专利名称：紫杉烷衍生物7,9,9,10-双丙酮叉-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药用中间体化合物，具体为紫杉烷衍生物7，9，9，10-双丙酮叉-10-去乙酰基巴卡亭III。
背景技术：
据统计，美欧等发达国家每年新增肿瘤患者400万人左右，我国每年新增肿瘤患者也呈现逐年上升的趋势，全世界每年肿瘤死亡病人约630万人，抗肿瘤物约占有世界药品销售15％左右的药品市场分额，即大约300亿美元的市场。
由于紫杉醇类药物抗肿瘤机理独特，它是通过干扰细胞有丝分裂及细胞分裂期的微管蛋白网络的形成而抑制细胞增生，表现出了广谱而高效的抗肿瘤活性，是迄今为止人类发现的疗效最好的抗肿瘤药物之一。其中又以第二代抗肿瘤药物多烯紫杉醇发展最为迅速，市场销售额已上升至20亿美元，且还在以每年约20％的速度递增，多烯紫杉醇原料药供应远远不能满足市场需求。研发合成多烯紫杉醇及紫杉醇的新技术路线，是解决这一供需矛盾的办法之一。
目前合成多烯紫杉醇及紫杉醇的方法中，对底物10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB)C7、C10位羟基的保护，大多采用三乙基氯硅烷、2，2，2-三氯乙氧羰基氯、氯甲酸苄酯等进行分羟基保护，反应复杂，成本较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种紫杉烷衍生物7，9，9，10-双丙酮叉-10-去乙酰基巴卡亭III，是用被活化的丙酮对下面结构式II表示的10-去乙酰基巴卡亭III C7、C10位羟基进行双羟基成环保护反应，在反应过程中，结构式II表示的10-去乙酰基巴卡亭III的C9位羰基在反应中受到活化，参与了被活化的丙酮对C7、C10位羟基的保护反应，使反应发生于C7、C9和C9、C10之间，得到如结构式I表示的紫杉烷衍生物7，9，9，10-双丙酮叉-10-去乙酰基丙巴卡亭III。
结构式I结构式II 该紫杉烷衍生物7，9，9，10-双丙酮叉-10-去乙酰基丙巴卡亭III可用于合成抗肿瘤药物多烯紫杉醇(Docetaxel)或紫杉醇(Paclitaxel)及其类似物。本发明所使用的原料及试剂普通价廉，特别有利于工业化生产。
本发明提出的紫杉烷衍生物7，9，9，10-双丙酮叉-10-去乙酰基巴卡亭III的合成制备路线，是通过把10-去乙酰基巴卡亭III溶于被活化的丙酮2，2-二甲氧基丙烷，或2，2-二乙氧基丙烷，用对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐作催化剂，于20℃至60℃温度搅拌反应。反应结束，用吡啶或碳酸氢钠使反应停止，减压蒸除溶剂，残渣用乙酸乙酯溶解，去离子水洗涤，干燥，用硅胶柱层析进行分离纯化。
具体实施例方式 实施例一 7，9，9，10-双丙酮叉-10-去乙酰基巴卡亭III的合成 1.0g(相当于1.84mmol)的10-去乙酰基巴卡亭III溶解在500ml的2，2-二甲氧基丙烷中，加入26mg对甲基苯磺酸，于室温下搅拌反应，TLC监测反应过程，反应完毕后，用适量碳酸氢钠停止反应，减压蒸除溶剂，残渣用乙酸乙酯溶解，去离子水洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得固体物2.3g，固体物经硅胶色谱柱纯化，流动相为乙酸乙酯-石油醚混合溶剂，得7，9，9，10-双丙酮叉-10-去乙酰基巴卡亭III 974.8mg，纯度98.0％，收率82.5％。
经光谱分析鉴定生成产物的化学结构为7，9，9，10-双丙酮叉-10-去乙酰基巴卡亭III，主要光谱数据如下 红外光谱IRv(KBr)3346、2960、2850、1720、1615、1500、1450、1420、1275、1080-1020、890cm-1。
紫外光谱UVλ(MeOH)280、256、217nm。
质谱FAB MS m/z 643.2[M+H]+、585、567、445、387、329、269、191、105、77。
核磁共振氢谱(1H NMR，400MHz，CDCl3)5.72(1H，d，J＝9.1Hz，H-2)，2.48(1H，d，J＝9.1Hz，H-3)，5.01(1H，br.s，H-5)，2.43(2H，m，H-6)，4.35(1H，br.s，H-7)，4.43(1H，br.s，H-10)，3.98(1H，dd，J＝11、7.2Hz，H-13)，2.56(2H，m，H-14)，1.49(3H，s，H-16)，1.71(3H，s，17-H)，2.47(3H，s，H-18)，2.37(3H，s，H-19)，4.07及3.78(各1H，d，J＝13.6Hz，H-6)；乙酰基部分2.30(3H，s)；苯甲酰基部分7.90(2H，d，J＝8.0Hz，H-2′和H-6′)，7.59(1H，t，J＝8.0Hz，H-4′)，7.48(2H，t，J＝8.0Hz，H-3′和H-5′)；7，9，9，10-双丙酮叉部分1.58、1.62、1.63、1.68(各3H，s)。
核磁共振碳谱(13C NMR，100MHz，CDCl3)84.1(s，C-1)，74.7(d，C-2)，44.6(d，C-3)，77.3(s，C-4)，79.7(d，C-5)，32.8(t，C-6)，70.8(d，C-7)，60.7(s，C-8)，111.3(s，C-9)，71.5(s，C-10)，133.3(s，C-11)，144.9(s，C-12)，69.8(d，C-13)，40.2(t，C-14)，48.4(s，C-15)，26.8(q，C-16)，25.2(q，C-17)，11.5(q，C-18)，14.0(q，C-19)，68.1(t，C-20)；乙酰基部分169.6(s)、20.8(q)；苯甲酰基部分166.2(s)、313.3(s)、130.5(d，2碳)、129.0(d，2碳)、133.5(d)；7，9，9，10-双丙酮叉部分107.5、107.3(均为s)，27.6、27.4、26.3、25.9(均为q)。
实施例二 7，9，9，10-双丙酮叉-10-去乙酰基巴卡亭III的合成 2.0g(相当于3.68mmol)的10-去乙酰基巴卡亭III溶解在800ml的2，2-二乙氧基丙烷中，加入60mg对甲基苯磺酸吡啶盐，于40℃下搅拌反应，TLC监测反应过程，反应完毕后，用适量吡啶停止反应，减压蒸除溶剂，残渣用乙酸乙酯溶解，去离子水洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得固体物3.6g，固体物经硅胶色谱柱纯化，流动相为乙酸乙酯-石油醚混合溶剂，得丙酮-10-去乙酰基巴卡亭III-(7、9、9、10)-缩酮2036.5mg，纯度98.7％，收率86.3％。经光谱分析，红外光谱、紫外光谱、质谱、氢谱、碳谱数据同实施例一。
权利要求
1、一种紫杉烷衍生物7，9，9，10-双丙酮叉-10-去乙酰基巴卡亭III，结构式如I
结构式I结构式II
该紫杉烷衍生物7，9，9，10-双丙酮叉-10-去乙酰基巴卡亭III，是用被活化的丙酮对结构式II表示的10-去乙酰基巴卡亭III C7、C10位羟基进行双羟基成环保护反应，在反应过程中，结构式II表示的10-去乙酰基巴卡亭III的C9位羰基在反应中受到活化，参与了被活化的丙酮对C7、C10位羟基的保护反应，使反应发生于C7、C9和C9、C10之间，得到如结构式I表示的紫杉烷衍生物7，9，9，10-双丙酮叉-10-去乙酰基丙巴卡亭III。
2、根据权利要求1所述的紫杉烷衍生物7，9，9，10-双丙酮叉-10-去乙酰基巴卡亭III，其特征在于被活化的丙酮为2，2-二甲氧基丙烷或2，2-二乙氧基丙烷。
全文摘要
一种紫杉烷衍生物7，9，9，10-双丙酮叉-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ，是用被活化的丙酮对结构式II表示的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ C7、C10位羟基进行双羟基成环保护反应，在反应过程中，结构式II表示的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的C9位羰基在反应中受到活化，参与了被活化的丙酮对C7、C10位羟基的保护反应，使反应发生于C7、C9和C9、C10之间，得到如结构式I表示的紫杉烷衍生物7，9，9，10-双丙酮叉-10-去乙酰基丙巴卡亭III；可用于合成抗肿瘤药物多烯紫杉醇(Docetaxel)或紫杉醇(Paclitaxel)及其类似物。
文档编号C07D493/16GK101323620SQ20081005872
公开日2008年12月17日 申请日期2008年7月25日 优先权日2008年7月25日
发明者毅 熊, 胡华云, 松 李, 饶高雄, 煜 张, 胡旺云 申请人:昆明多希生物技术有限公司