碳水化合物衍生物、过渡金属络合物及其制备方法以及在治疗癌症上的用途的制作方法

文档序号:3542627阅读:133来源:国知局

专利名称::碳水化合物衍生物、过渡金属络合物及其制备方法以及在治疗癌症上的用途的制作方法
技术领域
:本发明涉及碳水化合物衍生物、过渡金属络合物及其制备方法,具体说涉及oc—D—甘露吡喃糖苷一3—基二胺碳水化合物衍生的希夫碱和该希夫碱还原后得到的胺以及和它们配位的具有抗癌作用的过渡金属络合物、含有过渡金属络合物成分的药物组合物的结构及其制备方法。
背景技术
:碳水化合物是生命体重要构成组分和能量供给体,在治疗人类疾病的化合物中常含有碳水化合物单元。它们来源广泛立体化学丰富,亦是制备多种手性化合物的重要原料。在利用碳水化合物为原料制备在不对称催化中有重零用途的手性配体上,业已在工业得到实际应用。最近发现希夫碱及其还原后所得的二胺配位的过渡金属络合物不仅在不对称催化方面有广泛的应用(Lett.Org.Chem.2007,《172;Polyhedron.2004,Z,2063),在药物上还有作为抑制剂方面的作用(US5880149,1999;WO11950,1997),而且在抗癌方面也有作用(J.Inorg.Biochem.2004,卵,1271)。本发明涉及含碳水化合物单元的手性希夫碱及其ON双键被还原后所得的二胺,和它们配位的过渡络合物,以及用途。
发明内容本发明的目的是在制得一类碳水化合物衍生的、带酚羟基的手性希夫碱和该希夫碱还原后得到的、带酚羟基的手性二胺,以及这些带酚羟基的手性二氮配体配位的过渡金属络合物和碱加成盐,并将其用于癌症治疗中药物的组合物上。本发明的内容之一就是提供了一类带酚羟基的碳水化合物衍生的手性希夫碱(I)和该希夫碱还原后得到的带酚羟基的碳水化合物衍生的手性二胺(II)及其制备方法,其分子通式为式(I)和式(II):其中R=芳基,或1一8个碳的烷基;『=氢,1—8个碳的垸基或垸酰基、芳基或芳酰基;或R"R,"=氢,氢,1—8个碳的垸基或垸酰基、芳基、芳酰基,烷叉基或芳叉基;11""=氢,氟,氯,溴,l一8个碳的烷基,或垸酰基;L-2—6个碳的烷基。在二甲基亚砜,N,N—二甲基亚酰胺,乙醇,甲醇,四氢呋喃,丙酮或甲苯溶剂中,反应可在温度40—200。C温度下,a—D—甘露吡喃糖苷一3—基二胺和带羟基的芳醛反应,制备出手性希夫碱(I)。在上述溶剂中,在20—200。C温度下,将该希夫碱被硼氢化钠或四氢锂铝还原,制得的手性二胺(II)。本发明的内容之二就是提供了一类碳水化合物衍生的、带酚羟基的手性希夫碱(III)和该希夫碱还原后得到的碳水化合物衍生的、带酚羟基的手性二胺配位的过渡金属络合物(IV),其特征是碳水化合物衍生的手性希夫碱(I)和碳水化合物衍生的手性二胺(II)配位的过渡金属络合物分子通式分别为式(III)和式av):R,,,,R,…其中M=Cu,Zn,Ni,Pd,Pt;R=芳基,或1一8个碳的烷基;R'二氢,l一8个碳的垸基或烷酰基、芳基或芳酰基;或R"R"'=氢,氢,l一8个碳的烷基或烷酰基、芳基、芳酰基,垸叉基或芳叉基;『"'=氢,氟,氯,溴,l一8个碳的烷基,或烷酰基;L二2—6个碳的烷基或芳基;X=Cl,Br,I,或2—8个碳的垸基或烷酰基;本发明所述的碳水化合物衍生的手性的希夫碱及其被还原后所得的手性二胺和它们的过渡金属络合物或其纳、钾、钙或镁的盐的加合物可用作癌症方面的治疗药物。通常剂量随所用的化合物、需治疗的部位以及所属病人的不同而改变,对于口服途径给药剂量每天O.lmg至200mg。本发明的内容之三提供了药物组合物,该组合物包括作为药物活性成份的至少一种如上述定义的碳水化合物衍生的手性的希夫碱及其被还原后所得的手性二胺和它们的过渡金属络合物或其药理上可接受的碱加成盐以及与其相结合的一种或多种药理上可接受的稀释剂、载体和/或赋型剂。利用本发明所属的产物,对癌细胞生长的抑制率方面已出现很好的药理活性。下式反映了以[甲基3-脱氧-3-(2-水杨醛氨基乙基胺)-4,6-O-苄叉基-a-D-阿卓吡喃糖苷]一氯化铜(简称样品A)和[甲基3-脱氧-3-(2-水杨醛氨基乙基胺)-4,6-0-苄叉基-oc-D-阿卓吡喃糖苷]一氯化锌(简称样品B)为样品,对人体白血病癌细胞生长的抑制率的数据,即半数抑制浓度IC50(细胞存活率减少50%曰寸的药物浓度)。具体见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>生化试验方法1)筛选方法,MTT法;2)细胞株K562—人慢性粒细胞白血病细胞;3)药物浓度单位mol/L。具体实施例方式.本发明由下列非限制性实施例进一步说明。实施例一甲基3-(2-氨基-乙基胺)-4,6-0-苄叉基3—脱氧一a—D—阿卓吡喃糖苷(0.97g,3.0mmol)和水杨醛(0.31mL,3.0mmol)室温下在甲醇中反应下1小时,有黄色晶体出现,过滤,少量冷甲醇和石油醚洗涤,二氯甲垸和石油醚重结晶,得到产物0.89g,产率65%,m.p.133-134°C.[a]D20+300。(c0.5,acetone).Anal.Calc.forC23H28N206:C,64.47;H,6.59;N,6.54.Found:C,64.53;H,6.55;N,6.50%.'HNMR(400MHz,DMSO):S8.50(s,1H,C//=N),7.39-7.41(m,1H,aryl),7.30-7.38(m,6H,aryl),6.89-6.84(m,2H,aryl),5.64(s,1H,PhC//),5.39(br),4.47(s,1H,H-l),4.19(dd,/=8.0,4.0Hz,1H,H-6e),4.04(dd,/=8.0,4.0Hz,1H,H-5),4.00-3.95(m,1H,H-4),3.76(br,1H,H-2),3.70(t,J=8.0Hz,1H,H-6a),3.64(t,/=4.0Hz,2H,NC//2),3.18(S,3H,OMe),3.05-3.00(m,2H,NHC//2),3.95-2.85(m,1H,H-3).13CNMR(100MHz,DMSO):S166.52(aryl陽C),161.01(C=N),138.06(aryl-C),132,20(aryl-C),131,57(aryl-C),128.69(aryl画C),128.00(2C,aryl-C),126.16(2C,(aryl-C),118.58(aryl-C),118,27(aryl-C),116.55(aryl陽C),101.65(C-l),101.07(C-7),76.80(C陽5),69.09(C-2),68.54(C-6),58.66(NCH2),58.34(C-4),58.22(NHCH2),54.55(CH3),48.47(C-3).ESI-MS(CH2C12)附/z(%):429[M++H](100).IR(KBr):3466,3322,3061,2903,2830,1628,1578,1448,1336,1098,1041,1017,969,763,698cm-1实施例二将实施例一制得的甲基3-(2-水杨醛氨基乙基胺)-4,6-0-苄叉基-3-脱氧-a-D-阿卓吡喃糖苷(0.26g,0.60mmol)和硼氢化钠(0.07g,1.8mmol)在5mL的甲醇溶液中反应2小时,加入二氯甲烷和水进行萃取,直至所要的二氯甲烷相的pH::7,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得到产物0.22g,产率86%。m.p.58-60。C;[a]20D=+100。(c0.5,methanol).NMR(400MHz,CDC13):S7.45-7.44(m,2H,aryl),7.35-7.34(m,3H,aryl),7.14-7.10(t,1H,aryl),6.90-6.88(m,1H,aryl),6.80-6.78(m,1H,aryl),6.75隱6,71(m,1H,aryl),5.57(s,H陽7),4.58(s,H-l),4.304.27(m,1H),4.164.10(m,1H),4,06-4.00(m,1H),3.93(br,1H),3.83—3.70(m,4H),3.26(s,3H),3.18(br,1H),2.97-2.94(m,1H),2.84-2.80(m,1H),2.64-2.53(m,2H);13CNMR(100MHz,CDC13):S158.31(aryl-C),137.43(aryl陽C),129.08(aryl-C),128.49(aryl-C),128.30(aryl-C),128.26(2C,aryl-C),126,06(2C,aryl-C),122.37(aryl-C),118.71(aryl-C),116.16(aryl-C),102.13(C-l或C-7),101.98(C-7或C-l),76.58,69.62,69.26,58.79,58.37,55.36,51.79,47.98,46.41.IR(KBr):3425,3066,2925,2855,1593,1458,1405,1381,1259,1103,1072,1040,1005,974,758,667.MS(ESI)m/z(%):431[M++H](100).实施例三向含实施例一制得的甲基3-(2-水杨醛氨基乙基胺)-4,6-0-苄叉基-3-脱氧-a-D-阿卓吡喃糖苷(0.13g,0.30mmol)和三乙胺(0.04mL,0.30mmol)的5mL无水乙醇溶液中加入氯化锌(0.050g,0.35mmol),加热回流0.5小时,冷却,静置三天,有淡黄色晶体出现,过滤,少量冷甲醇和石油醚洗涤,得到产物0.10g,产率62%,m.p.234-236°C,[a]D2°+800°(c0.2,acetone).Anal.Calc.forC23H27ClN206Zn:C,52.29;H,5.15;N,5.30.Found:C,52.30;H,5.18;N,5.17%.!H羅R(400MHz,DMSO):S8.33-8.29(m,IH),7.45-7.10(m,8H),6.50-6.40(m,2H),5.68(s,1H,H-7),5.48(br,IH),4.53(s,1H,H-l),4.25-4.21(m,1H),4.10(br,IH),3.95-3.88(m,1H),3.70-3.60(m,IH),3.57(br,1H),3.35(s,3H,CH3),3.31(s,1H),3.15-2.95(m,3H).ESI-MS(DMSO)m/z(%):569[M+DMSO-C1]十(100).IR(KBr):3433,3266,2923,1637,1602,1539,1448,1340,1304,1104,1050,967,761,703cm-1.实施例四向含实施例一制得的甲基3-(2-水杨醛氨基乙基胺)-4,6-0-苄叉基-3-脱氧-a—D-阿卓吡喃糖苷(0.13g,0.30mmol)和三乙胺(0.04mL,0,30mmol)的5mL无水乙醇溶液中加入二水合氯化铜(0.06g,0.35mmol),加热回流0.5小时,冷却,静置三天,有淡深绿色晶体出现,过滤,少量冷甲醇和石油醚洗涤,得到产物0.10g,产率62%,m.p.237-238。C,[a]D20+500。(c0.2,acetone).Anal.Calc.forC23H27C1CuN206:C,52.47;H,5.17;N,5.32.Found:C,52.39;H,5.15;N,5.25%.ESI-MS(DMSO):m/z=568[M+DMSO-Cl]+(画).FTIR(KBr):3419,3253,29192874,1632,1602,1532,1448,1316,1139,1079,1044,966,760,701cm:将实施例二所制得的产物甲基3-[2-(苄3-脱氧-氨基乙基胺]-4,6-0-苄叉基-a-D-阿卓吡喃糖苷(0.13g,0.30mmol)和三乙胺(0.04mL,0.30mmol)的5mL无水乙醇溶液中加入PdCl2(0.05g,0.30mmol)和LiCl.H20(0.04g,0.60mmol)的甲醇溶液5mL于室温下反应l小时,有黄色沉淀出现,过滤,少量冷甲醇洗涤,得到产物0.09g,产率51%,deco.214-216°C,[a]D16+250°(c0.2,DMSO).Anal.Calc.forC23H29C1PdN206:C,48.35;H,5.12;N,4.90.Found:C,48.25;H,5.18;N,4.99%.ESI-MS(DMSO):m/z=612[M+DMSO-Cl]+(100),534[M-CI]+(23).FTIR(KBr):3420,3225,2968,2914,2862,1629w,1595,1577,1449,1293,1268,1130,1085,1046,977,762,702cm".实施例五实施例六实施例四的产物20mg每片赋型剂最高至150mg(具体赋型剂滑石粉乳糖淀粉,硬脂肪镁)实施例七实施例五的产物20mg每片赋型剂最高至150mg(具体赋型剂滑石粉乳糖淀粉,硬脂肪镁)。权利要求1.碳水化合物衍生物及制备方法,其中带酚羟基的碳水化合物二胺,其特征是α-D-甘露吡喃糖苷-3-基二胺与邻羟基芳醛反应制得手性希夫碱及该西夫碱还原后得到的手性二胺,其通式分别为式(I)和式(II)id="icf0001"file="S2008100708537C00011.gif"wi="122"he="45"top="74"left="62"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R=芳基,或1-8个碳的烷基;R’=氢,1-8个碳的烷基或烷酰基、芳基或芳酰基;或R”R”’=氢,氢,1-8个碳的烷基或烷酰基、芳基、芳酰基,烷叉基或芳叉基;R””=氢,氟,氯,溴,1-8个碳的烷基,或烷酰基;L=2-6个碳的烷基。2、根据权利要求1所述的碳水化合物衍生物及制备方法,在希夫碱的C二N双键还原得到二胺时,其特征是所述的希夫碱还原剂是硼氢化钠或四氢铝锂。3、根据权利要求1所述的碳水化合物衍生物及制备方法,1)在20_200。C温度下,由a—D—甘露吡喃糖苷一3—基二胺与邻羟基芳醛反应制得希夫碱;2)在20_200。C温度下,将该希夫碱还原,;3)在20—200。C温度下,上述l)和2)中制得的二氮化合物与过渡金属盐反应制得的过渡金属络合物。4、碳水化合物衍生物的过渡金属络合物及其制备方法,其特征是碳水化合物衍生物I和II配位的过渡金属络合物分子通式分别为式(III)和式(IV):R'"'R'"'其中M=Cu,Zn,Ni,Pd,Pt;R=芳基,或1一8个碳的烷基;R'二氢,l一8个碳的垸基或垸酰基、芳基或芳酰基;或R"R"^氢,氢,l一8个碳的烷基或烷酰基、芳基、芳酰基,烷叉基或芳叉基;R""=氢,氟,氯,溴,l一8个碳的烷基,或垸酰基;1^=2—6个碳的烷基;X二Cl,Br,I,或2—8个碳的烷基或烷酰基。5、碳水化合物配位的过渡金属络合物的用途,其特征是包括在不对称催化和治疗人类疾病上的用途,比如治疗癌症,但不仅限于药物上的用途。6、根据权利要求5所述的过渡络合物的用途,在治疗癌症上的用途,其特征是药物组合物包括作为药物活性成份的至少一种上述定义的碳水化合物衍生的二胺配位的过渡金属络合物。7、根据权利要求5所述的过渡络合物的用途,其特征是所述的碳水化合物衍生的二胺过渡金属络合物或其药理上可接受的碱加成盐以及与其相结合的一种或多种药理上可接受的稀释剂、载体和/或赋剂型。全文摘要本发明涉及碳水化合物衍生物、过渡金属络合物及其制备方法以及在治疗癌症上的用途,具体地说是涉及到碳水化合物衍生的希夫碱(Schiffbase)和该希夫碱还原后得到的胺,及其配位的过渡金属络合物和用途,以及制备方法。该制备方法包括1)在20-200℃温度下,由α-D-甘露吡喃糖苷-3-基二胺与邻羟基芳醛反应制得希夫碱;2)在20-200℃温度下,将该希夫碱还原,如用硼氢化钠,得到二胺;3)在20-200℃温度下,上述1)和2)中制得的二氮化合物与过渡金属盐反应制得的过渡金属络合物。这些碳水化合物配位的过渡金属络合物在不对称催化和药物上,包括用于人类癌症治疗中的药物组合物上的应用。文档编号C07F15/00GK101284853SQ20081007085公开日2008年10月15日申请日期2008年4月2日优先权日2008年4月2日发明者沛刘,吴丽贤,张德智,施继成,童庆松,许建华,莉贾,陈云艳申请人:福建师范大学;福建医科大学
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1