内的任何点但不是端点处被插入。例如，如果如本文所定义的C3-烷基链被-O-隔断，则下列基团将被包括在内-CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2、-CH(CH3)-O-CH2-和-CH2-O-CH(CH3)-。
本文所用术语“脂族基团”和“脂族基团”是指直链的、支链的或环状的C1-C12(除非另外指明)烃基团，该烃基团完全饱和或含有一个或多个非芳香性的不饱和单元。例如，合适的脂族基团包括取代或未取代的，线性、支链或环状的烷基、烯基、炔基及其诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基等杂化体。
单独使用或作为更大基团的一部分使用的术语“烷基”、“烷氧基”、“羟烷基”和“烷氧基羰基”包括含有1～12个碳原子的直链和支链，除非另外指明。
单独使用或作为更大基团的一部分使用的术语“烯基”和“炔基”包括了含有2～12个碳原子的直链和支链。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如本文所定义。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、没有不饱和度的、带有1～12个碳原子且优选1～8个碳原子并且通过单键与分子的其余部分相连的直链或支链烃，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等等。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成的、含有至少一个双键、带有2～8个碳原子并且通过单键或双键与分子的其余部分相连的直链或支链烃，例如，乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等等。
“芳基”是指含有6～19个碳原子的芳香性单环或多环的环体系，其中该环体系任选为部分或完全饱和的。芳基包括但不限于如芴基、苯基、四氢萘基、茚基、2，3-二氢茚基、菲基、1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢菲基和萘基。本文所用术语“烷氧基芳基”是指以一个或多个本文所定义的烷氧基取代的如本文所定义的芳基。烷氧基芳基的例子包括但不限于甲氧基苯基、丁氧基苯基和二甲氧基萘基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指式-RaRb基团，其中Ra是如上定义的烷基基团而Rb是一个或多个如上定义的芳基基团，例如，苯甲基、二苯基甲基等等。
本文中所用术语“芳基烷氧基”或“芳基烷氧基”是指通过氧原子附加到母分子上的如本文所定义的芳烷基。芳基烷氧基的例子包括但不限于苄氧基、2-苯基乙氧基、4-苯基丁氧基、9-芴基甲氧基等等。
本文所用术语“芳烷基羧基”是指通过如本文所定义的羧基附加到母分子上的本文所定义的芳烷基。所述羧基可以以任何方式键合以羰基碳与芳烷基键合而以氧与母分子键合；或羰基与母分子键合而氧与芳烷基键合。芳烷基羧基的例子包括但不限于苄基乙酸基、(苄氧基)羰基、(2-苯基乙氧基)羰基、苯基乙酰氧基和1-氧代-5-苯基-戊氧基。
本文所用术语“芳氧基”是指通过氧原子附加到母分子的如本文所定义的芳基。“芳氧基”的例子包括但不限于苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基。
本文所用术语“芳氧基烷基”是指通过本文所定义的烷基附加到母分子上的本文所定义的芳氧基。“芳氧基烷基”的例子包括但不限于苯氧基甲基、1-萘氧基乙基和2-(2-萘氧基)丙基。
本文所用术语“烷氧基芳基”是指通过如本文所定义的芳基附加到母分子上的如本文所定义的烷氧基。“烷氧基芳基”的例子包括但不限于甲氧基苯基、异丙氧基萘基、4-甲氧基苯基和2-异丙氧基萘基。
“亚烷基”和“亚烷基链”是指将分子的其余部分与基团相连、仅由碳和氢组成的、不含不饱和度且带有1～12个碳原子并优选带有1～8个碳原子的直链或支链二价烃链，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等等。亚烷基链可以通过链内的一个碳或通过链内的任何两个碳与分子的其余部分和与所述基团相连。
“亚烯基”和“亚烯基链”是指将分子的其余部分与基团相连、仅由碳和氢组成的、含有至少一个双键且带有2～12个碳原子的直链或支链二价烃链，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基导电。亚烯基链通过单键与分子的其余部分相连并且通过双键或单键与所述基团相连。亚烯基链与分子其余部分和与所述基团的连接点可以通过链内的一个碳或任何两个碳。本文所用术语“芳氧基烷基”是指附加到母分子的烷基，其中该烷基以如本文所定义的一个芳氧基取代。芳氧基烷基的例子包括但不限于苯氧基甲基、萘氧基丁基和苯氧基己基。
本文所用术语“芳氧基芳基”是指附加到母分子的芳基，其中该芳基以如本文所定义的一个芳氧基取代。芳氧基芳基的例子包括但不限于苯氧基苯基、萘氧基苯基和苯氧基萘基。
本文所用术语“羰基”是指-C(＝O)-基团。
本文所用术语“羧基”是指-C(＝O)O-基团。
“环烷基”是指仅由碳和氢组成的、带有3～10个碳原子(除非另外声明)、是饱和的或多包括一个不饱和单元(但不是芳香性的)并且通过单键与分子的其余部分相连的稳定单价的单环或双环烃基团，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环戊-1-烯基、环己基、环己-2，4-二烯基、十氢萘基等等。
“环烷基烷基”是指式-RaRd基团，其中Ra是如上定义的烷基基团而Rd是如上定义的环烷基基团。
本文所用术语“环卤代烷基”是指被本文所定义的一个或多个卤代基取代的如本文所定义的环烷基。“环卤代烷基”的例子包括但不限于溴代环己基、三氟环戊基、二氯环己基等等。
“卤代”或“卤素”是指溴(代)、氯(代)、氟(代)或碘(代)。
“卤代烷基”是指被如上定义的一个或多个卤代基团取代的如上定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等等。
“卤代烯基”是指由如上定义的一个或多个卤代基团取代的如上定义的烯基基团，例如，2-溴乙烯基、3-溴丙-1-烯基等等。
本文所用术语“卤代芳基”是指以一个或多个卤代基取代的如本文所定义的芳基。卤代芳基的例子包括但不限于溴苯基、氟苯基、五氟苯基、氯萘基、氯代碘代苯基等等。
“杂环基”是指由碳原子和1～5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的三元到十八元非芳环基团。出于本发明的目的，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环的环体系，所述环体系可以包括稠环或桥环体系；并且杂环基基团中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；而杂环基基团可以是部分或完全饱和的。这类杂环基基团的例子包括但不限于，二氧戊环基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。
“杂环基烷基”指式-RaRe基团，其中Ra是如上定义的烷基基团，而Re是如上定义的杂环基基团，且如果该杂环基是含氮杂环基，所述杂环基可以与所述烷基基团在氮原子处相连。
本文所用术语“杂环氧基”是指通过氧原子附加到母分子上的如本文所定义的杂环基。“杂环氧基”的例子包括但不限于哌啶氧基、四氢呋喃氧基、四氢噻吩氧基、四氢吡喃氧基、二氢吡喃氧基、吡咯烷氧基、氧杂环丁氧基和环氧乙氧基。
“杂芳基”是指由碳原子和选自氮、氧和硫的1～5个杂原子组成的三元至十八元芳环基团。出于本发明的目的，杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环的环体系，所述环体系可以包括稠环或桥环体系；且杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。例子包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二苯并环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吲哚嗪基(indolizinyl)、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、环氧乙基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、酞酰亚胺基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。本文所用术语“杂芳氧基”是指通过氧原子附加到母分子上的本文所定义的杂芳基。“杂芳氧基”的例子包括但不限于吡啶氧基、吲哚氧基和喹啉氧基。
“杂芳基烷基”是指式-RaRf基团，其中Ra是如上定义的烷基基团，而Rf是如上定义的杂芳基基团，且如果该杂芳基是含氮杂芳基，则所述杂芳基可以在氮原子处与所述烷基基团相连。
术语“烃二基(alidyl)”或“烃二基链”是指可以是饱和的或具有一个或多个不饱和单元的直链或支链碳链。本文所用烃二基链可以包括含有0～4个氟取代基的烃二基链。
“核受体激动剂”是在与核受体结合时激活核受体活性从而激活或抑制基因功能的试剂。在某些情况下，核受体能通过第二信使信号通道起作用，且本发明也将应用于这些作用。激活程度可以与由天然激素对受体提供的激活相似，或可以更强(可任选地称作“强激动剂”)或更弱(可任选地称为“弱激动剂”或“部分激动剂”)。用于核受体的激素的例子是甲状腺激素，它是甲状腺受体的天然激素。“假定激动剂”是待测试其激动剂活性的试剂。
部分激动剂或部分拮抗剂与受体结合并产生应答，该应答小于完全激动剂在饱和配体浓度时的应答。部分激动剂会阻断完全激动剂的结合并将受体活性抑制到单由部分激动剂诱导的水平。例如，部分激动剂与受体结合并且仅仅诱导受体内由激动剂诱导的变化的一部分。差异可以是定性或定量的。因此，部分激动剂能诱导某些由激动剂诱导的构象变化，但不能诱导其它构象变化，或它仅可以诱导某些变化到有限的程度。某些这类化合物是天然存在的。例如，诸如染料木素(genistein)等许多植物的雌激素(植物雌激素(phytoestrogen))能表现为部分雌激素受体激动剂。
“核受体拮抗剂”是降低或阻断由核受体应答于该受体的激动剂而介导的活性的试剂。拮抗剂活性能例如通过阻断激动剂与受体的结合或通过改变受体构型和/或受体的活性而被介导。“假定拮抗剂”是待测试其拮抗剂活性的试剂。
“核受体”是通常与其它转录因子联合来激活或抑制核内一个或多个基因的转录(但也能具有第二信使信号传导作用)的受体。核受体由该受体的天然同源配体激活。核受体通常被发现于胞浆或核内，而不是膜结合的。核受体是调节蛋白超家族的成员，所述调节蛋白是例如类固醇、类视色素、维生素D和甲状腺激素的受体。这些蛋白与其靶标基因的启动子中的顺式作用单元结合并从而应答于配体来调节基因表达。核受体可以基于其DNA结合性质来进行分类。例如，糖皮质激素、雌激素、雄激素、孕激素和盐皮质激素受体作为同二聚体与作为反转重复单元的激素应答单元(HRE)结合。另一个例子是与普通伴侣即类视色素X受体(RXR)一同作为异二聚体与HRE结合的受体，包括由视黄酸、甲状腺激素、维生素D3、脂肪酸/过氧化物酶体增殖物和蜕皮激素激活的那些受体。LXR属于后一种受体。
如本文所用，孤儿核受体是其天然配体未知的核受体。
如本文所用，肝脏X受体或LXR是指参与胆固醇生物合成的核受体。如本文所用，术语LXR既指LXRα也指LXRβ，在哺乳动物中发现的该蛋白的两种形式。肝脏X受体α或LXRα是指在美国专利第5,571,696、5,696,233和5,710,004号以及Willy等，(1995)Gene Dev.9(9)1033-1045中描述的受体。肝脏X受体β或LXRβ是指在Peet等，(1998)Curr.Opin.Genet.Dev.8(5)571-575；Song等，(1995)Ann.N.Y.Acad.Sci.76138-49；Alberti等，(2000)Gene 243(1-2)93-103；和其中引用的参考文献；以及美国专利第5,571,696、5,696,233和5,710,004号中描述的受体。
如本文所用，“可商购的”化合物可以从标准商业来源获得，所述标准商业来源包括Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto，Canada)、Bionet(Cornwall，U.K.)、Chemservice Inc.(WestChester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman OrganicChemicals、Eastman Kodak Company(Rochester NY)、Fisher ScientificCo.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、FrontierScientific(Logan UT)、ICN Biomedicals，Inc.(Costa Mesa CA)、KeyOrganics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer、Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hannover，Germany)、Spectrum Quality Product，Inc.(New Brunswick、NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals，Inc.(Rockville MD)和Wako Chemicals USA，Inc.(Richmond VA). 如本文所用，进行合成步骤的“合适条件”在本文中明确给出或可以通过参考导向合成有机化学中所用的方法的出版物来了解。如上所列的详细说明了可用在在制备本发明的化合物中的反应物的合成的参考书和专著也将提供进行根据本发明的合成步骤的合适条件。
如本文所用，“本领域普通技术人员已知的方法”可以通过各种参考书和数据库来确定。详细说明了可用在在制备本发明的化合物中的反应物的合成的或提供了对所述制备进行说明的参考文献的合适的参考书和专著包括例如“Synthetic Organic Chemistry”，John Wiley &Sons，Inc.，New York；S.R.Sandler等，“Organic Functional GroupPreparations，”2nd Ed.，Academic Press，New York，1983；H.O.House，“Modern Synthetic Reactions”，2nd Ed.，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif.1972；T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，2nd Ed.，John Wiley& Sons，New York，1992；J.March，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，4th Ed.，Wiley-Interscience，NewYork，1992。特定和类似的反应物也可以通过由美国化学会(AmericanChemical Society)的化学文摘服务(Chemical Abstract Service)制备的已知化合物的索引来确定，该索引在大多数公共图书馆和大学图书馆可用，以及通过在线数据库确定(对于更多细节可以联系美国化学会，Washington，D.C.)。已知但不是目录中可商购的化学物质可以由定制化学合成机构来制备，许多标准化学物质供应机构(例如，如上所列的那些机构)提供了定制合成服务。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂分解而被转化为本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指可药用的本发明的化合物的代谢前体。前药可以在对需要它的受试者施用时是无活性的，但在体内被转化为本发明的活性化合物。前药通常在体内快速转化以产生本发明的母化合物，例如通过在血液中的水解。前药化合物通常提供了可溶性、组织相容性或在哺乳生物中延迟的释放等优点(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam)。在Higuchi，T.，等，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems，”A.C.S.Symposium Series，Vol.14，和Bioreversible Carriers inDrug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987中提供了对前药的讨论，两者都在本文中通过参考引入其全部内容。术语“前药”也应包括在将该前药对哺乳动物受试者施用时，在体内将本本发明的活性化合物释放的任何共价键合的载体。本发明的化合物的前药可以通过以某种方式修饰本发明的化合物中存在的官能团来制备，该方式使修饰物能通过常规操作或在体内断裂为本发明的母化合物。依靠体内药效学过程和药物代谢的知识，条件是药物活性化合物是已知的，本领域技术人员就能够设计该化合物的前药(参见，例如，Nogrady(1985)Medicinal Chemistry ABiochemical Approach，Oxford University Press，New York，第388-392页)。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合的本发明的化合物，当本发明的化合物的前药被施用到哺乳动物受试者时，该基团断裂开以分别形成自由羟基、自由氨基和自由巯基。前药的例子包括但不限于本发明的化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等等。
“多晶型物”是指从固态下化合物的至少两种不同分子排列的可能性产生的化合物的不同晶体形式。给定化合物的多晶型物在晶体结构上不同但在液态或气态下相同。给定物质的不同晶型形式可能关于诸如溶解性和离解性、真实密度、晶体形状、压缩行为、流动性质和/或固态稳定性等一种或多种物理性质而彼此不同。
“稳定化合物”和“稳定结构”是指坚固到足以经受从反应混合物中分离到有用纯度和配制为有效治疗剂的化合物。
“哺乳动物”指人类和诸如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、鼠等家畜。
“任选的”或“任选地”是指随后说明的事件或状况可能发生或不发生，并且该说明包括了其中所述事件或状况发生的例子和其中所述事件或状况没有发生的例子。例如，“可选地取代的芳基”是指该芳基基团可能被取代或不被取代，并且该说明包括了取代的如本文所定义的芳基基团和没有取代的芳基基团。
“可药用的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于经美国食品与药物管理局(United States Food and Drug Administration)许可作为可接受用在人和家畜中的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“可药用盐”包括酸和碱加成的盐。
“可药用的酸加成盐”是指保有了自由碱的生物有效性和性质、不是生物学或其它上不合需要的、以无机酸和有机酸形成的那些盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，而所述有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“可药用的碱加成盐”是指保有了自由酸的生物有效性和性质、不是生物学或其它上不合需要的那些盐。这些盐从无机碱或有机碱与所述自由酸的加成来制备。源自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。源自有机碱的盐包括但不限于一级、二级和三级胺盐，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂的取代铵，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“可药用衍生物”是指如本文所定义的可药用盐并且还包括本发明的化合物的酯、前药、溶剂化物和多晶型物。
“治疗有效量”是指在对哺乳动物优选人类施用时足以如下定义地有效治疗与核受体相关的疾病状态的本发明的化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明的化合物的量将根据化合物、状况及其严重性和待治疗的哺乳动物的年龄而变化，但可由本领域普通技术人员根据其自身知识和本公开来常规确定。
“进行调节”或“调节”是指对功能或状况的治疗、预防、抑制、增强或诱导。例如，本发明的化合物能够通过降低人的胆固醇从而抑制高血脂而调节高血脂症。
本文所用“进行治疗”或“治疗”涵盖在哺乳动物(优选人类)中对本文所公开的核受体活性相关的疾病或状况进行治疗，并且包括 i.预防哺乳动物中与核受体活性相关的疾病或状况的发生，特别是当该哺乳动物易患所述疾病或状况但尚未被诊断为已患病时； ii.抑制与核受体活性相关的疾病或状况，即阻止其发展；或 iii.缓解与核受体活性相关的疾病或状况，即造成该状况的消退。
优选的是，本文所用术语“进行治疗”或“治疗”涵盖在哺乳动物(优选人类)中对本文所公开的核受体活性相关的疾病或状况进行治疗，并且包括 i.抑制与核受体活性相关的疾病或状况，即阻止其发展；或 ii.缓解与核受体活性相关的疾病或状况，即造成该状况的消退。
本文所述各种化合物或其可药用盐可以含有一个或多个不对称中心，因而可以产生可以按照绝对立体化学以(R)-或(S)-或者对氨基酸以(D)-或(L)-定义的对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式。本发明意在包括所有这些可能的异构体以及它们的外消旋形式和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用诸如反相HPLC等常规技术来拆分。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，且除非另外指出，意图是该化合物包括E和Z几何异构体。对本领域技术人员显而易见的是，本发明的某些化合物可能以互变异构形式存在，该化合物的所有这些互变异构形式都在本发明的范围内。除非另外声明，本文所示结构还意图包括所有该结构的所有立体化学形式，即对于各个不对称中心的R和S构型。因此，单一立体化学异构体以及本化合物的对映异构混合物和非对映异构混合物都在本发明的范围内。除非另外声明，本文所示结构还意图包括仅在一个或多个同位素富集的原子的存在上有差异的化合物。例如，除了以氘或氚替代氢原子或以富含13C-或14C-的碳替代碳原子以外仍具有当前结构的化合物都在本发明的范围内。
本文所用的化学命名方案和结构图采用并依赖于由ChemDraw程序(可获自Cambridgesoft Corp.，Cambridge，MA)所利用的化学物质命名功能。具体而言，化合物名称源自使用由Chemdraw Ultra或ISIS库(MDL Corp.)所利用的Autonom程序的结构。
术语“动脉粥样硬化”是指其中动脉硬化性斑块在动脉内层形成从而导致了动脉硬化性心血管病。动脉硬化性心血管病可以由在相关医学领域中实践的医师识别和理解，并且包括但不限于(冠状动脉)再狭窄、冠心病(也称作冠状动脉心脏病或缺血性心脏病)、包括缺血性中风、多发梗死性痴呆的脑血管病以及包括间歇性跛行和勃起功能障碍的外周血管病。
术语“血脂代谢异常”是指血浆中脂蛋白的异常水平，包括降低的和/或升高的水平的脂蛋白(例如，升高水平的低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)，和降低水平的高密度脂蛋白(HDL)(小于40mg/dL))。
如本文所用，“EC50”是指特定测试化合物的剂量、浓度或量，所述特定测试化合物在受其诱导、激发或加强的特定应答的50％最大表达时引发剂量依赖的应答。
术语“胆固醇”是指作为细胞膜和髓鞘的重要成分的类固醇，并且如本文所用合并了其普通用途。胆固醇还充当类固醇激素和胆酸的前体。
如本文所用的术语“甘油三酯”(“TG(s)”)合并了其普通用途。甘油三酯由与甘油分子酯化的三个脂肪酸分子组成并服务于脂肪酸的储存，所述脂肪酸被肌肉细胞用来产生能量或被摄取并储存在脂肪组织中。
术语“高血脂症”是指血液中存在异常升高的脂质水平。高血脂症对于MS(ES)可以以至少三种出现(1)高胆固醇血症，即升高的LDL胆固醇水平(120mg/dL以上)；(2)高甘油三酯血症，即升高的甘油三酯水平；和(3)混合型高血脂症，即高胆固醇血症和高甘油三酯血症的组合。
示例性原发性高血脂症包括但不限于下列病症 (1)家族性高乳糜微粒血症，一种造成分解脂肪分子的酶即LP脂肪酶缺乏的罕见遗传病。LP脂肪酶的缺乏能够造成血液中大量脂肪或脂蛋白的积聚； (2)家族性高胆固醇血症，一种相对常见的遗传病，其中基础缺陷是造成LDL受体功能障碍和/或LDL受体缺失的LDL受体基因的一系列突变。这带来了LDL受体的LDL清除效率低下从而造成血浆中LDL和总胆固醇水平的升高； (3)家族性混合型高血脂症，也称作复合脂蛋白型高血脂症；一种遗传病，其中患者及其受影响的一级亲属可能在不同时间表现出高胆固醇和高甘油三酯。HDL胆固醇水平通常中度降低； (4)家族性载脂蛋白B-100缺陷症是相对常见的常染色体显性基因异常。该缺陷由产生精氨酸对谷氨酰胺的取代的单核苷酸突变造成，所述取代能够造成LDL颗粒对LDL受体的亲和力降低。因而，这能导致高血浆LDL和总胆固醇水平。
家族性异常β脂蛋白血症，也称作III型高脂蛋白血症，是造成血清甘油三酯(TG)和胆固醇水平中度到重度的升高并带有载脂蛋白E功能异常的罕见遗传病。HDL水平通常为正常；和 家族性高甘油三酯血症是其中血浆VLDL浓度升高的常见遗传病。这能造成轻度到中度升高的甘油三酯水平(且通常不是胆固醇水平)并且常常可能与低血浆HDL水平有关。
示例性继发性高血脂症的风险因素包括但不限于下列因素(1)疾病风险因素，诸如1型糖尿病、韦利斯氏病、库欣综合症(Cushing′ssyndrome)、甲状腺功能减退症和某些类型的肾功能衰竭等病史；(2)药物风险因素，包括避孕药、诸如雌激素和糖皮质激素等激素、某些利尿剂和各种β阻滞剂；(3)饮食风险因素，包括总热量中脂肪摄入大于40％、总热量中饱和脂肪摄入大于10％、胆固醇摄入量大于300mg/日、习惯性和过度使用酒精以及肥胖；和(4)非遗传性血脂代谢异常。
本发明的方法能根据期望的目标疗法与一种或多种额外的活性糖尿病药物一同有效地联合使用(参见，例如，Turner，N.等，Prog.Drug Res.(1998)5133-94；Haffner，S.Diabetes Care(1998)21160178；和DeFronzo，R.等，(eds.)，Diabetes Reviews(1997)Vol.5 No.4)。多项研究已经对采用口服药物的联合疗法的好处进行了研究(参见，例如，Mahler，R.，J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)841165-71；United KingdomProspective Diabetes Study GroupUKPDS 28，Diabetes Care(1998)2187-92；Bardin，C.W.(ed.)，CURRENT THERAPY INENDOCRINOLOGY AND METABOLISM，6th Edition(Mosby--YearBook，Inc.，St.Louis，Mo.1997)；Chiasson，J.等，Ann.Intern.Med.(1994)121928-935；Coniff，R.等，Clin.Ther.(1997)1916-26；Coniff，R.等，Am.J.Med.(1995)98443-451；和Iwamoto，Y.et al，Diabet.Med.(1996)13365-370；Kwiterovich，P.Am.J.Cardiol(1998)82(12A)3U-17U)。这些研究表明糖尿病和高血脂调节能通过在治疗方案中加入第二药物来进一步改善。如本文所用，“IC50”是指特定测试化合物的量、浓度或剂量，所述化合物在测定诸如包括LXRα或LXRβ活性的核受体调节等应答的测试中达到50％的最大应答的抑制。
如本文所用，“LXRα”(LXRα)是指包括例如替代性剪接异构体和天然存在的异构体等这类受体的所有哺乳动物形式。代表性LXRα种类包括但不限于该受体的大鼠(Genbank登录号NM_031627)、小鼠(Genbank登录号BC012646)和人类(Genbank登录号U22662)形式。
如本文所用，“LXRβ”(LXRβ)是指包括例如替代性剪接异构体和天然存在的异构体等这类受体的所有哺乳动物形式。代表性LXRα种类包括但不限于该受体的大鼠(Genbank登录号NM_031626)、小鼠(Genbank登录号NM_009473)和人类(Genbank登录号U07132)形式。
如本文所用，“LXR”或“LXRs”是指LXRα和LXRβ。
术语“肥胖的”和“肥胖”是指体重指数(BMI)对男性大于27.8kg/m2和对女性大于27.3kg/m2(BMI等于体重(kg)/(身高)2(m2))。
本发明化合物的应用 本发明的化合物在哺乳动物中展示出有价值的药物学性质，并且特别可用作选择性LXR激动剂、拮抗剂、反向激动剂、部分激动剂和拮抗剂以及LXR/FXR双重激动剂，用于治疗或预防疾病或从其并发症引发的症状，所述疾病与改变的胆固醇转运、胆固醇逆转运、脂肪酸代谢、胆固醇吸收、胆固醇冲吸收、胆固醇分泌、胆固醇排泄或胆固醇代谢有关。
这些疾病包括，例如，高脂血症、血脂代谢异常、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性心血管病、高脂蛋白血症(参见，例如，国际专利申请公开第WO 00/57915和WO 00/37077号)、高血糖症、胰岛素抵抗、糖尿病、脂肪代谢障碍、肥胖、X综合症(美国专利申请公开第20030073614号，国际专利申请公开第WO 01/82917号)、诸如皮肤等周围组织中的过度脂质沉积(黄色瘤)(参见，例如，美国专利第6,184,215和6,187,814号)、中风、周围血管闭塞性疾病、失忆症(BrainResearch(1997)，Vol.752，pp.189-196)、视神经和视网膜病变(即，黄斑退化、视网膜色素变性)、对中央或周围神经系统的外伤性损伤的修复(Trends in Neurosciences(1994)，Vol.17，pp.525-530)、对衰老造成的退化过程的预防(American Journal of Pathology(1997)，Vol.151，pp.1371-1377)、帕金森氏病或阿尔茨海默氏病(参见，例如，国际专利申请公开第WO 00/17334号；Trends in Neurosciences(1994)，Vol.17，pp.525-530)、对诸如糖尿病性神经病变等疾病中出现的退行性神经病变的预防(参见，例如，国际专利申请公开第WO 01/82917号)、多发性硬化(Annals of Clinical Biochem.(1996)，Vol.33，No.2，pp.148-150)和自身免疫疾病(J.Lipid Res.(1998)，Vol.39，pp.1740-1743)。
本发明还提供了使用所要求的化合物和组合物来增加ATP结合盒(ABCA1)的表达(参见，例如，国际专利申请公开第WO 00/78972号)从而增加哺乳细胞中的逆向胆固醇转运的方法。
于是在另一方面中，本发明还包括从组织沉积物中除去胆固醇的方法，所述组织沉积物诸如在患有动脉粥样硬化或动脉粥样硬化性心血管病的患者中由这些疾病的临床表现所显现的动脉粥样硬化斑块或黄色瘤，其中所述方法包括对患者施用治疗有效量的本发明的化合物或组合物。此外，本发明还提供了预防或减少包括缺血性心脏病、缺血性中风、多发梗死性痴呆和间歇性跛行等动脉粥样硬化性心血管病事件的首次或后续发作的风险的方法，所述方法包括对处于这类事件的风险中的患者施用预防性有效量的本发明的化合物或组合物。在施用时患者可能已经患有动脉粥样硬化性心血管病或可能处于发展该病的风险中。发展动脉粥样硬化性心血管病事件的风险因素包括年龄增加(65岁以上)、男性、动脉粥样硬化性心血管病事件的家族史、高血胆固醇(尤其是超过100mg/dL的LDL或“坏”胆固醇)、吸烟或暴露在烟草烟尘中、高血压、糖尿病、肥胖和身体不活跃。
本文中还设想了本发明的化合物或其可药用衍生物与一种或多种下列治疗剂在治疗动脉粥样硬化中的联合使用抗高脂血症药物、血浆HDL提高剂、抗高胆固醇血症药物、胆固醇生物合成抑制剂(如，诸如洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)和西伐他汀(rivastatin)等HMG CoA还原酶抑制剂)、乙酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、普罗布可(probucol)、雷洛昔芬(raloxifene)、烟酸、烟酰胺、胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂(诸如阴离子交换树脂或四级胺(例如，消胆胺(cholestyramine)或考来替泊(colestipol))、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、苯扎贝特(benzofibrate)、环丙贝特(cipofibrate)、吉非罗齐(gemfibrizol)、维生素B6、维生素B12、抗氧化维生素、β-阻滞剂、抗糖尿病药物、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血小板凝集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、阿司匹林或纤维酸衍生物。
在一个实施方式中，本发明的化合物与胆固醇生物合成抑制剂，具体为HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用。术语HMG-CoA还原酶抑制剂用来包括具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的所有可药用的盐、酯、自由酸和内酯形式，因此，这些盐、酯、自由酸和内酯形式的使用被包括在本发明的范围内。可以使用本领域内公知的测试来方便地鉴定具有对HMG-CoA还原酶的抑制活性的化合物。例如，在美国专利第4,231,938和WO 84/02131号中说明或公开了适合的测试。适合的HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括但不限于，洛伐他汀

参见美国专利第4,231,938号)、辛伐他汀

参见，美国专利第4,444,784号)、普伐他汀钠(

参见，美国专利第4,346,227号)、氟伐他汀钠

参见，美国专利第5,354,772号)；阿伐他汀钙

参见，美国专利第5,273,995号)和西伐他汀(也称为西立伐他汀(cerivastatin)；参见，美国专利第5,177,080号)。这些化合物和额外的能与本发明的化合物联合使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式在M.Yalpani，“Cholesterol LoweringDrugs，”Chemistry & Industry，pp.85-89(5 February 1996)中第87页得到了说明。在目前优选的实施方式中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀和辛伐他汀。
本发明的化合物还可以用在用于降低高血糖和胰岛素抵抗的方法即用于治疗糖尿病的方法中，并用在治疗、预防或改善与糖尿病、高血糖或胰岛素抵抗有关或由其引发为并发症的病症的方法中，所述病症包括构成“X综合症”的疾病状态、状况或病症的集聚，所述方法包括对需要这类治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或组合物。此外，本发明还提供了预防或降低在患者中发展高血糖、胰岛素抵抗、糖尿病或X综合症的方法，所述方法包括对处于这类事件的风险中的患者施用预防性有效量的本发明的化合物或组合物。
一般称为糖尿病(diabetes)的韦利斯氏病(diabetes mellitus)是指源自多重诱发因素且特征为升高的血浆葡萄糖水平(称为高血糖，参见，例如，LeRoith，D.等，(eds.)，DIABETES MELLITUS(Lippincott-RavenPublishers，Philadelphia，Pa.U.S.A.1996))的疾病过程。根据美国糖尿病协会，据估计韦利斯氏病影响了约6％的世界人口。未控制的高血糖由于增加了大血管和大血管疾病的风险从而与增加的和过早的死亡率有关，所述疾病包括肾病、神经病变、视网膜病变、高血压、脑血管病和冠心病。因此，对葡萄糖体内平衡的控制是糖尿病治疗的极为重要的手段。
糖尿病有两种主要形式1型糖尿病(以前称为胰岛素依赖型糖尿病或IDEM)和韦利斯氏病(以前称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。韦利斯氏病的特征是伴随相对而不是绝对的胰岛素缺乏的胰岛素抵抗。韦利斯氏病的范围从带有相对的胰岛素缺乏的显著胰岛素抵抗到带有一些胰岛素抵抗的显著胰岛素缺乏。胰岛素抵抗是胰岛素在宽广的浓度范围内发挥其生物作用的能力的减弱。在胰岛素抵抗的个体中，身体分泌出异常高的胰岛素量以补偿这种缺陷。当存在不适当的胰岛素量以补偿胰岛素抵抗和适当的葡萄糖控制时，开始发展受损的葡萄糖耐量。在大量个体中，胰岛素分泌进一步降低而血浆葡萄糖水平升高，造成糖尿病的临场状态。韦利斯氏病可以是由于对主要胰岛素敏感的组织肌肉、肝脏和脂肪组织中在葡萄糖和脂质代谢上的胰岛素刺激的调节效果的深广抵抗引起的。这种对胰岛素响应性的抵抗造成了肌肉中葡萄糖摄取、氧化和储存的葡萄糖激活不足，和脂肪组织中脂肪分解以及肝脏中葡萄糖生成和分泌的不当胰岛素抑制。在韦利斯氏病中，自由的脂肪酸水平往往在肥胖和某些不肥胖的患者中升高并且脂质氧化被增加。
动脉粥样硬化的过早发展以及心血管和周边血管病的患病率增加是糖尿病患者的特征性特点。高脂血症是这些疾病的重要产生因素。高脂血症是通常特征为血流中例如胆固醇和甘油三酯等血清脂质的异常增加的状况，并且是动脉粥样硬化和心脏病的发展中的重要风险因素。对脂质代谢病症的综述参见，例如，Wilson，J.等，(ed.)，Disordersof Lipid Metabolism，Chapter 23，Textbook of Endocrinology，9th Edition，(W.B.Sanders Company，Philadelphia，Pa.U.S.A.1998)。高血脂症通常分为原发性或继发性高血脂症。原发性高血脂症通常由遗传缺陷造成，而继发性高血脂症通常由诸如各种疾病状态、药物和饮食因素等其它因素造成。替代性的是，高血脂症可能由高血脂症的原发性和继发性成因的组合造成。升高的胆固醇水平与多种疾病状态有关，包括冠心病、心绞痛、颈动脉病、中风、脑动脉硬化和黄色瘤。
血脂代谢异常，或血浆中脂蛋白水平异常，是糖尿病患者中频繁出现的疾病，且据显示为糖尿病主体中冠心病事件和死亡的发病率增加的主要贡献者之一(参见，例如，Joslin，E.Ann.Chim.Med.(1927)，Vol.5，pp.1061-1079)。从那时以来的流行病学研究已经证实了该相关性并显示了糖尿病主体中的冠心病死亡与非糖尿病主体相比增加了七倍(参见，例如，Garcia，M.J.等，Diabetes(1974)，Vol.23，pp.105-11(1974)；和Laakso，M.and Lehto，S.，Diabetes Reviews(1997)，Vol.5，No.4，pp.294-315)。已经对糖尿病主体中几种脂蛋白异常进行了说明(Howard B.，等，Arteriosclerosis(1978)，Vol.30，pp.153-162)。
本发明的化合物还可以根据预期的目标疗法而与一种或多种额外的活性糖尿病药物有效地联合使用(参见，例如，Turner，N.等，Prog.Drug Res.(1998)，Vol.51，pp.33-94；Haffner，S.，Diabetes Care(1998)，Vol.21，pp.160-178；和DeFronzo，R.等，(eds.)，Diabetes Reviews(1997)，Vol.5，No.4)。多项研究已经对采用口服药物的联合疗法的好处进行了研究(参见，例如，Mahler，R.，J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)，Vol.84，pp.1165-71；United Kingdom Prospective DiabetesStudy GroupUKPDS 28，Diabetes Care(1998)，Vol.21，pp.87-92；Bardin，C.W.(ed.)，CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGYAND METABOLISM，6th Edition(Mosby--Year Book，Inc.，St.Louis，Mo.1997)；Chiasson，J.等，Ann.Intern.Med.(1994)，Vol.121，pp.928-935；Coniff，R.等，Clin.Ther.(1997)，Vol.19，pp.16-26；Coniff，R.等，Am.J.Med.(1995)，Vol.98，pp.443-451；Iwamoto，Y.等，Diabet.Med.(1996)，Vol.13，pp.365-370；Kwiterovich，P.，Am.J.Cardiol(1998)，Vol.82(12A)，pp.3U-17U)。这些研究表面糖尿病和高血脂症的调节可以通过在治疗方案中加入第二药物来进一步改善。
于是，本发明的化合物可以与一种或多种下列治疗剂联合用在治疗糖尿病中磺酰脲(诸如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、乙酰苯磺酰环己脲、妥拉磺脲、格列本脲(glyburide)、格列奇特(gliclazide)、格列本脲(glynase)、个格列美脲(glimepiride)和格列吡嗪(glipizide))、双胍(诸如二甲双胍)、噻唑烷二酮(诸如环格列酮(ciglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone))，和诸如PPARα、PPARβ和PPARγ的选择性和非选择性活化剂等相关胰岛素增敏剂；脱氢表雄酮(也称作DHEA或其共轭硫酸酯DHEA-SO4)；抗糖皮质激素；TNFα抑制剂；α-葡萄糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)和伏格列波糖(voglibose))、普兰林肽(pramlintide，人类激素胰淀素的合成类似物)、其它胰岛素促分泌素(诸如瑞格列奈(repaglinide)、格列喹酮(gliquidone)和那格列奈(nateglinide))、胰岛素，以及上面所讨论的治疗动脉粥样硬化的治疗剂。
此外本发明还提供了使用本发明的化合物来治疗肥胖以及肥胖并发症的方法。肥胖与包括糖尿病和高血脂症等多种医学状况相关联。肥胖是发展韦利斯氏病的抑制风险因素(参见，例如，Barrett-Conner，E.，Epidemol.Rev.(1989)，Vol.11，pp.172-181；和Knowler，等，Am.J Clin.Nutr.(1991)，Vol.53，pp.1543-1551)。
此外，本发明的化合物可以与治疗肥胖或肥胖相关病症所用的药物联合使用。这些药物包括但不限于苯丙醇胺、苯丁胺、二乙胺苯酮、氯苯咪吲哚、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、苯三胺(phentiramine)、β3肾上腺素受体激动剂药物；西布曲明(sibutramine)、胃肠道脂肪酶抑制剂(诸如赛尼可(orlistat))和瘦素。用在治疗肥胖或肥胖相关病症中的其它药物包括神经肽Y、肠抑素、胆囊收缩素、蛙皮素、胰淀素、组胺H3受体、多巴胺D2受体调节剂、黑色素细胞刺激激素、促皮质素释放因子、甘丙肽和γ-氨基丁酸(GABA)。
本发明的化合物的使用的评价 标准的生理学、药物学和生化程序可利用来测试化合物以便鉴定拥有调节包括LXR(LXRα和LXRβ)和FXR的核受体的活性的生物活性的那些化合物。这些测试包括例如，诸如结合测试、荧光偏振测试、基于FRET的辅助激活因子补充测试(一般参见，例如Glickman等，J.Biomolecular Screening(2002)，Vol.7，No.1，pp.3-10)等生化测试，以及包括转染测试、LBD-Gal 4嵌合体的使用和蛋白-蛋白相互作用测试等基于细胞的测试(参见，Lehmann.等，J.Biol Chem.(1997)，Vol.272，No.6，pp.3137-3140)。
商购的高通量筛选系统(参见，例如Zymark Corp.，Hopkinton，MA；Air Technical Industries，Mentor，OH；Beckman Instruments Inc.，Fullerton，CA；Precision Systems，Inc.，Natick，MA)使得这些测试能在高通量模式下运行。这些系统通常使整个程序自动化，包括所有的样品和试剂的移液、液体分配定时温育和在适合所述测试的检测器中的微板的最终读数。这些可配置系统提供了高通量和快速启动以及高度的灵活性和用户化。这种系统的制造商为各种高通量系统提供了详细的规范。因此，例如Zymark公司提供了说明用于检测基因转录、配体结合等等的调节的筛选系统的技术通报。
优选不需要洗涤或液体分离步骤的测试用于这类高通量筛选系统，所述测试包括诸如荧光偏振测试(参见，例如Owicki，J.，Biomol.Screen(2000 October)，Vol.5，No.5，pp.297)、临近闪烁测试(SPA)(参见，例如Carpenter等，Methods Mol.Biol.(2002)，Vol 190，pp.31-49)和荧光共振能量转移(FRET)或基于时间分辨FRET的辅助激活因子补充测试(Mukherjee等，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.(2002 July)；Vol.81，No.3，pp.217-25；Zhou等，Mol.Endocrinol.(1998 October)，Vol.12，No.10，pp.1594-604)等生化测试。一般而言可以使用全长受体或分离的配体结合域(LBD)来进行所述测试。在LXRα的情形中，LBD包括第188～447号氨基酸，对于LXRβ而言LBD包括第198～461号氨基酸，而对于FXR而言，LBD包括全场序列的第244～472号氨基酸。
如果可以利用荧光标记的配体，则荧光偏振测试提供了检测化合物与感兴趣的核受体的结合的方法，所述检测通过测定由所述化合物对痕量的标记配体的替代造成的荧光偏振的变化进行。此外，该方法还能用来监测荧光标记的辅助激活因子肽对感兴趣的核受体的配体依赖的结合，以便检测与感兴趣的核受体结合的配体。
化合物与受体或带有RXR的异二聚体复合体的结合能力也可以以均相测试形式通过使用临近闪烁测试(SPA)来评价化合物能够与对所述受体具有已知亲和力的放射标记配体相竞争的程度来测定。在该方法中，当将放射标记的化合物(例如，[3H]24，25环氧胆固醇)带到诸如含YSI-铜的结合了核受体的珠等闪烁剂的临近位置时，该化合物所发出的放射性产生了光信号。如果将所述放射标记的化合物从核受体处移开，则从核受体所结合的闪烁剂发出的光量减少，并且这能用诸如例如Wallac MicroBeta阅读器等标准微板液体闪烁读板器来迅速检测。
LXR与RXRα的异二聚化也能通过荧光共振能量转移(FRET)或时间分辨FRET来测定以便监测本文所提供的化合物与LXR或其它核受体结合的能力。两种方法都依赖于这样一个事实，即从供体分子到受体分子的能量转移仅在当供体和受体相当接近时才会发生。通常将纯化的感兴趣的核受体的LBD以生物素标记然后与化学计量比量的铕标记的抗生物素蛋白链霉素(Wallac Inc.)混合，然后将纯化的RXRα的LBD以诸如CY5TM等合适的荧光团标记。将等摩尔量的各种修饰的LBD混合到一起并使其在加入可变的或恒定的浓度的亲和力有待确定的样品之前平衡至少1小时。在平衡后，使用荧光读板器对时间分辨的荧光信号进行定量。然后可以从荧光对所加化合物的浓度的曲线来估计所述化合物的亲和力。
还可以利用该方法来测定辅助激活因子肽与核受体的配体依赖的相互作用以便表征本文所公开的化合物的激动剂或拮抗剂活性。通常在这种情况下，测试涉及重组谷胱甘肽-S-转移酶(GST)核受体配体结合域(LBD)融合蛋白和合成的生物素化肽序列，所述生物素化肽序列源自诸如类固醇受体共激活因子1(SRC-1)等共激活因子肽的受体相互作用域。通常GST-LBD经由铕标记的抗GST抗体以铕螯合物(供体)来标记，并且所述辅助激活因子肽经由抗生物素蛋白链霉素-生物素键以别藻蓝蛋白来标记。
在核受体激动剂的存在下，所述肽被补充到GST-LBD从而将铕和别藻蓝蛋白带到极近距离从而使得能量能从铕螯合物转移到别藻蓝蛋白。在以340nm处的光激发所述复合体时，由铕螯合物所吸收的激发能被传递到别藻蓝蛋白基团从而造成了在665nm处的发射。如果铕螯合物没有被带到别藻蓝蛋白的极近距离内，则很少或没有能量转移，并且铕螯合物的激发造成了在615nm处的发射。因此，655nm处的发射光的强度指示了所述蛋白-蛋白相互作用的强度。核受体拮抗剂的活性可以通过确定化合物竞争性抑制核受体激动剂的活性的能力(即IC50)来测定。
此外，许多基于细胞的测试方法学可以成功地用于鉴定和描绘本发明的化合物的特异性的筛选测试。这些方法包括共转染测试、转位测试、互补测试和使用基因激活技术来过表达内源性核受体的方法。
存在共转染测试策略的三种变化形式，使用全长核受体的共转染测试、使用嵌合核受体的共转染测试和基于哺乳动物双杂交测试系统的使用的测试，其中所述嵌合核受体包括与异源DNA结合域融合的感兴趣的核受体的配体结合域。
基本共转染测试是基于在细胞内表达感兴趣的核受体的表达质粒与报告质粒在细胞内的共转染，所述报告质粒包含其表达受到能与所述核受体相互作用的DNA序列的控制的报告基因(参见，例如，美国专利第5,071,773、5,298,429和6,416,957号)。以核受体激动剂对转染细胞的处理增加了该受体的转录活性，该转录活性由可通过多种标准程序测定的报告基因的表达的增加来反映。
对于作为带有RXR的异二聚体而发挥作用的受体，诸如LXR和FXR，共转染测试通常包括感兴趣的核受体的表达质粒以及RXR的表达质粒的使用。典型共转染测试需要使用全长核受体和合适的提供了对感兴趣的核受体足够的筛选灵敏度和特异性的响应元素。
通常，表达质粒包括(1)启动子，诸如SV40早期启动子、HSVtk启动子或磷酸甘油酸酯激酶(pgk)启动子、CMV启动子、Srα启动子和其它本领域内已知的控制元素，(2)克隆的多核苷酸序列，诸如编码受体、辅助因子或其片段的cDNA，所述多核苷酸序列以有义方向(senseorientation)连接到启动子从而从启动子开始的转录将产生编码功能性蛋白的RNA，和(3)多聚腺苷酸化序列。例如但不限于，本发明的表达盒可以包括cDNA表达克隆载体，或其它优选的已知且可从诸如Invitrogen(CA)、Stratagene(CA)或Clontech(CA)等销售商处商购的表达载体。替代性的是，也可以使用由学术团体开发的表达载体，诸如最初在Evans实验室中开发的pCMX载体(Willey等，Genes &Development 9 1033-1045(1995))。
表达盒中的转录调节序列由从业者基于预期应用来选择；根据具体使用，转录调节能够采用诱导型、阻遏型、组成型、对细胞类型特异的、对发育阶段特异的、对性别特异的或其它期望的类型的启动子或控制序列。
替代性的是，表达质粒可以包括激活序列以激活或增加内源性染色体序列的表达。这些激活序列包括，例如合成的锌指基序(例如参见美国专利第6,534,261和6,503,7171号)或使得所感兴趣的基因上游的激活序列能够同源或非同源重组的带有靶向序列的强启动子或增强子序列。
适合用于共转染研究和描绘本文所述化合物的编码下列全长的前述蛋白的基因包括人类LXRα(登录号U22662)、人类LXRβ(登录号U07132)、老鼠FXR(登录号U18374)、人类FXR(登录号NM_005123)、人类RXRα(登录号NM_002957)、人类RXRβ(登录号XM_042579)、人类RXRγ(登录号XM_053680)、人类PPARα(登录号X57638)和人类PPARδ(登录号U10375)。本申请中的所有登录号都是指GenBank登录号。
报告质粒可以使用标准分子生物学技术通过将编码报告基因的cDNA置于合适的最小启动子的下游来构建。例如，荧光素酶报告质粒可以通过将编码萤火虫荧光素酶的cDNA(通常带有SV40小t内含子和聚A尾部(de Wet等，(1987)Mol.Cell.Biol.7 725-735))置于疱疹病毒胸苷激酶启动子(位于获取自例如pBLCAT2质粒的胸苷激酶核苷酸序列的第-105～+51号核苷酸残基(Luckow & Schutz(1987)Nucl.Acid.Res.155490-5494))的下游来构建，所述疱疹病毒胸苷激酶启动子反过来与合适的应答单元(RE)相连。
激素应答单元的选择取决于待使用的测试类型。在使用全长LXRα或LXRβ的情形中，通常会使用包含已知LXR RE的报告质粒，诸如例如在诸如LXREx1-tk-荧光素酶等报告质粒中(参见美国专利第5,747,661号，本文通过参考引入)。在LXRα或LXRβ-LBD-Gal4融合体的情形中，将使用GAL4上游激活序列(UAS)。通常GAL4 UAS将包括序列5′CGGRNNRCYNYNCNCCG-3′，其中Y＝C或T、R＝A或G，且N＝A、C、T或G，并且将以4个拷贝的串联重复序列出现。
许多共转染表达质粒和报告质粒的方法是本领域技术人员所已知的并且可以用于共转染测试以将质粒导入合适的细胞类型中。通常这样的细胞不会内源性地表达与报告质粒中所用的应答单元相互作用的核受体。
许多报告基因系统是本领域内已知的，并且包括例如碱性磷酸酶(参见Berger，J.，等，Gene(1988)，Vol.66，pp.1-10；和Kain，S.R.，Methods.Mol.Biol.(1997)，Vol.63，pp.49-60)、β-半乳糖苷酶(参见1991年12月3日对Nolan等发布的美国专利第5,070,012号，和Bronstein，I.，等，J.Chemilum.Biolum.(1989)，Vol.4，pp.99-111)、氯霉素乙酰基转移酶(参见Gorman等，Mol.Cell Biol.(1982)，Vol.2，pp.1044-51)、β-葡萄糖醛酸酶、过氧化物酶、β-内酰胺酶(美国专利第5,741,657和5,955,604号)、催化性抗体、荧光素酶(美国专利第5,221,623、5,683,888、5,674,713、5,650,289和5,843,746号)和天然荧光蛋白(Tsien，R.Y.，Annu.Rev.Biochem.(1998)，Vol.67，pp.509-44)。
通过将正受讨论的核受体的激活导向由确定DNA结合域识别的确定DNA结合单元，包括感兴趣的核受体的配体结合域(LBD)与异源DNA结合域(DBD)的嵌合体的使用扩展了基于细胞的测试的通用性(参见WO95/18380)。该测试扩展了基于细胞的共转染测试在其中使用天然DNA结合域的生物应答或筛选窗口不令人满意的情形中的用途。
一般而言，所述方法学与基本共转染测试所用的方法学相似，除了在全长核受体的地方使用了嵌合构建体。如同全长核受体，以核受体LBD的激动剂对转染细胞的处理增加了异源DNA结合域的转录活性，所述转录活性由如上所述的报告基因的表达的增加所反映。通常对于这类嵌合构建体而言，使用了来自确定的核受体或诸如GAL 4和Lex A/Umud超家族成员等来自酵母菌或源自细菌的转录调节子的DNA结合域。
用于筛选本发明的化合物的第三种基于细胞的测试是哺乳动物双杂交测试，该测试测定了在配体存在时核激素受体与辅助因子相互作用的能力(参见，例如美国专利第US 5,667,973、5,283,173和5,468,614号)。基本方法是创建三个质粒构建体，所述质粒构建体使得核受体能在没有活细胞时与待耦合到转录读出序列(readout)的相互作用蛋白相互作用。第一构建体是用于表达融合蛋白的表达质粒，所述融合蛋白包含与GAL4DNA结合域融合的相互作用蛋白或含有相互作用域的一部分该蛋白。第二表达质粒包含了编码感兴趣的核受体的DNA，所述核受体与诸如VP16等强转录激活域融合；而第三构建体包含了报告质粒，所述报告质粒包含带有最小启动子和GAL4上游激活序列的报告基因。
一旦所有三种质粒被导入细胞内，第一构建体内所编码的GAL4DNA结合域使得所述融合蛋白能特异性结合到最小启动子上游的GAL4位点。然而，因为GAL4 DNA结合域在孤立时通常不具有强的转录激活性质，所以报告基因的表达仅在低水平发生。在配体存在时，核受体-VP16融合蛋白能够结合到GAL4-相互作用蛋白融合蛋白，从而将强转录激活因子VP16带到GAL4结合位点和报告基因的最小启动子区的极近位置。该相互作用显著增强了报告基因的转录，该转录对于各种报告基因可以如上所述来测定。因此，报告基因的转录是由相互作用蛋白与感兴趣的核受体以配体依赖的方式的相互作用来驱动。
可以通过这些方法来测试作为激活LXRα或LXRβ的候选物的任何化合物。一般而言，将化合物在几个不同浓度下测试以便优化可以检测并在存在时识别的受体活性的机会。通常测试一式三份进行并在小于15％的试验误差内变化。各个实验通常以相似结果重复三次以上。
报告基因的活性能被方便地归一化为内部对照，且将数据作为相对于未处理细胞的激活倍数作图。可以将阳性对照化合物(激动剂)与DMSO包括到一起作为用于归一化测试数据的高对照和低对照。相似地，能够通过确定化合物竞争性抑制激动剂活性的能力来测定拮抗剂活性。
此外，通过使用Northern印迹、RT PCR或寡核苷酸微阵列分析来分析RNA水平，可以评价所述化合物和组合物提高或降低已知受LXRα或LXRβ和其它体内核受体所调节的基因的表达的能力。Western印迹分析能用于测定由LXR靶标基因编码的蛋白的表达。已知能受LXR调节的基因包括ATP结合盒转运子ABCA1、ABCG1、ABCG5、ABCG8、甾醇应答单元结合蛋白1c(SREBP1c)基因、硬脂酰CoA去饱和酶1(SCD-1)和载脂蛋白apoE基因(ApoE)。
对与所要求的化合物直接相关的许多疾病存在已确立的动物模型，它们可以用于进一步描绘和表征所要求的化合物。这些模型系统包括使用Zucker(fa/fa)鼠或(db/db)小鼠的糖尿病性脂代谢紊乱、使用载脂蛋白E缺乏的小鼠(ApoE-/-)的自发性高血脂症、使用低密度脂蛋白受体缺乏的小鼠(LDLR-/-)的饮食诱发的高血脂症，以及使用以西方饮食喂养的Apo E(-/-)和LDLR(-/-)小鼠的动脉粥样硬化。此外，LXR或FXR动物模型(例如，基因敲除(knockout)鼠)能用于进而评价在体内的本化合物和组合物(参见，例如，Peet，等，Cell(1998)，Vol.93，pp.693-704，和Sinal，等，Cell(2000)，Vol.102，pp.731-744)。
本发明化合物的施用 可以经由任何已接受的试剂使用模式以纯化形式或以适当的药物组合物施用本发明的化合物或其可药用盐以发挥相似的共用。本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适当的可药用的载体、稀释剂或赋形剂合并来制备，且可以配方为固体、半固体、液体或气体形式，诸如片剂、胶囊、粉剂、粒剂、药膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球粒或气雾剂。使用这类药物组合物的典型通道包括但不限于口服施用、表面施用、透皮施用、吸入施用、胃肠外施用、舌下施用、直肠施用、阴道施用和鼻腔施用。本文所用术语胃肠外施用包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、胸骨内注射或输液技术。
将本发明的药用组合物配方来使得其中所含的活性成分在对患者施用所述组合物时是生物可利用的。将对受试者或患者施用的组合物采用一个或多个剂量单元的形式，其中例如，片剂可以为单一剂量单元，而气雾剂形式的本发明的化合物的容器可以容纳多个剂量单元。制备这些剂型的实际方法对于本领域技术人员是已知的或显而易见的；例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，(MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。在任何情形中，待施用的组合物都将含有治疗性有效量的本发明的化合物或其可药用盐用于根据本发明的教导来治疗与核受体相关的疾病状态。
本发明的药物组合物可以为固体或液体形式。在一方面，载体是小颗粒，从而所述组合物是例如片剂或粉剂形式。载体可以是液体，而所述组合物则为例如口服糖浆、可注射液体或气雾剂，所述气雾剂可用在例如吸入施用中。
当用于口服施用时，所述药物组合物优选为固体或液体形式，其中本文认为是固体或液体的形式内包括了半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式。
作为口服施用的固体组合物，所述药物组合物可以被配方为粉剂、粒剂、丸剂、胶囊、咀嚼胶、糯米纸囊剂等形式。这些固体组合物通常包含一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。此外，可能存在一种或多种下列物质诸如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶等粘合剂；诸如淀粉、乳糖或糊精等赋形剂，诸如海藻酸、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(Primogel)、玉米淀粉等崩解剂；诸如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)等润滑剂；诸如胶体二氧化硅等助流剂；诸如蔗糖或糖精等增甜剂；诸如薄荷、水杨酸甲酯或柑橘香精等增味剂；和着色剂。
当所述药物组合物是胶囊形式，例如明胶胶囊时，除上述类型的材料外，它还可以含有诸如聚乙二醇或油等液体载体。
所述药物组合物可以为液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳化液或悬浮液。液体可以用于例如口服施用或经注射给药。
当用于口服施用时，优选的组合物出本化合物外还包含一种或多种增甜剂、防腐剂、染料/色素和增香剂。在用于通过注射施用的组合物中，可以包括一种或多种表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲液、稳定剂和等渗剂。
本发明的液体药物组合物，不管它们是溶液悬浮液还是其它类似形式，都可以包括一种或多种下列佐剂诸如注射用水、优选为生理盐水的盐水溶液、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等渗氯化钠等无菌稀释剂；诸如可以充当溶剂或悬浮介质的合成的甘油单酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂等固定油；诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯等抗菌剂；诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠等抗氧化剂；诸如乙二胺四乙酸等螯合剂；诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐等缓冲液，以及诸如氯化钠或葡萄糖等用于调节渗透压(tonicity)的试剂。胃肠外制剂可以被封装在安瓿、一次性注射器或者玻璃或塑料制成的多剂量药瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射的药物组合物优选为无菌的。
用于胃肠外施用或口服施用的本发明的液体药物组合物应含有一定的本发明的化合物的量以便将会获得合适的剂量。通常，该量为在组合物中至少0.01％的本发明的化合物。当用于口服施用时，该量可以在组合物重量的0.1％～70％之间变化。优选的口服药物组合物含有约4％～约50％的本发明的化合物。优选的根据本发明的药物组合物和制剂被制备来从而一个胃肠外剂量单元含有0.01重量％～1重量％的本发明的化合物。
本发明的药物组合物可以用于表面施用，在该情形下载体可以适当包括溶液、乳化液、药膏或凝胶基质。所述基质可以包括例如一种或多种下列物质凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、诸如水和乙醇等稀释剂，以及乳化剂和稳定剂。在用于表面施用的药物组合物中可以存在增稠剂。如果用于透皮施用，所述组合物可以包括透皮贴剂或离子导入装置。表面制剂可以含有约0.1％～约10％w/v(每单位体积的重量)的本发明的化合物的浓度。
本发明的药物组合物可以以例如栓剂的形式用于直肠施用，所述栓剂会在直肠中融化并释放药物。直肠施用的组合物可以含有油脂性基质作为合适的无刺激性赋形剂。这类基质包括但不限于羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以包括修饰固体或液体剂量单元的物理形式的各种材料。例如，所述组合物可以包括形成包围活性成分的涂布壳的材料。形成涂布壳的材料通常是惰性的，并且可以选自例如糖、虫胶和其它肠涂布剂。替代性的是，可以将活性成分封装在明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明的药物组合物可以包括与本发明的化合物结合并从而协助该化合物的传输的试剂。可以以这种能力起作用的合适试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白或脂质体。
本发明的药物组合物可以由能作为气雾剂施用的计量单元组成。属于气雾剂用来指从胶体性质的系统到由加压包组成的系统的范围内的多种系统。纯属可以通过液化的或压缩的气体或者通过合适的分配活性成分的泵系统进行。本发明的化合物的气雾剂可以以单相、双相或三相体系传输以便传输活性成分。气雾剂的传输包括必要容器、激活剂、阀门、子容器等等，它们一起可以形成试剂盒。本领域技术人员无需过多实验即可确定优选的气雾剂。
本发明的药物组合物可以通过药物领域内公知的方法学来制备。例如，用于通过注射施用的药物组合物可以通过将本发明的化合物与无菌的重整水合并从而形成溶液来制备。可以加入表面活性剂来帮助均一溶液或悬浮液的形成。表面活性剂是与本发明的化合物非共价地相互作用从而帮助该化合物在水性传输体系中的溶解或均一悬浮。
本发明的化合物或其可药用盐以治疗有效量来施用，治疗有效量根据包括所采用的具体化合物的活性等多种因素而变化化合物的代谢稳定性和作用长度；患者的年龄、体重、普通健康状况、性别和饮食；施用模式和时间；排泄的速率；药物组合；具体病症或状况的严重性；以及参与治疗的受试受试者。一般而言，治疗有效的日剂量为每日约0.1mg/kg体重～约20mg/kg体重的本发明的化合物或其可药用盐；优选为每日约0.1mg/kg体重～约10mg/kg体重；最优选为每日约0.1mg/kg体重～约7.5mg/kg体重。
本发明的化合物或其可药用衍生物还可以同时与、先于或后于如上本发明的化合物的用途中所述的一种或多种治疗剂的施用而施用。这种组合治疗包括含有本发明的化合物和一种或多种额外活性试剂的单一药用剂量制剂的施用，以及本发明的化合物和各个活性试剂以其自身单独的药用剂量制剂的施用。例如，可以将本发明的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂对患者一同施用，所述施用是以诸如片剂或胶囊等单一口服剂量组合物或各个试剂以单独口服剂量制剂施用进行。当使用单独剂量制剂时，本发明的化合物和一种或多种额外活性试剂可以在基本相同时间即并行地，或在分开的交错时间即依次地施用；组合治疗被理解为包括所有这些方案。
HMG-CoA还原酶抑制剂的剂量信息在本领域内是公知的，因为在美国销售着数种HMG-CoA还原酶抑制剂。具体而言，HMG-CoA还原酶抑制剂的日剂量可以与抗高胆固醇血症治疗所采用且在“医师桌上手册”(PDR)中所述的量相同或相似。例如，参见PDR，1996(MedicalEconomics Co)第50版；具体而言，参见216页标题“高血脂症”、副标题“HMG-CoA还原酶抑制剂”及其中所引用的参考页。优选的是，HMG-CoA还原酶抑制剂的口服剂量是约1mg/日～200mg/日，且更有选为约5mg/日～160mg/日。然而，剂量将根据所用的具体HMG-CoA还原酶抑制剂的效力以及上述其它因素而变化。具有足够高效力的HMG-CoA还原酶抑制剂必须以低于毫克的日剂量给药。
例如，辛伐他汀的日剂量可以选自5mg、10mg、20mg、40mg、80mg和160mg；对于洛伐他汀，其日剂量可选自10mg、20mg、40mg和80mg；对于氟伐他汀钠，其日剂量可选自10mg、20mg和40mg。阿伐他汀钙的日剂量可以在1mg～160mg的范围内，更具体而言，5mg～80mg。口服施用可以为单一剂量或分为每日2次、3次或4次的剂量，但优选的是单一日剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂。
本发明化合物的制备 可以理解的是，在下列说明中，所述式的取代基和/或可变项的组合只有在该组合的贡献产生稳定化合物时才被允许。
本领域技术人员还可以理解的是，在下述过程中中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基团保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。合适的对羟基的保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等等。合适的对1，2-二羟基的保护基团包括形成缩酮和缩醛的基团。合适的对氨基、脒基和胍基的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基等等。合适的对巯基的保护基团包括-C(O)-R(其中R是烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等等。合适的羧酸保护基包括烷基酯、芳基酯或芳烷基酯。
可以根据本领域内技术人员公知的且如本文所述的标准技术加入或除去保护基团。保护基团的使用在Green，T.W.& P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(1999)，3rd Ed.，Wiley-Interscience中进行了详细说明。保护基团还可以是诸如王树脂或2-氯三苯甲基氯树脂等聚合物树脂。
本领域技术人员还可以理解的是，尽管如上面本发明的第一方面所述的本发明化合物的受保护的衍生物可能作为其本身不具备药物活性，但它们可以被施用到患有与胆固醇转运、葡萄糖代谢、脂肪酸代谢和胆固醇代谢相关的疾病的哺乳动物，并随即在体内代谢从而形成药物活性的本发明的化合物。因此，这些衍生物可以称作“前药”。所有本发明的化合物的前药都被包括在本发明的范围内。
可以理解的是，本领域普通技术人员将能够根据包括制备和实施例的下列公开以及化学合成领域普通技术人员已知的信息来制得没有特别在本文中制备的本发明的化合物。
本文中提供的合成实施例中的起始原料可以商购或经文献方法或通过本文公开的方法获得。除非另外指出，所有商购的化合物都在没有进一步纯化后使用。诸如DMSO-d6或CDCl3(99.8％ D，CambridgeIsotope Laboratories)等氘代溶剂根据指示用在所有实验中。1H NMR谱记录于Bruker Avance 400MHz NMR光谱仪上。重要的峰被制成表格并通常包括质子数、多重性(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)和以赫兹(Hz)为单位的耦合常数。化学位移以相对于四甲基硅烷的百万分数报导(δ)。质谱使用反相条件(乙腈/水，0.05％三氟乙酸)和电喷雾(ES)离子化记录于Perkin-ElmerSCIEX HPLC/MS仪器上。下面的实施例中所用的缩写在化学文献中具有其公认的意义。例如CH2Cl2(二氯甲烷)、C6H6(苯)、TFA(三氟乙酸)、EtOAc(乙酸乙酯)、Et2O(乙醚)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、DMF(N、N-二甲基甲酰胺)和THF(四氢呋喃)。快速柱色谱使用Merck硅胶60(230目～400目)进行。
仅处于说明目的，下列反应图中的大多数化学式导向于本发明的化合物的具体实施方式
。然而，将合理地期望本领域普通技术人员能够考虑到本说明书的教导，从而利用适当取代的起始原料和本领域技术人员已知的方法来制备本发明的第一方面中所有的本发明的化合物。
在紧接这各个反应图之后的一般说明中，短语“标准分离方法”意在包括一种或多种有机化学领域内技术人员所熟悉的下列方法有机萃取、以稀的酸或碱水溶液对有机溶液的洗涤、干燥剂的使用、过滤、真空浓缩及其后使用蒸馏、结晶或固-液相色谱的纯化。短语“升高的温度”是指高于常温的温度，而短语“降低的温度”是指低于常温的温度。
提供了下列具体制备(对于中间体)和实施例(对于本发明的化合物、药物组合物和使用方法)作为指引以辅助本发明的实践，但并非意在作为对本发明的范围的限制。在没有进一步说明时，可以相信本领域普通技术人员能使用前述说明和下列说明性实施例来制备和利用本发明的化合物以及实践所要求的方法。应该理解，前述讨论和实施例仅呈现了某些优选的实施方式的详细说明。对本领域普通技术人员显而易见的是，可以在不背离本发明的精神和范围时作出各种修改和等价替代。
除非另外指出，所有与NMR谱和/或质谱数据相关的化合物都被制备且测定了NMR谱和质谱。
合成
反应

图1N-芳基-吡唑类似物的制备a)LiHMDS，THF，三氟乙酸乙酯，0℃～3℃；b)芳基肼盐酸盐，HOAc，80℃；c)NaClO2，H3CCN-H2O，NaH2PO4，25℃；d)EDCI，DMAP，EtOH，CH2Cl2，25℃；e)DIBAL-H，THF，0-3℃；f) Ph3PBr2，CH2Cl2，25℃；g)4-溴苯酚，K2CO3，DMF-H3CCN，80℃。
如反应图1所述，从2-乙酰基呋喃01A制备5-吡唑甲基苯基醚01G。在有良好先例的条件下将01A转化为二酮01B。以芳基肼与二酮01B在区域选择性反应中缩合以提供N-芳基吡唑01C作为单一异构体。使用亚氯酸钠氧化01C的呋喃环从而得到较好产量的酸01D。然后将该酸转化为酯01E，接着还原为醇，后者用二溴三苯基膦转化为溴化物01F。吡唑甲基溴化物01F与各种苯酚反应得到醚01G。
实施例1
5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑 实施例1a 1-(2-氯苯基)-5-呋喃-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
称取20.0g(181.6mmol)2-乙酰基呋喃、50mL THF和24mL三氟乙酸乙酯到500mL烧瓶中。将所得溶液在冰浴中冷却到0℃～3℃，并加入1.0M LiHMDS(200mL)。使反应升温至室温并保持过夜。然后在真空中浓缩反应以除去THF，并以乙酸乙酯和1.0M HCl在分液漏斗中洗涤残留物。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。回收得到褐色半固体4，4，4-三氟-1-呋喃-2-基-丁-1，3-二酮，产量32.5g(100+％)。
称取25.0g(139.6mmol)2-氯苯基肼盐酸盐、27.4g(153mmol)4，4，4-三氟-1-呋喃-2-基-丁-1，3-二酮和200mL乙酸到500mL烧瓶中。将所得溶液在80℃加热18h然后冷却并在分液漏斗中以1.0M NaOH和乙酸乙酯洗涤。分离乙酸乙酯，以1.0M NaOH和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物经过短硅胶柱过滤，得到褐色油状1-(2-氯苯基)-5-呋喃-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑，产量37.31g(85％)；MS(ES)313[M+H]+。
实施例1b 2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸的制备
将37.31g 1-(2-氯苯基)-5-呋喃-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑(119mmol)、470mL乙腈加入2L烧瓶，然后加入NaH2PO4溶液(71.49g在174mL水中)。将所得溶液在冰浴中冷却到0℃～3℃然后逐份加入NaClO2溶液(80％，107.84g在391mL水中)。使所得溶液升温至室温并保持42h。然后将反应在真空中浓缩以除去乙腈。在分液漏斗中以525mL 2.0M NaOH和CH2Cl2洗涤残留物。合并NaOH洗涤液，以浓HCl酸化，并以CH2Cl2萃取。然后在真空中浓缩CH2Cl2并以己烷从CH2Cl2中沉淀出酸粗产物。回收得到黄褐色固体2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸，产量20.1g(58％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.1(s，1H)，7.86-7.90(m，2H)，7.80(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.73(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)；MS(ES)291[M+H]+。
实施例1c 2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯的制备
称取11.5g(39.6mmol)2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸、8.95g(46.7mmol)EDCI、530mg(4.34mmol)DMAP和200mL CH2Cl2到500mL烧瓶中。然后将乙醇(8.6mL)加入被搅拌的溶液中，在室温下保持3h。然后在真空浓缩反应以除去CH2Cl2。在分液漏斗中以乙酸乙酯和1.0M碳酸钠洗涤残留物。分离出去乙酸乙酯，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物(JonesFlashmaster，2×70g硅胶，从100％己烷到40％乙酸乙酯在30分钟内梯度洗脱)。合并适当组分并在真空中浓缩得到黄色稠油状2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯，产量10.0g(79.3％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.46(m，4H)，7.19(d，J＝6Hz，1H)，4.16(q，J＝7Hz，2H)，1.13(t，J＝7Hz，3H)；MS(ES)319[M+H]+。
实施例1d [2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇的制备
称取3.84g(12.6mmol)2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯和50mL无水THF到500mL烧瓶中。将溶液在冰甲醇浴中冷却到约-10℃并加入1.0M DIBAL-H的THF溶液(50mL)。使反应在30分钟内升温至室温并在室温再保持1h。在真空中浓缩反应以除去THF然后在分液漏斗中以乙酸乙酯和饱和酒石酸钠钾洗涤。分离乙酸乙酯，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。回收得到无色油状[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇粗产物，产量3.54g；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.50(m，4H)，6.64(s，1H)，4.45(s，2H)；MS(ES)277[M+H]+。
实施例1e 5-溴甲基-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
将二溴三苯基膦(6.3g，14.9mmol)和[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇溶液(3.54g在100mL CH2Cl2中)逐份加入干燥250mL烧瓶中。在室温搅拌反应2h然后在分液漏斗中以水和CH2Cl2洗涤。分离CH2Cl2，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱纯化溴化物粗产物(Jones Flashmaster，70g硅胶，从100％己烷到10％乙酸乙酯在30分钟内梯度洗脱)。合并适当的组分并在真空中浓缩得到无色油状5-溴甲基-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑，产量2.74g(两步均为64％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.55(m，4H)，6.70(s，1H)，4.21(br s，2H)。
实施例1f 5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
称取1.52g(4.48mmol)5-溴甲基-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、854mg 4-溴苯酚和584mg碳酸钾到25mL烧瓶中，然后加入5mLDMF和5mL乙腈。在80℃～85℃搅拌并加热所得悬浊液20h然后在分液漏斗中以乙酸乙酯和水洗涤。分离乙酸乙酯，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中干燥。通过硅胶快速色谱纯化残留物(Biotage，80g硅胶，从100％己烷到40％乙酸乙酯在30分钟内梯度洗脱)。合并适当的组分并在真空中浓缩得到无色固体产物，产量1.917g(99％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(m，2H)，7.70(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.62(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.92(d，J＝9Hz，2H)，5.12(s，2H)；MS(ES)431[M+H]+。
下列化合物基本上根据前述实施例制备 (E)-3-{4-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝16Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.38-7.50(m，5H)，6.80(d，J＝6Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.30(d，J＝16Hz，1H)，4.95(br s，2H)，4.25(q，J＝7Hz，2H)，1.32(t，J＝7Hz，3H)；MS(ES)451[M+H]+； 5-(联苯-3-基氧基甲基)-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑；1H-NMR(CDCl3)δ7.59-7.28(10H，m)，7.20(1H，m)，6.99(1H，m)，6.84(1H，s)，6.78(1H，m)，4.98(2H，s)。MS(ES)429[M+H]+； 5-(联苯基-4-氧基甲基)-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑；1H-NMR(CDCl3)δ7.59-7.37(10H，m)，7.31(1H，m)，6.89-6.80(3H，m)，4.96(2H，s)。MS(ES)429[M+H]+； 苯甲酸3-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯酯；1H-NMR(CDCl3)δ8.24-8.12(2H，m)，7.64(1H，m)，7.59-7.34(6H，m)，7.29(1H，t)，6.88-6.78(2H，m)，6.76-6.62(2H，m)，4.92(2H，s)。MS(ES)473[M+H]+； 5-(4-苄氧基-苯氧基甲基)-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑；1H-NMR(CDCl3)δ7.58-7.28(9H，m)，6.89-6.80(2H，m)，6.78(1H，s)，6.74-6.65(2H，m)，5.00(2H，s)，4.86(2H，s)。MS(ES)459[M+H]+； 5-(3-苄氧基-苯氧基甲基)-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑；1H-NMR(CDCl3)δ7.57-7.30(9H，m)，7.14(1H，t)，6.80(1H，s)，6.61(1H，m)，6.46-6.35(2H，m)，5.01(2H，s)，4.88(2H，s)。MS(ES)459[M+H]+； {4-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-苯基-甲酮；1H-NMR(CDCl3)δ7.83-7.66(4H，m)，7.62-7.36(7H，m)，6.90-6.77(3H，m)，5.01(2H，s)。MS(ES)457[M+H]+； 4-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯甲酸苄酯；1H-NMR(CDCl3)δ8.03-7.93(2H，m)，7.58-7.30(9H，m)，6.85-6.74(3H，m)，5.33(2H，s)，4.97(2H，s)。MS(ES)487[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(m，2H)，7.68(t，1H，6Hz)，7.62(t，1H，7Hz)，7.49(d，2H，9Hz)7.29(t，2H，2Hz)，7.25(s，1H)，6.97(d，2H，9Hz)，6.26(s，2H)，5.11(s，2H)；MS(ES)418[M+H]+；5-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-1H-吲哚-2-甲酸；MS(ES)436[M+H]+； 7-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)-3，4-二氢异喹啉；MS(ES)436[M+H]+； [2-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基](苯基)甲酮；MS(ES)457[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)联苯基-4-甲酸；MS(ES)473[M+H]+； (2R)-2-{[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]氧基}丙酸；MS(ES)441[M+H]+； 4-{[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-3-甲苯基]磺酰基}-2-甲基苯酚；MS(ES)537[M+H]+； [3-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基](苯基)甲酮；MS(ES)457[M+H]+； 7-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)喹啉；MS(ES)404[M+H]+； 5-({[3，4-Bis(甲氧基)苯基]氧基}甲基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)413[M+H]+； 4-{[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]氧基}苯酚；MS(ES)461[M+H]+； 7-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)异喹啉；MS(ES)404[M+H]+； 5-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)喹啉；MS(ES)404[M+H]+； 7-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-2H-色-2-酮；MS(ES)421[M+H]+； 1-[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]-1H-1，2，4-三唑；MS(ES)420[M+H]+； 4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-6-氟-2-甲基喹啉；MS(ES)436[M+H]+； 4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-8-氟喹啉；MS(ES)422[M+H]+； 5-[2-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]异噁唑；MS(ES)420[M+H]+； (2E)-3-[3-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]丙-2-烯酸；MS(ES)423[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)419[M+H]+； 1-[3-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]乙酮；MS(ES)395[M+H]+； 2-{[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮；MS(ES)467[M+H]+； 4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-2-甲基喹啉；MS(ES)418[M+H]+； 6-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)喹啉；MS(ES)404[M+H]+； 7-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-4-[(甲氧基)甲基]-2H-色-2-酮；MS(ES)465[M+H]+； 7-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-4-甲基-2H-色-2-酮；MS(ES)435[M+H]+； 2-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-9H-芴-9-酮；MS(ES)455[M+H]+； 4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯甲酸乙酯；MS(ES)425[M+H]+； 5-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-2-甲基-1，3-苯并噻唑；MS(ES)424[M+H]+； 5-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯；MS(ES)478[M+H]+； 5-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯；MS(ES)464[M+H]+； 8-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-2-甲基喹啉；MS(ES)418[M+H]+； 4-{[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]硫代}苯酚；MS(ES)477[M+H]+； 2-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-1，3-苯并噻唑；MS(ES)410[M+H]+； 5-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)异喹啉；MS(ES)404[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[4-(甲磺酰基)苯基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)431[M+H]+。
反应图2
如反应图2所示，使溴苯01G进行Suzuki偶合得到芳基苯基醚02A。
实施例2 1-(2-氯苯基)-5-(3′-甲磺酰基联苯-4-氧基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
称取151.2mg(350μmol)5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(实施例1f)、204mg(1.02μmol)3-甲磺酰基硼酸到25mL烧瓶中，然后加入5mL THF。所得溶液在80℃～85℃搅拌并加热，然后在分液漏斗中以乙酸乙酯和1.0M Na2CO3洗涤。分离乙酸乙酯，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残留物(Jones Flashmaster，50g硅胶，从100％己烷到40％乙酸乙酯在30分钟内梯度洗脱)。合并适当组分并在真空中浓缩得到无色半固体产物，产量26mg(15％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(1H，m)，7.87(1H，m)，7.79(1H，m)，7.64-7.41(7H，m)，6.93-6.85(2H，m)，6.83(1H，s)，4.98(2H，s)，3.09(3H，s).MS(ES)507[M+H]+。
下列化合物基本上根据前述实施例制备 1-(2-氯苯基)-5-(4′-甲磺酰基-联苯-4-氧基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑；1H-NMR(CDCl3)δ8.01-7.93(2H，m)，7.74-7.66(2H，m)，7.60-7.38(6H，m)，6.93-6.86(2H，m)，6.83(1H，s)，4.98(2H，s)，3.08(3H，s)。MS(ES)507[M+H]+；2-{4′-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-联苯-3-基}-2-甲基丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.55(m，10H)，6.83-6.86(m，3H)，4.96(br s，2H)，1.64(s，6H)；MS(ES)515[M+H]+。
{4′-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-联苯-3-基}乙酸；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.45(br s，1H)，7.55(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.35-7.49(m，7H)，7.23(d，J＝7.5Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.83(d，J＝3Hz，2H)，4.96(br s，2H)，3.70(s，2H)；MS(ES)487[M+H]+； {4′-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-联苯-4-基}乙酸；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.0(br s，1H)，7.56(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.37-7.54(m，7H)，7.33(d，J＝8Hz，2H)，6.86(s，1H)，6.83(d，J＝3Hz，2H)，4.96(br s，2H)，3.69(s，2H)；MS(ES)487[M+H]+。
3-{4-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}丙烯酸；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.61(dt，J＝1.5，8Hz，1H)，7.53(dt，J＝1.5，8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.04(d，J＝16Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，6.24(d，J＝16Hz，1H)；4.98(s，2H)；MS(ES)423[M+H]+。
1-(2-氯苯基)-5-(3-氟-3’-甲磺酰基联苯-4-氧基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ESI)525[M+H]+。
1-(2-氯苯基)-5-(2-氯-3’-甲磺酰基联苯-4-氧基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ESI)541[M+H]+。
1-(2-氯苯基)-5-(2-甲基-3’-甲磺酰基联苯-4-氧基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ESI)521[M+H]+。
1-(2-氯苯基)-5-(2-氟-3’-甲磺酰基联苯-4-氧基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ESI)525[M+H]+。
1-(2-氯苯基)-5-(2-氰基-3’-甲磺酰基联苯-4-氧基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ESI)532[M+H]+。
1-(2-氯苯基)-5-(3-甲基-3’-甲磺酰基联苯-4-氧基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ESI)521[M+H]+。
1-(2-氯苯基)-5-(3，5-二甲基-3’-甲磺酰基联苯-4-氧基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ESI)535[M+H]+。
1-(2-氯苯基)-5-({[5′-氟-2′-(甲氧基)联苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)477[M+H]+； [4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)联苯-3-基]甲醇；MS(ES)459[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-N，N-二甲基联苯-4-胺；MS(ES)472[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[3′-(甲氧基)联苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)459[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[2′-(甲氧基)联苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)459[M+H]+； 5-({[3′，4′-二(甲氧基)联苯-4-基]氧基}甲基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)489[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-N，N-二甲基联苯-3-磺酰胺；MS(ES)536[M+H]+； 5-[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]嘧啶；MS(ES)431[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[2′-氟-5′-(三氟甲基)联苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)515[M+H]+； [4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)联苯-4-基]甲醇；MS(ES)459[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)联苯基-4-腈；MS(ES)454[M+H]+； 5-({[2′，5′-二(甲氧基)联苯-4-基]氧基}甲基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)489[M+H]+； 5-({[2′，4′-二(甲氧基)联苯-4-基]氧基}甲基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)489[M+H]+； 5-({[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]氧基}甲基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)473[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[2′-氟-6′-(甲氧基)联苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)477[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧杂环己烯-6-基)苯基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)487[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)联苯-3-腈；MS(ES)454[M+H]+； 2-氯-5-[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]吡啶；MS(ES)464[M+H]+； 5-[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]-1H-吲哚；MS(ES)468[M+H]+； 1-[4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)联苯-4-基]乙酮；MS(ES)471[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[4′-(甲氧基)联苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)459[M+H]+； 1-[4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)联苯-2-基]乙酮；MS(ES)471[M+H]+； 5-[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]-2-(甲氧基)吡啶；MS(ES)460[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[5′-甲基-2′-(甲氧基)联苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)473[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)联苯-4-胺；MS(ES)444[M+H]+； 1-[4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)联苯-3-基]乙酮；MS(ES)471[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)联苯-3-甲酸甲酯；MS(ES)487[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-{[(2′，5′-二氟联苯-4-基)氧基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)465[M+H]+； N-[4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)联苯-4-基]乙酰胺；MS(ES)486[M+H]+； 5-({[2′，3′-二(甲氧基)联苯-4-基]氧基}甲基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)489[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-{[(3′-硝基联苯-4-基)氧基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)474[M+H]+； 3-氯-4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-N-环丙基联苯基-4-甲酰胺；MS(ES)546[M+H]+； N-{[4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)联苯-4-基]羰基}甘氨酸甲酯；MS(ES)544[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-N，N-二甲基联苯-3-甲酰胺；MS(ES)528[M+H]+； 4-{[4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)联苯-3-基]羰基}硫代吗啉；MS(ES)558[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-N-乙基联苯-3-甲酰胺；MS(ES)500[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-5-氟联苯-3-甲酸；MS(ES)491[M+H]+； 3-氯-4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-N-(苯基甲基)联苯基-4-甲酰胺；MS(ES)596[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-N，N-二乙基联苯基-4-甲酰胺；MS(ES)528[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-N-甲基联苯基-4-甲酰胺；MS(ES)486[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[4′-氟-2′-(甲氧基)联苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)477[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[2′-氟-3′-(甲氧基)联苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)477[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[3′-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)526[M+H]+； [4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)联苯-4-基]氨基甲酸甲酯；MS(ES)502[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[4′-(乙磺酰基)联苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)521[M+H]+； 4-{[3-氯-4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)联苯-4-基]羰基}吗啉；MS(ES)576[M+H]+； 1-{[3-氯-4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)联苯-4-基]羰基}哌啶；MS(ES)574[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-[({2′-[(1-甲基乙基)氧基]-5′-(三氟甲基)联苯-4-基}氧基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)555[M+H]+。

反应图3N-芳基吡唑类似物的制备a)AcOH，乙醇，80℃；b)NBS，过氧化苯甲酰，CCl4；c)4-溴苯酚，K2CO3，H3CCN；d)MeMgBr，THF0℃；e)Pd(dppf)，K2CO3，DME∶H2O 如反应图3所示，3-甲醇(carbinol)被引入吡唑环上。03A与芳基肼缩合以产生N-芳基吡唑03B作为通过结晶可以分离的异构体混合物。以NBS溴化03B产生吡唑-5-基甲基溴化物03C，03C与苯酚在碱存在下得到溴化苯氧基醚03D。用甲基溴化镁将03D的酯基转化为甲醇基从而得到03E。让03E进行Suzuki缩合以产生芳基苯基醚03F。
实施例3
2-氯-4′-[2-(2，6-二氯苯基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-联苯基-4-甲酸 实施例3a 1-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制备
称取35.33g(223.5mmol)2，4-二氧代戊酸乙酯、50g(234.7mmol)2，6-二氯苯肼、400mL乙酸和400mL乙醇到2000mL烧瓶中。将所得溶液在80℃加热18h然后冷却并在分液漏斗中以1.0M NaOH水溶液和乙酸乙酯洗涤。分离有机相，以饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并在真空中浓缩。将残留物从EtOH-庚烷中重结晶以得到1-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(44.6g，60％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(d J＝7.67Hz，2H)，7.57(m，1H)，4.17(q，J＝7.07Hz 2H)，1.97(s，3H)；1.18(t，J＝7.07Hz 3H)，MS(ES)321[M+Na]+。
实施例3b 5-溴甲基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制备
将44.6g 1-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(133mmol)、28.43g N-溴化丁二酰亚胺、0.80g过氧化苯甲酰和1L四氯化碳加入2L烧瓶中。将所得溶液置于高强度灯下2小时。让所得溶液冷却至室温，过滤通过硅藻土板。然后在真空中浓缩滤出液，接着用40％EtOAc∶己烷让溴化物粗品通过硅胶柱并从庚烷-乙醇中重结晶而回收得到黄褐色固体5-溴甲基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(m，4H)，7.05(s，1H)，6.77(s 0.2H起始原料)，4.43(q，J＝7.07Hz 2H)，4.27(s，2.16H)，2.14(s，0.6H起始原料)；1.41(t，J＝7.07Hz 3H)，MS(ES)399[M+Na]+。
实施例3c 5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制备
称取19.3g(53mmol)5-溴甲基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯、13.7g(79mmol)4-溴苯酚、10.9mg(79mmol)碳酸钾和100mLACN到500mL烧瓶中。将反应混合物加热回流4h。在冷却后，将粗反应混合物在分液漏斗中以乙酸乙酯和水洗涤。分离有机相，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。残留物通过柱色谱在硅胶上以DCM-甲醇(100∶0～98∶2)洗脱来纯化得到灰白色固体5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(25.3g，100％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(m，6H)，7.06(s，1H)，6.67(d J＝8.8Hz 2H)，4.88(s，2H)，4.43(q，J＝7.07Hz 2H)，1.41(t，J＝7.07Hz 3H)，MS(ES)491[M+Na]+。
实施例3d 2-[5-(4-溴-苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙-2-醇的制备
将135ml(188mmol)甲基溴化镁的THF溶液(1.4M)加入2000mL烧瓶。将溶液在氩气下冷却至0℃。将25.3g(53.8mmol)5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯以在(400ml THF)中的溶液在10分钟中加入。让反应混合物升温至室温。1h后在真空中浓缩粗反应物，在分液漏斗中以乙酸乙酯和NH4Cl水溶液洗涤。分离有机相，以盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。从EtOH中重结晶残留物以得到灰白色固体2-[5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙-2-醇(5.53g，23％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(m，1H)，7.42(s，1H)，7.33(m，1H)，7.31(d J＝9.1Hz 2H)，6.67(dJ＝9.1Hz 2H)，6.49(s，1H)，4.83(s，2H)，4.43(q，J＝7.07Hz 2H)，2.52(s，1H)，1.64(s 6H)，MS(ES)477[M+Na]+。
实施例3e 2-氯-4′-[2-(2，6-二氯苯基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-联苯基-4-甲酸的制备
将256mg(0.56mmol)2-[5-(4-溴-苯氧基甲基)-1(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙-2-醇、134mg(0.67mmol)(4-羧基-2-氯苯基)硼酸、200mg碳酸钾(1.68mmol)、10mg(0.017mmol)二环己基醋酸钯和2mL乙醇加入8mL烧瓶中。将反应混合物在80℃加热4h。在冷却后，将粗反应混合物过滤通过硅藻土板，在真空中浓缩，并在反相HPLC-MS上纯化以得到灰白色固体2-氯-4′-[2-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-联苯基-4-甲酸(34mg，11％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(m，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d J＝7.83Hz，2H)7.35(m，4H)，6.88(d，J＝8.84Hz，2H)，6.54(s，1H)，4.92(s，2H)，1.66(s 6H)，MS(ES)531[M+H]+。

反应图4a)三乙基甲硅烷，TFAb)Pd(dppf)，K2CO3，DME∶H2O 如反应图4所示，可以通过对甲醇基的脱羟基化来引入异丙基。用三乙基甲硅烷的三氟乙酸溶液除去醇03E的羟基以得到异丙基吡唑04A，让04A进行Suzuki偶合以得到芳基苯基醚04B。
实施例4
2-氯-4′-[2-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-联苯基-4-甲酸 实施例4a 5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-3-异丙基-1H-吡唑的制备
将527mg(1.16mmol)2-[5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙-2-醇、278μL(1.74mmol)三乙基甲硅烷和2mL三氟乙酸加入25mL烧瓶中。1h后将粗反应在真空中浓缩，在分液漏斗中以乙酸乙酯和NaHCO3洗涤。分离乙酸乙酯，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩得到灰白色固体5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-3-异丙基-1H-吡唑(450mg，99％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(m，1H)，7.41(s，1H)，7.33(m，1H)，7.31(d J＝9.1Hz 2H)，6.67(dJ＝9.1Hz 2H)，6.36(s，1H)，4.82(s，2H)，4.43(q，J＝7.07Hz 2H)，1.58(s，6H)，MS(ES)439[M+H]+。
实施例4b 2-氯-4′-[2-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-联苯基-4-甲酸的制备
将200mg(0.454mmol)5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-3-异丙基-1H-吡唑、108mg(0.54mmol)(4-羧基-2-氯苯基)硼酸、186mg碳酸钾(1.36mmol)和2mL 9∶1 DME-水加入8mL烧瓶。将溶液在氩气下喷雾并加入6.5mg(0.01mmol)钯(dppf)。将反应混合物在80℃加热4h。冷却后，让粗反应过滤通过硅藻土板，在真空中浓缩，并直接在反相HPLC-MS上纯化以得到灰白色固体2-氯-4′-[2-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-联苯基-4-甲酸，产量(80.1mg，34％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.37(s，1H)，8.04(m，1H)，7.96(dd，J＝8.1(1.77)Hz，1H)，7.73(d J＝8.1Hz，2H)7.61(m，1H)，7.55(d，J＝7.83Hz，1H)，7.41(d，J＝8.84Hz，2H)，6.98(d，J＝9.09Hz，2H)，6.61(s，1H)，5.01(s，1H)，4.83(s，2H)，3.02(m 1H)，2.52(s，1H)，1.31(d J＝6.82Hz 6H)，MS(ES)515[M+H]+。

反应图5N-芳基-咪唑类似物的制备a)Me3Al，甲苯；b)CF3COCH2Br/NaHCO3，乙醇80℃，p-TsOH；c)NBS过氧化苯甲酰CCl4；d)4-溴苯酚，K2CO3，H3CCN；e)Pd(dppf)，K2CO3，DME∶H2O 如反应图5所示，从苯胺和乙腈开始可以制备2-苯氧基甲基-1-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑05E。以乙腈在三甲基铝存在下缩合苯胺以给出N-芳基-乙脒05A。在两步反应序列中用Na2CO3然后用对甲苯磺酸将N-芳基-乙脒05A与1-溴-3，3，3-三氟丙酮缩合来区域选择性地得到N-芳基咪唑05B。用NBS溴化05B得到溴代甲基咪唑05C。溴苯酚与溴甲基咪唑05C在碱的存在下得到咪唑芳基溴化物05D，然后让05D进行Suzuki偶合得到咪唑芳基苯基醚05E。
实施例5
2-氯-4′-[1-(2，6-二氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基]-联苯基-4-甲酸 实施例5a N-(2，6-二氯苯基)乙脒的制备
称取25g(154mmol)2，6-二氯苯胺和200mL无水甲苯到2000mL烧瓶中。将所得溶液于氮气中冷却至0℃。逐滴加入84mL(170mmol)三甲基铝，然后让反应升温至室温。1h后加入7.6g(185mmol)并在80℃加热烧瓶3小时。冷却反应混合物并用100g硅胶然后用500mL氯仿-甲醇(3∶1)结束反应。在30分钟后过滤粗反应物并在真空中浓缩以得到粗产物，然后将粗产物从醚-庚烷重结晶得到白色固体N-(2，6-二氯苯基)乙脒(15.8g，51％)；GC/MS202[M+]。
实施例5b 1-(2，6-二氯苯基)-2-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑的制备
将4.8g(24mmol)N-(2，6-二氯苯基)乙脒、4.03g(48mmol)碳酸氢钠和250mL无水乙醇加入500mL烧瓶中。逐滴加入5g(26.2mmol)3-溴-1，1，1-三氟-丙-2-酮。1h后过滤掉固体然后在真空中蒸发滤出液以得到粗产物。粗产物和对甲苯磺酸(668mg，3.5mmol)在甲苯中的混合物在105℃加热15小时。在分液漏斗中以乙酸乙酯和水洗涤粗反应混合物。分离有机相，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩得到粗产物，然后通过柱色谱在硅胶上以EtOAc-己烷(10∶0 to 3∶2)洗脱来纯化粗产物得到黄褐色固体1-(2，6-二氯苯基)-2-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑(0.9，43％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(m，2H)，7.43(m，1H)，7.19(m，1H)，2.2(s，3H)；MS(ES)295[M+H]+。
实施例5c 5-溴甲基-1-(2，6-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
将900mg(3.05mmol)1-(2，6-二氯苯基)-2-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑、651mg(3.6mmol)N-溴代丁二酰胺、22mg(0.09mmol)过氧化苯甲酰和50mL四氯化碳加入250mL烧瓶。将所得溶液置于高强度灯下2小时。让所得溶液冷却至室温并过滤通过硅藻土板。然后在真空中浓缩滤液以得到粗产物，然后通过柱色谱在硅胶上以EtOAc-己烷(3∶1)洗脱来纯化粗产物从而得到黄褐色固体5-溴甲基-1-(2，6-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(570mg，50％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(m，3H)，7.29(m，1H)，4.3(s，2H)，MS(ES)399[M+Na]+。
实施例5d 2-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑的制备
称取570mg(1.52mmol)2-溴甲基-1-(2，6-二氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑、394mg(2.25mmol)4-溴苯酚、310mg(2.25mmol)碳酸钾和20mL乙腈到250mL烧瓶中。然后在油浴中加热烧瓶回流4h。在分液漏斗中以乙酸乙酯和水洗涤粗反应。分离有机相，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱用硅胶快速色谱以MeOH-DCM(0∶100 to 2∶98)洗脱来纯化残留物从而得到灰白色固体2-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(417mg，59％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d J＝8.6Hz 2H)，7.68(d J＝8.3Hz 2H)，7.46(m，5H)，7.32(m，1H)，6.88(d J＝8.84Hz 2H)，5.10(s，2H)，3.08(s，3H)，MS(ES)465[M+H]+。
实施例5e 1-(2，6-二氯苯基)-2-(4′-甲磺酰基-联苯-4-氧基甲基)-4-三氟甲基-1H-咪唑的制备
将96mg(0.20mmol)2-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑、45.1mg(0.23mmol)[(4-甲磺酰基)苯基]硼酸、70mg碳酸钾(0.51mmol)、2.9mg(0.004mmol)钯(DPPF)和2mL DME∶H2O(9∶1)加入8mL烧瓶中。将反应混合物在80℃加热4h。冷却后，将粗反应混合物过滤通过硅藻土板，然后在真空中浓缩滤液。通过柱色谱在硅胶上以DCM-乙腈(10∶0～8∶2，带1％乙酸)洗脱来纯化残留物得到灰白色固体1-(2，6-二氯苯基)-2-(4′-甲磺酰基联苯-4-氧基甲基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(22.9mg，21％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(m，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d J＝7.83Hz，2H)7.35(m，4H)，6.88(d，J＝8.84Hz，2H)，6.54(s，1H)，4.92(s，2H)，1.66(s 6H)，MS(ES)541[M+H]+。
下列化合物基本上根据前述实施例制备 1-(2，6-二氯苯基)-2-(3′-甲磺酰基-联苯-4-氧基甲基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(MS(ES)541[M+H]+。
2-氯-4′-[1-(2，6-二氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基]-联苯基-4-甲酸(MS(ES)541[M+H]+。
反应图6
如反应图6所示，可以通过公知酰氯或酰胺偶合方法学来制备5-吡唑酰胺06B。所得酰胺产物的氨基集团可以衍生自脂肪族胺或苯胺。吡唑酸01D与过量草酰氯在诸如氯仿或二氯甲烷等无水溶剂中反应以产生酰氯06A，06A无需进一步纯化即可用于制备5-吡唑酰胺06B。在典型反应中，将酰氯06A与胺或苯胺和TEA在无水CHCl3中混合以得到吡唑酰胺类似物06B。
实施例6 2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸3-甲磺酰基-苯甲酰胺 实施例6a 2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酰氯的制备
在N2吹扫的圆底烧瓶中加入2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2.10g，7.20mmol)和无水CHCl3(30mL)。将溶液冷却至0℃随后加入草酰氯(1.3mL，14mmol)和无水DMF(1mL)。将反应溶液在N2下搅拌1h。然后在旋转蒸发仪上减压浓缩溶液以得到2.4g粗产物。粗酰氯不经进一步纯化而用在下一反应步骤中。
实施例6b 2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸3-甲磺酰基-苯甲酰胺的制备
在圆底烧瓶中加入2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酰氯(160mg，0.520mmol)的无水CHCl3(10mL)溶液。在反应溶液中加入3-甲磺酰基苄胺(122mg，0.661mmol)、TEA(150μL，1.10mmol)和DMAP(67mg，0.549mmol)。让反应溶液在60℃搅拌5小时。以EtOAc(150mL)稀释反应溶液，将其倒入分液漏斗中并以NH4Cl水溶液洗涤。将分出的有机相在Na2SO4上干燥、过滤并在旋转蒸发仪上减压浓缩。使用100％己烷～30％EtOAc的溶剂梯度通过硅胶柱对粗产品进行色谱纯化从而得到50mg标题化合物(20％)。1H NMR(CDCl3)δ7.83(m，1H)，7.79(s，1H)，7.48-7.58(m，4H)，7.42-7.46(m，2H)，7.05(s，1H)，6.66(t，J＝6Hz，1H)，4.58(d，J＝6Hz，2H)，3.03(s，3H)；MS(ES)458.1[M+H]+。
遵循上面在前述制备和实施例中所阐述的步骤，通过替换适当试剂从而制备了本发明的下列化合物。
2-(2，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)酰胺；MS(ES)478.3，480.3[M+H]+。
2-(2，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸3-三氟甲基苯甲酰胺；MS(ES)482.1，484.1[M+H]+。
2-(2，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸4-甲磺酰基苯甲酰胺；MS(ES)492.1，494.1[M+H]+。
2-(2，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸3-氯苯甲酰胺；MS(ES)448.3，450.3，452.3[M+H]+。
2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)酰胺；MS(ES)444.1[M+H]+。
2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸3-三氟甲基苯甲酰胺；MS(ES)448.2[M+H]+。
2-(2-异丙基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸3-三氟甲基苯甲酰胺；MS(ES)472.3[M+H]+。
2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-氟-5-甲磺酰基-苯基)酰胺；MS(ES)462.1[M+H]+。

反应图7N-芳基吡唑-5-甲酰胺的制备a)草酰氯，DMF(催化量)，CH2Cl2；b)溴苯胺(或取代溴苯胺)，DIPEA，DMAP CH2Cl2；c)芳基(或烷基)硼酸，DAPCy，Cs2CO3，EtOH，80℃ 反应图7所示，从N-芳基吡唑-5-甲酸01D制备(N-芳基吡唑-5-基)甲酰胺07B。将N-芳基吡唑-5-甲酸01D转化为其酰氯并用溴苯胺偶合以得到甲酰胺07A。用芳基硼酸或烷基硼酸将芳基溴化物在Suzuki偶合条件下偶合得到甲酰胺07B。
实施例7
2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(4′-乙酰氨基-联苯-4-基)酰胺 实施例7a N-(4-溴苯基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备
在13.8g粗1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(47mmol)溶液中加入0.1mL干燥DMF，然后逐滴加入6.5mL草酰氯(75mmol)。让所得深色溶液在室温搅拌过夜。然后在真空中浓缩该深色溶液以产生褐色油状物，将该褐色油状物加入甲苯中并在真空中浓缩以除去任何残留草酰氯。粗1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰氯不经纯化而继续进行酰化。
在500mL圆底烧瓶中将粗1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰氯(47mmol)溶解在200mL CH2Cl2中得到深色溶液。在该溶液中加入8.2g 4-溴苯胺(47mmol)和数粒4-(二甲基氨基)吡啶。以20mLN，N-二异丙基乙胺(115mmol)处理所得浆液从而得到深色溶液。在室温搅拌2小时后，通过加入H2O终止反应并以额外CH2Cl2稀释。用1N HCl和饱和NaHCO3溶液洗涤有机相，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩以得到深褐色浆状粗N-(4-溴苯基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。通过硅胶快速色谱在300g柱上使用0％～30％EtOAc/己烷梯度洗脱来纯化粗产物。大多数含有产物的组分都是不纯的。合并所有含有产物的组分并在真空中浓缩以得到粘稠橙色泡沫。将该材料通过硅胶快速色谱在160g柱上使用0％～20％EtOAc/己烷梯度洗脱而进一步纯化。合并适当组分并在真空中浓缩以得到灰橙色泡沫N-(4-溴苯基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，将该灰橙色泡沫打碎为粉末。该材料并非完全纯净。产量2.61g(12％产率)；1H NMR(400MHz，

)δ7.64(br s，1H)，7.56-7.55(杂质)，7.54-7.53(m，1H)，7.52-7.51(m，1H)，7.50-7.49(杂质)，7.48-7.44(m，3H)，7.43-7.41(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.36-7.34(m，1H)，7.11(s，1H)；GC/MS(EI，70eV)445，443。
实施例7b 2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(4′-乙酰氨基-联苯-4-基)酰胺的制备
在4mL管内加入22.3mg(0.125mmol)(4-乙酰氨基苯基)硼酸、11mg(0.025mmol)N-(4-溴苯基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、200μL饱和CsCO3乙醇溶液和10μg DAPCy。将管密封并加热至60℃过夜。将粗产物溶解在200μL DMSO中并直接注入反相LCMS制备仪中。收集干燥的相关组分以得到灰白色固体2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(4′-乙酰氨基-联苯-4-基)酰胺(4.3mg，0.0086mmol34％产率)。MS(ESI)m/z 499[M+H]+。

反应图8N-芳基吡唑-5-基乙酸的制备a)NaCN，DMF，50℃；b)KOH，EtOH，回流；c)i)草酰氯，DMF(催化量)，CH2Cl2；ii)胺，DIPEA，DMAP CH2Cl2。
如反应图8所示，从5-(溴甲基)-N-芳基吡唑01F制备N-芳基吡唑-5-基乙酸。用氰化钠的DMF溶液处理5-(溴甲基)-N-芳基吡唑01F以得到N-芳基-5-(氰甲基)吡唑08A。通过碱性水解用KOH在回流的乙醇中将腈转化为酸从而得到N-芳基吡唑-5-基乙酸08B，然后将08B转化为酰胺08C。
实施例8
2-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-N-喹啉-6-基-乙酰胺 实施例8a 2-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)乙酸的制备
在250mL烧瓶中称取11.3g 5-(溴甲基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(33mmol)然后溶解在40mL干燥DMF中。用2.5g(52mmol)氰化钠处理所得溶液。然后将所得悬浮液加热至50℃。在50℃ 4小时后，停止加热并让反应冷却至室温。在室温静置2天后，用醚和H2O稀释反应。分离各相并以醚(4×)萃取水相。用H2O(3×)然后用盐水(2×)洗涤合并后的有机相，过滤并在真空中浓缩以得到粗的红色油状2-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)乙腈，产量8.2g(86％)，1HNMR(400MHz，

)δ7.62-7.46(m，4H)，6.82(s，1H)，3.9-3.4(宽驼峰，2H)。
在250mL圆底烧瓶中称取2.3g粗2-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)乙腈(8.0mmol)。在其中加入40mL乙醇和2.5g KOH(44mmol)。加热回流所得混合物。回流17小时后，冷却反应并在真空中浓缩以除去大多数乙醇。将所得深色油状物加入H2O和EtOAc中并通过加入3N HCl水溶液来酸化。以EtOAc(3×)萃取酸性水溶液，然后以盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)过滤并在真空中浓缩以得到深色油状酸粗产品。粗产物通过硅胶快速色谱在80g柱上使用0％～40％乙腈/CH2Cl2梯度洗脱来纯化并通过监测在240nm的UV响应来收集。合并适当组分并在真空中浓缩以得到深色玻璃状2-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)乙酸。产物并非完全纯净，并将其加入1N NaOH和Et2O中。以1N NaOH(1×)萃取醚相，并以Et2O(1×)萃取合并的碱性水相。通过加热浓盐酸酸化碱性水相并以EtOAc(3×)萃取。以盐水洗涤合并的EtOAc萃取液，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩以得到黄色油状2-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)乙酸(在真空下静置过夜后部分固化)产量1.5g(61％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)..δ7.58-7.54(m，1H)，7.52-7.39(m，3H)，6.73(s，1H)，3.80-3.45(宽驼峰，2H)；MS(ESI)m/z 305.0[M+H]+。
实施例8b 2-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-N-喹啉-6-基-乙酰胺的制备
在250mL的圆底烧瓶中于氮气中加入1.5g(4.9mmol)8B、100mL无水THF、2.2mL(24.5mmol)草酰氯和50μL DMF。搅拌30min后，在真空中除去溶剂然后将固体从DCM干燥三次。粗产物直接用于下一步骤中。在4mL管内加入7mg(0.050mmol)喹啉-6-胺、8mg(0.025mmol)所述酰氯、300μL CAN和60μL(0.080mmol)DIEA。将管密封并加热至60℃过夜。将粗产物溶在200μL DMSO中并直接注入反相LCMS制备仪。收集干燥的相关组分以得到灰白色固体2-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-N-喹啉-6-基-乙酰胺(2.0mg，0.046mmol24％产率)。MS(ESI)m/z 431[M+H]+。

反应图9(N-芳基)-(N-芳基吡唑-5-基)甲胺的制备a)丁基锂，溴苯胺(或取代溴苯胺)，THF 0℃至室温；b)芳基(烷基)硼酸，钯催化剂，K2CO3，DME水溶液，80℃(或140℃微波(μwave)加热)；c)醛，NaCNBH3，HOAc/MeOH。
如反应图9所示，从5-(溴甲基)-N-芳基吡唑01F制备了(N-芳基)-(N-芳基吡唑-5-基)甲胺09C。用金属化的卤代苯胺处理5-(溴甲基)-N-芳基吡唑01F以得到5-(N-芳基氨基)甲基-N-芳基吡唑09A。用芳基硼酸或烷基硼酸在Suziki偶合条件下偶合所述芳基溴化物得到了5-(N-芳基氨基)甲基-N-芳基吡唑09B。在还原胺化条件下用醛将氨基烷基化得到烷基化胺09C。
实施例9
N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯-4-胺 实施例9a 4-溴-N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯胺的制备
在干燥的氮气冲洗的250mL圆底烧瓶中加入4.0g 4-溴苯胺(23mmol)。在加入THF(30mL)后，在冰浴中冷却所得溶液。逐滴加入14mL 1.6M的丁基锂(22mmol)己烷溶液以得到米色悬浮液。搅拌10分钟后，用6.0g 5-(溴甲基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(18mmol)的THF(30mL)溶液经由套管处理冷悬浮液。然后用额外的THF(10mL)清洗烧瓶和套管以保证溴化物的完全转移。在0℃搅拌1小时后，LC/MS分析显示没有残留5-(溴甲基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，并且显示出期望的产物的大峰。100min后，通过加入1mL乙酸(18mmol)来终止反应。在真空中浓缩所得灰色悬浮液以得到灰棕色泡沫。通过硅胶快速色谱使用0％～70％EtOAc/己烷梯度洗脱来纯化粗产物。许多柱分离组分是不纯的。在真空中浓缩纯净组分以得到灰黄色油状4-溴-N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯胺，产量2.35g(31％)；1H NMR(400MHz，

)δ7.59-7.55(m，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，6.63(s，1H)，6.41-6.37(m，2H)，4.20(br s，2H)，3.90(br s，1H)；MS(ESI)m/z 432.0[M+H]+。
实施例9b N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3′-(甲磺酰基)-联苯-4-胺的制备
将225mg 4-溴-N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯胺(0.52mmol)、160mg 3-(甲磺酰基)苯基硼酸(0.82mmol)、27mgPdCl2(dppf)·CH2Cl2(33μmol)和0.5mL 3.5M K2CO3水溶液(1.75mmol)在DME(2.5mL)中的混合物置于5mL微波反应管中并在140℃在Biotage Initiator微波反应器中加热10分钟。冷却至是问候，打开反应管然后通过玻璃移液管将下层水相除去。用EtOAc稀释所得深色有机溶液，用Na2SO4处理，过滤并在真空中浓缩以得到深色油状物。通过硅胶快速色谱在12g柱上用0％～90％EtOAc/己烷梯度洗脱来纯化粗产物。合并适当组分并在真空中浓缩以得到白色泡沫N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3′-(甲磺酰基)联苯-4-胺，产量150mg(57％)1H NMR(400MHz，

)δ8.10-8.06(m，1H)，7.83-7.77(m，2H)，7.61-7.55(m，2H)，7.52-7.41(m，5H)，7.67(s，1H)，6.64-6.59(m，2H)；MS(ESI)m/z506.1[M+H]+。
实施例9c N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯-4-胺的制备
在8mL管中称取215mg N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3′-(甲磺酰基)-联苯-4-胺(0.42mmol)。加入2mL甲醇，接着加入0.5mL乙酸和150μL 37％甲醛水溶液以得到溶液，用40mg氰基硼氢化钠(0.64mmol)处理所得溶液。在室温30min后，通过加入6NHCl(水溶液)终止反应。气体发生平息后，用EtOAc稀释反应混合物然后通过加入饱和NaHCO3水溶液使水相成碱性。用EtOAc(3×)萃取碱性水相然后用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩以得到无色膜状物。通过硅胶快速色谱在12g柱上用0％～100％EtOAc/己烷梯度洗脱以纯化粗产物。合并适当组分并在真空中浓缩以得到无色膜状N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯-4-胺。该材料经NMR分析是不纯的，并通过制备反相HPLC用30％～100％的MeCN的H2O溶液(各带有0.05％三氟乙酸)洗脱来纯化。通过加入饱和NaHCO3水溶液来使适当组分成碱性并在真空中浓缩以除去大多数乙腈。用CH2Cl2(4×)萃取所得碱性水相。干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩合并的有机萃取液以得到脆泡沫状N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯-4-胺(碎裂为白色固体)，产量126mg(57％产率)1H NMR(400MHz，

)δ8.11-8.08(m，1H，7.84-7.79(m，2H，7.62-7.56(m，2H，7.52-7.40(m，5H)，6.72-6.67(m，2H)，6.52(s，1H)，4.43(br s，1H)，3.09(s，3H)，2.94(S，3H)；MS(ESI)m/z520.3[M+H]+。
反应图10
如反应图10所示，将1H-吡唑-5-醇10A烷基化以引入甲酰胺。用溴代乙酸酯在碱的存在下处理1H-吡唑-5-醇10A以得到醚10B，将10B水解以得到酸10C。酸10C用草酰氯处理以形成酰氯，然后用胺处理以形成酰胺10D。
实施例10
2-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-氧基]-N-(4-甲氧基-联苯-3-基)乙酰胺 实施例10a 1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇的制备
在250mL烧瓶中称取5.01g 4，4，4-三氟-3-氧代-丁酸乙酯、4.88g 2-氯苯肼盐酸盐和100mL乙醇。在90℃～95℃加热所得溶液19h然后在真空中浓缩以除去乙醇。在分液漏斗中以乙酸乙酯和1M HCl洗涤残留物。分离乙酸乙酯，以盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩。残留物通过硅胶快速色谱部分纯化(Jones Flashmaster，70g硅胶，从100％己烷～20％乙酸乙酯在30分钟梯度洗脱)。合并适当组分并浓缩，通过加入过量己烷使产物沉淀析出。通过过滤收集固体沉淀物并在高真空下干燥以得到黄褐色粉末的中间体2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-醇，产量3.73g(52％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.25(br s，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.5-7.65(m，3H)，5.94(s，1H)。
实施例10b {[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}乙酸甲酯的制备
1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇(0.26g，1mmol)、溴代乙酸甲酯(0.195mL，2mmol)和K2CO3(276mg，2mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在85℃摇晃过夜。冷却后，通过过滤除去固体并用乙腈洗涤。蒸发滤液以得到粗产物，将粗产物通过硅胶色谱以EtOAc-己烷(1∶4)洗脱来纯化从而得到{[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}乙酸甲酯(180mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.52(2H，m)，7.42(2H，m)，5.91(1H，s)，4.67(2H，s)，3.80(3H，s)。MS(ES)335[M+H]+ 实施例10c [2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2-H-吡唑-3-氧基]乙酸的制备
在以冰/水浴冷却的{[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}乙酸甲酯(17.90g，53.48mmol)的MeOH溶液(120mL)中加入NaOH(4.28g，106.95mmol)的水溶液(120mL)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟并在室温搅拌2小时。蒸发溶剂甲醇并用6.0M HCl酸化反应混合物，然后用DCM萃取(30mL×3)。分离有机相并在无水Na2SO4上干燥。蒸发溶剂得到产物甲酸(15.81g，产率92％)。NMR(CDCl3)δ7.76(br，1H)，7.55-7.33(m，4H)，5.91(s，1H)，4.67(s，2H)。MS(ES)321[M+H]+。
实施例10d 2-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-氧基]-N-(4-甲氧基-联苯-3-基)-乙酰胺的制备
向于氮气中的250mL圆底烧瓶中加入1.5g(4.7mmol)8B、100mL无水THF、2.1mL(23.5mmol)草酰氯和50μL DMF。搅拌30min后在真空中除去溶剂并将固体从DCM干燥3次。粗产物直接用于下一步。在4mL管中加入7mg(0.050mmol)(4-甲氧基-联苯-3-基)-甲胺、8mg(0.025mmol)酰氯、300μL CAN和60μL(0.080mmol)DIEA。将管密封并在60℃加热过夜。将粗产物溶在200μL DMSO中并直接注入反相LCMS制备仪中。收集干燥的相关组分以得到灰白色固体2-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-氧基]-N-(4-甲氧基-联苯-3-基)-乙酰胺(2.0mg，0.040mmol16％产率)。MS(ESI)m/z 502[M+H]+。
反应图11
如反应图11所示，制备并衍生化了氨基吡唑。氰基酮11A与芳基肼缩合以产生氨基吡唑11B，用酰氯、氯甲酸酯、异氰酸酯和磺酰氯处理11B以得到酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺11C。
实施例11
1-(3-乙酰基苯基)-3-[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲 实施例11a 5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-胺的制备
将2-三氟甲基-苯肼(1.1g，6.3mmol)和4，4，4-三氟-3-氧代丁腈(0.82g，6.0mmol)的甲苯(3mL，无水)溶液加热回流。5h后让反应混合物冷却、浓缩并通过色谱纯化(硅胶，EtOAc/Hex，0∶100～25∶75)以产生琥珀色液体的标题化合物(1.1g，61％)。1H-NMR(CD2Cl2)δ8.40(1H，br s)，7.77(1H，d)，7.59(2H，m)，7.17(1H，m)，3.56(2H，s)；Rf0.45(20％EtOAc/Hex)。
实施例11b 1-(3-乙酰基苯基)-3-[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲的制备
在5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-胺(97mg，0.33mmol)和DIEA(57μL，0.33mmol)的DCM(2mL)溶液中加入3’-异氰酸-苯乙酮(41μL，0.30mmol)。15h后将反应混合物浓缩并通过色谱纯化(硅胶，EtOAc/Hex，0∶100～50∶50)以产生标题化合物(36mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.67(1H，s)，8.24(1H，m)，7.99(1H，d)，7.94-7.80(3H，m)，7.69(1H，d)，7.62(1H，d)，7.48(1H，t)，6.31(2H，s)，2.57(3H，s)；MS(ES)457[M+H]+。
反应图12
如反应图12所示，将1H-吡唑-5-醇10A烷基化以得到醚12A，让12A进行Suzuki偶合以得到芳基苯基醚12B。
实施例12
1-(2，6-二氯苯基)-5-(3’-甲磺酰基联苯-4-基甲氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑 实施例12a 5-(4-溴苄氧基)-1-(2，6-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
以与实施例S6-01a中所述相似的方式通过使用2，6-二氯苯肼盐酸盐制备1-(2，6-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-醇。1H-NMR(CD3OD)δ7.60-7.51(m，3H)，5.86(s，1H).MS(ESI)298[M+H]+。
在0℃将NaH(60％，400mg，10mmol)加入搅拌中的1-(2，6-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-醇(1.5g，5mmol)和4-溴苄基溴(1.5g，6mmol)在干燥DMF(20mL)中的混合物，将所得混合物在常温搅拌1h，然后以NH4Cl水溶液在0℃终止反应，以EtOAc萃取。以H2O和盐水洗涤合并的萃取液，在Na2SO4上干燥并在真空中蒸发。粗产物通过柱色谱(30％EtOAc/己烷)纯化得到白色固体5-(4-溴苄氧基)-1-(2，6-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(2.2g，94％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.41(m，4H)，7.36-7.33(m，1H)，7.17(d，2H)，5.93(s，1H)，5.08(s，2H)，MS(ESI)467[M+H]+。
下列化合物基本根据前述实施例制备 5-(4-溴-2-氟苄氧基)-1-(2，6-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑MS(ESI)488[M+H]+。
实施例12b 1-(2，6-二氯苯基)-5-(3’-甲磺酰基联苯-4-基甲氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
将5-(4-溴苄氧基)-1-(2，6-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(940mg，2mmol)、3-甲磺酰基硼酸(600mg，3mmol)、Na2CO3(640mg，6mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(240mg，0.207mmol)在二氧六环-H2O(10∶1，33mL)中的混合物在85℃在N2下搅拌10h。在真空中浓缩反应混合物，然后将残留物在EtOAc和H2O之间分离。以盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。残留物通过硅胶快速色谱(40％EtOAc/己烷)纯化以得到白色固体1-(2，6-二氯苯基)-5-(3’-甲磺酰基联苯-4-基甲氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(415mg，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(t，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.67-7.61(m，3H)，7.48-7.34(m，5H)，5.97(s，1H)，5.22(s，2H)，3.09(s，3H)。MS(ESI)541[M+H]+。
下列化合物基本根据前述实施例制备 1-(2，6-二氯苯基)-5-(3-氟-3’-甲磺酰基联苯-4-基甲氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑MS(ESI)559[M+H]+。
反应图13
如反应图13所示，吡唑-3-基三氟甲磺酸酯13A能在Cu(I)Cl和Pd(0)的催化下直接与TMS-炔耦合以在该分子中引入三键。用三氟甲磺酸酐处理10A得到三氟甲磺酸酯13A，将13A与TMS-炔以得到芳基炔基吡唑13B。
实施例13
3-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基乙炔基]-苯磺酰胺 实施例13a 三氟甲磺酸2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基酯的制备
在50mL烧瓶中称取1.01g(3.84mmol)羟吡唑、1.06g 2，6-二叔丁基-4-甲基-吡啶(5.16mmol)和10mL二氯甲烷。将所得溶液在冰浴中冷却至0℃并加入三氟甲磺酸酐(800μL)。让反应升温至室温并在3h后在分液漏斗中用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯洗涤反应。分离乙酸乙酯，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。残留物通过硅胶快速色谱(Jones Flashmaster，70g硅胶，100％己烷～20％乙酸乙酯在30分钟梯度洗脱)纯化。合并适当组分并在真空中浓缩以得到无色固体产物三氟甲磺酸2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基酯，产量662.5mg(44％)。1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.4-7.6(m，3H)，6.61(s，1H)。
实施例13b 3-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基乙炔基]-苯磺酰胺的制备
在可密封的管中称取1.24g 3-溴苯基磺酰胺、112mg三苯基膦、40mg醋酸钯、32mg碘化铜(I)和5mL三乙胺。在该悬浮液中加入2.0mL三甲基甲硅烷基乙炔并将该容器密封，置于油浴中，并在90℃～95℃快速搅拌。1h冷却反应，开启封口并与加入的乙酸乙酯一起过滤以除去固体。在真空中浓缩滤液并通过硅胶快速色谱纯化残留物(JonesFlashmaster，50g硅胶，100％己烷～20％乙酸乙酯在30分钟梯度洗脱)。合并适当组分并在真空中浓缩从而得到微黄色半晶体状固体3-甲基甲硅烷基乙炔基苯磺酰胺，产量908.3mg(68％)。1H NMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.85(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.48(t，J＝8Hz，1H)，5.02(br s，2H)，0.26(s，9H)。
在50mL烧瓶中称取423.7mg三氟甲磺酸2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基酯(1.07mmol)、325.6mg(1.28mmol)炔、26.5mg氯化铜(I)和69.3mg(600μmol)三苯基膦，以及5mL DMF。将反应在80℃～85℃加热5h，然后通过加入3M HCl终止反应。在分液漏斗中用乙酸乙酯和3.0M HCl洗涤反应混合物。分离乙酸乙酯，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。残留物通过硅胶快速色谱(JonesFlashmaster，50g硅胶，以100％己烷～40％乙酸乙酯在30分钟梯度洗脱)纯化。合并适当组分并在真空中浓缩以得到灰色粉末状产物，产量78.4mg(17％)；1H NMR(CDCl3)δ7.89(m，1H)，7.84(s，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.35-7.6(m，5H)，6.94(s，1H)，4.82(s，2H)；MS(ES)426[M+H]+。
反应图14
如反应图14所述，芳基炔基吡唑14D还可经由吡唑-3-基三氟甲磺酸酯14A与端炔在Cu(I)I和Pd(II)的催化下偶合来制备。经由芳基溴化物14A与三甲基甲硅烷基乙炔的偶合来制备了炔14B，并通过用碳酸钾的甲醇溶液处理除去三甲基甲硅烷基以得到端炔14C。将三氟甲磺酸酯13A与炔14C偶合得到芳基炔基吡唑14D。
实施例14
1-(2-氯苯基)-5-(3-甲磺酰基-苯基乙炔基)-3-三氟甲基-1H-吡唑 实施例14a 1-乙炔基-3-甲磺酰基苯的制备
在可密封管中称取2.06g(8.76mmol)1-溴-3-甲磺酰基苯、93mg醋酸钯、122mg三苯基膦、79mg碘化铜(I)、10.0mL三乙胺和2.0mL三甲基甲硅烷基乙炔。将反应容器密封并在80℃～85℃加热1h，然后与加入的乙酸乙酯一起过滤除去固体。将滤液在真空中浓缩然后通过硅胶快速色谱(Jones Flashmaster，50g硅胶，100％己烷～40％乙酸乙酯在30分钟梯度洗脱)纯化。合并适当组分并在真空中浓缩从而得到微黄色油状(3-甲磺酰基-苯基乙炔基)-三甲基甲硅烷，产量1.60g(72％)。1H NMR(CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，3.05(s，3H)，0.27(s，9H)。
用1.02g碳酸钾和10.0mL甲醇处理TMS-乙炔1.58g(626μmol)。所得悬浮液在室温搅拌3h然后浓缩除去甲醇。在分液漏斗中以乙酸乙酯和水洗涤残留物。分离乙酸乙酯，以氯化铵洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱(Jones Flashmaster，50g硅胶，以100％己烷～40％乙酸乙酯在30分钟梯度洗脱)纯化残留物。合并适当组分并在真空中浓缩以得到乳白色固体1-乙炔基-3-甲磺酰基苯产量977mg(86.6％)。1H NMR(CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.55(t，J＝8Hz，1H)，3.22(s，1H)，3.06(s，3H)。
实施例14b 1-(2-氯苯基)-5-(3-甲磺酰基苯基乙炔基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
在8mL管中称取428mg三氟甲磺酸2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基酯(1.08mmol)、201mg(1.12mmol)乙炔、35mg醋酸钯、59.5mg三苯基膦、31mg碘化铜(I)和3mL三乙胺。将所得悬浮液在90℃加热1小时然后与加入的乙酸乙酯过滤通过硅藻土。将滤液在真空中浓缩并通过硅胶快速色谱(Jones Flashmaster，50g硅胶，以100％己烷～40％乙酸乙酯在40分钟梯度洗脱)纯化。合并适当组分并在真空中浓缩从而得到乳白色半固体产物，产量196.9mg(43％)；1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.46-7.56(m，5H)，6.95(s，1H)，3.04(s，3H)；MS(ES)425[M+H]+。
下列化合物基本根据前述实施例来制备 1-(2-氯苯基)-5-{[4-(甲磺酰基)苯基]乙炔基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)424[M+H]+。
1-(2-氯苯基)-5-({4-[(甲磺酰基)甲基]苯基}乙炔基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)439[M+H]+。
反应图15
在反应图15中所示，吡唑-3-醇(15C)经由酮酸酯15B与肼的缩合制备并烷基化以得到醚类似物。通过用碳酸二甲酯在NaH存在下处理1-(5-溴-噻吩-2-基)乙酮15A来制备β-酮酸酯15B。在MeOH中加热回流所得β-酮酸酯15B和盐酸肼以得1H-吡唑-3-醇15C和相应的3-甲氧基-1H-吡唑的混合物，该混合物可通过色谱分离。15C与溴化乙酸甲酯在K2CO3存在下在DMF中得到[1H-吡唑-3-氧基]乙酸甲酯15D，用3-甲磺酰基苯基硼酸在Pd(PPh3)4和Na2CO3水溶液存在下在THF中处理15D以得到Suzuki偶合产物15E。用NaOH水溶液在MeOH中水解酯15E以得到酸15F。
实施例15
1-(2-氯苯基)5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-甲氧基-1H-吡唑 实施例15a 3-(5-溴-噻吩-2-基-3-氧代-丙酸甲酯的制备
在碳酸二甲酯(33.67mL，400mmol)的无水THF(200mL)溶液中加入用无水己烷预洗涤的NaH(12.0g，300mmol，60％分散液)。经由滴液漏斗逐滴加入1-(5-溴-噻吩-2-基)乙酮(20.51g，10mmol)的THF溶液。将反应混合物在氮气氛围下搅拌过夜。用冰水浴冷却反应混合物并用水终止反应然后用6.0M HCl酸化到pH 3。从水相中分离出有机相，用DCM洗涤有机相三次。将合并的有机相在无水Na2SO4上干燥并浓缩，得到深褐色油状产物3-(5-溴-噻吩-2-基-3-氧代-丙酸甲酯(25.8g，98％产率)。经1H NMR谱分析β-酮酸酯粗产物相对纯净。1H-NMR(CDCl3)δ7.48(d，J＝4.1Hz，1H)，7.13(d，J＝4.1Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.75(S，3H)。
实施例15b 5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-醇的制备
在3-(5-溴-噻吩-2-基-3-氧代-丙酸甲酯(2.0g，7.60mmol)在1.2MHCl的MeOH(20mL)溶液的溶液中加入2-氯苯肼盐酸盐(1.43g，7.98mmol)。将反应混合物加热回流4小时然后冷却。蒸发溶剂并通过快速柱色谱用10％乙酸乙酯的己烷溶液纯化残留物。回收得到白色固体产物5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-醇(1.89g，70％产率。MS(ES)355[M+H]+。
实施例15c [5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基]乙酸甲酯的制备
在5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-醇(2.21g，6.21mmol)的无水DMF溶液中加入K2CO3(1.72g，12.43mmol)和溴乙酸甲酯(1.2mL，12.43mmol)。将反应混合物在80℃在氮气氛围下加热过夜。蒸发溶剂然后将残留物溶解在DCM中并让其通过短的硅藻土板。浓缩溶剂并通过快速柱色谱(20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，得到[5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基]乙酸甲酯产物(2.36g，89％产率)。
实施例15d {1-(2-氯苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}乙酸甲酯的制备
在[5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基]乙酸甲酯(1.43g，3.33mmol)的无水THF(13.0mL)溶液中依次加入3-甲磺酰基苯基硼酸(0.80g，4.0mmol)、Pd(PPh3)4(192mg，0.17mmol)、Na2CO3(1.06g，10.0mmol)和水(1.0mL)。将反应混合物在70℃加热回流过夜。蒸发溶剂然后用50％乙酸乙酯的己烷溶液通过快速柱色谱纯化粗残留物，得到产物{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}乙酸甲酯(0.746g，45％产率)。1H-NMR(CDCl3)δ8.17(m，1H)，7.83(m，2H)，7.55(m，3H)，7.40(m，3H)，7.33(m，1H)，5.91(s，1H)，4.70(s，2H)，3.81(s，3H)，3.09(s，3H)。MS(ES)503[M+H]+。
下列化合物基本根据前述实施例来制备 1-(2-氯苯基)5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-甲氧基-1H-吡唑。1H-NMR(CDCl3)δ8.18(m，1H)，7.84(m，1H)，7.82(m，1H)，7.57(m，1H)，7.51(m，2H)，7.41-7.35(m，4H)，5.96(s，1H)，3.96(s，3H)，3.09(s，3H)。MS(ES)445[M+H]+。
实施例16
{1-(2-R-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}乙酸 {1-(2-R-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}乙酸的制备
在{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}乙酸甲酯(90mg，0.18mmol)的MeOH(8.0mL)溶液中加入NaOH(14.3mg，0.36mmol)和水(2.0mL)。将反应混合物在室温搅拌4小时。蒸发溶剂然后用1.0M HCl将混合物调节至弱酸性并用DCM萃取。分离有机相并在无水Na2SO4上干燥。蒸发溶剂得到产物{1-(2-R-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}乙酸(70mg，80％产率)。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.20(m，1H)，8.00(m，1H)，7.86(m，1H)7.65(m，4H)，7.55(m，2H)，7.48(m，1H)，6.34(s，1H)，4.88(s，2H)，3.20(s，3H)。MS(ES)489[M+H]+。
反应图16
如反应图15所示，还用MeMgBr的THF溶液处理酯15E以得到原醇16A。
实施例17
1-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}-2-甲基-丙-2-醇 1-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}-2-甲基-丙-2-醇的制备
在{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}乙酸甲酯(159mg，0.32mmol)的无水THF(5.0mL)溶液中加入MeMgBr(0.26mL，3.0M)的乙醚溶液。将反应混合物在氮气氛围下搅拌4小时。用NH4Cl水溶液终止反应混合物然后用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂得到1-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}-2-甲基-丙-2-醇(92mg，58％产率)。1H-NMR(CDCl3)δ8.07(m，1H)，7.87(m，1H)，7.73(m，1H)，7.59(m，1H)，7.49(m，4H)，7.40(m，1H)，7.34(m，1H)，5.49(s，1H)，3.89(s，2H)，3.59(s，1H)，3.07(s，3H)，1.06(s，6H)。MS(ES)503[M+H]+。
反应图17
在反应图17中，使用已知方法经由2-羟基乙酰胺类似物17F的环化来制备咪唑-噁唑啉模板17G。用三甲基铝接着用芳腈(R1-PhCN)处理苯胺17A以得到脒17B。所得脒中间体与溴丙酮酸乙酯在碱的存在下反应，然后经脱水步骤以形成咪唑产物17C。将17C与硼酸进行Suzuki偶合得到17D。17D上的酯基被水解以得到羧酸衍生物，用草酰氯处理所述羧酸衍生物以产生酰氯17E。酰氯17E与乙醇胺衍生物(R2R3C(HN2)CH2OH)反应以得到羟基乙酰胺17F，将17F在PPA的存在下环化以得到噁唑啉(4，5-二氢噁唑)17G。
实施例18
2-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-4，5-二氢噁唑 实施例18a N-(4-溴-2-氯苯基)-2，6-二氯苯甲脒的制备
在干燥的N2吹扫的500mL圆底烧瓶中加入4-溴-2-氯苯胺(18.3g，88.6mmol)和无水甲苯(100mL)。在0℃的溶液中逐滴加入2.0M的Me3Al甲苯溶液(58mL)。让溶液搅拌、升温至室温约1小时。在反应溶液中加入2，6-二氯苯腈(19.8g，115mmol)的甲苯溶液(50mL)。让反应溶液在90℃搅拌约24小时。让反应溶液冷却至室温，然后通过将反应溶液倒入含有2∶1 CHCl3/MeOH溶液和200g硅胶的Erlenmeyer三角烧瓶中终止反应。让浆液搅拌30min，然后在真空下在布氏漏斗中过滤。在旋转蒸发仪上浓缩滤液然后用10∶1己烷/Et2O混合物再沉淀所得残留物。通过真空过滤分离所得白色沉淀以得到28.3g(84％产率)N-(4-溴-2-氯苯基)-2，6-二氯苯甲脒。GCMS m/z＝378，380[M+]。
实施例18b 1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
在配有冷凝管的500mL圆底烧瓶中加入N-(4-溴-2-氯苯基)-2，6-二氯苯甲脒(28.3g，74.7mmol)、3-溴丙酮酸乙酯(18.8mL，149mmol)、碳酸氢钠(12.5g，149mmol)和EtOH(180mL)。让反应浆液回流搅拌2.5小时。将反应溶液倾析到干净圆底烧瓶中并在真空中浓缩。将所得残留物溶解到乙酸(120mL)中，然后让溶液回流搅拌1小时。将冷却的反应溶液在真空中浓缩，然后将产物残留物加入EtOAc(250mL)中并以NaCl水溶液(200mL×2)和NaHCO3水溶液(200mL)洗涤。分离有机相，在Na2SO4上干燥、过滤、浓缩并使用100％己烷～70％EtOAc流动相梯度通过SiO2柱来经色谱浓缩以得到23.5g(66％产率)的标题化合物。MS(ESI)474.0，476.0，478.2[M+H]+。
实施例18c 1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯的制备
在配有冷凝柱和搅拌磁子的2L圆底烧瓶中加入1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(21.1g，44.5mmol)、3-甲磺酰基苯基硼酸(9.78g，48.9mmol)、PdCl2(dppf)(1.09g，3mol％)、K2CO3(18.9g，137mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(250mL)和H2O(50mL)。让反应溶液在80℃搅拌2.5小时。用EtOAc(150mL)稀释反应溶液并将其过滤通过硅藻土板布氏漏斗以除去用过的Pd。将滤液转移到分液漏斗中并用NH4Cl水溶液(300mL)和NaCl水溶液(200mL)洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥、过滤、在旋转蒸发仪上浓缩并使用3％EtOAc～100％EtOAc的流动相梯度在300g SiO2柱上经色谱纯化从而得到19.3g(79％产率)标题化合物。MS(ESI)549.3，551.3，553.3[M+H]+。
实施例18d 1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸的制备
在250mL圆底烧瓶中加入1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(4.07g，7.40mmol)、MeOH(72mL)和2N NaOH水溶液(18.5mL)。让反应溶液在50℃搅拌2小时。反应溶液由EtOAc(200mL)稀释，通过加入1N HCl水溶液中和并倒入分液漏斗中。分离有机相，并用EtOAc(150mL×2)萃取水相。将合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤到圆底烧瓶中并在旋转蒸发仪上浓缩。将粗残留物在EtOAc/己烷溶液中再沉淀，然后在真空下过滤固体沉淀物从而得到3.22g(83％产率)标题产物。MS(ESI)521.3，523.3，525.3[M+H]+。
实施例18e 1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(2-羟乙基)酰胺的制备
在干燥、N2吹扫的100mL圆底烧瓶中加入1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(730mg，1.39mmol)和无水CHCl3(15mL)。将溶液冷却至0℃，然后加入草酰氯(610μL，7.00mmol)和数滴无水DMF。让反应溶液在1.5小时内搅拌升温至室温。在真空中除去溶剂和过量试剂。在粗酰氯残留物中加入无水CHCl3(12mL)、乙醇胺(170μL，2.78mmol)和DIEA(730μL，3.87mmol)。让反应溶液在50℃搅拌约1小时。用DCM(120mL)稀释反应溶液并将其转移到分液漏斗中。用NH4Cl水溶液(50mL×2)和NaCl水溶液(50mL)洗涤所述溶液。将有机相在Na2SO4上干燥、过滤、在旋转蒸发仪上浓缩并使用100％己烷～100％EtOAc的流动相梯度通过25g SiO2柱经色谱纯化从而得到482mg(61％产率)的酰胺产物。MS(ESI)564.2，566.2，568.2[M+H]+。
实施例18f 2-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2，6二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-4，5-二氢噁唑的制备
在含有1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(2-羟乙基)酰胺(473mg，837μmol)的40mL玻璃管中加入多聚磷酸(22.3g，115％H3PO4)。让混合物在130℃加热并搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入冰/H2O(400mL)。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水性反应混合物。有机相在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。粗产物使用5％EtOAc～100％EtOAc的梯度通过25g SiO2柱经色谱纯化得到312mg(68％产率)标题产物。MS(ESI)546.2，548.2，550.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，2H)，8.15(d，J＝2Hz，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.80(dd，J1＝2Hz，J2＝8Hz，1H)，7.74(t，J＝8Hz，1H)，7.47-7.58(m，3H)，7.38(d，J＝8Hz，2H)，4.37(t，J＝10Hz，2H)，3.94(t，J＝10Hz，2H)，3.30(s，3H)。
下列化合物基本根据前述实施例来制备 2-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑；MS(ESI)574.3，576.3，578.3[M+H]+； 2-[1-(3-氯-3′-乙磺酰基-联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑；MS(ESI)588.2，590.2，592.2[M+H]+； 2-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-4，5-二氢噁唑；MS(ESI)560.2，562.2，564.2[M+H]+； 2-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-4-甲基-4，5-二氢噁唑；MS(ESI)560.2，562.2，564.2[M+H]+； 2-[2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑；MS(ESI)540.2，542.2[M+H]+。
反应图18
如反应图18所示，制备噻唑啉环的方法是已知的。例如，用五硫化磷在回流的苯中处理酰胺17F以合成噻唑啉类似物18A。
实施例19
2-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-4，4-二甲基-4，5-二氢噻唑
在配有冷凝管的N2吹扫的50mL圆底烧瓶中加入1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)酰胺(140mg，236μmol)、无水苯(14mL)和P2S5(500mg，2.25mmol)。将反应溶液回流搅拌1小时。用EtOAc(100mL)稀释反应溶液并让其过滤通过布氏漏斗以除去过量P2S5。用0.1N NaOH水溶液洗涤滤液。分离有机相，在Na2SO4上干燥、过滤、在真空中浓缩然后使用100％己烷～80％EtOAc的梯度通过25g SiO2柱来经色谱分离以得到24mg(17％产率)标题化合物。MS(ESI)590.0，592.0，594.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(t，J＝2Hz，1H)，8.21(t，J＝2Hz，1H)，8.17(d，J＝2Hz，1H)，8.14(d，J＝8Hz，1H)，8.10(d，J＝8Hz，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.78-7.85(m，2H)，7.74(t，J＝8Hz，1H)，7.49-7.61(m，3H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，3.36(br s，2H)，3.26(s，3H)，1.48(s，6H)。
反应图19
如反应图19所示，从酰胺前体制备咪唑的方法是已知的。例如，很容易从甲酸17E获得的2-氨基乙酰胺19A，在三氯氧磷(III)的存在下被环化以合成咪唑类似物19B。
实施例20
1′-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2′-(2，6-二氯苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-1H，1′H-[2，4′]二咪唑 1′-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2′-(2，6-二氯苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-1H，1′H-[2，4′]二咪唑的制备
在配有冷凝管的N2吹扫的100mL圆底烧瓶中加入1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(2-氨基-2-甲基-丙基)酰胺(590mg，1.00mmol)、POCl3(0.91mL，10mmol)和无水1，4-二氧六环(35mL)。将反应溶液加热回流2小时。在冷却后的反应混合物中加入H2O(50mL)，然后将该混合物导入分液漏斗中。在该混合物中加入EtOAc(150mL)和1N NaOH水溶液以将pH值提升至8。用EtOAc(70mL×2)萃取水相，将合并的有机相在Na2SO4上干燥、过滤、在真空中浓缩，然后用100％己烷～90％EtOAc的梯度通过25g SiO2柱来进行色谱纯化以得到288mg(51％产率)标题化合物。MS(ESI)573.3，575.3，577.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，9.07(s，1H)，8.23(t，J＝2Hz，1H)，8.21(d，J＝2Hz，1H)，8.11(d，J＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.86(dd，J1＝2Hz，J2＝8Hz，1H)，7.75(t，J＝8Hz，1H)，7.54-7.65(m，3H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.29(s，3H)，1.47(s，6H)。
下列化合物基本根据前述实施例来制备 1′-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2′-(2，6-二氯苯基)-4，5-二氢-1H，1′H-[2，4′]二咪唑；MS(ESI)545.3，547.3，549.3[M+H]+； 2′-(2，6-二氯苯基)-1′-(3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-1H，1′H-[2，4′]二咪唑；MS(ESI)539.3，541.3[M+H]+。
反应图20
如反应图20所示，可以使用已知方法来合成含咪唑模板的[1，2，4]-噁二唑。例如，用乙酰胺肟在回流的吡啶中处理酰氯17E以得到[1，2，4]-噁二唑20A。
实施例21
5-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噁二唑 5-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噁二唑的制备
在100mL圆底烧瓶中加入1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(1.01g，1.93mmol)和无水CHCl3(17mL)。将反应溶液冷却至0℃，然后加入草酰氯(0.90mL，9.70mmol)和一滴无水DMF。让反应溶液搅拌升温至室温1.5h。在真空中浓缩溶液并将残留物溶在无水甲苯(19mL)中。在反应烧瓶中加入乙酰胺肟(286mg，3.86mmol)和吡啶(470μL，5.79mmol)。让反应溶液在N2下回流16小时。用EtOAc(100mL)稀释反应溶液并用饱和NH4Cl水溶液(150mL×2)洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥、过滤、在真空中浓缩，然后用100％己烷～80％EtOAc梯度通过25g SiO2柱进行色谱纯化以产生202mg(18％产率)标题化合物。MS(ESI)559.0，561.0，563.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.24(t，J＝2Hz，1H)，8.19(d，J＝2Hz，1H)，8.11(d，J＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.85(dd，J1＝2Hz，J2＝8Hz)，7.76(t，J＝8Hz，1H)，7.51-7.64(m，3H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.43(s，3H)。
下列化合物基本根据前述实施例来制备 5-[2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噁二唑；MS(ESI)525.3，527.3[M+H]+。
实施例22 表2～表19中的下列本发明的化合物根据前述实施例之一来制备。
表2

表3
表4
表5









表6































表7









表8








表9







表10
表11
表12

表13

表14
表15
表16

表17

表18


表19
反应图23
实施例23 2-{2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-1-甲酸-1，1-二甲基乙酯的制备
步骤1在2-(2-氯乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5g，20.24mmol)的200mL丙酮溶液中加入3g(20.24mmol)NaI。让反应在室温搅拌18h。通过TLC监测反应(20％EtOAc/己烷，板由KMnO4染色来显色)。将反应混合物经硅藻土过滤，浓缩并干燥以得到2-(2-碘乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8g，99％产率)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(d，9H)，1.99(s，3H)，2.20(m，1H)，3.50(m，2H)，4.90(m，2H)，4.50(m，1H)。
步骤2在N-(4-溴苯基)-2-(2-氯苯基)-2-甲基丙酰胺脒(3.51g，10mmol)的60mL二氧六环溶液中加入2-(2-碘乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.38g，10mmol)和NaHCO3(2.5g，30mmol)。将混合物在搅拌下加热至回流2天。通过LC/MS监测反应。冷却反应混合物并在硅藻土上过滤。将粗混合物先通过硅胶柱色谱纯化。含有预期产物的组分在通过制备HPLC纯化从而得到300mg(5.5％)2-(1-(4-溴苯基)-2-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(CD3OD)δ1.4(m，10H)，1.6(m，3H，)，1.8(m，1H)，1.9-2.3(m，5H)，3.4(m，1H)，3.6(m，1H)4.6(m，1H)，6.9(m，3H)，7.05(m，1H)，7.2(m，2H)，7.25(m，1H)，7.50(m，2H)；LC/MS M+H 544(观测值)。
步骤3在2-(1-(4-溴苯基)-2-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.036mmol)的THF(3mL)溶液中加入3-(甲磺酰基)苯基硼酸(14.7mg，0.073mmol)。在80℃～85℃搅拌所得溶液5分钟然后加入四(三苯基膦)合钯(0)(5mg～10mg)继而加入60L1.0M碳酸钠。将反应在80℃～85℃保持30分钟。LC/MS分析表明反应完全。冷却、在硅藻土上过滤并浓缩反应混合物。粗产物通过制备HPLC纯化以得到2-{2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(10mg，50％)。1H NMR(CD3OD)δ1.4(m，9H)，1.6(m，3H，)，1.8(m，1H)，1.9-2.3(m，5H)，3.2(s，3H)，3.4(m，1H)，3.6(m，1H)4.6(m，1H)，6.9(m，1H)，7.0(m，1H)，7.2(m，6H)，7.7(m，3H)，7.95(m，2H)，8.2(m，1H)；LC/MS M+H 620(观测值)。
实施例24 2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-4-吡咯烷-2-基-1H-咪唑
将2-{2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(200mg)和5mL的50％TFA的DCM溶液在室温搅拌20分钟。在真空中浓缩后，将反应混合物通过制备HPLC分离以得到2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-4-吡咯烷-2-基-1H-咪唑(150mg)1H NMR(CD3OD)δ1.6(m，3H，)，1.8(m，1H)，1.9(s，3H)，2.2-2.6(m，4H)，3.2(s，3H)，3.4(m，2H)，4.7(m，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，5H)，7.4(s，1H)，7.7(m，3H)，8.0(m，2H)，8.2(m，1H)；LC/MS M+H 520(观测值)。
实施例25 2-{2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-1-甲酸甲酯
在2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-4-吡咯烷-2-基-1H-咪唑的THF溶液中加入三乙胺，然后加入氯代碳酸甲酯。将该混合物在室温搅拌20分钟。在常规的水性处理后，将粗产物通过制备HPLC纯化以得到2-{2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-1-甲酸甲酯1H NMR(CD3OD)δ1.6(m，3H，)，1.8(m，1H)，1.9-2.3(m，5H)，3.2(s，3H)，3.4(m，1H)，3.7(m，4H)，4.6(m，1H)，5.1(m，1H)，6.9(m，1H)，7.2(m，6H)，7.7(m，3H)，7.95(m，2H)，8.2(m，1H)；LC/MS M+H 578(观测值)。
实施例26 4-(1-乙酰吡咯烷-2-基)-2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑
在2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-4-吡咯烷-2-基-1H-咪唑、乙腈和吡啶的溶液中加入乙酸酐。将该溶液加热回流1h。在常规水性处理后，通过制备HPLC纯化粗产物以得到4-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑1H NMR(CDCl3)δ1.6(m，3H，)，1.8(m，1H)，1.9(br，2H)，2.1(m，4H)，2.3(m，2H)，3.1(s，3H)，3.5(m，1H)3.7(m，1H)，4.5(m，1H)，5.0(m，1H)，6.8(m，2H)，7.1(m，5H)，7.6(m，2H)，7.7(m，1H)，7.8(m，1H)，7.9(m，1H)，8.2(m，1H)；LC/MS M+H 562(观测值)。
实施例27 2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-4-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑
在2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-4-吡咯烷-2-基-1H-咪唑和MeOH的溶液中加入甲醛，继而加入AcOH。搅拌反应20分钟，在反应混合物中加入NaCNBH3，然后继续再搅拌30分钟。在常规水性处理后，通过制备HPLC纯化粗产物以得到2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-4-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑1H NMR(CD3OD)δ1.6(m，3H，)，1.8(s，1H)，1.9(s，3H)，2.2-2.5(m，4H)，2.8(s，3H)，3.2(s，3H)，3.6(br，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，5H)，7.4(s，1H)，7.7(m，3H)，8.0(m，2H)，8.2(m，1H)；LC/MS M+H 534(观测值)。
反应图28
如反应图28所示，根据反应图17(化合物17C)来制备咪唑-酯中间体。酯28D与格式试剂EtMgBr反应以得到环丙醇产物28E。
实施例28
1-(2-(2-氯苯基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)环丙醇 实施例28a 1-(2-(2-氯苯基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)环丙醇的制备
在室温和氮气氛围中在咪唑酯(2-(2-氯苯基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，1.3g，2.7mmol)的25mL无水THF溶液中逐滴加入Ti(OPri)4(0.95mL，3.24mmol)，继而加入乙基溴化镁(15ml，15mmol，1.0M的THF溶液)。加入后，在室温搅拌反应混合物3小时。在0℃用饱和氯化铵终止反应。过滤通过硅藻土，分离两相，然后用EtOAc萃取水相三次。用盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。粗产物用100％己烷～30％乙酸乙酯的流动相梯度通过硅胶柱进行色谱纯化以得到白色固体(126mg，10％产率)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ7.97(m，4H)，7.79(m，2H)，7.57(m，1H)，7.45(m，4H)，7.30(m，，2H)，5.98(s，1H)，3.26(S，3H)，1.03(t，J＝3.2Hz，2H)；1.00(t，J＝3.2Hz，2H)，MS(ES)465[M+H]+。
反应图29
如反应图29中所示，根据反应图17(化合物17C)来制备咪唑-酯中间体。将酯29D与原位制备的格式试剂反应以得到环戊醇产物29E。
实施例29 1-(2-(2-氯苯基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)环戊醇的制备
实施例29a
在室温和氮气氛围中将镁(152mg，6.3mmol)和8mL无水THF置于三口烧瓶中。在其中逐滴加入二溴丁烷(648mg，3mmol)的1.5mL无水THF溶液。将混合物在室温搅拌1h，然后将溶液加热至40℃直到所有的镁进入溶液中。让混合物冷却至室温，然后在其中加入咪唑酯(2-(2-氯苯基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，1.2g，2.5mmol)的5mL无水THF溶液。加入后，将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在45℃加热1h。用饱和氯化铵在室温终止反应。分离两相，然后用EtOAc萃取水相三次。用盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。对粗产物用90％己烷～90％乙酸乙酯的流动相梯度通过硅胶柱进行色谱纯化以得到白色固体(85mg，7％产率)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.00(m，2H)，7.74(m，2H)，7.54(m，3H)，7.33(m，3H)，7.23(m，2H)，7.20(s，1H)，3.01(s，3H)，2.52(br s，1H)，2.18(m，2H)；2.04(m，4H)，1.85(m，2H)，MS(ES)493[M+H]+。
反应图30
反应图304-芳基咪唑类似物的制备a)ClCOCOCl，CH2Cl2，0℃～25℃；b)TMSCHN2，1∶1-CH3CN-THF，0℃～25℃；c)HCl-二氧六环；CH2Cl2，0℃～25℃；d)i)NaHCO3，30C，THF，80℃～85℃；ii)1∶1 HOAC-THF，80℃～85℃；e)[(Ph3P)4]Pd，3-(甲磺酰基苯基)硼酸，12.5∶1 THF-1.0M Na2CO3，80℃～85℃。
如反应图30所示，使用诸如草酰氯等各种试剂可将羧酸30A容易地转化为更有反应活性的酰卤化物30B。酰卤化物和相似反应活性的酰基衍生物与三甲基甲硅烷基重氮甲烷(或重氮甲烷)以形成重氮化酮。这类重氮化酮在酸的处理下分解以形成α-卤代酮30C。根据反应图17制备脒17D。α-卤代酮30C与芳脒17B以区域选择性方式进行反应以先产生羟基咪唑啉，后者在反应条件下或在诸如乙酸等催化剂的帮助下水解以形成咪唑30D。然后咪唑30D与芳基硼酸偶合以产生咪唑30E。
实施例30
6-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-2，2-二甲基-2，3-二氢吡喃-4-酮 实施例30a 6-(2-氯乙酰基)-2，2-二甲基-2，3-二氢吡喃-4-酮的制备
在250mL烧瓶中称取4.97g 6，6-二甲基-4-氧代-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸(29.2mmol)、50mL二氯甲烷和1mL DMF。将所得溶液在冰浴中冷却至0℃～3℃，然后于氮气中加入2.55mL(1.0当量)草酰氯。让反应升温至室温1.5小时然后在分液漏斗中用二氯甲烷和饱和NaHCO3洗涤反应。分离二氯甲烷，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。回收无色油状所得酰氯，产量5.00g(91％)。
在250mL烧瓶中加入5.0g酰氯(26.5mmol)、THF和乙腈各15.0mL，然后加入1.2当量TMS-重氮甲烷(1.0M的乙醚溶液，Aldrich)。将反应在室温搅拌3h，然后用乙酸乙酯和饱和NaHCO3在分液漏斗中洗涤。分离有机相，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。
将残留物溶解在50mL二氯甲烷中然后用1.0当量的4.0M HCl-二氧六环处理。将反应在室温搅拌1h然后用乙酸乙酯和1.0M Na2CO3在分液漏斗中洗涤。分离有机相，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱(Biotage，80g SiO2，以100％己烷～40％EtOAc在1h中梯度洗脱)纯化残留物以得到橙色固体产物，产量642mg(11％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.15(s，1H)，4.52(s，2H)，2.58(s，2H)，1.51(s，6H)；MS(EI)202[M·]-。
实施例30b 6-[1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-2，2-二甲基-2，3-二氢吡喃-4-酮的制备
在100mL烧瓶中称取642mg α-氯代酮(3.17mmol)、1.05g(3.05mmol)脒、258mg NaHCO3和10mL THF。将所得悬浮液在80℃～85℃加热24h，然后在分液漏斗中用乙酸乙酯和水洗涤。分离乙酸乙酯，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶快速色谱(Biotage，80g SiO2，以100％己烷～40％乙酸乙酯在1h中梯度洗脱)纯化。合并适当组分并在真空中浓缩从而得到橙色固体产物，产量650.7mg(42％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.34(m，4H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，6.29(s，1H)，2.59(s，2H)，1.54(s，6H)；MS(CI)492和494，各个[M+H]+。
实施例30c 6-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-2，2-二甲基-2，3-二氢吡喃-4-酮的制备
在50mL烧瓶中称取252mg溴化物(512μmol)、266mg硼酸(1.33mmol)和5mL THF。将所得溶液在80℃～85℃加热并加入四(三苯基膦)合钯(0)继而加入400μL 1.0M Na2CO3。将所得溶液在80℃～85℃加热，并加入四(三苯基膦)合钯(0)继而加入400μL 1.0M Na2CO3。将所得溶液在80℃～85℃加热3h然后用乙酸乙酯和1.0M Na2CO3在分液漏斗中洗涤。分离乙酸乙酯，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶快速色谱(Biotage，25g SiO2，以100％己烷～100％乙酸乙酯在30分钟中梯度洗脱)纯化。合并适当组分并在真空中浓缩从而得到无色固体产物，产量230.3mg(79％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.9(d，J＝8Hz，1H)，7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.65-7.72(m，3H)，7.45-7.50(m，3H)，7.28-7.34(m，2H)，6.31(s，1H)，5.30(s，1H)，3.10(s，3H)，2.60(s，2H)，1.55(6H)；MS(CI)567[M+H]+。
如实施例30所述制备下列化合物 3-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1-H-咪唑-4-基]-4-甲基呋咱；MS(CI)525[M+H]+。
4-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1-H-咪唑-4-基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮；MS(CI)540[M+H]+。
{3′-氯-4′-[2-(2-氯苯基)-4-(4-甲基呋咱-3-基)-咪唑-1-基]-3-氟-5-甲磺酰基-联苯-4-基}甲醇；MS(CI)573[M+H]+。
反应图31
如反应图31所示，使用已知方法经由2-羟基乙酰胺类似物BB1F的环化来制备咪唑-噁唑啉模板BB1G。根据反应图17制备咪唑酯BB1D。将BB1D的酯基水解以得到甲酸衍生物，用草酰氯处理该甲酸衍生物以产生酰氯BB1E。酰氯BB1E与乙醇胺衍生物(R2R3C(HN2)CH2OH)反应以得到羟基乙酰胺BB1F，将BB1F在PPA的存在下环化以得到噁唑啉(4，5-二氢噁唑)BB1G。
实施例31a 2-(1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑
实施例31a1 1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸的制备
在250mL圆底烧瓶中加入1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(3.60g，8.18mmol)、MeOH(65mL)和1N NaOH水溶液(41mL)。让反应溶液在50℃搅拌2小时。将反应溶液用EtOAc(200mL)稀释，加入1N HCl水溶液将其中和，并倒入分液漏斗中。分离有机相，用EtOAc(150mL×2)萃取水相。将合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤到圆底烧瓶中并在旋转蒸发仪上浓缩。将粗残留物在EtOAc/己烷中再沉淀，将固体沉淀物在真空下过滤以产生2.98g(88％产率)标题产物。MS(ESI)410.3，412.3，414.3[M+H]+。
实施例31a2 1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺的制备
在干燥的、N2吹扫的250mL圆底烧瓶中加入1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(2.97g，7.21mmol)和无水DCM(70mL)。在反应烧瓶中加入EDCI(2.76g，14.4mmol)、DMAP(180mg，1.44mmol)和2-氨基-2-甲基丙醇(2.1mL，21.6mmol)。让反应溶液在室温搅拌16h。在真空中浓缩反应溶液，然后将残留物溶解在EtOAc(200mL)中。用HCl水溶液(100mL×2)和NaCl水溶液(150mL)洗涤EtOAc溶液。将有机相在Na2SO4上干燥、过滤、在旋转蒸发仪上浓缩然后用100％己烷～100％EtOAc的流动相梯度通过25g SiO2柱进行色谱纯化以得到980mg(28％产率)酰胺产物。MS(ESI)481.2，483.2，485.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.61(d，J＝2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.37(m，2H)，7.24-7.30(m，2H)，7.08(d，J＝9Hz，1H)，5.34(br s，1H)，3.72(br s，2H)，1.41(s，6H)。
实施例31a3 1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺的制备
在配有冷凝柱和搅拌磁子的100mL圆底烧瓶中加入1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(956mg，1.98mmol)、3-甲磺酰基苯基硼酸(435mg，2.18mmol)，PdCl2dppf(150mg，10mol％)、K2CO3(830mg，6.00mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(50mL)和H2O(13mL)。让反应溶液在80℃搅拌2.5小时。将反应溶液用EtOAc(150mL)稀释并过滤通过硅藻土板布氏漏斗以除去用过的Pd。将滤液转移到分液漏斗中并用NH4Cl水溶液(100mL)和NaCl水溶液(100mL)洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥、过滤、在旋转蒸发仪上浓缩并用5％EtOAc～100％EtOAc的流动相梯度通过25g SiO2柱进行色谱纯化以得到885mg(80％产率)标题化合物。MS(ESI)556.3，558.3，560.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(t，J＝1.7Hz，1H)，8.06-8.13(m，2H)，8.03(s，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(dd，J1＝7.3Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.75(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38-7.48(m，3H)，5.18(br s，1H)，3.45(s，2H)，3.36(br s，1H)，3.31(s，3H)，1.37(s，6H)。
实施例31a4 2-(1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑的制备
在装有1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(315mg，564μmol)的40mL玻璃管中加入多聚磷酸(19g，115％H3PO4)。让该混合物在125℃加热并搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入冰/H2O(400mL)。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水相反应混合物。将有机相在上Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产物使用5％EtOAc～100％EtOAc的梯度通过12g SiO2柱进行色谱纯化以得到193mg(63％产率)标题产物。MS(ESI)546.2，548.2，550.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(t，J＝1.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.65-7.70(m，2H)，7.57(dd，J1＝7.3Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.43(dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.25-7.32(m，4H)，4.15(s，2H)，3.10(s，3H)，1.42(s，6H)。
实施例31b 2-(2-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑
实施例31b1 2-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺的制备
从以与实施例28c所述相似的方式获得的2-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸以与实施例31a所述相似的方式来合成2-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。分离出210mg(44％产率)灰白色粉末标题化合物。MS(ESI)566.3，568.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(br s，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(t，J＝8.3Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.36(br s，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1Hz，1H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(t，J＝8.0Hz，1H)，5.61(t，J＝6.0Hz，1H)，3.74(d，J＝6.0Hz，2H)，3.11(s，3H)，1.82(s，6H)，1.47(s，6H)。
实施例31b2 2-(2-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑的制备
从2-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺以与实施例31a2所述相似的方式来合成2-(2-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑。将粗产物用5％EtOAc～100％EtOAc的梯度通过12g SiO2柱进行色谱纯化来得到79mg(54％产率)标题产物。MS(ESI)548.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(br s，1H)8.00(d，J＝7.6Hz，1Hz)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(dd，J1＝7.8Hz，J2＝1Hz，1H)，7.05-7.18(m，4H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.37(s，3H)，1.81(s，6H)，1.34(s，6H)。
反应图32
如反应图32所示，噻唑啉的制备方法是已知的。例如，用五硫化磷在回流的苯中处理酰胺BB1F以合成噻唑啉类似物BB2A。
实施例32 2-(1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢噻唑
在配有冷凝管的N2吹扫的50mL圆底烧瓶中加入1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(361mg，646μmol)、无水苯(20mL)和P2S5(720mg，3.24mmol)。将反应溶液搅拌回流1.5小时。将反应溶液用EtOAc(100mL)稀释并过滤通过布氏漏斗以除去过量P2S5。用0.1N NaOH水溶液(60mL)和H2O(100mL)洗涤滤液。将分离出的有机相在Na2SO4上干燥、过滤、在真空中浓缩，然后用100％己烷～95％EtOAc的梯度通过12g SiO2柱进行色谱纯化以得到68mg(19％产率)标题化合物。MS(ESI)556.3，558.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(t，J＝2.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(br s，1H)，7.66-7.70(m，2H)，7.55(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43(dd，J1 8.5＝Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.27-7.33(m，4H)，3.22(s，2H)，3.10(s，3H)，1.51(s，6H)。
反应图33
如反应图33所示，可以使用已知方法来合成含咪唑模板的[1，2，4]-噁二唑。例如，用乙酰胺肟和碱处理酰氯BB1E以得到[1，2，4]-噁二唑BB3A。
实施例33 5-[1-(3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噁二唑
在100mL圆底烧瓶中加入1-(3-氯-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(以与实施例BB1中所述用于1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸相似的方式获得，350mg，707μmol)和无水CHCl3(15mL)。将反应溶液冷却至0℃，加入草酰氯(310μL，3.54mmol)和一滴无水DMF。让反应溶液搅拌升温至室温1.5h。将溶液在真空中浓缩，并将残留物溶在无水1，4-二氧六环(20mL)中。在反应烧瓶中加入乙酰胺肟(104mg，1.41mmol)和K2CO3(293mg，2.12mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后加入二甲苯(43mL)并将反应温度升至回流温度16小时。将反应溶液用EtOAc(100mL)稀释并用饱和NH4Cl溶液(150mL×2)洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥、过滤、在真空中浓缩，然后用100％己烷～100％EtOAc梯度通过25g SiO2柱进行色谱纯化以生成115mg(31％产率)标题化合物。MS(ESI)533.3，535.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，8.06(s，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(t，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(dd，J1＝7.8Hz，J2＝1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(m，1H)，7.02(dd，J1＝7.8Hz，J2＝1Hz，1H)，6.95(t，J＝8Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.39(s，3H)，1.79(s，3H)。
反应图34
如反应图34所示，可以使用已知方法来合成含咪唑模板的异噁唑BB4D。诸如化合物BB4B等在C4位置含有酮基的咪唑模板可以从咪唑乙酯BB4A通过与三甲基铝和N，N’-二甲基乙烯二胺反应来合成。诸如模板BB4C等1，3-二酮化合物可以从酮化合物BB4B使用多种已知克莱森(Claisen)型缩合来合成。这些1，3-二酮可以用作起始原料来制备异噁唑。例如，用羟胺在典型缩合条件下处理1，3-二酮BB4C以得到异噁唑BB4D。
实施例34 3-(1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)异噁唑
实施例34a 1-(1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-4，4，4-三氟丁-1，3-二酮的制备
在配有滴液漏斗的干燥的N2吹扫的50mL圆底烧瓶中加入1-(1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酮(640mg，1.56mmol)和无水THF(12mL)。将反应溶液冷却至-78℃，然后逐滴加入1.0M LHMDS的THF溶液(1.72mL)。在1h中让烯醇式溶液搅拌并升温至-20℃。将反应溶液冷却至-60℃，并加入三氟乙酸乙酯(370μL，3.12mmol)。在室温搅拌反应溶液16h。将反应溶液用H2O终止并用EtOAc(100mL)稀释。分离EtOAc相，在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产品用100％己烷～60％EtOAc梯度通过12g SiO2柱进行色谱纯化以生成120mg(86％产率)标题化合物。MS(ESI)507.0，509.0[M+H]+。
实施例34b 3-(1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)异噁唑的制备
在配有冷凝管的50mL烧瓶中加入1-(1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-4，4，4-三氟丁-1，3-二酮(138mg，273μmol)和MeOH(12mL)。在该溶液中加入羟胺-HCl(190mg，2.73mmol)。让反应溶液搅拌回流1.5h。将该溶液在真空中浓缩，然后将残留物加入EtOAc中并用NaHCO3水溶液(50mL×2)洗涤。分离EtOAc相，在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产品用100％己烷～60％EtOAc梯度通过12g SiO2柱进行色谱纯化以生成120mg(86％产率)标题化合物。MS(ESI)508.3，510.3[M+H]+。
实施例34c 3-(1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)异噁唑的制备
在8mL玻璃管中加入3-(1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)异噁唑(120mg，236μmol)、3-甲磺酰基苯基硼酸(52mg，260μmol)、PdCl2dppf(20mg，10mol％)、K2CO3(100mg，708μmol)、1，2-二甲氧基乙烷(6mL)和H2O(1.5mL)。让反应溶液在80℃搅拌2.5小时。将反应溶液用EtOAc(30mL)稀释并过滤通过硅藻土板布氏漏斗以除去用过的Pd。将滤液转移到分液漏斗中并用NH4Cl水溶液(40mL)和NaCl水溶液(40mL)洗涤。将有机相在上Na2SO4干燥、过滤、在旋转蒸发仪上浓缩，然后用5％EtOAc～100％EtOAc的流动相梯度通过12g SiO2柱进行色谱纯化以生成72mg(53％产率)标题化合物。MS(ESI)578.0，580.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.38(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，J＝8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.71-7-79(m，2H)，7.69(d，J＝7Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.36-7.42(m，2H)，3.34(s，3H)ppm；19F NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-81.9ppm。
反应图35
如反应图35所示，用不同硼酸或硼酸酯与如上所述制备的4-溴咪唑或4-碘咪唑模板偶合以得到多种杂环。
实施例35a 4-环丙基-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑的制备
实施例35a1
在5mL微波管中的化合物4-溴-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(224mg，0.430mmol)、环丙基硼酸(55mg，0.640mmol)、P(Cy)3(23mg，0.082mmol)和K3PO4·H2O(345mg，1.50mmol)在2.5mL甲苯和0.15mL H2O中的混合物中加入Pd(OAc)2(10mg，0.044mmol)。将管密封并用氩气气球吹扫五分钟。将反应在100℃搅拌24h然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释反应，并用饱和NH4Cl、盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后在真空中除去溶剂。将残留物用己烷∶乙酸乙酯通过柱色谱作为洗脱液纯化，并进而使用水∶TFA∶乙腈作为洗脱液通过制备HPLC纯化以得到白色固体4-环丙基-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(56mg，27％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.13-8.12(m，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.77(d，J＝8.58Hz，2H)，7.74-7.69(m，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.46-7.44(m，1H)，7.41(s，1H)，7.25(d，J＝8.58Hz，2H)，3.28(s，3H)，1.93-1.87(m，1H)，0.86-0.82(m，2H)，0.76-0.72(m，2H)；MS(ES)483.0[M+H]+。
实施例35b 2-(2，3-二氯苯基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-4-(噻吩-3-基)-1H-咪唑的制备
实施例35b1
在5mL微波管中称取220mg(0.39mmol)2-(2，3-二氯苯基)-4-碘-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑、108mg(0.84mmol)噻吩-3-基硼酸、25mg(31μmol)PdCl2(dppf)·CH2Cl2。将该混合物加入1，2-二甲氧基乙烷(2mL)中，并用400μL(0.14mmol)3.5M碳酸钾水溶液处理。将该化合物在Biotage Initiator微波反应器中在120℃加入30分钟。此时LC/MS显示出大的产物峰和一些较小的杂质峰。用EtOAc稀释反应混合物，用某些脱色碳和Na2SO4处理。将混合物过滤通过硅藻土板并用EtOAc洗涤板。在真空中浓缩滤液以得到深褐色油状物。将粗产物吸附到硅胶上，加样到12g硅胶柱顶部并用0％～100％的EtOAc己烷溶液梯度洗脱。收集主产物峰并在真空中浓缩以得到不纯褐色粉末。通过反相制备HPLC进一步纯化该不纯产物(3次进样)。(Phenomenex AxiaGemini C18 30×100mm 5μm，A＝带0.1％三氟乙酸的H2O，B＝带0.1％三氟乙酸的乙腈，30％B～100％B梯度，17分钟，35mL/分钟)。合并产物组分，通过加入饱和NaHCO3使之成碱性，并在真空中浓缩以除去乙腈。用CH2Cl2(3×)萃取所得碱性水溶液，将有机相在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。分离出所得白色固体2-(2，3-二氯苯基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-4-(噻吩-3-基)-1H-咪唑，产量89.8mg(44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14-8.12(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)7.73-7.70(m，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.55-7.50(m，2H)，7.49-7.46(m，2H)，7.40-7.37(m，1H)，7.32-7.25(m，4H)；3.10(s，3H)，MS(ES)525.2[M+H]+。
如上所述制备下列化合物。

1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-4-(4-甲基噻吩-3-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(m，1H)，7.93(m，1H)，7.82(m，1H)，7.75(m，2H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(m，4H)，7.42(m，1H)，7.40(s，1H)，7.26(m，2H)，7.02(m，1H)，3.01(s，3H)，2.45(s，3H)，MS(ES)539[M+H]+。

1-甲基-4-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑 1H-NMR(CDCl3，400MHz)8.10(m，1H)，7.93(m，1H)，7.82(m，3H)，7.73(m，1H)，7.65(t，J＝7.88，1H)，7.54(m，4H)，744(m，1H)，7.35(s，1H)，7.24(s，1H)，7.22(s，1H)，3.95(s，3H)，3.09(s，3H)；MS(ES)523[M+H]+。

4-(呋喃-3-基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(m，1H)，7.93(m，2H)，7.82(m，1H)，7.74(m，1H)，7.65(t，J＝7.9Hz，1H)，7.55(m，4H)，7.48(m，J＝1.90，1H)，7.45(m，1H)，7.37(s，1H)，7.25(s，1H)，7.22(s，1H)，6.74(m，1H)，3.09(s，3H)，MS(ES)509[M+H]+。

1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-4-(噻吩-3-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11-8.09(m，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.51(m，4H)，7.49-7.43(m，3H)，7.39-7.36(m，1H)，7.27-7.22(m，2H)，3.10(s，3H)；MS(ES)525.3[M+H]+。

1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-4-(噻吩-3-基)-1H-咪唑 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-8.10(m，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.71-7.70(m，1H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.39-7.34(m，2H)，7.34-7.25(m，3H)，3.04(s，3H)；MS(ES)525.2[M+H]+。
反应图36
如反应图36所示，可以经由Buchwald型反应将溴代咪唑或碘代咪唑转化为多种杂环。
实施例36 4-(氮杂环丁-1-基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑的制备
实施例36a 4-(氮杂环丁-1-基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑
将4-溴-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(188mg、0.361mmol)、氮杂环丁烷(0.4mL，5.94mmol)、L-脯氨酸(50mg，0.434mmol)、Cs2CO3(517mg，1.44mmol)、2.5mL无水DMF和CuI(69mg，362mmol)加入5mL微波管中并密封。将该管用氩气气球吹扫五分钟。将反应在120℃加热24h然后冷却至室温。将粗反应混合物通过HPLC用水∶TFA∶乙腈作为洗脱液直接纯化以得到淡黄色固体4-(氮杂环丁-1-基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(47mg，26％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.12-8.11(m，1H)，8.02-7.99(m，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.76(d，J＝8.60Hz，2H)，7.73-7.69(m，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.46-7.44(m，1H)，7.23(d，J＝8.60Hz，2H)，6.77(s，1H)，3.74(t，J＝7.34Hz，4H)，3.28(s，3H)，2.33-2.25(m，2H)；MS(ES)498.3[M+H]+。
以相似方法使用Buchwald条件制备下列化合物 1-{2-(2，6-二氯苯基)-1-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}-1H-吡唑
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(m，1H)，8.11(m，1H)，7.94(m，1H)，7.84(m，1H)，7.71(m，1H)，7.66(m，1H)，7.60(m，1H)，7.58(m，2H)，7.42-7.31(m，5H)，6.44(m，1H)，3.09(s，3H).MS(ES)509[M+H]+。
2′-(2，6-二氯苯基)-1′-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-1′H-1，4′-二咪唑
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(m，2H)，7.95(m，1H)，7.64(m，1H)，7.67(m，1H)，7.62(m，1H)，7.60(m，1H)，7.49(m，1H)，7.41-7.31(m，6H)，7.22(m，1H)。MS(ES)509[M+H]+。
2′-(2，6-二氯苯基)-2-甲基-1′-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-1′H-1，4′-二咪唑
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(m，1H)，7.96(m，1H)，7.85(m，1H)，7.70-7.63(m，3H)，7.56(m，1H)，7.44-7.37(m，7H)，3.10(s，3H)，3.03(s，3H)。MS(ES)523[M+H]+。
2-(2，6-二氯苯基)-1-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-4-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.91(m，1H)，7.82(m，1H)，7.63(m，1H)，7.54(m，1H)，7.52(m，1H)，7.32-7.22(m，5H)，6.41(s，1H)，3.35(m，4H)，3.08(s，3H)，2.01(m，4H)。MS(ES)512[M+H]+。
1-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-3-醇
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(m，1H)，7.92(m，1H)，7.81(m，1H)，7.72(m，1H)，7.64(m，1H)，7.55-7.48(m，3H)，7.38-7.30(m，2H)，7.22-7.17(m，2H).6.44(s，1H)，4.58(s，1H)，3.53(m，2H)，3.36(m，2H)，3.10(m，1H)，3.08(s，3H)，2.24(m，1H)，2.05(m，1H).)。MS(ES)528[M+H]+。
1-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(m，1H)，7.91(m，1H)，7.80(m，1H)，7.70(m，1H)，7.63(m，1H)，7.51-7.47(m，4H)，7.36(m，1H)，7.19(m，1H)，7.16(m，1H)，6.51(s，1H)，3.19(m，4H)，3.08(s，3H)，1.75(m，4H)，1.60(m，2H)。MS(ES)526[M+H]+。
1-{2-(2，6-二氯苯基)-1-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.93(m，1H)，7.92(m，1H)，7.83(m，1H)，7.64(m，1H)，7.57(m，1H)，7.55(m，1H)，7.36-7.28(m，5H)，4.14(m，2H)，3.09(s，3H)，2.63(m，2H)，2.24(m，2H)。MS(ES)526[M+H]+。
2-(2，6-二氯苯基)-1[(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-4-(1H-吡咯-1-基)-1H-咪唑
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(m，1H)，7.94(m，1H)，7.84(m，1H)，7.66(m，1H)，7.60(m，1H)，7.58(m，1H)，7.39(m，1H)，7.37(m，1H)，7.35-7.29(6H)，7.20(m，1H)，6.33(m，1H)，3.09(s，3H)。MS(ES)508[M+H]+。
1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-4-(1H-吡咯-1-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(m，1H)，7.94(m，1H)，7.82(m，1H)，7.75(m，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(m，4H)，7.42(m，1H)，7.40(s，1H)，7.28(t，J＝2.10，2H)，7.25(s，1H)，7.18(s，1H)，6.33(t，J＝2.10，2H)，3.01(s，3H)，MS(ES)508[M+H]+。
1′-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2′-(2-(三氟甲基)苯基)-1′H-1，4′-二咪唑-4-腈
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.11(m，1H)，8.10(m，1H)，8.00(m，1H)，7.95(m，1H)，7.82(m，1H)，7.79(m，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(m，4H)，7.40(m，1H)，7.39(s，1H)，7.28(m，2H)，3.10(s，3H)，MS(ES)534[M+H]+。
(1′-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2′-(2-(三氟甲基)苯基)-1′H-1，4′-二咪唑-4-基)甲醇
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(t，J＝2.10，1H)，8.07(m，1H)，7.95(m，1H)，7.82(m，1H)，7.77(m，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(m，4H)，7.42(m，1H)，7.40(s，1H)，7.28(s，1H)，7.26(m，2H)，4.69(s，2H)，3.10(s，3H)，MS(ES)539[M+H]+。
1-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡咯-2-腈
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(m，1H)，7.95(m，1H)，7.83(m，1H)，7.78(m，1H)，7.66(m，3H)，7.57(m，4H)，7.40(m，1H)，7.40(s，1H)，7.28(m，2H)，7.25(s，1H)，7.01(m，1H)，3.01(s，3H)，MS(ES)533[M+H]+。
反应图37
a)PdCl2(dppf)，PhMe，2-(三丁基甲锡烷基)噁唑，130℃。
如反应图37所示，从反应图28所示的4-溴咪唑模板经由Stille偶合利用PdCl2(dppf)来合成4-噁唑咪唑。
实施例37 2-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑的制备
实施例37a 2-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑的制备
将4-溴-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(163mg，0.313mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(236mg，0.659mmol)、1.5mL甲苯和PdCl2(dppf)(23mg，0.031mmol)加入微波管中并密封。将反应在微波炉中在130℃加热1h。冷却至室温后，将反映吸附到硅胶上并通过柱色谱用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液纯化，进而通过制备HPLC用水∶TFA∶乙腈作为洗脱液纯化以得到白色固体2-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑(58mg，36％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.35(s，1H)，8.17-8.16(m，1H)，8.15-8.14(m，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.83(d，J＝8.58Hz，2H)，7.75-7.70(m，3H)，7.66-7.64(m，1H)，7.40(d，J＝8.58Hz，2H)，7.35-7.34(m，1H)，3.28(s，3H)；MS(ES)510.1[M+H]+和532.2[M+Na]+。
除使用4-碘咪唑模板外，如上所述合成了下列化合物。

2-(1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑的制备 1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.28(s，1H)，8.23-8.21(m，1H)，8.18(s，1H)，8.12-8.09(m，2H)，7.96-7.94(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.75(t，J＝7.83Hz，1H)，7.66(d，J＝8.28Hz，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.41-7.36(m，1H)，7.35(s，1H)，3.30(s，3H)；MS(ES)511.0[M+H]+和533.0[M+Na]+。
反应图38
如反应图38所示，芳基或杂芳基锌试剂可以与碘代咪唑中间体经由钯介导的耦合步骤来偶合以得到杂环类似物。
实施例38a 2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)-4-甲基噻唑的制备
在5mL微波管中称取174mg(2.7mmol)锌粉和45mg(200μmol)无水CoBr2。将所述固体悬浮在1.7mL乙腈中，然后用45μL(0.55mmol)烯丙基氯继而用15μL三氟乙酸(33％在烯丙基氯中的体积/体积)处理所得悬浮液。在常温搅拌约10分钟后，用302mg(1.7mmol)2-溴-4-甲基噻唑的300μL乙腈溶液处理所述悬浮液。在常温搅拌约2小时后，由碘的Et2O溶液处理反应悬浮液的一个等分试样，加入硫代硫酸钠水溶液以还原碘从而终止反应，并在Na2SO4上干燥。该试样的GC/MS分析显示了来自噻唑锌试剂的碘化的大量碘代(甲基噻唑)，且没有残留2-溴-4-甲基噻唑的迹象。在反应容器中加入156mg(0.0.27mmol)2-(2，6-二氯苯基)-4-碘-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑、39mg(48μmol)PdCl2(dppf)·CH2Cl2。将反应混合物在Biotage Initiator微波反应器中加热到120℃加热1小时。此时，LC/MS显示处预期产物的大峰。将反应混合物用脱色碳处理，并用EtOAc然后用1N HCl稀释。将很色悬浮液过滤通过硅藻土板。分离各相，用EtOAc(3×)萃取酸性水相。将合并的有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤、在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩以得到褐色膜状物。在反相制备HPLC上以乙腈/水洗脱来纯化粗产物。(Phenomenex Axia Gemini C18 30×100mm 5μm，A＝H2O(带0.1％三氟乙酸)，B＝乙腈(带0.1％三氟乙酸)，30％B～100％B梯度，17分钟，35mL/分钟)。合并产物组分，加入饱和NaHCO3使其成碱性，在真空中浓缩以除去乙腈。用CH2Cl2(3×)萃取所得碱性水相，然后将有机相在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。分离出所得棕灰色粉末2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)-4-甲基噻唑，产量58.4mg(39％产率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-8.10(m，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.86-7.82(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)7.61-7.56(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.35-7.29(m，3H)，6.87-6.86(m，1H)，3.09(s，3H)，2.51(d，J＝1.0Hz，3H)；MS(ES)540.0[M+H]+。
如上所述制备下列化合物。
2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-8.11(m，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.86-7.83(m，2H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.42-7.38(m，2H)，7.36-7.28(m，4H)，3.10(s，1H)；MS(ES)526.3[M+H]+。
1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-4-(噻吩-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11-8.09(m，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.51(m，4H)，7.49-7.48(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.27-7.22(m，3H)，7.09-7.06(m，1H)；MS(ES)525.3[M+H]+。
实施例38b 1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-4-((R)-吡咯烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑的制备
实施例38b1 2-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-甲酸(R)叔丁酯的制备
在25mL圆底烧瓶中加入480μL(2.7mmol)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、650μL(2.8mmol)(-)-鹰爪豆碱(sparteine)和8mL甲基叔丁基醚。将所得溶液在丙酮/干冰浴中冷却。然后将该冷溶液用2.4ml(3.4mmol)的1.4M叔丁基锂的环己烷溶液逐滴处理。在-78℃搅拌90分钟后，将反应溶液的一个小试样用碘甲烷处理并通过GC/MS分析。GC/MS分析显示60％转化为锂化中间体的甲基化衍生物。在-78℃总共130分钟后，用1.8mL(1.8mmol)1M的ZnCl2的乙醚溶液处理反应。移走冷浴并让反应升温至常温。在常温1小时后，加入438mg(0.77mmol)4-碘-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑的2mL甲基叔丁基醚溶液。用5mg(160μmol)Pd(OAc)2和50mg(170μmol)tBu3P·HBF4处理混合物。将所得棕灰色悬浮液加热至50℃。在50℃搅拌16小时后，大多数溶剂已经蒸发。用10mL甲基叔丁基醚处理反应并通过LC/MS分析试样。LC/MS显示没有残留的4-碘-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑，一定量的脱碘化产品和看起来像产物的较小峰。用EtOAc和1N HCl稀释反应混合物。分离各相，用EtOAc(3×)萃取酸性水相。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤、在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩以得到褐色半固体。将粗产物在反相制备HPLC上以乙腈/水洗脱来纯化。(Phenomenex Axia Gemini C18 30×100mm 5μm，A＝H2O(带0.1％三氟乙酸)，B＝乙腈(带0.1％三氟乙酸)，30％B～65％B梯度，8分钟，35mL/分钟)。合并产物组分，加入饱和NaHCO3使其成碱性，并在真空中浓缩以除去乙腈。将所得碱性水相以CH2Cl2(3×)萃取，然后将有机相在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。分离得到澄清膜状物2-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-甲酸-(2R)-叔丁酯。产物的NMR谱非常复杂，可能是由于产品的旋转异构体造成的。用100μL三氟乙酸处理CDCl3 NMR样品约65小时NMR显示完全转化为产物。反应溶液的LC/MS分析显示了带有对于预期的脱保护胺产物的正确质量的大峰。
实施例38b2 1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-4-((R)-吡咯烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑的制备
在8mL管中称取70.2mg(110μmol)2-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-甲酸-(2R)-叔丁酯。将该材料溶在1.0mL CDCl3中并用150μL三氟乙酸处理。在常温3小时后，LC/MS显示完全转化为产物。将反应混合物在真空中浓缩，然后将所得褐色油状物通过反相制备HPLC以乙腈/水洗脱来纯化。(Phenomenex Axia Gemini C18 30×100mm 5μm，A＝H2O(带0.1％三氟乙酸)，B＝乙腈(带0.1％三氟乙酸)，10％B～100％B梯度，17分钟，35mL/分钟)。将产物组分合并，加入饱和NaHCO3使其成碱性，然后在真空中浓缩以除去乙腈。将所得碱性水相用CH2Cl2(3×)萃取，并将有机相在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。回收得到白色泡沫状1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-4-((R)-吡咯烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑，产量57.7mg(98％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.1-8.08(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54-7.48(m，4H)，7.38-7.34(m，1H)，7.21-7.17(m，3H)，4.27-4.22(m，1H)，3.26-3.17(m，1H).3.08(s，3H)，3.03-2.96(m，1H)，2.32-2.15(m，2H)，2.05-1.82(m，3H)；MS(ES)512.5[M+H]+。
实施例38b3 4-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑的制备
在8mL管中称取20.7mg(40μmol)1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-4-((R)-吡咯烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑。将该材料溶在MeOH(400μL)和HOAc(100μL)中。用20μL(240μmol)37％甲醛水溶液处理该溶液，然后在常温加入约8mg(125μmol)氰基硼氢化钠。在常温搅拌15分钟后，反应的LC/MS分析显示完全转化为产物。将反应溶液直接进样到反相制备HPLC中并以乙腈/水洗脱。(PhenomenexAxia Gemini C18 30×100mm 5μm，A＝H2O(带0.1％三氟乙酸)，B＝乙腈(带0.1％三氟乙酸)，10％B～100％B梯度，17分钟，35mL/分钟)。将产物组分合并，加入饱和NaHCO3使其成碱性，然后在真空中浓缩以除去乙腈。将所得碱性水相用CH2Cl2(3×)萃取，并将有机相在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。分离得到白色泡沫状4-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑，产量16.9mg(79％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.07(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54-7.48(m，4H)，7.43-7.38(m，1H)，7.27-7.18(m，4H)，3.41-3.30(m，1H)，3.28-3.20(m，1H)，3.08(s，3H)，2.44(s，3H)，2.41-2.26(m，2H)，2.13-1.94(m，2H)，1.90-1.79(m，1H)；MS(ES)526.5[M+H]+。
实施例38b4 1-((2R)-2-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-基)乙酮的制备
在8mL管中称取26.8mg(52μmol)1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-4-((R)-吡咯烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑。在该管中加入0.5mL THF，继而加入15μL(185μmol)吡啶和7μL(98μmol)乙酰氯。在常温搅拌30分钟后，反应的LC/MS分析显示完全转化为产物。加入少量水终止反应。将反应溶液直接进样到反相制备HPLC中并以乙腈/水洗脱。(Phenomenex Axia Gemini C18 30×100mm 5μm，A＝H2O(带0.1％三氟乙酸)，B＝乙腈(带0.1％三氟乙酸)，10％B～100％B梯度，17分钟，35mL/分钟)。将产物组分合并，加入饱和NaHCO3使其成碱性，然后在真空中浓缩以除去乙腈。将所得碱性水相用CH2Cl2(3×)萃取，并将有机相在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。分离得到白色粉末1-((2R)-2-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-基)乙酮，产量20.2mg(70％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.07(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.56-7.42(m，4H)，7.38-7.34(m，0.6H)，7.30-7.26(m，0.4H)，7.20-7.16(m，2.4H)，7.05-7.04(m，0.6H)，5.34-5.31(m，0.4H)，5.08-5.05(m，0.6H)，3.78-3.67(m，1H)，3.63-3.49(m，1H)，3.09(s，1.8H)，3.08(s，1.2H)，2.52-2.46(m，0.4H)，2.36-2.26(m，1.6H)，2.14(s，1.8H)，2.12(s，1.2H)，2.08-1.95(m，2H)；MS(ES)554.3[M+H]+。
反应图39
a)NH2NH2，PhMe，二氧六环，90℃；b)p-TSOH，原甲酸三乙酯，二甲苯，130℃，12h。
如反应图39所示，从酰基肼-咪唑中间体经由对甲苯磺酸和原甲酸三乙酯在二甲苯中合成了噁二唑-咪唑。所述酰基肼从酯-咪唑中间体通过与肼在甲苯和二氧六环的混合物中加热来合成。所述酯-咪唑根据反应图17制备(化合物17c)。
实施例39 2-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，4-噁二唑的制备
实施例39a 1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼的制备
在1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(2.63g，5.110mmol)的8mL 1∶1 PhMe∶二氧六环的溶液中加入肼(1mL，31.86mmol)。将反应在90℃加热12h然后冷却至室温。将反应过滤通过少量硅藻土以除去黑色沉淀，然后浓缩并至于高真空泵中。将残留物溶在最小量的二氯甲烷中并在搅拌下缓慢加入200mL醚。加入100mL醚，将白色沉淀过滤并用醚冲洗以得到白色固体1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)-苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼(1.77g，70％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.21(s，1H)，8.16(s，1H)，8.14-8.13(m，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.85-7.89(m，3H)，7.74-7.64(m，4H)，7.36(d，J＝8.58Hz，2H)，4.44(brs，2H)，3.28(s，3H)；MS(ES)501.3[M+H]+和523.2[M+Na]+。
如实施例39a所述制备下列化合物 1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-4-(噻吩-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11-8.09(m，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.51(m，4H)，7.49-7.48(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.27-7.22(m，3H)，7.09-7.06(m，1H)；MS(ES)525.3[M+H]+。
实施例39b 2-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，4-噁二唑的制备
在1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)-苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼(198mg，0.395mmol)和原甲酸三乙酯(1mL，6.01mmol)在1mL二甲苯的悬浮液中加入催化量的对甲苯磺酸。将反应在130℃加热12h。将反应冷却并将混合物吸附到硅胶上然后通过柱色谱用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液来纯化以得到白色固体2-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，4-噁二唑(96mgs，48％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.48(s，1H)，8.12(s，1H)，8.11-8.10(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.67(t，J＝7.83Hz，1H)，7.61-7.58(m，4H)，7.48-7.45(m，1H)，7.29-7.27(m，2H)，3.09(s，3H)；MS(ES)511.4[M+H]+和533.0[M+Na]+。
反应图40
a)异硫氰酸甲酯，K2CO3，H2O，100℃ 如反应图40所示，从酰基肼、异硫氰酸甲酯和碳酸钾在水中合成了4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮-咪唑。
实施例40 4-甲基-3-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮的制备
实施例40a 4-甲基-3-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮的制备
在1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)-苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼(215mg，0.430mmol)在8mL10％K2CO3溶液的悬浮液中经注射器加入异硫氰酸甲酯(0.06mL，0.877mmol)。将反应回流12h然后冷却至室温。在0℃用1M HCl中和反应，然后用3×10mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机相在MgSO4上干燥然后在真空中除去溶剂。将粗残留物吸附到硅胶上并通过柱色谱用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液来纯化以得到白色固体4-甲基-3-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮(27mgs，11％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ13.89(s，1H)，8.37(s，1H)，8.15-8.14(m，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.93-7.89(m，2H)，7.85(d，J＝8.58Hz，2H)，7.75-7.73(m，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.62-7.59，(m，1H)，7.41(d，J＝8.58Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.28(s，3H)；MS(ES)556.0[M+H]+和578.3[M+Na]+。
反应图41
如反应图41所示，通过用羰基二咪唑和三乙胺在THF中处理酰基肼来合成了1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮-咪唑。
实施例41 5-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮的制备
实施例41a 5-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮的制备
在1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼(216mg，0.432mmol)和三乙胺(0.132mL，0.949mmol)在1mL无水THF的溶液中加入羰基二咪唑(140mg，0.864mmol)。将反应在室温搅拌24h。将反应用乙酸乙酯稀释、用水和盐水洗涤并在MgSO4上干燥。将残留物吸附到硅胶上并通过柱色谱用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱夜来纯化以得到白色固体5-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(120mgs，52％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.48(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15-8.14(m，1H)，8.04-8.01(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)7.87-7.82(m，3H)，7.75-7.70(m，3H)，7.66-7.64(m，1H)，7.38(d，J＝8.61Hz，2H)，3.28(s，3H)；MS(ES)527.3[M+H]+和549.3[M+Na]+。
反应图42
a)i.乙酸酐，吡啶；ii.PPA，120℃ 如反应图42所示，从肼通过首先用乙酸酐和吡啶处理然后与PPA在120℃缩合来合成了2-甲基-1，3，4-噁二唑-咪唑。
实施例42 2-甲基-5-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，4-噁二唑的制备
实施例42a 2-甲基-5-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，4-噁二唑的制备
在0℃的1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)-苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼(192mg，0.383mmol)的1mL吡啶溶液中加入乙酸酐(0.085mL，0.767mmol)。移走冰浴然后将反应搅拌1h。在真空中除去溶剂然后在烧瓶中加入约3mL PPA。将反应在120℃加热2h。在反应完成后，在反应中加入10mL冰水。将该化合物转移到150mLErlenmeyer三角烧瓶中并用Na2CO3中和。将固体NaCl加入溶液中并用3×20mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机相在MgSO4上干燥然后在真空中除去溶剂。将残留物吸附到硅胶上并通过柱色谱用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液来纯化以得到白色固体2-甲基-5-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，4-噁二唑(25mgs，13％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.53(s，1H)，8.15-8.14(m，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.88-7.83(m，3H)，7.75-7.71(m，3H)，7.69-7.66(m，1H)，7.41(d，J＝8.58Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.58(s，3H)；MS(ES)525.0[M+H]+和547.3[M+Na]+。
除在酰化反应中使用三氟乙酸乙酯且脱水反应用POCl3作为溶剂并在80℃加热外，如上所述制备了下列化合物。
2-(1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.80(s，1H)，8.24-8.22(m，1H)，8.13-8.10(m，2H)，7.97-7.96(m，1H)7.87(dd，J＝8.36Hz，2.03Hz，1H)，7.76(t，J＝7.85Hz，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.43-7.39(m，1H)，3.30(s，3H)；MS(ES)579.0[M+H]+和601.3[M+Na]+。
反应图43
a)NH3，NaCN，MeOH；b)RCOCH2X，乙醇。
如反应图44所示，通过用氯丙酮在乙醇中处理酰胺并在140℃微波加热来生成了4位取代的噁唑-咪唑。所述酰胺通过用氨在甲醇中用氰化钠作催化剂来处理酯-咪唑中间体而合成。所述咪唑-酯根据反应图17制备(化合物17c)。
实施例43 4-甲基-2-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑的制备
实施例43a 1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺的制备
将乙基-1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H咪唑-4-甲酸酯(500mg，0.971mmol)、NaCN(10mg，0.194mmol)和6mL 2MNH3的MeOH溶液加入15mL密封管中并在60℃加热72h。冷却反应然后将化合物吸附到硅胶上通过柱色谱用己烷∶乙酸乙酯为洗脱液来纯化以得到白色固体1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(298mgs，63％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.14-8.13(m，2H)，8.04-8.01(m，1H)，7.92-7.89(m 1H)，7.85-7.80(m，3H)，7.74-7.65(m，4H)，7.45(s，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.27(s，1H)，3.28(s，3H)；MS(ES)486.1[M+H]+和508.3[M+Na]+。
实施例43b 4-甲基-2-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑的制备
将1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(266mg，0.547mmol)、氯丙酮(0.40mL，5.02mmol)和3mL乙醇加入5mL微波管中并密封。将反应管在140℃微波加热4h。在真空中除去溶剂并在残留物中加入饱和NaHCO3。将该混合物用3×10mL乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥并在真空中除去溶剂。将粗残留物吸附到硅胶上并通过柱色谱用己烷∶乙酸乙酯作洗脱液纯化，然后进一步通过制备HPLC用水∶TFA∶乙腈作洗脱液纯化以得到白色固体4-甲基-2-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑(30mgs，10％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.31(s，1H)，8.15-8.14(m，1H)，8.04-8.01(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.88-7.82(m，4H)，7.75-7.70(m，3H)，7.65-7.62(m，1H)，7.38(d，J＝8.58Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.16(s，3H)；MS(ES)524.5[M+H]+和546.3[M+Na]+。
除用3-溴-1，1，1-三氟丙酮和甲苯-二氧六环混合物代替氯丙酮和乙醇外，如上所述制备下列化合物。
2-(1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-4-(三氟甲基)噁唑
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.87(s，1H)，8.25-8.24(m，1H)，8.20-8.18(m，1H)，8.14-8.11(m，1H)，7.99-7.97(m，3H)，7.84-7.80(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.74-7.73(m，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.25(s，1H)，3.30(s，3H)；MS(ES)579.0。
反应图44
a)DibalH，DCM；b)(COCl)2，TEA，DMSO；c)TOSMIC，K2CO3，MeOH 如反应图44所示，通过用TOSMIC和K2CO3在甲醇中处理醛合成了噁唑-咪唑化合物。所述醛-噁唑中间体通过醇中间体的斯文氧化(Swern oxidation)来合成。所述醇通过用二异丁基氢化铝(Dibal H)还原的咪唑-酯而制成，该醇根据反应图44制备。
实施例44 5-(1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑的制备
实施例44a (1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)甲醇的制备
在-78℃的1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.00g，1.94mmol)的10mL二氯甲烷溶液中加入二异丁基氢化铝(9.7mL，9.70mmol)。将反应从-78℃至室温搅拌12h。用5mLMeOH终止反应，继而加入10mL罗谢尔盐(Rochelle’s salt)。用乙酸乙酯稀释并搅拌1h。将有机相分离，用1×10mL乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相并用MgSO4干燥以得到包色固体(1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(770mg，84％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.21-8.20(m，1H)，8.10-8.07(m，1H)，8.05-8.04(m，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.74(t，J＝7.84Hz，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.45-7.31(m，4H)，5.11(t，J＝5.69Hz，1H)，4.50(d，J＝5.79Hz，2H)，3.29(s，3H)；MS(ES)473.3M+H]+和495.0[M+Na]+。
实施例44b 1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醛的制备
在-78℃的草酰氯(0.20mL，2.33mmol)的5mL二氯甲烷溶液中逐滴加入DMSO，继而加入(1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(735mg，1.55mmol)的5mL二氯甲烷溶液。然后在-78℃加入三乙胺(1.3mL，9.30mmol)，将反应搅拌12h并升温至室温。将反应用50mL乙酸乙酯稀释，用1×50mL水、盐水洗涤并用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，将残留物通过柱色谱用己烷∶乙酸乙酯为洗脱液来纯化以得到白色固体1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(338mgs，47％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.90(s，1H)，8.56(s，1H)，8.22-8.21(m，1H)，8.12-8.09(m，2H)，7.97-7.94(m，1H)，7.84(dd，J＝8.33Hz，J＝2.04Hz，1H)，7.75(t，J＝7.82Hz，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.40-7.36(m，1H)，3.30(s，3H)；MS(ES)471.0[M+H]+。
实施例44c 5-(1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑的制备
在1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(197mg，0.418mmol)的2mL甲醇悬浮液中加入K2CO3。将反应在油浴中加热至65℃5h。在真空中除去甲醇并在管内加入水。然后用3×10mL乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空中除去溶剂。将残留物吸附到硅胶上并通过柱色谱用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液来纯化以得到白色固体5-(1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑(127mgs，60％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.42(s，1H)，8.22-8.21(m，1H)，8.12-8.09(m，2H)，8.03(s，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.83(dd，J＝8.34Hz，2.03Hz，1H)，7.75(t，J＝7.83Hz，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.49-7.42(m，3H)，7.40-7.36(m，1H)，3.30(s，3H)；MS(ES)510.0[M+H]+。
反应图45
如反应图45所示，根据反应图17(化合物17D)制备了咪唑-酯中间体。将酯17D与还原剂反应以得到醇，将该醇使用已知方法在三步中转化为取代的氰基产物。
实施例45 1-(1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-基)环戊烷腈的制备
实施例45a 1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-基)甲醇的制备
将DIBAL-H(1.0M的THF溶液，10mL)在常温加入搅拌中的1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.1g，2.138mmol)的干燥DCM(40mL)溶液中，将所得混合物在室温N2下搅拌过夜。逐滴加入MeOH以终止反应，继而加入10％罗谢尔盐。将混合物用EtOAc萃取两次。将有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在真空中蒸发。将粗产物通过快速色谱(SiO2，100％EtOAc～5％MeOH/EtOAc)纯化以得到白色固体1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-基)甲醇(976mg，96％)。MS(ESI)473[M+H]+。
实施例45b 1-(1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-腈的制备
将氯化亚砜(2mL，27.5mmol)加入搅拌中的1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-基)甲醇(976mg，2.06mmol)的干燥DCM(30mL)溶液中，将所得混合物在30℃在N2下搅拌4h。在真空中除去挥发物以得到白色固体4-(氯甲基)-1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑(1.1g)，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
将4-(氯甲基)-1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑(1.1g)、NaCN(1.2g，24.5mmol)和干燥DMF的混合物在100℃搅拌12h。在真空中除去溶剂，将残留物在水和EtOAc之间分配，分离两相，并用EtOAc洗涤水相。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在真空中蒸发。将粗产物通过快速色谱(SiO2，80％EtOAc/己烷)纯化以得到白色固体1-(1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-腈(730mg，74％)。MS(ESI)482[M+H]+。
实施例45c 1-(1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-基)环戊烷腈的制备
将管中的1-(1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-腈(137mg，0.2845mmol)、1，4-二溴丁烷(0.2mL，1.69mmol)，氯化三乙基苄铵(40mg)和50％NaOH溶液(3mL)的混合物在常温搅拌过夜，用冰-H2O稀释，然后用EtOAc萃取。将萃取液用H2O和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在真空中蒸发。将粗产物通过快速色谱(SiO2，70％EtOAc/己烷)纯化以得到白色固体标题化合物(108mg，71％)。MS(ESI)536[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.09(m，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.56-7.49(m，4H)，7.36-7.33(m，2H)，7.22-7.20(m，2H)，3.09(s，3H)，2.42-2.40(m，4H)，2.00-1.97(m，4H)。
如上所述制备下列化合物。

1-(1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-基)环戊烷腈 MS(ESI)508[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09-8.08(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.83-7.809(m，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.65(t，J＝7.93Hz，1H)，7.55-7.49(m，4H)，7.44(s，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.21-7.19(m，2H)，3.09(s，3H)，1.76-1.73(m，2H)，1.68-1.65(m，2H)。

4-(1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-腈 MS(ESI)552[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.09(m，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.65(t，J＝7.64Hz，1H)，7.57-7.48(m，4H)，7.36-7.33(m，2H)，7.23-7.21(m，2H)，4.09-4.05(m，2H)，3.92-3.85(m，2H)，3.09(s，3H)，2.44-2.37(m，2H)，2.18-2.15(m，2H)。
反应图46
如反应图46所示，根据反应图17(化合物17D)制备咪唑-酯中间体。在经由酰胺脱水转化为氰基中间体后，用已知方法制备了噁二唑类似物。
实施例46a 5-甲基-3-(1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑的制备
实施例46a1 1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-腈的制备
将耐压烧瓶中的1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(2.03g，3.94mmol)、EtOH(20mL)和浓氢氧化铵(20mL)的混合物在90℃搅拌过夜。冷却至室温后，在反应混合物中用N2鼓泡。1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺从该反应混合物中沉淀析出，过滤收集并直接用于下一步。MS(ESI)486[M+H]+。
在0℃将TFAA(2.5mL，17.7mmol)加入搅拌中的1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺(3.97g，8.177mmol)、Et3N(5mL，35.87mmol)和干燥DCM(100mL)的混合物中，将所得混合物在0℃搅拌2h。在真空中除去溶剂，将残留物通过快速色谱(SiO2，80％EtOAc/己烷)纯化以得到灰黄色到白色的固体1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-腈(3.13g，82％)。MS(ESI)468[M+H]+。
实施例46a2 N’-羟基-1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺脒的制备
将1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-腈(694mg，1.485mmol)、NH2OH.HCl(258mg，3.71mmol)，Et3N(0.6mL，4.3mmol)和干燥EtOH(15mL)的混合物在55℃在N2下搅拌5h。在真空中除去溶剂以得到白色固体N’-羟基-1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺脒，将其不经进一步纯化而用于下一步反应中。MS(ESI)501[M+H]+。
实施例46a3 5-甲基-3-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑的制备
将密封管中的粗N’-羟基-1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺脒(184mg，0.36mmol)和二甲基乙酰胺二甲基缩醛(3mL)的混合物在120℃搅拌2h，在真空中除去挥发物。将粗产物通过快速色谱(SiO2，90％EtOAc/己烷)纯化以得到白色固体标题化合物(113mg，60％)。MS(ESI)525[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.09(m，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.84-7.81(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.65(t，J＝7.74Hz，1H)，7.58-7.55(m，4H)，7.53-7.50(m，1H)，7.26-7.24(m，2H)，3.09(s，3H)，2.67(s，3H)。
实施例46b 5-异丙基-3-(1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑的制备
将异丁酰氯(0.1mL，0.94mmol)在常温下逐滴加入搅拌中的粗N’-羟基-1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺脒(185mg，0.36mmol)的干燥吡啶(2mL)悬浊液中，将所得混合物在密封管中在115℃搅拌5h。冷却至室温后，将反应混合物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水相。将合并的萃取液用水然后用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在真空中蒸发。将粗产物通过快速色谱(SiO2，80％EtOac/己烷)纯化以得到白色固体标题化合物(88mg，43％)。MS(ESI)553[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.09(m，1H)，7.96(s，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.65(t，J＝7.74Hz，1H)，7.56-7.51(m，5H)，7.27-7.24(m，2H)，3.35-3.28(m，1H)，3.09(s，3H)，1.48(s，3H)，1.46(s，3H)。
反应图47
如反应图47所述，根据反应图20中所述一般方法来制备甲酰胺脒。分别通过将甲酰胺脒与CDI或硫代CDI反应来制备噁唑-酮或噁二唑-硫酮。
实施例47 2-甲基-3-(1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-(2H)-酮的制备
实施例47a N-羟基-N-甲基-1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺脒的制备
将密封管中的1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-腈(374mg，0.8mmol)、MeNHOH.HCl(167mg，2mmol)，Et3N(0.5mL)和干燥EtOH的混合物在80℃搅拌2h，在真空中除去挥发物以得到白色固体N-羟基-N-甲基-1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺脒，将其不经进一步纯化而用于下一步反应。
实施例47b 2-甲基-3-(1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-(2H)-酮的制备
将密封管中的粗N-羟基-N-甲基-1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺脒(400mg)、CDI(425mg，2.62mmol)和干燥DCM(5mL)的混合物在60℃搅拌2h，在真空中除去挥发物。粗产物通过快速色谱(SiO2，5％MeOH/EtOAc)纯化以得到白色固体标题产物(150mg)。MS(ESI)541[M+H]+；]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.2(s，1H)，8.10-8.09(m，1H)，7.97-7.95(m，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.67 9t，J＝7.75Hz，1H)，7.62-7.58(m，3H)，7.54-7.50(m，1H)，7.27-7.24(m，3H)，4.23(s，3H)，3.10(s，3H)。
除用羟胺代替N-甲基羟胺外，如上所述制备下列化合物。

3-(1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-(2H)-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，8.29(s，1H)，8.16-8.15(m，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.93-7.91(m，1H)，7.88-7.83(m，3H)，7.76-7.72(m，4H)，7.41-7.39(m，2H)，3.29(s，3H)。MS(ESI)527[M+H]+。
以与反应图20所述相似的方法制备下列化合物，使用硫代CDI代替CDI。

2-甲基-3-(1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-(2H)-硫酮 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，8.11-8.10(m，1H)，7.97-7.95(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.68(t，J＝7.74Hz，1H)，7.63-7.59(m，3H)，7.56-7.52(m，1H)，7.27-7.23(m，3H)，4.38(s，3H)，3.10(s，3H)。MS(ESI)557[M+H]+。
反应图48
如反应图48所示，从酯-咪唑制备硫代酰胺，然后使用已知方法将硫代酰胺转化为噻二唑产物。
实施例48 3-甲基-5-(1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噻二唑的制备
实施例48a 1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-硫代酰胺的制备
将1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺(243mg，0.5mmol)、劳森试剂(Lawesson’s reagent，243mg，0.6mmol)和干燥苯(15mL)的混合物回流搅拌2h。在真空中除去溶剂，然后通过快速色谱纯化粗产物(SiO2，90％EtOAc/己烷)以得到黄色固体1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-硫代酰胺(250mg，100％).MS(ESI)502[M+H]+。
实施例48b 3-甲基-5-(1-(3′-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噻二唑的制备
将二甲基乙酰胺二甲基乙缩醛(DMADA)(3mL)加入1-(3’-甲磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-硫代酰胺(251mg，0.5mmol)的干燥DCM(5mL)溶液中，将所得混合物在室温N2下搅拌过夜，在真空中除去挥发物。将残留物荣在干燥EtOH(5mL)中，并加入干燥吡啶(0.5mL)然后加入羟氨基-O-硫酸(HSA)(235mg，2.08mmol)的干燥MeOH(5mL)溶液。在真空中除去挥发物，将残留物加入EtOAc，用水0.1N NaOH和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在真空中蒸发。通过快速色谱(SiO2，80％EtOAc/己烷)纯化粗产物以得到微红色固体标题化合物(116mg，43％)。MS(ESI)541[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11-8.10(m，1H)，8.00(s，1H)，7.96-7.93(m，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.66(t，J＝7.82Hz，1H)，7.60-7.56(m，4H)，7.45-7.43(m，1H)，7.27-7.25(m，2H)，3.09(s，3H0，2.72(s，3H)。表20中的本发明的下列化合物根据前述实施例之一来制备。
表20







在下列实施例中公开的生物学测试导向本发明的化合物调节LXRα和LXRβ的活性以及FXR活性的能力。可以理解，本领域普通技术人员会认可下列测试能用于测试本发明的化合物调节LXR和FXR的活性的能力。
实施例A FRET辅助激活因子测试 FRET辅助激活因子测试测定了LXR配体引发在LXR的配体结合域(LBD)与转录辅助激活因子蛋白之间的蛋白-蛋白相互作用的能力。该测试涉及重组的谷胱甘肽-S-转移酶(GST)-核受体配体结合域(LBD)融合蛋白和合成的生物素化的肽序列，所述肽序列衍生自诸如类固醇受体辅助激活因子1(SRC-1)等辅助激活因子肽的受体相互作用域。通常GST-LBD经由铕标记的抗GST抗体以铕螯合物(供体)来标记，并且所述辅助激活因子经由抗生物素蛋白链霉素-生物素键以别藻蓝蛋白(allophycocyanin)标记。
在核受体激动剂的存在下，所述肽被补充到GST-LBD而将铕和别藻蓝蛋白带到很近的距离内从而使能量可以从铕螯合物转移到别藻蓝蛋白。在以340nm的光激发所述复合体时，由铕螯合物所吸收的激发能被传送到别藻蓝蛋白片段从而造成了在655nm处的发射。如果铕螯合物没有被带到别藻蓝蛋白片段的近距离内，则很少或没有能量转移并且铕螯合物的激发造成了在615nm处的发射。因此，655nm处的发射光的强度指示了所述蛋白-蛋白相互作用的强度。
所需材料 a)部分纯化的重组蛋白，所述蛋白包括在框架上与LXR配体结合域(包括人类LXRα的氨基酸188～447，或人类LXRβ蛋白的氨基酸198-461)融合的谷胱甘肽-S-转移酶。
b)含有SRC-1 LXXLL受体相互作用基序的生物素化肽(B-SRC-1)。
c)与铕螯合物偶联的抗GST抗体(αGST-K)(来自Wallac/PE LifeSciences目录号AD0064)。
d)与别藻蓝蛋白相连的抗生物素蛋白链霉素(SA-APC)(来自Wallac/PE Life Sciences目录号AD0059A)。
e)1×FRET缓冲液(20mM KH2PO4/K2HPO4(pH 7.3)、150mMNaCl、2.5mM CHAPS、2mM EDTA、1mM DTT(新鲜加入))。
f)96孔或384孔黑色多孔板(来自LJL)。
储备溶液 0.5M KH2PO4/K2HPO4pH 7.3 5M NaCl 80mM(5％)CHAPS 0.5M EDTA pH 8.0 1M DTT(保持于-20℃) 筛选试剂的制备 通过将下列试剂合并来对适当数目的孔制备反应混合物5nM/孔GST-hLXRαLBD、5nM/孔GST-hLXRβLBD、5nM/孔抗GST抗体(Eu)、12nM/孔生物素-SRC-1肽、12nM/孔APC-SA，以1×FRET缓冲液调节体积至10μL/孔。
程序 在96孔或384孔黑色板(LJL)中加入0.5μL的1mM储备化合物(至约10μM最终浓度)或溶剂。将10μL(如上制备的)反应混合物加入多孔板的各孔中。封口温育或在黑暗中(APC是光敏性的)在室温温育1小时～4小时。经过该时间后，如果没有读取反应，可以将它们在4℃多储存数小时而没有太多的信号损失。
用下列条件使用LJL分析仪或相似仪器读板 通道1激发于330nm而发射于615nm。用于Eu螯合物 通道2激发于330nm而发射于655nm。用于APC 对于通道1每孔闪光＝100；积分时间＝1000μs；闪光间隔＝1×10ms；闪光后延迟＝200μs 对于通道2每孔闪光＝100；积分时间＝100μs；闪光间隔＝1×10ms；闪光后延迟＝65μs 实施例B 临近闪烁测试(SPA) SPA测试测定了由3H-24，25-环氧胆固醇与LXRα或LXRβ的结合产生的放射信号。该测试的挤出是使用含闪烁剂的SPA珠，从而当该SPA珠结合到将标记的配体带入与所述珠临近位置的受体时，来自标记的能量刺激闪烁剂发光。使用标准微板闪烁阅读器来测定光。可以通过评价所述化合物能与带有对受体已知的亲和力的放射标记配体相竞争的程度可以测定配体结合受体的能力。
所需材料 1.标记3H-24，25-环氧胆固醇(Amersham) 2.LXRα裂解液以粗裂解液生成的、表达了带有含6-HIS标签的RXR的LXRα/RXR异二聚体的杆状病毒 3.LXRβ裂解液以粗裂解液生成的、表达了带有含6-HIS标记的RXR的LXRβ/RXR异二聚体的杆状病毒 4.SPA珠Ysi铜His-标记SPA珠(Amersham) 5.板非结合表面96孔板(Corning) 6.蛋白裂解液稀释缓冲液(20mM Tris-HCl(pH 7.9)、500mMNaCl、5mM咪唑) 7.2×SPA缓冲液(40mM K2HPO4/KH2PO4(pH7.3)、100mM NaCl、0.05％Tween 20、20％甘油、4mM EDTA) 8.不带EDTA的2×SPA缓冲液(40mM K2HPO4/KH2PO4(pH7.3)、100mM NaCl、0.05％Tween 20、20％甘油) 储备溶液 0.5M K2HPO4/KH2PO4(pH 7.3) 0.5M EDTA(pH 8.0) 5M NaCl 10％Tween-20 甘油 蛋白裂解液的制备 通过遵循标准程序将适当的全长cDNA克隆到pBacPakhis1载体(Clontech，CA)内来制成了用于人类RXRα(登录号NM_002957)、LXRα(登录号U22662)、LXRβ(登录号U07132)的杆状病毒表达质粒。cDNA在pBAcPakhis1载体多聚接头中的插入创建了cDNA与pBacPakhis1中存在的N端聚His标记的框架融合。通过限制酶图谱和/或测序来确证了正确的克隆。
通过感染健康的Sf9昆虫细胞来制备细胞裂解液，所述细胞在27℃时大约1.25×106/mL的密度，每1L大小的转瓶中500mL的总体积并在标准条件下温育。为了制备LXRα裂解液，将昆虫细胞与LXRα表达盒在0.5～0.8的M.O.I.共转染，并与RXR表达盒在约1.6的M.O.I.共转染。为了制备LXRβ裂解液，将昆虫细胞与LXRβ表达盒在约1.6的M.O.I.共转染，并与RXR表达盒在约1.6的M.O.I.共转染。在两种情况下，细胞都在收集前在27℃以匀速摇晃温育48小时。
温育后，细胞通过离心收集并沉淀。将细胞沉淀在两提及的冰冷的新鲜制备的提取缓冲液(20mM Tris(pH 8.0)、10mM咪唑、400mMNaCl，每10mL提取缓冲液含有一片无EDTA蛋白酶抑制剂片剂(Roche目录号1836170))中重悬。
用Douncer将细胞在冰上缓慢匀化以达到80％～90％细胞裂解。将匀浆在预冷的转子(Ti50或Ti70或等效转子)中在4℃在45,000rpm离心30分钟。将上清液的等分试样在干冰上冰冻并在定量和质量控制之前在-80℃冰冻储存。将裂解液的等分试样在SPA测试中测试以确保每份之间的一致性，并在用Ni-NTA树脂(Qiagen)纯化后经由SDS-PAGE分析测试，并在用于筛选测试之前对蛋白浓度和表达水平进行调节。
筛选试剂的制备 [3H]24，25环氧胆固醇(EC)溶液对单个384孔板(或400孔)，在4.4mL的2×SPA缓冲液中加入21μL[3H]EC(比活76.5Ci/mmol，浓度3.2mCi/mL)以提供200nM的最终浓度。对各个额外的384孔板，在额外的4.0mL的2×SPA缓冲液中加入额外的19.1μL[3H]EC。孔中[3H]EC的最终浓度是50nM。
以蛋白裂解液稀释缓冲液稀释了LXRα裂解液(如上所制备)。对每个384孔板(或200孔)制备了1400μL稀释的LXRα裂解液，并且对各个额外的384孔板制备了1120μL稀释的LXRα裂解液。
以蛋白裂解液稀释缓冲液稀释了LXRβ裂解液(如上所制备)。对每个384孔板(或200孔)制备了1400μL稀释的LXRβ裂解液，并且对各个额外的384孔板制备了1120μL稀释的LXRβ裂解液。
SPA珠溶液对于384孔板(或400孔板)，将3.75mL不带EDTA的2×SPA缓冲液、2.25mL H2O和1.5mL Ysi His标记的SPA珠(取之前充分涡旋)一起混合。对于各个额外的384孔板，将额外的3.5mL不带EDTA的2×SPA缓冲液、2.1mL H2O和1.4mL Ysi His标记的SPA珠一起混合。
程序 制备了各种化合物的适当稀释溶液并移入多孔板的适当孔中。
在多孔板的列2～列23的各孔中加入9.1μL[3H]EC。
在多孔板的奇数行的列2～列23的各孔中加入5μL稀释的LXRα裂解液。
在多孔板的偶数行的列2～列23的各孔中加入5μL稀释的LXRβ裂解液。
在多孔板的列2～列23的各孔中加入17.5μLSPA珠溶液。
用透明密封层覆盖板并将其在常温下置于培养箱中1小时。
在温育后用发光读板器(MicroBeta，Wallac)用程序n ABASE3H_384DPM分析板。对n ABASE 3H_384DPM的设定是 计数模式(Counting Mode)DPM； 样品类型(Sample Type)SPA； ParaLux模式(ParaLux Mode)低背景； 计数时间(Count time)30秒 以相同方式进行了对LXRα和LXRβ的测试。所确定的Ki代表了至少两次独立剂量应答实验的平均值。可以通过非线性回归分析使用一位点竞争方程来确定对各个化合物的结合亲和力从而确定IC50，其中 Y＝底部+(顶部-底部) (1+10X-logIC50) 然后使用Cheng和Prusoff方程计算Ki，其中 Ki＝IC50/(1+[配体浓度]/配体的Kd) 对于本测试，通常配体浓度＝50nM且EC对所述受体的Kd如饱和结合所确定是200nM。
当在本测试中测试时，本发明的化合物展现出结合LXRα和/或LXRβ以及FXR的能力。
实施例C 共转染测试 为了在基于细胞的测试中测定化合物激活或抑制LXR的转录活性的能力，使用了共转染测试。据显示LXR作为带有RXR的异二聚体发挥作用。对共转染测试而言，将LXR和RXR的表达质粒与荧光素酶报告质粒一起经瞬时转染导入哺乳动物细胞内，所述荧光素酶报告质粒含有一个拷贝的通过LXR-RXR异二聚体结合的DNA序列(LXRE；Willy，P.et.al.1995)。以LXR激动剂对转染细胞的处理增加了LXR的转录活性，LXR的转录活性由荧光素酶活性的增加所测定。相似地，LXR拮抗剂活性能够通过确定化合物竞争性抑制LXR激动剂的活性的能力来测定。
所需材料 1.CV-1非洲绿猴肾细胞 2.共转染表达质粒，该质粒包括全长LXRα(pCMX-h LXRα)、LXRβ(pCMX-hLXRβ)或RXRα(pCMX-RXR)、报告质粒(LXREx1-Tk-荧光素酶)和对照(pCMX-半乳糖苷酶表达载体)(Willey等，Genes &Development 9 1033-1045(1995))。
3.诸如FuGENE6(Roche)等转染试剂。
4.1×细胞裂解缓冲液(1％Triton X 100(JT Baker X200-07)、10％甘油(JT Baker M778-07)、5mM二硫苏糖醇(Ditriotreitol)(QuantumBioprobe DTT03；裂解前新鲜加入)、1mM EGTA(乙二醇-二(B-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四乙酸)(Sigma E-4378)、25mM三羟甲基甘氨酸(Tricine，pH 7.8)(ICN 807420)) 5.1×荧光素酶测试缓冲液(pH 7.8)(0.73mM ATP、22.3mM三羟甲基甘氨酸、0.11mM EDTA、33.3mM DTT) 6.1×荧光素/CoA(11mM荧光、3.05mM辅酶A、10mM HEPES) 筛选试剂的制备 通过将CV-1细胞平板接种到T-175瓶或500cm2培养皿中来在实验前24小时准备CV-1细胞以便在转染当日达到70％～80％的融合。待转染的细胞数通过待筛选的板数来确定。各个384孔板需要1.92×106细胞或5000细胞/孔。通过将所需质粒DNA与阳离子脂质转染试剂FuGENE6(Roche)通过遵循与试剂一起提供的指引混合来制备DNA转染试剂。按照细胞系和待转染的容器尺寸实证确定了最佳DNA量。将10mL～12mL培养基加入DNA转染试剂并将该混合物在将培养基从T175cm2瓶中抽出后加入所述细胞。然后将细胞在37℃温育至少5小时以制备筛选细胞。
荧光素酶测试试剂通过在使用前合并下列试剂来制备(每mL) 10mL 1×荧光素酶测试缓冲液； 0.54mL 1×荧光素/CoA； 0.54mL 0.2M硫酸镁 程序 通过在384孔板的每孔内配入5μL化合物来制备测试板从而达到10μM的最终化合物浓度并且不超过1％的DMSO。从筛选细胞中除去培养基，将细胞用胰蛋白酶消化，通过离心收集细胞，计数并以约每板5000细胞的密度以约45μL的体积平板接种到如上制备的384孔测试板中。含有两种化合物和筛选细胞的测试板(总体积50μL)在37℃温育20小时。
在与化合物一起温育后，从细胞中除去培养基并加入裂解缓冲液(30μL/孔)。在常温下30分钟后，加入荧光素酶测试缓冲液(30μL/孔)并在光度计(自带注射器的PE Biosystems Northstar阅读器，或等价)上读取测试版。板在加入荧光素酶测试缓冲液后立刻读取。
LXR/LXRE共转染测试可以用来确定对于有效性的效价和百分比活性或百分比抑制的EC50/IC50值。有效性定义了化合物相对于高对照((N-(3-((4-氟苯基)-(萘-2-磺酰基)氨基)丙基)-2，2-二甲基丙酰胺))或低对照(DMSO/载体)的活性。从浓度以1/2LOG单位区分的8点曲线产生剂量应答曲线。各点代表来自384孔板的4孔数据的平均值。
将来自本测试的数据套入下列方程中，从该方程可以解出EC50值 Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10((logEC50-X)*坡斜率)) 因此，EC50/IC50被定义为激动剂或拮抗剂引发了在顶部(最大)值和底部(基线)值之间的中间值的应答的浓度。EC50/IC50值代表至少3次独立实验的平均值。对激动剂的相对有效性或％参照是通过比较由((N-(3-((4-氟苯基)-(萘-2-磺酰基)氨基)丙基)-2，2-二甲基丙酰胺))达到的最大应答来确定，所述最大应答在各个剂量应答实验中独立测定。
对于拮抗剂测试而言，可以将LXR激动剂加入384孔板的各孔内以引发应答。因而对各个拮抗剂的％抑制就是对所述激动剂的活性的抑制的衡量。在该实施例中，100％抑制将表明LXR激动剂的特异性浓度的活性已经减少至基线水平，所述基线水平被定义为仅在DMSO存在时测试的活性。
当本发明的化合物在本测试中测试时，所述化合物展示了调节LXRα和/或LXRβ以及FXR的活性的能力。优选的是，活性化合物调节了带有约10μM以下的EC50或IC50的LXR的活性。更优选的是，所述化合物展示了带有经由共转染测试测定的大于100％的有效性的在1μM或以下的EC50的激动剂活性。
实施例D 时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测试 TR-FRET测试如下进行在室温的384孔测试板中，在测试化合物的存在下，在FRET测试缓冲液(20mM KH2PO4/K2HPO4(pH 7.3)、150mM NaCl、2mM CHAPS、2mM EDTA、1mM DTT)中将8nM GST-法尼醇X受体-LBD(包括与法尼醇X受体的配体结合域框架融合的谷胱甘肽-S-转移酶，(人类法尼醇X受体的氨基酸244～471))、8nM铕标记的抗GST抗体(Wallac/PE Life Sciences目录号AD0064)、16nM生物素-SRC-1肽[5’-生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-CONH2]、20nM APC-SA[与抗生物素蛋白链霉素偶联的别藻蓝蛋白](Wallac/PE Life Sciences，目录号AD0059A)温育2小时～4小时。使用LJL Analyst用标准操作指引和条件(在65μs延迟后在发射波长615nm和665nm处读数，激发波长为330nm)收集数据。
实施例E FXR共转染测试 对于测定法尼醇X受体活性的基本共转染方案如下。在转染前24小时将非洲绿猴肾细胞平板接种以达到约70％～80％的融合。以下列表达载体转染细胞CMX-法尼醇X受体(全长人类法尼醇X受体)、CMX-RXRα(全长人类RXR)、Luc12((ECREx7-Tk-荧光素酶)荧光素酶报告基因构建体(参见WO 00/76523；Venkateswaran等，(2000)J.Biol.Chem.275 14700-14707)。使用CMX-β-半乳糖苷酶表达载体作为转染对照。所用转染试剂是DOTAP(Boehringer Mannheim)。将细胞与DOTAP/DNA混合物一起温育5小时，其后收集细胞并平板接种到含有适当浓度的测试化合物的96孔板或384孔板上。允许测试继续进行额外的18小时～20小时，其后以裂解缓冲液(1％triton X 100、10％甘油、5mM二硫苏糖醇、1mM EGTA、25mM三羟甲基甘氨酸，pH7.8)裂解细胞，并在荧光素酶测试缓冲液(0.73mM ATP、22.3mM三羟甲基甘氨酸、0.11mM EGTA、0.55mM荧光素、0.15mM辅酶A、0.5mM HEPES、10mM硫酸镁)存在下，在标准光度计读板器(PEBiosystems，NorthStar阅读器)上使用推荐的操作指引和条件测定了荧光素酶活性。
法尼醇X受体/ECREx7共转染测试(实施例E)和TR-FRET测试(实施例D)都能用于确立对于有效性的效价和百分比活性或百分比抑制的EC50/IC50值。有效性定义了化合物相对于高对照(鹅去氧胆酸，CDCA)或低对照(DMSO/载体)的活性。从浓度以1/2LOG单位区分的8点曲线产生剂量响应曲线。各点代表来自384孔板的4孔数据的平均值。数据曲线通过使用如下方程产生 Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*坡斜率)) 因此，EC50/IC50被定义为激动剂或拮抗剂引发了在顶部(最大)值和底部(基线)值之间的中间值的响应的浓度。EC50/IC50值代表至少3次独立实验的平均值。通过比较由鹅去氧胆酸达到的最大响应确定了对激动剂的相对有效性或％对照，所述最大响应在各个剂量响应实验中独立测定。
对于拮抗剂测试，将CDCA加入384孔板的各孔以引发响应。因此，对各个拮抗剂的％抑制是对CDCA活性的抑制的衡量。在该实施例中，100％抑制将表明CDCA的活性已经被降低至基线水平，所述基线水平被定义为在仅有DMSO存在时所述测试的活性。
公开于本文中并测试的大多数化合物展现了在至少一个如上测试中的活性(EC50或IC50小于10μM)。大多数化合物显示出1μM或以下的活性。此外，所述化合物展现出1μM EC50或以下的激动剂活性，并带有经由共转染测试所测定的大于100％的有效性。
实施例F 体内研究 为了评价本发明的化合物对关键靶标基因的直接调节，对动物施用了单次口服剂量的测试化合物并在不同的时间点收集组织。以载体或化合物通过口服管饲法对雄性C57BL/6小鼠(n＝8)用药。在用药后的不同时间点，经由眼球后静脉窦对动物取血用于血浆收集。然后使动物无痛致死，然后收集诸如肝脏和小肠粘膜并快速冷冻以用于进一步分析。对血浆的诸如总胆固醇、HDL当初和甘油三酯水平等脂质参数进行了分析。从冷冻组织中提取RNA并通过定量实时PCR可分析其对关键靶标基因的调节。为了鉴定LXR亚型对靶标基因的调节的特异性，在该相同方案中使用了LXR缺乏的小鼠(LXRα-/-或LXRβ-/-)和C57BL/6野生型对照。
血浆脂质评价 为了比较化合物在血浆胆固醇和甘油三酯上的影响，以化合物对动物用药一周并在整个研究过程中监测血浆脂质水平。每日通过口服管饲法以载体或化合物对雄性C57BL/6小鼠(n＝8)用药。在第-1(以便将动物集合)、1、3和7天取血浆样品。在每日用药三小时后收集样品。在研究的第7天，在收集血浆后，使动物无痛致死，然后收集诸如肝脏和小肠粘膜并快速冷冻以用于进一步分析。对血浆的诸如总胆固醇、HDL当初和甘油三酯水平等脂质参数进行了分析。从冷冻组织中提取RNA并通过定量实时PCR能够分析其对关键靶标基因的调节。为了鉴定LXR亚型对靶标基因的调节的特异性，在该相同方案中使用了LXR缺乏的小鼠(LXRα-/-或LXRβ-/-)和C57BL/6野生型对照。
胆固醇吸收 经对粪便中的标记的胆固醇的测定进行了对化合物抑制胆固醇吸收的评价。每日通过口服管饲法以载体或化合物对雄性A129小鼠用药7日。在研究的第7天，通过口服管饲法对动物施用[14C]胆固醇和[3H]-二氢谷甾醇。在后续24小时中将动物各自安置于金属架上以便收集粪便。然后将粪便干燥并研磨成细粉。从粪便中提取标记的胆固醇和二氢谷甾醇，并在液体闪烁计数器上对两者的比例进行技术从而评价由动物个体所吸收的胆固醇量。
实施例G 对本发明的化合物的LXR和FXR的测得的EC50或IC50 当如实施例2552中所述测试时，本发明的化合物展现出调节LXRα和/或LXRβ以及FXR的活性的能力。本发明的各种化合物的LXR和FXR活性显示于下表中；带有对于至少LXRα、LXRβ或FXR之一小于10μM的EC50或IC50值的那些化合物被认为是有活性的。在下表中，EC50或IC50数据如下显示A＜1μM，B＝1μM～10μM且C＞10μM。
可以理解的是本文所述的实施例和实施方式仅出于说明性目的，而根据其的各种修改和变化均可向本领域技术人员建议并且并入本申请的精神和范围以及所附权利要求的范畴之内。因此出于所有目的本文通过参考引入了本文引用的所有公开、专利和专利申请。
本文通过参考以其整体引入了本说明书中所提及和/或在申请数据表中所列举的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利申请。
从前文中应该理解的是，尽管在本文中出于说明目的对本发明的具体实施方式
进行了说明，然而可以在不背离本发明的精神和范畴之下进行各种修改。于是，本发明除受所附权利要求的限制外不受任何限制。本发明还包括了本文所注明的替代性方面的所有组合。可以理解本发明的任何和所有实施方式都可以联合任何其它实施方式来对本发明的额外实施方式进行说明。此外，可以将实施方式的任何元素与来自任何实施方式的任何和所有其它元素联合来对额外实施方式进行说明。
权利要求
1.一种根据下式的化合物，
或其可药用盐，其中
J11是-N＝且J21是-CR300-，或J11是-CR200-且J21是＝N-；
R00是G1、G21或RN；
R200是G1、G21或RC；
R300和R400独立地为RC或Q，条件是R300、R400和R500中有且仅有一个是Q；
Q是C3-6环烷基、杂芳基或杂环基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RQ取代，或Q是-X-Y-Z；其中
各个RQ独立地为芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、C(R110)＝C(R110)-COOH、氧代、＝S、-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z，其中各个RQ任选地不被取代或以1～4个R80取代；
R500是G1、G21、Q或RC；
条件是R00、R200和R500中仅有一个是G1且R00、R200和R500中仅有一个是G21；
G21是-J0-K0，其中
J0和K0独立地为芳基或杂芳基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RK基团取代；
各个RK独立地为氢、卤素、CR110＝CR110COOR110、硝基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z；
G1是-L10-R，其中
L10是化学键、L50、L60、-L50-L60-L50-或-L60-L50-L60-，其中
各个L50独立地为-[C(R150)2]m-；
各个L60独立地为-CS-、-CO-、-SO2-、-O-、-CON(R110)-、-CONR110N(R110)-、-C(＝NR110)-、-C(＝NOR110)-、-C(＝N-N(R110)2)-、-C3-C8环烷基或杂环基，
其中所述环烷基或杂环基任选地不被取代或以1～4个R140基团取代；
或各个L60独立地为C2-C6烃二基，
其中所述烃二基链任选地不被隔断或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)隔断；
R是芳基、杂环基、杂芳基或-(C3-C6)环烷基，其中R任选地不被取代或以1～4个RA取代，其中
各个RA独立地为卤素、硝基、杂环基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基、芳烷基、芳氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6卤代烷基、SO2R110、OR110、SR110、N3、SOR110、COR110、SO2N(R110)2、SO2NR110COR110、C≡N、C(O)OR110、CON(R110)2、CON(R110)OR110、OCON(R110)2、NR110COR110、NR110CON(R110)2、NR110COOR110、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或N(R110)2，其中
各个RA任选地不被取代或以1～4个基团取代，所述基团独立地为卤素、-C1-C6烷基、芳氧基、C0-6烷基SO2R110、C0-6烷基COOR110、C1-6烷氧基芳基、C1-C6卤代烷基、-SO2R110、-OR110、-SR110、-N3、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-SO2NR110COR110、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-CON(R110)OR110、-OCON(R110)2、-NR110COR110、-NR110CON(R110)2、-NR110COOR110或-N(R110)2；
RN是-L31-R60，其中
L31是化学键、-X3-(CH2)n-X3-、-(CH2)m-X3-(CH2)n-或-(CH2)1+w-Y3-(CH2)w-，其中
各个w独立地为0～5；且
各个X3独立地为化学键、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C≡C-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(＝N)(R110)-、-C(＝N-OR110)-、-C[＝N-N(R110)2]、-CO2-、-SO2-或-SO2N(R100)-；且
Y3为-O-、-S-、-NR70-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-OCO-、-OC(＝O)N(R100)-、-NR100CONR100-、-N(R100)SO2-或-NR100CSNR100-；
或L31是C2-6烃二基链，其中所述烃二基链任选地不被隔断或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)隔断；且
R60是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、-CN、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R110)2、-SO2R110、-S(＝O)2N(R110)2、-C(＝O)N(R110)N(R110)2或-C(＝O)N(R110)(OR110)，其中所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环基任选地不被取代或由1～4个R60a取代，其中
各个R60a独立地为-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z；
各个RC独立地为-L30-R70，其中
各个L30独立地为化学键或-(CH2)m-V10-(CH2)n-，其中
V10为-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR110-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(＝N-R110)-、-C(＝N-OR110)-、-C[＝N-N(R110)2]、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-、-SO2N(R100)-、-NR100CONR100-、-NR100CSNR100-、C3-C6环烷基或C3-C6环卤代烷基；
或各个L30独立地为C2-C6烃二基，
其中烃二基链任选地不被隔断或被-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-NR110-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-隔断；
各个R70独立地为氢、卤素、硝基、芳基、杂芳基、杂环基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z，
其中所述芳基、杂芳基和杂环基各自任选地不被取代或以1～4个R70a取代，其中
各个R70a独立地为芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、C(R110)＝C(R110)-COOH、氧代、-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z，其中各个R70a任选地不被取代或以1～4个R80取代，和
其中各个R80独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基(OR110)、C0-C6烷基OR110、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基COR110、C0-C6烷基COOR110或C0-C6烷基SO2R110；
各个R100独立地为-R110、-C(＝O)R110、-CO2R110或-SO2R110；
各个R110独立地为氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C1-C6卤代烷基或-N(R120)2，
其中任一个R110任选地不被取代或以1～4个R120基团取代；
各个R120独立地为卤素、氰基、硝基、氧代、-B(OR130)2、C0-C6烷基N(R130)2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR130)、C0-C6烷基OR130、C0-C6烷基COR130、C0-C6烷基SO2R130、C0-C6烷基CON(R130)2、C0-C6烷基CONR130OR130、C0-C6烷基SO2N(R130)2、C0-C6烷基SR130、C0-C6卤代烷基OR130、C0-C6烷基CN、-C0-C6烷基N(R130)2、-NR130SO2R130或-OC0-6烷基COOR130；
各个R130独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
各个R140独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基CONR110OR110、C0-C6烷基OR110或C0-C6烷基COOR110；和
各个R150独立地为氢、卤素、OR130、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基，其中
各个烷基任选地不被取代或以至少一个基团取代，所述基团独立地为卤素、氰基、硝基、叠氮基、OR130、C(O)R130、C(O)OR130、C(O)N(R130)2、N(R130)2、N(R130)C(O)R130、N(R130)S(O)2R130、OC(O)OR130、OC(O)N(R130)2、N(R130)C(O)OR130、N(R130)C(O)N(R130)、SR130、S(O)R130、S(O)2R130或S(O)2N(R130)2；
或者两个R150能够与相同或不同原子结合共同形成C3-C6环烷基；各个X独立地为-O-、-S-或-N(R100)-；
各个Y独立地为-[C(R150)2]p-或-C2-C6烯基，其中p是1、2、3、4、5或6；
各个Y’独立地为-[C(R150)2]p-、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地不被取代或以1～3个Z基团取代；
各个Z独立地为-H、卤素、-OR110、-SR110、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R100)2、-N3、-NO2、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-CN、-S(＝O)R110、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-S(＝O)2R110、S(＝O)2N(R110)2、-NR110COR110、-N(R110)C(＝O)N(R110)2、-N(R110)COOR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-C(＝O)N(R110)(OR110)、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或-OC(＝O)-N(R110)2；和
各个m和n独立地为0、1、2、3、4、5或6。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Q是杂芳基或杂环基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RQ取代。
3.如权利要求2所述的化合物，其具有下式之一
4.如权利要求3所述的化合物，其具有下式
5.如权利要求3所述的化合物，其具有下式之一
其中
x和z独立地为0、1、2、3或4；y是0、1、2或3；和
各个RJ独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
6.一种根据下式的化合物，
或其可药用盐，其中
J11是-N-或-CR200-，条件是
(i)当J11是N时，则J21是-CR300-；和
(ii)当J11是-CR200-，则J21是N；
R00是G1或G21，条件是R00和R500中有且仅有一个是G21；
R200是G1或RC，条件是R00和R200中仅有一个是G1；
R300是Q；
R400是RC或Q，条件是R300和R400中有且仅有一个是Q；
R500是G1、G21或RC，条件是R400和R500中有且仅有一个是RC；
Q是C3-6环烷基、杂芳基或杂环基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RQ取代；
RQ独立地是C(R110)＝C(R110)-COOH、氧代、＝S、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z；G21是-J0-K0，其中
J0和K0独立地是芳基或杂芳基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RK基团取代；
各个RK独立地为氢、卤素、硝基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z；
G1是-L10-R，其中
L10是化学键或-[C(R150)2]m-；
R是芳基或杂芳基，其中R任选地不被取代或以1～4个RA取代，
其中
各个RA独立地为卤素、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、SO2R110、OR110、SR110、SOR110、COR110、SO2N(R110)2、SO2NR110COR110、C＝N、C(O)OR110、CON(R110)2、CON(R110)OR110、OCON(R110)2、NR110COR110、NR110CON(R110)2、NR110COOR110、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或N(R110)2；
RC是-Z或-Y-Z；
各个R100独立地为-R110、-C(＝O)R110、-CO2R110或-SO2R110；
各个R110独立地为氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C1-C6卤代烷基或-N(R120)2，其中任一个R110任选地不被取代或以1～4个R120基团取代；
各个R120独立地为卤素、氰基、硝基、氧代、C0-C6烷基N(R130)2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR130)、C0-C6烷基OR130、C0-C6烷基COR130、C0-C6烷基SO2R130、C0-C6烷基CON(R130)2、C0-C6烷基CONR130OR130、C0-C6烷基SO2N(R130)2、C0-C6烷基SR130、C0-C6卤代烷基OR130、C0-C6烷基CN、-C0-C6烷基N(R130)2、-NR130SO2R130或-OC0-6烷基COOR130；
各个R130独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
各个R150独立地为氢、卤素、OR130、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；
或者两个R150与相同或不同原子结合共同形成C3-6环烷基；
各个X独立地为-O-、-S-或-N(R100)-；
各个Y独立地为-[C(R150)2]p-或-C2-C6烯基，其中p是1、2、3、4、5或6；
各个Z独立地是-H、卤素、-OR110、-SR110、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R100)2、-N3、-NO2、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-CN、-S(＝O)R110、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-S(＝O)2R110、S(＝O)2N(R110)2、-NR110COR110、-N(R110)C(＝O)N(R110)2、-N(R110)COOR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-C(＝O)N(R110)(OR110)、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或-OC(＝O)-N(R110)2；和
各个m独立地为0、1、2、3、4、5或6。
7.如权利要求6所述的化合物，其具有下式之一
8.如权利要求7所述的化合物，其具有下式之一
9.如权利要求8所述的化合物，其具有下式
10.如权利要求8所述的化合物，其具有下式
11.如权利要求8所述的化合物，其中G21是-J0-K0，其中J0和K0独立地为噻吩基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RK基团取代。
12.如权利要求11所述的化合物，其中J0是苯基，且任选地不被取代或以一个或两个RK基团取代；且K0是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RK基团取代。
13.如权利要求12所述的化合物，其中K0是任选地不被取代或以1～3个RK基团取代的苯基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中K0是以至少一个S(＝O)2(C1-6烷基)基团取代的苯基。
15.如权利要求8所述的化合物，其中G1是-L10-R，其中L10是化学键；而R是任选地不被取代或以1～2个RA取代的苯基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中各个RA独立地为氟、氯、甲基、三氟甲基、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110。
17.如权利要求15所述的化合物，其中R是以至少一个氯基团取代的苯基。
18.如权利要求15所述的化合物，其中R是以至少一个三氟甲基取代的苯基。
19.如权利要求8所述的化合物，其中G1是-L10-R，其中L10是-[C(R150)2]m-，其中m是1或2；且R是任选地不被取代或以1个或2个RA取代的苯基。
20.如权利要求19所述的化合物，其中各个RA独立地为氟、氯、甲基、三氟甲基、N(R110)2、N(R110)CON(R110)2、CON(R110)2、SO2R110、OR110、SR110或C(O)OR110。
21.如权利要求19所述的化合物，其中R是以至少一个氯基团取代的苯基。
22.如权利要求19所述的化合物，其中R是以至少一个三氟甲基取代的苯基。
23.如权利要求8所述的化合物，其中Q是任选地不被取代或以1～4个RQ取代的五元杂芳基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中Q是吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RQ取代。
25.如权利要求24所述的化合物，其中Q是1，3-噻唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，5-噁二唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基或1，3，5-噻二唑基，上述基团各自任选地不被取代或以1～2个RQ取代。
26.如权利要求8所述的化合物，Q是任选地不被取代或以1～4个RQ取代的五元杂环基。
27.如权利要求8所述的化合物，Q是咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡咯烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基、二硫戊环基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、1，3-间二氧杂环戊烯基、1，3-氧硫杂环戊烯基或1，3-二硫杂环戊二烯基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RQ取代。
28.如权利要求8所述的化合物，Q是4，5-二氢-1，3-噁唑基、4，5-二氢-1，3-噻唑基、4，5-二氢-1H，1′H-2，4′-咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、3，4-二氢-2H-吡喃基、氧杂环丁基或氮杂环丁基，上述基团各自任选地不被取代或以1～2个RQ取代。
29.如权利要求8所述的化合物，Q是任选地不被取代或以1～4个RQ取代的C3-6环烷基。
30.如权利要求29所述的化合物，Q是以1～2个RQ取代的环丙基或环戊基。
31.如权利要求29所述的化合物，Q是以CN、OH或OC1-6烷基取代的环丙基或环戊基。
32.如权利要求6所述的化合物，其具有下式之一
其中
x和z独立地为0、1、2、3或4；y是0、1、2或3；和
各个RJ独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
33.如权利要求32所述的化合物，其中Q是任选地不被取代或以1～4个RQ取代的五元杂芳基。
34.如权利要求32所述的化合物，其中Q是吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RQ取代。
35.如权利要求34所述的化合物，其中Q是1，3-噻唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，5-噁二唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基或1，3，5-噻二唑基，上述基团各自任选地不被取代或以1个或2个RQ取代。
36.如权利要求32所述的化合物，Q是任选地不被取代或以1～4个RQ取代的五元杂环基。
37.如权利要求32所述的化合物，Q是咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡咯烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊基、二硫戊环基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、1，3-间二氧杂环戊烯基、1，3-氧硫杂环戊烯基或1，3-二硫杂环戊二烯基，上述基团各自任选地不被取代或以1～4个RQ取代。
38.如权利要求32所述的化合物，Q是4，5-二氢-1，3-噁唑基、4，5-二氢-1，3-噻唑基、4，5-二氢-1H，1′H-2，4′-咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、3，4-二氢-2H-吡喃基或氮杂环丁基，上述基团各自任选地不被取代或以1个或2个RQ取代。
39.如权利要求32所述的化合物，Q是任选地不被取代或以1～4个RQ取代的C3-6环烷基。
40.如权利要求39所述的化合物，Q是任选地不被取代或以1个或2个RQ取代的环戊基或环丙基。
41.如权利要求39所述的化合物，Q是以OH或OC1-6烷基取代的环戊基或环丙基。
42.如权利要求32所述的化合物，其具有下式之一
其中
x和z独立地为0、1、2或3；y是0、1或2；和
各个RK和RJ独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
43.如权利要求42所述的化合物，其具有下式之一
其中
x和z独立地为0或1；
Y是0、1或2；
各个RK和RJ独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
44.如权利要求43所述的化合物，其具有下式之一
其中
x和z独立地为0或1；
Y是0、1或2；
各个RA独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；和
各个RK和RJ独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
45.一种根据下式的化合物，
或其可药用盐，其中
Q是C3-6环烷基；或者是五元或六元杂芳基或五元或六元杂环基，所述杂芳基或杂环基各自任选地不被取代或以1～2个RQ取代；
RQ独立地为氧代、＝S、-Z或-Y-Z；
G21是-J0-K0，其中
J0和K0是苯基，其各自任选地不被取代或以1～2个RK取代；
各个RK独立地为卤素、-Z或-Y-Z；
G1是-L10-R，其中
L10是化学键或-[C(R150)2]-；
R是苯基，其中R任选地不被取代或以1～2个RA基团取代，其中
各个RA独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
RC是-Z；
各个R110独立地为氢或-C1-C6烷基；
各个R150独立地为氢、卤素或(C1-C6)烷基；
各个Y独立地为-[C(R150)2]q-，其中q是1、2、3、4、5或6；和
各个Z独立地为H、卤素、氰基、-OR110、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110或-S(＝O)2R110。
46.如权利要求45所述的化合物，其中
各个RQ独立地为卤素、C1-6烷基，CF3、CN、氧代、＝S、C0-6烷基OR110、-C(O)R110或-C(＝O)OR110；
各个RK独立地为卤素或-S(＝O)2R110；
各个RA是卤素或C1-C6卤代烷基；和
RC是H。
47.如权利要求1所述的化合物，其选自表16和表20中所列化合物。
48.一种组合物，其包括如权利要求1、6、45或47所述的化合物和一种或多种可药用载体。
49.一种治疗、预防、抑制或改善疾病或病症的症状的方法，所述疾病或病症受核受体活性调节或影响，或者在所述疾病或病症中涉及核受体活性，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1、6、45或47所述的化合物。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述疾病或病症是高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、高血糖症、韦利斯氏病、血脂代谢异常、动脉粥样硬化、胆结石病、寻常痤疮、痤疮样皮肤症、糖尿病、帕金森氏病、癌症、阿尔茨海默氏病、炎症、免疫障碍、血脂异常、肥胖、特征在于表皮屏障功能受扰的疾病状态、表皮或粘膜分化受扰或过度增殖的疾病状态、或者心血管疾病。
51.一种调节核受体活性的方法，所述方法包括使权利要求1、6、45或47所述的化合物与所述核受体接触。
全文摘要
本文公开了诸如式LX～LXIV化合物的本发明的化合物及其可药用盐、异构体或前药，所述化合物及其可药用盐、异构体或前药可用作肝脏X受体(LXR)和法尼醇X受体(FXR)的活性的调节剂，其中R00、R200、R400、R500、J11、J21、G1、G21和Q如本文所定义。还公开了含有所述化合物的药物组合物和该化合物的使用方法。
文档编号C07D233/90GK101679297SQ200780051148
公开日2010年3月24日 申请日期2007年12月7日 优先权日2006年12月8日
发明者布兰特·C·博伦, 布雷特·B·布施, 顾晓惠, 瓦苏·贾马拉马达卡, 吕少波, 理查德·马丁, 拉朱·莫汉, 埃德温·施韦格, 小威廉·C·史蒂文斯, 王铁林, 谢益农, 维 许 申请人:埃克塞利希斯股份有限公司