专利名称：一种17α-雌二醇及其中间体的合成方法
技术领域：
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种新的17(x—雌二醇及其中 间体的合成方法。
背景技术：
雌激素具有广泛的生理活性，与一些常见生理疾病和生理现象密切相 关，在临床上有广泛的治疗用途，如用于治疗女性性功能疾病、更年期综合 症，用于制备口服避孕药，其对预防放射线和脂质代谢也有有利的作用。近 年来，有报道其对心血管系统和神经系统的作用，用于治疗心血管疾病，老 年痴呆和帕金森氏症有良好的效果。
雌二醇是最有效的天然雌激素，它存在两种17位羟基立体构型不同的 异构体，即17a-雌二醇和17p-雌二醇。体内17P-雌二醇主要是由卵巢分泌， 同时有些周围组织也会产生17p-雌二醇。在人体中17a-雌二醇仅微量的存在 于尿和血清中。17P-雌二醇具有很强的雌性性激素活性，而17a-雌二醇雌激 素活性很微弱。雌二醇的生理和药理活性是通过与雌激素受体结合将细胞外 的信号转导为靶基因的转录反应来实现的，而雌激素的受体有a和p两个亚 型，它们广泛的分布在体内多种脏器和组织中，但其分布和表达水平在不同 的脏器和组织中不一。雌激素的a受体(ERa)主要分布在生殖器官的组织 中，有较高的表达水平，而(3受体(ERP)主要分布在生殖器官以外的其他 脏器和组织中。在不同的脏器和组织中两种亚型受体的数量和表达水平不 一。17(3-雌二醇和17ci-雌二醇与两种受体的结合能力不同以及两种受体在各 种器官和组织中不同的分布和表达水平，使得它们具有药理作用和作用部位 的选择性。17p-雌二醇和a(3两种受体的结合能力是一样，但是17a-雌二醇
5与a受体的结合能力远大于与p受体的结合能力。至今临床上用于更年期综 合症的雌激素替代疗法中的药物成分主要是17P-雌二醇。17p-雌二醇能治疗 一些绝经以后的症状，如潮热、心烦、骨质疏松等，同时对预防心血管疾病 的也有一定作用，但临床也发现它对乳腺癌和卵巢癌有一定的促进作用。而 17a-雌二醇能保持对更年期综合症及骨质疏松有良好的治疗作用，但可避免 17卩-雌二醇的致癌作用。这类选择性雌激素受体调节剂是当前药物化学研究 的一个重要领域。
17a-雌二醇的天然来源极其有限，需要通过化学合成的途径来获得，但 关于它的合成研究工作报道和文献报道不多。
17a-雌二醇
现有专利文献(Dutch Pat No.l00,201)报道了将睾丸素的17P-甲磺酸酯 转化为17 a -睾丸素的方法。该方法是通过17p-甲磺酸酯与醋酸钾反应而完 成17羟基构型转化，但其收率仅约20%。
专利文献(USPat.3,652，605)报道了下述方法在非质子性溶剂中，将 3-苯甲酰氧基-17P-雌二醇-17-甲磺酸酯，与摩尔比为1: 0.5~1: 2的低级脂 肪酸碱金属盐和相应的羧酸，在12(TC以上进行取代反应，得到构型转换的 相应羧酸酯，水解后得到17a-雌二醇，报道收率65%以上。较佳实例为以 17卩-雌二醇的3-苯甲酸酯-17-甲磺酸酯为底物，以甲酸和甲酸钾为反应试剂， DMF为溶剂，报道收率为69%。但本发明人重复该专利方法发现，按照该 方法的比例投料的反应液的pH值为1，反应中产生大量的重排、消除的副 产物，水解后所得到的产物纯度低，目标产物17a-雌二醇的实际收率仅为 20-30%。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备17a-雌二醇的方法 中，易生成副产物，使得产物纯度低，目标产物17ot-雌二醇收率低的缺陷， 而提供一种纯度和收率较高的合成17a-雌二醇及其中间体的新方法。
本发明制备如式A所示的17a-雌二醇中间体的方法包括如下步骤非
极性有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，将3位羟基保护的17&-雌二醇-17-
磺酸酯类化合物，与胺类有机碱和d-C4的羧酸反应进行构型转换，即可制
得如式A所示的3位羟基保护的17a-雌二醇-17-羧酸酯类化合物的方法；
O
式A
其中，^为H或d-C3的烷基；R2为经水解能脱去的羟基保护基，优选酰基， 更优选苯甲酰基。
本发明中，所述的3位羟基保护的17P-雌二醇-17-磺酸酯类化合物较佳 的为式B所示的化合物；
O一SO2R3
其中，R3为-CH3、 -CH2CF3、 -<:61"15(:113或七？3; R2为经水解能脱去的羟基保 护基，优选酰基，更优选苯甲酰基。更佳的，优选3-苯甲酰氧基-17p-雌二醇 -n-甲磺酸酯，3-苯甲酰氧基-17(3-雌二醇-17-对甲苯磺酸酯，或3-苯甲酰氧 基-17(3-雌二醇-17-三氟甲磺酸酯。
7所述的3位羟基保护的np-雌二醇-i7-磺酸酯类化合物可按照现有方法
合成制备，较佳的方法为在有机溶剂中，在碱的作用下，将如式C所示的
3位羟基保护的np-雌二醇与磺酰氯类化合物进行磺酯化反应，即可。其中， 反应各条件按有机合成领域中该类反应的常规条件进行。所述的如式c所示 的3位羟基保护的np-雌二醇市售可得。
式c
其中，R2为经水解能脱去的羟基保护基，优选酰基，更优选苯甲酰基。
本发明中，所述的路易斯酸可为有机合成领域常用的各种路易斯酸，较 佳的为无机锂盐，优选溴化锂、氯化锂和碳酸锂中的一种或多种。所述的路
易斯酸的用量较佳的为所述的3位羟基保护的17(3-雌二醇-17-磺酸酯类化合 物的摩尔量的0.01~1倍。
本发明中，所述的胺类有机碱优选脂肪叔胺、芳香胺、含六元芳香氮杂 的单环的杂环化合物，以及含六元芳香氮杂的多环的杂环化合物中的一种或 多种。其中，所述的脂肪叔胺较佳的为CrC3的垸基取代的叔胺；所述的芳 香胺的N上的取代基较佳的包括0 2个CVC3的烷基，芳香胺上所带的芳基 的碳原子数较佳的为C5-C6;所述的含六元芳香氮杂的单环或多环的杂环化 合物的碳原子数较佳的为C5-C9。更佳的，优选三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0] 十一_7烯、4-二甲氨基吡啶和吡啶中的一种或多种。所述的胺类有机碱优选 分子量为31-160的胺类有机碱。所述的胺类有机碱的用量较佳的为所述的3 位羟基保护的17卩-雌二醇-17-磺酸酯类化合物的摩尔量的4~5倍。
本发明中，所述的CrC4的羧酸为d-Q的直链或支链的脂肪酸，优选 甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和异丁酸中的一种或多种。所述的CVC4的羧酸的
8说明书第5/12页
用量较佳的为所述的3位羟基保护的17(3-雌二醇-17-磺酸酯类化合物的摩尔 量的3 4倍。
较佳的，调节所述的胺类有机碱和C,-Q的羧酸的用量比例，使得反应 液体系pH为6 8，以达到提高反应速率和降低副产物生成的最佳平衡点。
反应过程中，胺类有机碱(特别是分子量较大的胺)和低分子羧酸形成 有机羧酸铵盐，在非极性溶剂中的溶解度较大，容易放出体积较小的羧酸根 离子，从而利于对空间位阻较大的17位碳进行SN2亲核取代，形成构型转 化的羧酸酯。
本发明中，所述的非极性有机溶剂可为有机合成领域常用的各种非极性 有机溶剂，优选苯、甲苯、二甲苯、氯苯、无水四氢呋喃、无水二氧六环、 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。所述的非极性 有机溶剂的用量可为10~50ml/ g 3位羟基保护的17p-雌二醇-17-磺酸酯类化 合物。
本发明中，所述的反应温度较佳的为80 12(TC，更佳的为100~120°C; 反应的时间可以检测反应物消耗完为止， 一般为7~32小时。
较佳的，可在检测反应物消耗剩余至5%以内时，补加入CpC4的羧酸 调节pH至2 3，继续反应至检测反应物消耗完为止。此时调节反应液体系 pH至2 3，可大幅度提高反应速率，縮短反应时间，并且因此时大部分反应 物已转化为目标产物，不会因pH降低而生成大量副产物。
本发明进一步涉及制备17a-雌二醇的方法按照上述方法制得的如式A 所示的中间体3位羟基保护的17a-雌二醇-17-羧酸酯类化合物，然后经水解 反应，即可制得17a-雌二醇。
其中，所述的水解反应的各条件按有机合成领域酯类化合物水解的常规 方法和条件，例如专利文献(USPat.3,652，605)中的方法进行。
优选方法为在醇类溶剂中，在酸或碱催化剂的作用下，将按照前述方 法制得的如式A所示的中间体3位羟基保护的17a-雌二醇-17-羧酸酯类化合物与水进行水解反应即可。其中，所述的酸或碱为有机合成领域酯类化合物 水解反应常用的酸或碱催化剂，优选碱催化剂。所述的碱较佳的为氢氧化钠、 氢氧化钾和碳酸钾中的一种或多种；所述的碱的用量较佳的为式A化合物摩 尔量的8 12倍，更佳的为10倍。所述的水的用量较佳的为2 10ml/g式A 化合物。所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的醇类溶剂的用量较佳的 为5 20ml/g式A化合物。水解反应的温度较佳的为30~60°C;反应的时间 以检测反应物消耗完为止， 一般为20 40分钟。 本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于本发明的方法可有效抑制17-位正碳离子 中间体的形成，以及现有文献(USPat.3，652,605)的方法中消除、重排副产 物的产生。本发明方法收率较高，纯度较高。
具体实施例方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
参考实施例1 3-苯甲酰氧基-17p-雌二醇-17-甲磺酸酯的合成
将3-苯甲酰氧基-17卩-雌二醇6.0g，对二甲胺基吡啶5.02g(4Ummol)用 40ml 二氯甲垸溶解；在25 3(TC缓慢滴加甲磺酰氯2.18g(19.8mmo1)，滴加 完毕，维持温度在25 3(TC反应30分钟，反应液用水洗至中性，用无水硫酸 钠干燥后拉干溶剂，残留物甲醇重结晶，于60g"C干燥3小时，得6.96gl7|3-雌二醇的3-苯甲酸酯-17-甲磺酸酯白色结晶，熔点184 186'C，收率96.3%。
iHNMR(CDCl3): S0.88 (s峰，积分2.88,18画CH3) ; S3.03 (S峰，积分 2.94，17画OS02CH3); S4.59 (t峰，积分1,00，17-H)。
HPLC:百分面积含量98.5%。参考实施例2 3-苯甲酰氧基-17p-雌二醇-17-三氟甲磺酸酯的制备
将3-苯甲酰氧基-17P-雌二醇6.0g(16.59mmo1)，对二甲胺基吡啶 5.02g(41.1mmol)用40ml 二氯甲垸溶解；在25 30。C缓慢滴加三氟甲磺酰氯 3.2g(19.8mmo1)，滴加完毕，维持温度在25 30'C反应1小时分钟，反应液用 水洗至中性，用无水硫酸钠干燥后拉干溶剂，残留物甲醇重结晶，于60g'C 干燥3小时，得7.1gl7卩-雌二醇的3-苯甲酸酯-17-三氟甲磺酸酯白色结晶， 熔点194 196'C，收率87.8%。
参考实施例33-苯甲酰氧基-17e -雌二醇-17-对苯甲磺酸酯的制备
将3-苯甲酰氧基-17卩-雌二醇6.0g(15.9mmo1),对二甲胺基吡啶 5.02g(41.1mmol)用40ml 二氯甲烷溶解；将对甲苯磺酰氯3.8g(19.8mmol)用 二氯甲烷20ml溶解；在25 3(TC缓慢滴加，滴加完毕，维持温度在25~30°C 反应1小时分钟，反应液用水洗至中性，用无水硫酸钠干燥后拉干溶剂， 残留物甲醇重结晶，于60g。C干燥3小时，得7.0gl7p-雌二醇的3-苯甲酸酯 -17-三氟甲磺酸酯白色结晶，熔点164 169。C，收率84.1%。
参考实施例4 3-乙酰氧基-17p-雌二醇-17-三氟乙基磺酸酯的制备
ii将3-苯甲酰氧基-17p-雌二醇6.0g(15.9mmo1)，对二甲胺基吡啶 5.02g(41.1mmol)用40ml 二氯甲垸溶解；将三氟乙基磺酰氯3.8g(19.8mmo1) 在25 3(TC缓慢滴加，滴加完毕，维持温度在25 3(TC反应1.5小时分钟， 反应液用水洗至中性，用无水硫酸钠干燥后拉干溶剂，残留物甲醇重结晶， 于60gi:干燥3小时，得6.8gl7P-雌二醇的3-苯甲酸酯-17-三氟甲磺酸酯白 色结晶，收率81.8%。
实施例l
(1) 3-苯甲酰氧基-17a-雌二醇-17-甲酸酯的合成
o
将3-苯甲酰氧基-17P-雌二醇-17-甲磺酸酯4.50g (9.9mmo1)用甲苯90ml 悬浮搅拌，加入0.6mlDBU (40.1 mmol)和甲酸0.11ml (30.2 mmol)的甲 苯溶液(pH=8)搅拌10分钟，再加入氯化锂0.1g (2.4mmo1)，搅拌升温至 回流U15'C)，反应至TLC测原料基本反应完(剩余4%) (14小时)，将反 应液冷却到4(TC，补加甲酸0.4ml，调节pH值为2-3，继续回流反应，TLC 测原料消耗完(30分钟)；冷却至室温，反应甲苯溶液用水洗至中性。有机 相用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓縮至干，于6(TC干燥3小时，即得3-苯甲酰氧基-17a-雌二醇-17-甲酸酯3.9g，收率97.5%。 (2) 17a-雌二醇的的合成
o
将制得的3-苯甲酰氧基-17a-雌二醇-17-甲酸酯3.9g加入乙醇30ml和20wtn/。氢氧化钠水溶液12ml， 50 60'C反应30分，冷却，在1(TC以下慢慢 用稀盐酸调节到中性，减压浓縮之干，冰水析，过滤干燥，即得17a-雌二醇 粗品2.2g，用乙醇重结晶2.02g，白色结晶，mp 209 210°C (文献值(US 3652605): mp218 220。C)，收率76.9%。
1HNMR(CDC13): 50.59 (s峰，积分2.88,18-CH3) ; 53.57 (s峰，积分 0.97,17画H) ;S4，35 (s峰，积分0.96,17-OH) ;58.97 (s峰，积分0.99,3-OH)
HPLC:百分面积含量98.1%
实施例2
(1) 3-苯甲酰氧基-17a-雌二醇-17-甲酸酯的合成
<formula>formula see original document page 13</formula>
将3-苯甲酰氧基-17|3-雌二醇-17-甲磺酸酯4.50g(9.9 mmol)用甲苯90ml 悬浮搅拌，加入DMAP5.43g (44.6 mmol)和甲酸0.12ml (34.6 mmol)的 甲苯溶液(pH=7)搅拌10分钟，再加入氯化锂0.41g (lO.Ommol)，搅拌升 温至10(TC，反应至TLC测原料基本反应完(剩余1%) (7小时)，将反应 液冷却到4(TC,补加甲酸0.4ml,调节pH值为2-3，升温回流反应，TLC测 原料消耗完(20分钟)；冷却至室温，反应甲苯溶液用水洗至中性。有机相 用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓縮至干，于6(TC干燥3小时，即得3-苯 甲酰氧基-17a-雌二醇-17-甲酸酯4.0g，收率100%。 (2) 17a-雌二醇的的合成
<formula>formula see original document page 13</formula>将实施例4制得的3-苯甲酰氧基-17a-雌二醇-17-甲酸酯4.0g加入乙醇 30ml和20wt。/。氢氧化钾水溶液12ml， 50 60。C反应30分，冷却，在1(TC以 下慢慢用稀盐酸调节到中性，减压浓縮之干，冰水析，过滤干燥。得17a-雌二醇粗品2.1g，用乙醇重结晶2.07g，白色结晶，mp 209~210°C 。收率76.0%， HPLC纯度97.2%。
(1) 3-苯甲酰氧基-17a-雌二醇-17-乙酸酯的合成
将3-苯甲酰氧基-17(3-雌二醇-17-三氟甲磺酸酯5.08g (lOmmol)用甲苯 90ml悬浮搅拌，加入吡啶4.0g (5Ommo1)和乙酸1.8g GOmmol)的甲苯溶 液(pH=8)搅拌10分钟，再加入溴化锂0.008g (0.1 mmol)，搅拌升温至 120°C，反应至TLC测原料消耗完(17小时)；冷却至室温，反应甲苯溶液 用水洗至中性。有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓縮至干，即得3-苯甲酰氧基-17a-雌二醇-17-乙酸酯4.0g，收率95.7%。 (2) 17a-雌二醇的的合成
将制得的3-苯甲酰氧基-17(x-雌二醇-17-乙酸酯(4.0g)加入乙醇30ml 和20wt。/。氢氧化钾水溶液12ml， 50 6(TC反应30分，冷却，在1(TC以下慢 慢用稀盐酸调节到中性，减压浓縮之干，冰水析，过滤干燥。得17ct-雌二醇 粗品2.34g，用乙醇重结晶2.06g白色结晶，mp209 21(TC，收率79.4%。
14HPLC纯度96.7%。 实施例4
(1) 3-苯甲酰氧基-17a-雌二醇-17-丙酸酯的合成
将3-苯甲酰氧基-17(3-雌二醇-17-对苯甲磺酸酯5.3 g( 10mmol)用苯90ml 悬浮搅拌，加入三乙胺4g (40mmol， 5.8ml)和丙酸3.0g (40mmo1)的甲 苯溶液(pH=6)搅拌10分钟，再加入碳酸锂0.074g (1 mmol)，搅拌升温 至80'C，反应至TLC测原料基本反应完(剩余5%) ( 24小时)，将反应液 冷却到4(TC，补加丙酸0.4ml，调节pH值为2-3，升温回流反应，TLC测原 料消耗完(50分钟)；冷却至室温，反应甲苯溶液用水洗至中性。有机相用 无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓縮至干，即得3-苯甲酰氧基-17a-雌二醇-17-丙酸酯4.0g，收率92.5%。
(2) 17a-雌二醇的的合成
将制得的3-苯甲酰氧基-17a-雌二醇-17-丙酸酯(4.0g)加入乙醇30ml 和20wt。/。氢氧化钾水溶液12ml， 50 60。C反应30分，冷却，在10。C以下慢 慢用稀盐酸调节到中性，减压浓縮之干，冰水析，过滤干燥。得17a-雌二醇 粗品2.30g，用乙醇重结晶2.06g，白色结晶，mp209 210。C，收率81.7%。 HPLC纯度97.1% 实施例5
(1) 3-苯甲酰氧基-17a-雌二醇-17-异丁酸酯的合成将3-乙酰氧基-17(3-雌二醇-17-三氟乙基磺酸酯4.7g( 10mmol)用苯90ml 悬浮搅拌，加入二甲基苯基叔胺4.8g (40mmo1)和异丁酸3.0g (35mmo1) 的甲苯溶液(pH=7)搅拌10分钟，再加入氯化锂0.2g (5mmo1)，搅拌升 温至85r，反应至TLC测原料基本反应完(剩余3%) ( 15小时)，将反应 液冷却到4(TC，补加异丁酸0.4ml，调节pH值为2-3，升温回流反应，TLC 测原料消耗完(20分钟)；冷却至室温，反应甲苯溶液用水洗至中性。有机 相用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓縮至干，即得4.2g3-乙酰氧基-17a-雌二 醇-17-异丁酸酯4.2g，收率94.1%。 (2) 17a-雌二醇的的合成
.0
将制得的3-乙酰氧基-17a-雌二醇-17-异丁酸酯(4.2g)加入乙醇30ml 和20wt。/。氢氧化钠水溶液10ml， 60'C反应20分，冷却，在1(TC以下慢慢用 稀盐酸调节到中性，减压浓縮之干，冰水析，过滤干燥。得17a-雌二醇粗品 2.23g，用乙醇重结晶2.10g，白色结晶，mp209 21(TC,收率81.9%。 HPLC 纯度96.9%。
权利要求
1、一种制备如式A所示的中间体3位羟基保护的17α-雌二醇-17-羧酸酯类化合物的方法，其特征在于包括如下步骤非极性有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，将3位羟基保护的17β-雌二醇-17-磺酸酯类化合物，与胺类有机碱和C1-C4的羧酸进行反应，即可；式A其中，R1为H或C1-C3的烷基；R2为经水解能脱去的羟基保护基。
2、如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的3位羟基保护的np-雌二醇_17_磺酸酯类化合物为式B所示的化合物<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R3为-CH3、 -CH2CF3、 -C6HsCH3或-CF3; R2为经水解能脱去的羟基保 护基。
3、 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的经水解能脱去 的羟基保护基为苯甲酰基。
4、 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的路易斯酸为溴化锂、氯化锂和碳酸锂中的一种或多种。
5、 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的路易斯酸的用量为 所述的3位羟基保护的17|3-雌二醇-17-磺酸酯类化合物的摩尔量的0.01~1-S02R3倍。
6、 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的胺类有机碱为脂肪 叔胺、芳香胺、含六元芳香氮杂的单环的杂环化合物，以及含六元芳香氮杂 的多环的杂环化合物中的一种或多种。
7、 如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的脂肪叔胺为CrC3的烷基取代的叔胺;所述的芳香胺的N上的取代基包括0~2个CrC3的烷基， 芳香胺上所带的芳基的碳原子数为C5~C6;所述的含六元芳香氮杂的单环或 多环的杂环化合物的碳原子数为C5-C9。
8、 如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的胺类有机碱为三乙 胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7烯、4-二甲氨基吡啶和吡啶中的一种或多种。
9、 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的d-Q的羧酸为甲酸、 乙酸、丙酸、丁酸和异丁酸中的一种或多种。
10、 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的胺类有机碱的用量为所述的3位羟基保护的17(3-雌二醇-17-磺酸酯类化合物的摩尔量的4~5倍; 所述的d-C4的羧酸的用量为所述的3位羟基保护的17p-雌二醇-17-磺酸酯 类化合物的摩尔量的3 4倍。
11、 如权利要求l所述的方法，其特征在于调节所述的胺类有机碱和 C广C4的羧酸的用量比例，使得反应液体系pH为6 8。
12、 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的反应温度为 8(M20。C。
13、 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的反应的时间以检测 反应物消耗完为止。
14、 如权利要求1所述的方法，其特征在于在检测反应物消耗剩余至 5%以内时，补加入d-C4的羧酸调节pH至2 3，继续反应至检测反应物消 耗完为止。
15、 一种制备17a-雌二醇的方法，其特征在于按照如权利要求l所述的方法制备如式A所示的中间体3位羟基保护的17a-雌二醇-17-羧酸酯类化 合物，然后经水解反应，即可制得17a-雌二醇。
全文摘要
本发明公开了一种制备17α-雌二醇的方法，其包括如下步骤非极性有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，将3位羟基保护的17β-雌二醇-17-磺酸酯类化合物，与胺类有机碱和C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>的羧酸进行反应，即可制得如式A所示的中间体3位羟基保护的17α-雌二醇-17-羧酸酯类化合物，其中R<sub>1</sub>为H或C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>的烷基，R<sub>2</sub>为经水解能脱去的羟基保护基；然后经水解反应，即可制得17α-雌二醇。本发明的方法可有效抑制17-位正碳离子中间体的形成，从而防止现有方法中消除、重排副产物的产生。本发明方法收率较高，纯度较高。
文档编号C07J1/00GK101665526SQ20081004254
公开日2010年3月10日 申请日期2008年9月5日 优先权日2008年9月5日
发明者傅俐霞, 鹏 夏, 应明华, 张建平, 朱秀燕, 瑛 陈 申请人:上海承琚生物科技有限公司