专利名称：2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种喜树碱类药物合成有 关的中间体2-氨基-5-羟基苯丙酮(I )的制备方法。
背景技术：
2-氨基-5-羟基苯丙酮(I )是合成具有抗肿瘤活性的喜树碱类药 物依立替康(X)前体7-乙基-10-羟基喜树碱(IX)的重要关键中 间体。由化合物(I )与(5，》-1,5-二氧-5，-乙基-5，-羟基 -2' "5， "6， ^6，-氧代-吡喃_[3， ，4， ，f]-^6(8)-四氢中氮茚 (WD经Friedlander縮合反应即可制得(X)，其反应式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
美国专利US2004/0106830A1以2-硝基-5-羟基苯甲醛(II)为原 料，经苄基化保护、格氏化反应、氧化反应、催化还原得到2-氨基 -5-羟基苯丙酮(I )。该方法反应条件苛刻，操作复杂，环境污染严 重，需色谱分离方可得高纯度化合物(I )，难于实现大规模化制备， 其反应式如下
国际专利申请号M)2007/015259A2以间齒苯甲醛为原料，经格 氏、氧化、硝化等六步反应制得2-氨基-5-羟基苯丙酮(I )，其反 应式如下
此方法硝化区域选择性差，对位主产物与邻位副产物的比例为
3: 2，难于获得高纯度的化合物(I )，无法实现工业化生产，同时
该反应条件苛刻，设备腐蚀性强，三废污染严重。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种克服现有技术的不足，
操作简便，低成本，高收率，环境友好且有利于大规模生产的2-氨 基-5-羟基苯丙酮(I )的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是 一种2-氨基-5-
羟基苯丙酮的制备方法，依序采取下述步骤
(1) 在无机碱存在下，2-硝基-5-羟基苯甲醛(II)与甲基化试剂在 溶剂中进行0-甲基化反应制得2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III);
(2) 化合物(III)与盐酸羟胺经二步法或一步法制得2-硝基-5-甲 氧基苯甲腈(V)，为方法A、方法B、方法C中的一种方法 方法A:为二步法，在无机碱存在下，化合物(III)与盐酸羟
胺在有机溶剂中縮合制得2-硝基-5-甲氧基苯甲肟
(IV) ;再在脱水剂存在下，化合物(IV)经脱水剂脱 水制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(.V);
方法B:为一步法，在有机酸盐存在下，化合物(III)与盐酸
羟胺在有机溶剂中反应制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈
(V) ;
方法C:为一步法，在对甲苯磺酸催化下，化合物(III)与盐
酸羟胺在有机溶剂中反应并经脱水剂脱水制得2-硝基
-5-甲氧基苯甲腈(V); 其中，化合物(III)与盐酸羟胺的摩尔比为l: 1 4; 具体的，化合物(III)与盐酸羟胺的摩尔比可以为1: 1， 1.2，
1.5， 1.8， 2， 2.5， 2.8， 3， 3.2， 3.5， 3.8或4;
(3) 在钯催化剂的催化下，化合物(V)在有机溶剂中进行氢化反 应制得2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI);
(4) 在惰性气体保护下，化合物(VI)与格式反应试剂在有机溶剂 中进行格氏反应制得2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(VD;
(5) 化合物(Vn)与脱甲基化试剂进行脱甲基化反应制得2-氨基-5-羟基苯丙酮(I )。
本发明的制备方法，由2-硝基-5-羟基苯甲醛(II)计算，总收 率约为47.8%，产品纯度》97%，其反应式如下
在上述方案的基础上，反应步骤(1)中，所述的无机碱为碳酸 盐(如碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)、氢氧化物 (如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙等)中的一种或其组合，化合物
(II)与无机碱的摩尔比为1: 1.2 8.5，甲基化试剂为卤代甲垸(如
溴甲垸和碘甲垸等)、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯中的一种或其组合，
化合物(II)与甲基化试剂的摩尔比为1: 1 7.4，溶剂为水、四氢 呋喃、d Ce直链或支链脂肪醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、丙酮、
N, N-二取代甲酰胺(如N, N-二甲基甲酰胺、N， N-二乙基甲酰胺等) 中的一种或多种的混合溶剂，反应温度为0 11(TC，反应时间为3 20小时。
具体的，化合物(II)与无机碱的摩尔比可以为1: 1.2， 1.5， 1.8， 2， 2.2， 2.5， 2.8， 3， 3.2， 3.5， 3.8， 4， 4.2， 4.5， 4.8， 5， 5.2， 5.5， 5.8， 6， 6.2， 6.5， 6.8， 7， 7.2， 7.5， 7.8, 8， 8.2或 8.5;
化合物(II)与甲基化试剂的摩尔比可以为1: 1， 1.2， 1.5， 1.8， 2， 2.2， 2.5， 2.8， 3， 3.2, 3.5， 3.8， 4， 4.2， 4.5， 4.8， 5，
5.2， 5.5， 5.8， 6， 6.2， 6.5, 6.8， 7， 7.2或7.4;
反应温度可以为0， 10， 20， 30， 40， 50， 60， 70， 80， 90， 100 或110°C;
反应时间可以为3， 5， 8， 10， 12, 15， 18或20小时。
在上述方案的基础上，提供一种具体的步骤(1)的方法，所述 的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，甲基化试剂为硫酸二甲酯，溶剂为 水，将化合物(II )、甲基化试剂和溶剂混合，在反应温度为15 50°C 下，反应中滴加无机碱控制反应液pH在8.5 10.5，反应时间为5 IO小时，其中，化合物(II)与无机碱的摩尔比为h 2.5 4.8，化 合物(II)与甲基化试剂的摩尔比为1: 2.0 4.5。
后处理为反应物过滤，滤饼用水冲洗至中性，干燥，得固体 2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)。
在上述方案的基础上，再提供一种具体的步骤(1)的方法，所 述的无机碱为碳酸钾或碳酸钠，甲基化试剂为碘甲烷，溶剂为丙酮， 将化合物(II )和溶剂混合，在惰性气体保护下，室温下滴加无机碱， 升温至50 8(TC，反应时间为5 10小时，其中，化合物(II)与 无机碱的摩尔比为l: 1.2 2.5，化合物(II)与甲基化试剂的摩尔 比为1: 1.2 2.5。
后处理为待反应液冷却至室温后，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙 酯提取，有机层分别用氢氧化钠溶液，水多次洗涤，无水硫酸钠干燥
后，回收乙酸乙酯，得固体2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(m)。
在上述方案的基础上，反应步骤(2)的方法A中，化合物(III) 制备化合物(IV)的过程中，所述的无机碱为碳酸化物(如碳酸钾、 碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸铯等)、氢氧化物(如氢氧化钾、 氢氧化钠、氢氧化钙等)中的一种或其组合，化合物(III)与无机碱
的摩尔比为1: 1.1 5，有机溶剂为芳香烃、d Ce直链或支链脂肪
醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、N， N-双取代甲酰胺(如N, N-二甲 基甲酰胺、N， N-二乙基甲酰胺等)中的一种或多种的混合溶剂，反 应温度为10 100°C，反应时间为0.5 6小时，制得2-硝基-5-甲氧 基苯甲肟(IV)。
具体的，化合物(III)与无机碱的摩尔比可以为1: 1.1， 1.3， 1.5， 1.8， 2， 2.2, 2.5， 2.8， 3， 3.2， 3.5， 3.8， 4， 4.2， 4.5， 4.8或5;
反应温度可以为10， 20， 30， 40， 50， 60， 70， 80, 90或100。C; 反应时间可以为0.5, 1， 1.5， 2， 3， 4， 5或6小时。
在上述方案的基础上，提供一种从化合物(m)制备化合物(iv) 的具体方法，所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，有机溶剂为甲醇
或乙醇，化合物(III)与无机碱的摩尔比为1: 2. 2 4. 5,化合物(III) 与盐酸羟胺的摩尔比为l: 1 2. 1，反应温度为15 50°C，反应时间 为0.5 2小时，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)。
后处理为减压去除溶剂，加入乙酸乙酯提取，有机层用水多次 洗涤，无水硫酸钠干燥后，回收乙酸乙酯，得到2-硝基-5-甲氧基苯 甲躬(IV)。
在化合物(IV)制备化合物(V)的过程中，所述的脱水剂为二 氯亚砜、无水硫酸镁、无水碳酸钙、无水氯化钙中的一种，化合物(IV) 与脱水剂的摩尔比为l: 1. 1 6.5，有机溶剂为芳香烃(如苯、甲苯、 二甲苯等)中的一种或多种的混合溶剂，反应温度为65 120'C，反 应时间为0.5 6.5小时，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
具体的，化合物(IV)与脱水剂的摩尔比为l: 1.1, 1.3， 1.5， 1.8， 2， 2.2， 2.5， 2.8， 3， 3.2， 3.5, 3.8， 4， 4.2， 4.5， 4.8， 5，
5.2， 5.5， 5.8， 6， 6.2或6.5;
反应温度可以为65， 70， 80， 90， 100， 110或120。C; 反应时间可以为0.5， 1， 1.5， 2， 3， 4， 5或6小时。 在上述方案的基础上，提供一种从化合物(IV)制备化合物(V) 的具体方法，所述的脱水剂为二氯亚砜，有机溶剂为甲苯或二甲苯， 化合物(IV)与脱水剂的摩尔比为1: 3.0 6.3，反应温度为90 ll(TC，反应时间为0.5 2.5小时，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈 (V)。
后处理为减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯提取，有机层用水多次 洗涤，无水硫酸钠干燥后，回收乙酸乙酯，得到2-硝基-5-甲氧基苯 甲腈(V)。
在上述方案的基础上，反应步骤(2)的方法B中，所述的有机
酸盐为crd。直链或支链的羧酸盐(如钾盐、钠盐、转盐、铯盐等)，
化合物(III)与无机碱的摩尔比为1: 1. 1 5，有机溶剂为有机酸(如 甲酸、乙酸等)中的一种或多种的混合溶剂，反应温度为70 135°C， 反应时间为0.5 6小时，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
具体的，化合物(III)与无机碱的摩尔比可以为1: 1.1， 1.3， 1.5， 1.8， 2， 2.2， 2.5， 2.8, 3, 3.2， 3.5， 3.8， 4， 4.2， 4.5， 4.8或5;
反应温度可以为70， 80， 90， 100， 110， 120, 130或135。C; 反应时间可以为0.5， 1， 1.5， 2， 3， 4， 5或6小时。 在上述方案的基础上，提供一种具体的方法B，所述的有机酸盐 甲酸钠或乙酸钠或乙酸钾，有机溶剂为甲酸或乙酸，化合物(III)与 无机碱的摩尔比为1: 2.2 4.5，将化合物(III)、盐酸羟胺、有机 酸盐和有机溶剂混合，反应温度为95 115°C,反应时间为0.5 2
小时，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
后处理为反应液冷却并倒入冰水中，用碱液中和，加入乙酸乙
酯提取，有机层用水洗涤多次，无水硫酸钠干燥后，回收乙酸乙酯，
得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
在上述方案的基础上，反应步骤(2)的方法C中，所述的脱水 剂为二氯亚砜、无水硫酸镁、无水碳酸钙、无水氯化钙中的一种，化 合物(III)与脱水剂的摩尔比为l: 1. 1 6.5,有机溶剂为芳香烃中 的一种或多种的混合溶剂，反应温度为80 115°C，反应时间为5 10小时。
具体的，化合物(III)与脱水剂的摩尔比可以为1: 1.1， 1.3， 1.5， 1.8， 2， 2.2， 2.5， 2.8， 3， 3.2， 3.5， 3.8， 4， 4.2， 4.5， 4.8或5， 5.2， 5.5， 5.8， 6， 6.2或6.5;
反应温度可以为80， 90， 100， 110或115。C;
反应时间可以为5， 5.5， 6， 6.5, 7， 7.5， 8， 9或10小时。
在上述方案的基础上，提供一种具体的方法C，所述的脱水剂为
无水硫酸镁，有机溶剂为甲苯或二甲苯，将化合物(m)、盐酸羟胺、
脱水剂在有机溶剂中混合，加入催化剂对甲苯磺酸，反应9 10小时。 后处理为反应液冷却至室温并加入乙酸乙酯稀释，过滤，滤液 用水洗涤多次，无水硫酸镁干燥后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
在上述方案的基础上，反应步骤(3)中，所述的钯催化剂为l 30%钯碳、钯黑、高分子钯(如D61-Pd、 D72-Pd、 D153-Pd、 D261-Pd、 D296-Pd、 D290-Pd、 D370-Pd、 D401-Pd等)、醋酸钯、钯碳酸转、二 氯化钯中的一种或其组合，化合物(V)与钯催化剂的质量比为l:
0.01 1，有机溶剂为d Ce直链或支链脂肪醇、四氢呋喃、乙酸乙
酯中的一种或多种的混合溶剂，在氢气氛围下反应，氢化压力为常压
至1.0Mpa，反应温度为5 7(TC，反应时间为0. 5 25小时。
具体的，化合物(V)与钯催化剂的质量比可以为1: 0.01， 0. 02， 0.03， 0.05， 0.06， 0,08， 0.1， 0.12， 0.15， 0.2， 0.25， 0.3， 0.35， 0.4， 0.45， 0.5， 0.55， 0.6， 0.65， 0.7， 0.8， 0.9或1。
反应温度可以为5， 10， 15， 20， 30， 40， 45， 50， 60或70。C;
反应时间可以为0,5， ]， 1.5， 2， 2.5， 3， 5， 6， 8, 10， 12， 15， 20或25小时。
钯催化剂优选钯碳(Pd/C)，钯碳中，钯占钯碳的质量含量为1% 30%,具体可以为1， 2， 3, 5， 8, 10， 12， 15, 18, 20, 22, 25， 28或30%。
钯占钯碳的质量含量优选为5 10%。
在上述方案的基础上，提供一种具体的步骤(3)的方法，所述 的钯催化剂5% 10%的钯碳，溶剂为乙酸乙酯或乙醇，化合物(V) 与钯催化剂的质量比为l: 0.05 0.5,将化合物(V)与溶剂混合， 氮气保护下加入钯催化剂，氢化压力是常压，反应温度为15 45°C, 反应时间为2. 5 12小时。
后处理为过滤回收钯碳，减压蒸除溶剂，得到2-氨基-5-甲氧 基苯甲腈(VI)。
在上述方案的基础上，反应步骤(4)中，所述的惰性气体为氩 气、氦气、氪气或氮气，格式反应试剂为乙基氯化镁、乙基溴化镁、 乙基碘化镁、二乙基锌中的一种，有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、d C6直链或支链脂肪醚(如乙醚、甲基叔丁基醚、甲基乙醚等)、芳香 烃(如苯、甲苯、二甲苯等)中的一种或多种的混合溶剂，化合物(VI) 与格式反应试剂的摩尔比为1: 1.2 7.8，反应温度为-10 80°C，
反应时间为2 15小时。
具体的，化合物(VI)与格式反应试剂的摩尔比为1: 1.2， 1.5， 1.8， 2， 2.2， 2.5， 2.8， 3， 3.2， 3.5, 3.8， 4， 4.2， 4.5， 4.8， 5， 5.2， 5.5, 5.8， 6, 6.2， 6.5, 6.8， 7， 7.2， 7.5或7.8;
反应温度为-10， -5， 0， 5， 10， 15， 20， 30， 40， 50, 60， 70 或80。C;
反应时间为2， 3， 5， 6， 8， 10， 12或15小时。 在上述方案的基础上，提供一种具体的步骤(4)的方法，所述 的格氏反应试剂为乙基溴化镁，有机溶剂为乙醚或四氢呋喃，化合物 (VI)与格氏反应试剂摩尔比为1: 2 4.5,将化合物(VI)与有机 溶剂混合，惰性气体保护下-5 l(TC滴加格式试剂，反应时间为4 8小时。
后处理为在-5 10。C滴加盐酸，升温至室温反应1 3小时， 滴加碱液调节反应液pH至8 9，反应液用乙酸乙酯提取，有机层用 水和饱和食盐水洗涤多次，用无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，重结
晶得到2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(vn)。
在上述方案的基础上，再提供一种具体的步骤(4)的方法，所 述的格氏反应试剂为乙基溴化镁，有机溶剂为乙醚或四氢呋喃，化合 物(VI)与格氏试剂摩尔比为l: 2.3 3.5，将化合物(VI)与有机 溶剂混合，惰性气体保护下10 40。C滴加格式反应试剂，升温至60 80°C，反应2 5小时。
后处理为在10 4(TC滴加盐酸，继续反应1 3小时，滴加碱 液调节反应液pH至8 9，反应液用乙酸乙酯提取，有机层用水和饱 和食盐水洗涤多次，用无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯，重结晶得到
2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(vn)。
在上述方案的基础上，反应步骤(5)中，所用的脱甲基化试剂 为脂肪硫醇盐(如甲硫醇钠、乙硫醇钠等)、芳香硫酚盐(如苯硫酚 钾、苯硫酚钠等)、路易斯酸(如三溴化硼、无水三氯化铝、无水氯 化锂、无水三氯化铯等)中的一种，溶剂为卤代烃(如二氯甲垸、氯 仿、1， 2-二氯乙垸等)、d C6直链或支链脂肪醇(如甲醇、乙醇、 异丙醇等)、N， N-双取代甲酰胺(如N， N-二甲基甲酰胺、N， N-二 乙基甲酰胺等)中的一种或多种的混合溶剂；或所述的脱甲基化试剂
及溶剂均为氢卤酸(如氢溴酸、氢碘酸等)，化合物(vn)与脱甲基
化试剂摩尔比为1: 0. 1 54，反应温度为25 140°C，反应时间为 1.5 16小时。
具体的，化合物(W)与脱甲基化试剂摩尔比可以为1: 0.1， 0.5， 1， 1.5， 2， 3， 5, 8， 10， 12， 15， 18， 20， 22, 25， 26， 28， 30， 40， 50或54;
反应温度为25， 30， 40, 50, 60， 80， 90， 100， 110， 120， 125， 130， 135或140。C;
反应时间为l. 5， 2， 2.5， 3, 4， 5， 6， 8， 10， 12， 15或16小时。
在上述方案的基础上，提供一种具体的步骤(5)的方法，脱甲 基化试剂为氢溴酸，同时氢溴酸也作为溶剂，化合物(W)与脱甲基 化试剂摩尔比为l: 10 26，将化合物(W)与氢溴酸混合，反应温 度为80 125'C，反应时间为4.5 8小时。
后处理为反应液冷却至室温后倒入冰水，与室温下滴加碱液调 节pH至9.5 10.5，冰水浴下冷却1 3小时，过滤，滤饼洗涤，干 燥，得到2-氨基-5-羟基苯丙酮(I )。
本发明的有益效果是克服了现有技术的诸多不足，收率高、成
本低、操作简便、环境友好，具有良好的工业化前景。
具体实施例方式
以下通过实施例详述本发明获得2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方
法
(一)2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)的制备 实施例1
将化合物2-硝基-5-羟基苯甲醛(II) 10. 0g (59.88mmo1)、硫 酸二甲酯18.86g (0. 15mol)和水(80ml)置于反应瓶中，于常压、 低于4(TC下反应，反应过程中不断滴加30%氢氧化钾溶液控制反应液 的pH"9 10 (化合物(II)与NaOH的摩尔比为1: 1. 2 8. 5),待 反应液pH稳定后，温度升至40。C继续反应4小时(总反应时间5 IO小时)。反应物过滤，滤饼用水洗至中性，干燥得白色针状固体2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III) 9. 53g，熔点83.1 83. 8°C，收率85.1%， 含量》93.9X(GC/MS) (m/z)=181。 实施例2
将化合物2-硝基-5-羟基苯甲醛(II) 10. 0g (59.88画1)和丙 酮(150ml)置于反应瓶中，在氮气保护下于25'C下分批加入碳酸钾 9.93g (0. lmol)，然后逐步滴加碘甲烷10. 21g (71. 86mmo1)，滴加 完毕后，温度升至6CTC继续反应4. 5小时(总反应时间5 10小时)。 待反应液冷至室温后，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯135ml，有机层 分别用10。/6氢氧化钠溶液(10mlX2)，水(15mlX2)洗涤。无水硫
酸钠干燥后，回收乙酸乙酯，得白色固体2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(m)
9.87g，熔点84.0 84.9°C，收率91.8%，含量》96.9% (GC/MS) (m/z)=181。
(二) 2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)的制备
实施例1
方法A，为二步法，2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)先制备2-硝 基-5-甲氧基苯甲肟(IV)，再制备2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V):
将盐酸羟胺2. 9g (42. 54咖o1)、氢氧化钠6. 16g (0, 15mol)和 95%乙醇100ml置反应瓶中，于25。C分批加入化合物2-硝基-5-甲氧 基苯甲醛(III) 7.0g (38.67mmo1)，反应1小时。减压蒸除溶剂，加 入乙酸乙酯120ml，有机层用水(15mlX2)洗涤，无水硫酸钠干燥 后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)6.95g， 熔点149. 0 149. 2'C，收率93. 1%,含量》98. 5% (GC/MS) (m/z)=196。
再将2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV) 6.55g (33.3mmo1)、 二氯亚 砜3. 7ml和甲苯70ml置反应瓶中，加热回流1. 5小时后，加入水10ml， 减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯115ml，有机层用水(25mlX2)洗涤。 无水硫酸钠干燥后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯 甲腈(V) 5. 15g,熔点96.7 96.9°C，收率91. 3%,含量》96.7% (GC/MS) (m/z)=178。 实施例2
方法A，为二步法，2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)先制备2-硝 基-5-甲氧基苯甲肟(IV)，再制备2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V):
将盐酸羟胺2， 9g (42. 54咖o1)、碳酸氢钠12. 56g (0. 15mol)和 95%乙醇100ml置反应瓶中，于25r分批加入化合物2-硝基-5-甲氧 基苯甲醛(III) 7.0g (38.67ramo1)，反应3. 5小时。减压回收溶剂， 加入乙酸乙酯120ml，有机层用水(15mlX2)洗涤，无水硫酸钠干 燥后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)6.68g， 熔点150. 2 151. 4°C，收率88. 4%，含量》95. 7% (GC/MS) (m/z)=196。
从化合物(IV)制备2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)的步骤同(二) 中的实施例l。 实施例3
方法B，为一步法，2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)直接经步骤C 制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V):
将化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III) 7.0g (38.67,1)、盐 酸羟胺2. 9g (42. 54,1)、甲酸钠6. 16g (0. 15mol)和85%甲酸40ml 置反应瓶中，反应温度70 135"C，于回流下搅拌反应0.5小时。反 应完毕后，将反应液冷却并倒入冰水中，用10%氢氧化钠溶液中和， 加入乙酸乙酯(30mlX3)提取，有机层用水(15mlX2)洗涤，无水 硫酸钠干燥后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈 (V )5. 03g，熔点148. 6 149. 5°C ，收率75. 4%，含量>93. 8% (GC/MS) (m/z)=178。 实施例4
方法C，为一步法，2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)直接经步骤C 制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V):
将化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III) 7.0g (38.67腿o1)、盐 酸羟胺2. 9g (42. 54画1)、无水硫酸镁18. 12g (0. 15mol)、对甲苯 磺酸0. 75g(3. 9mmo1 )和甲苯95ml置反应瓶中，反应温度为80 115°C ， 于回流下搅拌反应10小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温并加 入乙酸乙酯40rol稀释，过滤，滤液用水(15mlX3)洗涤，无水硫酸 镁干燥后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V) 5.08g，熔点97.6 99. 5°C，收率75.8%，含量>=93.8% (GC/MS) (m/z)=178。
(三) 2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI)的制备
实施例1
将化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V) 5. 15g (28.4mol)和乙 酸乙酯75ml置反应瓶中，氮气保护下于25i:加入10%钯碳0. 51g， 于氢气氛围下反应3.5小时。过滤回收钯碳，减压蒸除溶剂得到化合 物2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI) 4. 14g，熔点46.5 46.9°C，收率 96.7%，含量》96.4X(GC/MS) (m/z)=148 实施例2
将化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V) 5.15g (28.4mo1)和乙 酸乙酯75ml置反应瓶中，氮气保护下于25'C加入占化合物(V)质 量含量5%的钯碳0. 51g，于氢气氛围下反应10小时。过滤回收钯碳， 减压蒸除溶剂得到化合物2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI) 3.67g，熔 点45.6 46. 3°C，收率85. 87%，含量》94. 1% (GC/MS) (m/z)=148。 实施例3
将化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V) 5. 15g (28.4mol)和无 水乙醇100ml置反应瓶中，氮气保护下于25。C加入占化合物(V) 质量含量10%钯碳0.51g，于氢气氛围下反应7.5小时。过滤回收 钯碳，减压蒸除溶剂得到化合物2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI)4. 02g， 熔点47.5 48.3。C，收率93.8%，含量》93. 6% (GC/MS) (m/z)-148。
(四) 2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(vn)的制备
实施例1
将化合物2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(YD 4.2g (28.5mmo1)和无 水四氢呋喃45ml置反应瓶中，氮气保护下于Ot:下缓慢滴加乙基溴 化镁50ml (1，83mol/L),滴加完毕后，升至室温继续搅拌反应6小
时。于Ot:下滴加25%盐酸溶液102ml，滴毕后，升至室温继续搅拌 反应2小时后，滴加饱和氢氧化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液调节反应 液pH^8 9。反应液用乙酸乙酯(25mlX3)提取，有机层分别用水 (15mlX3)和饱和食盐水20ml洗涤，无水硫酸钠千燥，回收乙酸乙 酯后，乙醇重结晶得到2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(VII) 4.89g，熔点 63. 5 64. 5'C，收率88. 7%，含量》94. 6% (GC/MS) (m/z)=178。 实施例2
将化合物2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI) 4.2g (28.5mmo1)和无 水四氢呋喃45ml置反应瓶中，氮气保护下于25r下缓慢滴加乙基溴 化镁50ml (1.83mol/L)，滴加完毕后，升至78。C继续搅拌反应3. 5 小时。于25'C下滴加15%盐酸溶液90ral，滴毕后，继续搅拌反应2 小时后，滴加饱和氢氧化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH "8 9。反应液用乙酸乙酯(25mlX3)提取，有机层分别用水(15ml X3)和饱和食盐水20ml洗涤，无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯后， 乙醇重结晶得到2-氨基-5-甲氧基苯基丙酮(VD 4. 81g,熔点63. l 64.9°C，收率88.5%，含量》95.8X(GC/MS) (m/z)=178。 (五)2-氨基-5-羟基苯丙酮(I )的制备
将化合物2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(Vn) 4.7g (26.27,1)和 479&氢溴酸40nil置反应瓶中，于125'C下搅拌2.5小时。反应液冷至 室温后倒入冰水50ml，于室温下滴加氢氧化钠溶液，调节溶液pH^ 10,冰水浴下冷却2小时，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得2-氨基-5-羟基苯丙酮(I ) 3.42g，熔点133.8 134.9°C，收率81. 6%，含量 》96.8%(GC/MS) (m/z)二165。
上述实例仅用于说明本发明的实施方式，但本发明不仅仅局限于 上述实例。
权利要求
1、一种2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，依序下述化学过程合成，具体步骤为(1)在无机碱存在下，2-硝基-5-羟基苯甲醛(II)与甲基化试剂在溶剂中进行0-甲基化反应制得2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)；(2)化合物(III)与盐酸羟胺经二步法或一步法制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)，为方法A、方法B、方法C中的一种方法方法A为二步法，在无机碱存在下，化合物(III)与盐酸羟胺在有机溶剂中缩合制得2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)；再在脱水剂存在下，化合物(IV)经脱水剂脱水制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)；方法B为一步法，在有机酸盐存在下，化合物(III)与盐酸羟胺在有机溶剂中反应制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)方法C为一步法，在对甲苯磺酸催化下，化合物(III)与盐酸羟胺在有机溶剂中反应并经脱水剂脱水制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)；其中，化合物(III)与盐酸羟胺的摩尔比为11～4；(3)在钯催化剂的催化下，化合物(V)在有机溶剂中进行氢化反应制得2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI)；(4)在惰性气体保护下，化合物(VI)与格式反应试剂在有机溶剂中进行格氏反应制得2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(VII)；(5)化合物(VII)与脱甲基化试剂进行脱甲基化反应制得2-氨基-5-羟基苯丙酮(I)。
2、 根据权利要求1所述的2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，其特征在于反应步骤(1)中，所述的无机碱为碳酸盐、氢氧化物中的 一种或其组合，化合物(II)与无机碱的摩尔比为l: 1.2 8.5，甲基化试剂为卤代甲烷、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯中的一种或其组合，化合物HI)与甲基化试剂的摩尔比为1: 1 7.4，溶剂为水、四氢 呋喃、d Ce直链或支链脂肪醇、丙酮、N， N-二取代甲酰胺中的一种或多种的混合溶剂，反应温度为0 11(TC,反应时间为3 20小时。
3、 根据权利要求2所述的2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，其特 征在于所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，甲基化试剂为硫酸二 甲酯，溶剂为水，将化合物(II )、甲基化试剂和溶剂混合，在反应 温度15 5(TC下，反应中滴加无机碱控制反应液pH在8. 5 10. 5， 反应时间为5 10小时，其中，化合物(II)与无机碱的摩尔 比为 1: 2.5 4.8，化合物(II)与甲基化试剂的摩尔比为1: 2.0 4.5。
4、 根据权利要求2所述的2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，其特 征在于所述的无机碱为碳酸钾或碳酸钠，甲基化试剂为碘甲烷，溶 剂为丙酮，将化合物(II)和溶剂混合，在惰性气体保护下，室温下 滴加无机碱，升温至50 80°C，反应时间为5 10小时，其中，化 合物(ID与无机碱的摩尔比为l: 1.2 2.5，化合物(II)与甲基 化试剂的摩尔比为l: 1.2 2.5。
5、 根据权利要求1所述的2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，其特 征在于反应步骤(2)的方法A中，由化合物(III)制备化合物(IV) 的过程中，所述的无机碱为碳酸化物、氢氧化物中的一种或其组合， 化合物(III)与无机碱的摩尔比为l: 1.1 5,有机溶剂为芳香烃、crc6直链或支链脂肪醇、N， N-双取代甲酰胺中的一种或多种的混合溶剂，反应温度为10 100°C，反应时间为0.5 6小时，制得2-硝 基-5-甲氧基苯甲肟(W);化合物(IV)制备化合物(V)的过程中，所述的脱水剂为二氯 亚砜、无水硫酸镁、无水碳酸钙、无水氯化转中的一种，化合物(IV)与脱水剂的摩尔比为l: 1.1 6.5,有机溶剂为芳香烃中的一种或多种的混合溶剂，反应温度为65 12(TC，反应时间为0.5 6.5小时，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
6、 根据权利要求1所述的2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，其特 征在于反应步骤(2)的方法B中，所述的有机酸盐为d d。直链 或支链的羧酸盐，化合物(III)与无机碱的摩尔比为l: 1. 1 5，有 机溶剂为有机酸中的一种或多种的混合溶剂，反应温度为70 135°C， 反应时间为0.5 6小时，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
7、 根据权利要求1所述的2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，其特 征在于反应步骤(2)的方法C中，所述的脱水剂为二氯亚砜、无 水硫酸镁、无水碳酸钙、无水氯化钙中的一种，化合物(III)与无机 碱的摩尔比为l: 1.1 6.5，有机溶剂为芳香烃中的一种或多种的混 合溶剂，反应温度为80 115°C，反应时间为5 10小时，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
8、 根据权利要求1所述的2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，其特 征在于反应步骤(3)中，所述的钯催化剂为1 30%钯碳、钯黑、 高分子钯、醋酸钯、钯碳酸钙、二氯化钯中的一种或其组合，化合物(V)与钯催化剂的质量比为1: 0.01 1，有机溶剂为d Ce直链或支链脂肪醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种的混合溶剂，在氢气氛围下反应，反应温度为5 7(TC，反应时间为0.5 25小时。
9、 根据权利要求1所述的2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，其特 征在于反应步骤(4)中，所述的惰性气体为氩气、氦气、氪气或 氮气，格式反应试剂为乙基氯化镁、乙基溴化镁、乙基碘化镁、二乙 基锌中的一种，有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、d C6直链或支链脂肪 醚、芳香烃中的一种或多种的混合溶剂，化合物(VI)与格式反应试 剂的摩尔比为h 1.2 7.8，反应温度为-10 80°C，反应时间为2 15小时。
10、根据权利要求1所述的2-氨基-5-羟基苯丙酮的制备方法，其特 征在于反应步骤(5)中，所述的脱甲基化试剂为脂肪硫醇盐、芳 香硫酚盐、路易斯酸中的一种，溶剂为卤代烃、d Ce直链或支链脂 肪醇、N， N-双取代甲酰胺中的一种或多种的混合溶剂；或所述的脱 甲基化试剂及溶剂均为氢卤酸，化合物(W)与脱甲基化试剂摩尔比 为l: 0.1 54，反应温度为25 140°C，反应时间为1.5 16小时。
全文摘要
本发明涉及一种喜树碱类药物合成有关的中间体2-氨基-5-羟基苯丙酮(I)的制备方法，依序如下述步骤第一，在无机碱存在下，2-硝基-5-羟基苯甲醛(II)与甲基化试剂在溶剂中进行O-甲基化反应制得2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)；第二，化合物(III)与盐酸羟胺经二步法或一步法制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)；第三，在钯催化剂的催化下，化合物(V)在有机溶剂中进行氢化反应制得2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI)；第四，在惰性气体保护下，化合物(VI)与格式反应试剂在有机溶剂中进行格氏反应制得2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(VII)；第五，化合物(VII)与脱甲基化试剂进行脱甲基化反应制得2-氨基-5-羟基苯丙酮(I)。
文档编号C07C221/00GK101362701SQ200810042940
公开日2009年2月11日 申请日期2008年9月12日 优先权日2008年9月12日
发明者熊小东, 陈芬儿 申请人:复旦大学