专利名称：一种医药中间体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药中间体及其制备方法领域。
技术背景血栓可使主要脏器发生缺血和梗塞，也可引起水肿和静脉功能不全，从而引发各种机能 障碍。目前用于临床的抗血栓代表药物为阿司匹林、氯吡格雷和阿西单抗。氯吡格雷的作用 强度比阿司匹林强、副作用小，临床用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合症、预 防冠状动脉呢支架植入术后的支架内再狭窄和血栓性并发症等。普拉格雷是与氯吡格雷类似 的四氢噻吩并吡啶类化合物，临床三期显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望 成为一个良好的抗血栓药物。普拉格雷的化学名称为2-乙酰氧基-5-(01-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]B比P定，结构式如下中国专利92111584公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下:该方法是用2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式1化合物)和a-溴代邻氟苄基环 丙基酮(式2化合物)为原料，在碱性条件下反应得到5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧 -2，4，5,6,7,7&六氢噻吩并[3，2-0|吡啶(式3化合物)，然后酰化得到2-乙酰氧基-5-(a-环丙基羰 基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(即普拉格雷)。但上述方法的缺陷在于，式(1)化合物作为制备普拉格雷的重要原料，目前在市场上并 没有廉价的工业品可买。而且，在美国专利US470510公开的现有技术中，其合成方法是由 4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶在低温下与正丁基锂、硼酸三丁酯反应得到5-三苯甲基-2-氧 -2，4,5，6, 7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶，最后与甲酸反应得到的。其反应条件比较苛刻，需要-40 'C的低温，同时正丁基锂易燃易爆，会给大规模生产带来危险。鉴于普拉格雷良好的药用前景，因此需要开发一种新的合适的中间体。发明内容本发明的目的之一就是提供一种新的普拉格雷中间体，该中间体制备方法简单，克服了 现有合成普拉格雷技术的上述缺陷，非常适于工业化大生产，且收率比现有的方法高。 本发明的另一个目的是提供上述中间体的制备方法。 为达上述目的，本发明采取的具体技术方案如下 一种医药中间体，其结构式如下<formula>formula see original document page 5</formula>R代表烷基，优选1 20个碳原子的烷基，特别优选1 3个碳原子的烷基。 如果需要的话，上述的医药中间体还可以是对应的盐，优选为盐酸盐、硫酸盐、马来酸等。上述医药中间体的制备方法，包括步骤一式(I )化合物和式(II)化合物在碱性条件下反应<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 5</formula>得到式(III)化合物，<formula>formula see original document page 6</formula>步骤二式(III)化合物卤化得到式(IV)化合物，步骤三式(IV)化合物与醇钠或醇钾在催化剂条件下反应得到式(V)化合物,其中X代表Br或Cl， R代表垸基。上述的步骤一，反应时所用的溶剂是本领域技术人员己知的，包括醇、酯类、二氯甲烷、 四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈、DMF等，优选乙腈和DMF，更优选的是DMF。反应温度根据 所用的溶剂，本领域技术人员可以选定最佳的温度范围。可以使用的碱包括无机碱和有机碱， 如如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺等，优选无机碱如碳酸 钠、碳酸钾等。另外还可以加入催化剂如碘化钠、碘化钾等。上述的步骤二，卤化反应时优选使用溴、氢溴酸溶液和双氧水。上述的步骤三，反应时所用的溶剂是本领域技术人员已知的，包括甲醇、四氢呋喃、二 氧六环、甲苯、二甲亚砜，优选四氢呋喃或二氧六环，最优选为二氧六环。卤化反应时所用 的催化剂包括亚铜盐或亚铜盐与碘化物的混合物，亚铜盐包括氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚 铜或碘化亚铜，优选溴化亚铜或碘化亚铜；碘化物包括碘化钠、碘化钾。所用的醇钠或醇钾 包括甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、苄醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等，优选为甲醇钠或乙醇钠。本发明新的普拉格雷中间体的制备方法，其中步骤三目标化合物如果需要的话，可以转 化为对应的盐，优选为盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐等。本发明的有益效果本发明利用现有的工业原料简便的制备了一种新的普拉格雷中间体， 使用该中间体来来制备普拉格雷，反应条件温和，不需要低温，不使用易燃易爆的原料，且 收率突出，适于大规模的工业化生产。
具体实施方式
优选的实施方式和具体操作参考下面的实施例。 实施例1 25-节基-4,5,6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式III)的制备将4，5，6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(7.0g)、碳酸钾(7.2g)与乙腈(50ml)混合，加入氯 化苄(6.1g)，搅拌0.5小时后回流3小时。冷却，过滤，滤液浓縮至干，加入乙酸乙酯G0ml) 和水(50ml)，分液，水层用乙酸乙酯(30mlX2)提取，合并有机层，水洗，干燥，浓縮至 干得到标题化合物5-苄基-4,5,6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶8.3g，收率90.8%。4,5，6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(18.0g)、碳酸钾(18.6g)、氯化苄(15.0g)、碘化钠(0.8g) 于DMF (100ml)中搅拌0.5小时后于80。C反应3小时，冷却，加入水(150ml)和乙酸乙酯 (100ml)，分液，水层用乙酸乙酯(50mlX2)提取。合并有机层，水洗，干燥，浓縮至干得 标题化合物23.2g，收率98.7%。实施例32-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式IV)的制备将实施例2得到的化合物(23.2g)溶于醋酸(100.0ml)、40X氢溴酸(75.0ml)、甲醇(100ml) 中，冰水浴冷却下滴加30%双氧水(33.0ml)的甲醇(100ml)溶液，室温搅拌3小时。滴加 硫代硫酸钠溶液(150ml)，再滴加饱和碳酸钠溶液至pH为9， 二氯甲烷(100mlX3)提取， 合并有机层，水洗，干燥，浓縮至干得浅黄色固体30.5g，收率97.8%。实施例4 62-甲氧基-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(式V)的制备将钠(0.43g)溶于甲醇(20ml)，加入2-溴-5-苄基-4,5，6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(3.88g)、 溴化亚铜(0.17g)，搅拌回流12小时。冷却，过滤，滤液浓縮至干，加入乙酸乙酯(30ml) 和水(50ml)，分液，水层用乙酸乙酯(30mlX2)提取，合并有机层，水洗，干燥，浓縮至 干得油状物3.3g，柱分离得到标题化合物1.3g，收率39.8%。将钠(5.6g)溶于甲醇(120ml)，浓縮至干，加入四氢呋喃(100ml)、 2-溴-5-苄基-4,5，6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(7.5g)、溴化亚铜(0.34g)和碘化钠(0.15g)，搅拌回流24小时。冷 却，过滤并用乙酸乙酯洗涤，滤液浓縮至干，加入乙酸乙酯(150ml)和水(250ml)，分液， 水层用乙酸乙酯(50mlX2)提取，合并有机层，乙二胺四乙酸二钠溶液(50ml)、水(50ml X2)洗，干燥，浓縮至干得油状物5.7g，柱分离得到标题化合物3.8g，收率60.2%。将钠(24.0g)溶于甲醇(350ml)，浓縮至干，加入二氧六环(300ml)、 2-溴-5-苄基-4，5,6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(30.5g)、溴化亚铜(1.5g)和碘化钠(0.8g)，搅拌回流16小时。冷 却，过滤并用甲醇洗涤，滤液浓縮至干，加入乙酸乙酯(150ml)和水(250ml)，分液，水层 用乙酸乙酯(100mlX2)提取，合并有机层，乙二胺四乙酸二钠溶液(100mlX2)、盐水(100ml X3)洗，干燥，浓缩至干得油状物29.3g。加入乙酸乙酯(200ml)，滴加氯化氢的乙醇溶液 pH为l，冰水浴搅拌l小时，过滤并用乙酸乙酯洗，烘干得浅黄色固体24.0g，收率82.2%。实施例72-甲氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的制备将2-甲氧基-5-苄基-4，5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(20.0g)加氢氧化钠溶液调节pH 为12，用乙酸乙酯(150mlX3)提取，合并有机层，水(100mlX3)洗，干燥，浓縮至干得 油状物。加入甲苯(240ml)、 二异丙基乙胺(26.5ml)和氯甲酸苯酯(20ml)， 7(TC搅拌反应 2小时。冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液(180ml)，分层，有机层用饱和碳酸氢钠(120mlX2) 洗涤，再用盐水(120ml)洗涤。有机层浓缩至干，加入二甲亚枫(120ml)、氢氧化钠(12g) 和水(18ml)， 7(TC搅拌反应12小时。冷却，加入冰水(350ml)，加氢氧化钠溶液调节pH为 9。用二氯甲烷(150mlX3)提取，水洗，干燥，浓縮至干得油状物27.5g。加乙醚(200ml) 溶解，滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3，冰水浴搅拌l小时，过滤并用乙醚洗，烘干得浅 黄色固体11.2g，收率80.3%。实施例82-甲氧基-5-(01-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的制备 将2-甲氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(1.25g)加氢氧化钠溶液调节pH为12， 用二氯甲院(15mlX3)提取，合并有机层，水(10mlX2)洗，干燥，浓缩至干得油状物。 加a-氯代邻氟苄基环丙基酮(1.42g)、碳酸钾(l.Olg)、碘化钠(O.lg)和乙腈(30ml)，回 流3小时，冷却，过滤并用乙腈洗涤。滤液浓缩至干，加水(50ml)，用乙酸乙酯G0mlX3) 提取，合并有机层，水洗，干燥，浓縮至干得油状物2.5g。加乙醚(50ml)溶解，滴加氯化 氢的乙醚溶液调节pH为3，冰水浴搅拌l小时，过滤并用乙醚洗，烘干得浅黄色固体2.15g， 收率92.6%。 实施例95-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的制备 2-甲氧基-5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(2.15g)、 1M 盐酸(20ml)于8(TC反应3小时。冷却，用碳酸钠溶液中和，乙酸乙酯(30mlX3)提取，合并有机层，水(10mlX2)洗，干燥，浓縮至干。加乙醚(50ml)溶解，滴加氯化氢的乙醚溶 液调节pH为3，冰水浴搅拌1小时，过滤并用乙醚洗，烘干得浅黄色固体1.55g，收率74.8%。实施例102-乙酰氧基-5-(01-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(即普拉格 雷)的制备5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4，5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(0.3g)，加碳 酸钠溶液调节PH值为7 8，用乙酸乙酯(15mlX3)提取，合并有机层，水(10mlX2)洗、 干燥，浓缩至干。加N,N-二甲基甲酰胺(2ml)、醋酸酐(lml)，冰水冷却，加入60%钠氢(O.lg)， 室温搅拌3小时。加入乙酸乙酯(40ml)，盐水U0mlX3)洗，干燥，浓縮至干。加乙醚(20ml) 溶解，滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3，冰水浴搅拌l小时，过滤并用乙醚洗，烘干得白 色固体0.22g，收
权利要求
1.一种医药中间体，其结构式如下id="icf0001" file="S2008100349962C00011.gif" wi="62" he="22" top= "31" left = "29" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R代表烷基。
2、 如权利要求l所述的医药中间体，其特征在于R代表l 20个碳原子的垸基
3、 如权利要求2所述的医药中间体，其特征在于R代表l 3个碳原子的烷基。
4、 如权利要求1 3所述的任一医药中间体，其特征在于还可以是其对应的盐。
5、 如权利要求4所述的医药中间体，其特征在于该中间体是其对应的盐酸盐、硫酸盐或马来酸盐。
6、 权利要求1 5所述的任一医药中间体的制备方法，包括步骤一式(I )化合物和式(II)化合物在碱性条件下反应步骤二式(III)化合物卤化得到式(IV)化合物，步骤三式(IV)化合物与醇钠或醇钾在催化剂条件下反应得到式(V)化合物，其中X代表Br或Cl， R代表垸基。
7、如权利要求6所述的医药中间体的制备方法，其特征在于步骤一反应时所用的溶剂包括醇、酯类、二氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈、DMF。
8、 如权利要求7所述的医药中间体的制备方法，其特征在于步骤一反应时所用的溶剂为乙 腈和DMF。
9、 如权利要求6所述的医药中间体的制备方法，其特征在于步骤一还可以加入催化剂碘化 钠或碘化钾。
10
11 如权利要求6所述的医药中间体的制备方法，其特征在于步骤二卤化反应时使用氢溴酸溶液和双氧水为卤化剂。
12、 如权利要求6所述的医药中间体的制备方法，其特征在于步骤三反应时所用的溶剂包括甲醇、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲亚砜。
13、 如权利要求12所述的医药中间体的制备方法，其特征在于步骤三反应时所用的溶剂为四氢呋喃或二氧六环。
14、 如权利要求6所述的医药中间体的制备方法，其特征在于步骤三反应时所用的催化剂包括亚铜盐或亚铜盐与碘化物的混合物。
15、 如权利要求14所述的医药中间体的制备方法，其特征在于所说的亚铜盐是指氧化亚铜、 氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；碘化物是指碘化钠或碘化钾。
16、 如权利要求15所述的医药中间体的制备方法，其特征在于所说的亚铜盐是指溴化亚铜 或碘化亚铜。
17、 如权利要求6所述的医药中间体的制备方法，其特征在于步骤三反应时所用的醇钠或 醇钾包括甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、节醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾.
18、 如权利要求17所述的医药中间体的制备方法，其特征在于步骤三反应时所用的醇钠或 醇钾为甲醇钠或乙醇钠。
19、 如权利要求6所述的医药中间体的制备方法，其特征在于步骤三还包括一个目标化合 物成盐的步骤。
20、 如权利要求19所述的医药中间体的制备方法，其特征在于将目标化合物转化为盐酸盐、硫酸盐或马来酸盐。
全文摘要
本发明公开了一种普拉格雷新的中间体，结构式如图。其中R代表烷基。本发明利用现有的工业原料简便的制备了一种新的普拉格雷中间体，使用该中间体来来制备普拉格雷，反应条件温和，不需要低温，不使用易燃易爆的原料，且收率突出，适于大规模的工业化生产。
文档编号C07D495/04GK101245073SQ20081003499
公开日2008年8月20日 申请日期2008年3月21日 优先权日2008年3月21日
发明者吴雪松, 岑均达, 韧 邓, 珩 郭 申请人:上海医药工业研究院