专利名称：磷酸肌酸二钠盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种磷酸肌酸二钠盐的合成方法，尤其涉及一种医学临床心脏 内、外科临床应用中的心肌保护剂，属于高能化合物技术领域。
背景技术：
磷酸肌酸(CP)是一种含有高能磷酸键的高能化合物，在动物肌肉细胞中大
量存在，不但是从事时间短、强度大运动的重要能源，还是人体启动、加速和适 应环境条件迅速改变的应急能源。由于外源性磷酸肌酸没有列为兴奋剂的范畴， 近年来还被广泛应用于体育运动。磷酸肌酸还具有保护骨骼肌和心肌免受大强度 训练和比赛的紧张状态下造成的细胞内损害，提高训练后肌肉的恢复等一系列生 理、生化功能，因此外源性磷酸肌酸在医学领域中也被广泛使用。心脏内、外科 临床应用中把磷酸肌酸当做一种心肌保护剂，适用于心肌缺血、肥厚、心肌梗塞 及心衰的辅助治疗，亦可用作各种心脏手术。
磷酸肌酸多以钠盐形式使用。目前外源性磷酸肌酸钠的制备方法有合成法、
生物提取法和酶法。生物合成的酶法如IT1044765的专利文献报道，该法具有反 应条件温和、反应速率快和专一性强等特点。但酶反应的最适条件不易控制，且 反应结束除去酶蛋白比较困难。生物提取法主要以肌肉组织为原料，因肌肉组织 中磷酸肌酸相对含量偏低，故成本高。
用合成法制备磷酸肌酸钠是目前获得外源性磷酸肌酸的一个主要途径。合成 方法中包括钡盐工艺和无钡盐工艺。钡盐工艺多以肌酸为原料合成磷酸肌酸，如 哈尔滨理工大学学报(2004， 9巻4期，124页-126页)报道的方法，该法收率 较低，原料不能回收，浪费较大。无钡盐工艺如US3036087以亚磷酸二苄酯及甲 基异硫脲为原料经多步反应合成磷酸肌酸钠，此法合成路线太长，且反应中使用 了氧化汞等毒性试剂，故在实际生产中安全防护要求高，且成本也相应较高。
在磷酸肌酸钠的合成中若使用了钡盐，纯化不好则有可能会带入产品中，影 响产品安全性，因此无钡盐工艺应当是磷酸肌酸钠合成的主要开发方向。 US3632603的专利文献报道了由肌酐先与三氯氧磷反应制备得到氯代磷酰肌酐，
3后者用氢氧化钠水解、中和得到磷酸肌酐二钠，这为无钡盐方式合成磷酸肌酸二
钠提供了一个重要的中间体。
发明内容
本发明的目的是提供一种可最大限度地去除磷酸肌酐二钠制备过程中所产 生杂质的磷酸肌酸二钠盐的合成方法。
为实现以上目的，本发明的技术方案是提供一种磷酸肌酸二钠盐的合成方 法，其特征在于，采用无钡盐操作方法，其方法为
第一步.将磷酸肌酐二钠溶解于2-8倍重量的水中，冰水浴中用5%_20%倍重量 的活性碳脱色，滤过，向滤液中加入4-80倍重量乙醇，抽滤得磷酸肌酐 二钠精制品；
第二步.将第一步制得的磷酸肌酐二钠精制品，溶解于2-10倍重量的水中，加入 5%-20%倍重量的活性碳，冰水浴中搅拌1小时，滤过，向滤液中加入 氢氧化钠调节溶液pH13-14， 20-8(TC搅拌0. l-36小时，再于冰水浴中 用盐酸调pH7-10，室温5%-20%倍重量的活性碳脱色，滤过，向滤液中 加入6-100倍重量乙醇，室温继续搅拌12小时，抽滤得如式I所示的磷 酸肌酸二钠
、COOH I
第三步.将第二步制得的磷酸肌酸二钠溶解于2-10倍重量的水中，加入5%-20% 倍重量活性碳，20-80'C搅拌0.5-2小时，滤过，室温下向滤液中加入 4-80倍重量乙醇，室温继续搅拌12小时，抽滤得磷酸肌酸二钠精制品； 第四步.重复步骤三至磷酸肌酸二钠达到药用质量要求。
本发明工艺所使用的磷酸肌酐二钠参照美国专利文献US3632603制备，磷酸 肌酸二钠的产品质量用HPLC法和紫外吸收光谱法控制。磷酸肌酸二钠所要达到 的质量要求包括
1.含量测定照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测 定，磷酸肌酸二钠(C4H8N3Na205P)含量(按无水物计算)不少于97%;
NIC
H
义
NH2.有关物质肌酑《1%;肌酸《1%;总杂质《3%;
'3.透光率25%磷酸肌酸二钠水溶液在430，波长下的透光率》98%。
工艺歩骤中所使用溶剂为一般市售级别，无需特殊处理。
本发明的积极效果是技术方案中先将磷酸肌酐二钠进行精制，可最大限度 地去除磷酸肌酐二钠制备过程中所产生的杂质，该杂质若带入下一步反应中，将 增加产品的纯化次数。本发明通过对照试验证明若磷酸肌酐二钠不分离纯化， 直接水解，则产品纯化次数多，成本增加。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细说明。 实施例1
一种磷酸肌酸二钠盐的合成方法为
第一步.将磷酸肌酐二钠溶解于2倍重量的水中，冰水浴中用5%倍重量的活性
碳脱色，滤过，向滤液中加入4倍重量乙醇，抽滤得磷酸肌酐二钠精制 pi
叩s
第二步.将第一步制得的磷酸肌酐二钠精制品，溶解于2倍重量的水中，加入 10%倍重量的活性碳，冰水浴中搅拌1小时，滤过，向滤液中加入氢氧 化钠调节溶液pH13， 8CTC搅拌0. 1小时，再于冰水浴中用盐酸调pH7， 室温20%倍重量的活性碳脱色，滤过，向滤液中加入6倍重量乙醇，室 温继续搅拌12小时，抽滤得如式I所示的磷酸肌酸二钠
O NH
叉a NaCr 、N N"^COOH H i
CH3
第三步.将第二步制得的磷酸肌酸二钠溶解于2倍重量的水中，加入5%倍重量
活性碳，80'C搅拌0. 5小时，滤过，室温下向滤液中加入4倍重量乙醇，
室温继续搅拌12小时，抽滤得磷酸肌酸二钠精制品； 第四步.重复步骤三一次即得到达药用质量要求的磷酸肌酸二钠。含量测定 97.1%;有关物质肌酐《1%;肌酸《1%;总杂质《3%;透光率98.2%。
实施例2一种磷酸肌酸二钠盐的合成方法为 第一步.将磷酸肌酐二钠溶解于5倍重量的水中，冰水浴中用20%倍重量的活 性碳脱色，滤过，向滤液中加入40倍重量乙醇，抽滤得磷酸肌酐二钠 精串'J品；
第二步.将第一步制得的磷酸肌酐二钠精制品，溶解于6倍重量的水中，加入 20%倍重量的活性碳，冰水浴中搅拌1小时，滤过，向滤液中加入氢氧 化钠调节溶液pH13， 5(TC搅拌18小时，再于冰水浴中用盐酸调pH8. 5， 室温10%倍重量的活性碳脱色，滤过，向滤液中加入46倍重量乙醇， 室温继续搅拌12小时，抽滤得如式I所示的磷酸肌酸二钠
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第三步.将第二步制得的磷酸肌酸二钠溶解于6倍重量的水中，加入10%倍重量 活性碳，4(TC搅拌1小时，滤过，室温下向滤液中加入40倍重量乙醇， 室温继续搅拌12小时，抽滤得磷酸肌酸二钠精制品； 第四步.重复步骤三一次即得到达药用质量要求的磷酸肌酸二钠。含量测定
97. 4%;有关物质肌酐《1%;肌酸《1%;总杂质《3%;透光率98. 3%。
实施例3
一种磷酸肌酸二钠盐的合成方法为
第一步.将磷酸肌酐二钠溶解于8倍重量的水中，冰水浴中用10%倍重量的活 性碳脱色，滤过，向滤液中加入80倍重量乙醇，抽滤得磷酸肌酐二钠 棺市U口口
第二步.将第一步制得的磷酸肌酐二钠精制品，溶解于IO倍重量的水中，加入 5%倍重量的活性碳，冰水浴中搅拌l小时，滤过，向滤液中加入氢氧化 钠调节溶液pH14， 20'C搅拌36小时，再于冰水浴中用盐酸调pH10，室 温5%倍重量的活性碳脱色，滤过，向滤液中加入100倍重量乙醇，室 温继续搅拌12小时，抽滤得如式I所示的磷酸肌酸二钠、COOH
3 I
第三步.将第二歩制得的磷酸肌酸二钠溶解于IO倍重量的水中，加入20%倍重 量活性碳，2(TC搅拌2小时，滤过，室温下向滤液中加入80倍重量乙 醇，室温继续搅拌12小时，抽滤得磷酸肌酸二钠精制品；
第四步.重复步骤三一次即得到达药用质量要求的磷酸肌酸二钠。含量测定
97.9%;有关物质肌酐《1%;肌酸《1%;总杂质《3%;透光率98.7%。 对照实施例
第一步.参照US3632603的专利文献，冰水浴中将制备得到的氯代磷酰肌酐加 入到四倍物质的量的氢氧化钠的10%水溶液中，搅拌至溶解后用氢氧 化钠调pH13，室温水解36小时。盐酸调pH9. 0，加入反应液5倍体积 的乙醇，室温继续搅拌12小时。抽滤，干燥得磷酸肌酸二钠粗品。 第二步.将第一步制得的磷酸肌酸二钠溶解于10倍重量的水中，加入20%倍重 量活性碳，5(TC搅拌1小时，滤过，室温下向滤液中加入60倍重量乙 醇，室温继续搅拌12小时，抽滤得磷酸肌酸二钠精制品； 第三歩.重复歩骤二四次得到达药用质量要求的磷酸肌酸二钠。含量测定
97.2%;有关物质肌酐《1%;肌酸《1%;总杂质《3%;透光率98. 1%。
NIC
H
义
NH
o ^
权利要求
1.一种磷酸肌酸二钠盐的合成方法，其特征在于，采用无钡盐操作方法，其方法为第一步.将磷酸肌酐二钠溶解于2-8倍重量的水中，冰水浴中用5％-20％倍重量的活性碳脱色，滤过，向滤液中加入4-80倍重量乙醇，抽滤得磷酸肌酐二钠精制品；第二步.将第一步制得的磷酸肌酐二钠精制品，溶解于2-10倍重量的水中，加入5％-20％倍重量的活性碳，冰水浴中搅拌1-2小时，滤过，向滤液中加入氢氧化钠调节溶液pH13-14，20-80℃搅拌0.1-36小时，再于冰水浴中用盐酸调pH7-10，室温5％-20％倍重量的活性碳脱色，滤过，向滤液中加入6-100倍重量乙醇，室温继续搅拌12小时，抽滤得如式I所示的磷酸肌酸二钠第三步.将第二步制得的磷酸肌酸二钠溶解于2-10倍重量的水中，加入5％-20％倍重量活性碳，20-80℃搅拌0.5-2小时，滤过，室温下向滤液中加入4-80倍重量乙醇，室温继续搅拌8-16小时，抽滤得磷酸肌酸二钠精制品；第四步.重复步骤三至磷酸肌酸二钠达到药用质量要求。
全文摘要
本发明涉及一种磷酸肌酸二钠盐的合成方法，其特征在于，采用无钡盐操作方法，其方法为将磷酸肌酐二钠溶解于水中，冰水浴中用活性炭脱色，滤过，向滤液中加入乙醇，抽滤得磷酸肌酐二钠精制品；将制得的磷酸肌酐二钠精制品，溶解于水中，加入活性炭，冰水浴中搅拌，滤过，向滤液中加入氢氧化钠调节溶液pH13-14，搅拌，再于冰水浴中用盐酸调pH7-10，室温活性炭脱色，滤过，向滤液中加入乙醇，继续搅拌，抽滤得磷酸肌酸二钠；将制得的磷酸肌酸二钠溶解于水中，加入活性炭，搅拌，滤过，向滤液中加入乙醇，继续搅拌，抽滤得磷酸肌酸二钠精制品；本发明的优点可最大限度地去除磷酸肌酐二钠制备过程中所产生的杂质。
文档编号C07F9/22GK101492470SQ20081003288
公开日2009年7月29日 申请日期2008年1月22日 优先权日2008年1月22日
发明者磊 汤, 王立峰, 田雪飞, 幸 金 申请人:上海慈瑞医药科技有限公司