专利名称：3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9h-咔唑及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种咔唑的衍生物，尤其是涉及一种带有哌嗪基团的咔唑衍生 物。本发明还涉及该化合物的制备方法。
背景技术：
哌嗪及其衍生物是医药、农药、染料等的重要中间体，有着广泛的应用领 域，可以用于合成哌嗪磷酸盐、哌嗪硫酸盐、氟哌酸、吡哌酸、喹喏酮、利福 平等，还可以用于合成树脂、合成纤维、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂、稳定 剂、硫化剂、阻蚀剂、发泡剂和染料等。哌嗪的某些衍生物如N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、2-甲基哌嗪则分别是生产氧氟沙星、恩氟沙星、洛美沙星的主要原 料。
N-苯基哌嗪是药物化学中的一种重要化合物，很多5-羟色胺配体中都含有 苯基哌嗪结构。例如，三氟甲基苯基哌嗪和NAN-190就是两个典型的含有苯基 哌嗪结构的药物，在一些抗HIV药物如苯基哌嗪氟喹诺酮中，N-苯基哌嗪也起 着关键的作用。而且N-苯基哌嗪还是合成低毒中枢性非成瘾性镇咳药——1-苯 基-(2,3-二羟基丙基)哌嗪以及高效低毒、口服有效的广谱抗体表和体内真菌药 物——l-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的重要中间体。最重要的是，N-苯基哌嗪 也是合成左羟丙哌嗪的重要中间体。近年来对哌嗪类化合物构效关系的研究表 明，该类化合物具有不同程度的5-羟基色胺受体阻断的活性，并且将该部分与 其它部分载体相结合可使化合物具有中枢或外周降压活性。
咔唑是染料、香料、医药等产品的中间体，咔唑及其衍生物是一类杂环芳 香化合物，有些咔唑衍生物还是很好的有机光导材料。有很多的其他咔唑衍生 物和同系物正在开发中，主要用于合成新型农药和医药，如医药和农药中间体 1,2， 3, 9-四氢-9-甲基-4-氧代味哇、四氩味喳、农药中间体1，2，3, 6-四硝基味 唑、医药中间体9-咔唑乙酸、农药和光电材料中间体3，6-二溴咔唑等。呼唑本身就是一个共轭体系，它与碘苯，氯苄及苄氯的取代物进行N-烷基 化反应，在N上引入苯基或苯甲基，又可以形成一个大的共轭体系。共轭体系 越大，则其作为光电材料的效果越好。当在咔唑环上引入-Cl时，它又具有药理
作用。故从其结构可以推测出，咔唑N-取代衍生物具有药理和能作为光电材料
的作用，对其进行研究具有重大的理论和现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种带有哌嗪基团的咔唑衍生物3， 6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-犯-咔唑。
本发明的另 一 目的在于提供上述化合物的制备方法。
本发明提供的3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-卯-咔唑的分子式 为C19H21N3C12,其分子结构如式(I):
本发明由味唑与N-甲基哌嗪结合，制备出了新的化合物3， 6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-咔唑，该化合物可以应用于医药、光电照相材料等领 域。
本发明合成的3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-咔唑的熔点为 203 - 204°C,能溶解在乙醇、氯仿、丙酮中。
本发明3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-9H-咔唑的制备方法是先 以味喳与N-氯代琥珀酰亚胺合成3，6-二氯味唑，再以N-甲基哌嗪与1，2-二氯 乙烷为原料合成N-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪，最后将3,6-二氯咔唑与N-甲基 -N'-(2-氯乙基)哌嗪进行反应，制备出3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 基)-9H-味唑。本发明3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-9H-咔唑的具体制备方法
是
将味哇溶解在DMF中，撹拌下加入N-氯代琥祐酰亚胺的DMF溶液，升温到 20 80。C反应2~8h,制备得到3, 6-二氯味唑，其反应方程式为
<formula>formula see original document page 6</formula>
搅拌下，向K0H的DMF溶液中加入l，2-二氯乙烷，升温至6(TC滴加N-甲基 哌嗪的DMF溶液，于40 9(TC反应2 ~ 8h，制备得到N-甲基-N'-(2-氯乙基)哌 嗪，化学反应方程式泉口 下
<formula>formula see original document page 6</formula>搅拌下，向KOH的DMF溶液中加入3，6-二氯咔唑，滴加N-甲基-N'-(2-氯乙 基)哌嗪的DMF溶液，于20 60。C反应2~8h，制备得到3， 6_二氯-9-(2-(4-甲 基哌嗪-l-基)乙基)-9H-味唑，化学反应方程式为
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中，在3， 6-二氯味唑的合成中，味唑N-氯代琥珀酰亚胺的物质量比为 1 : 1 ~ 10。
在N-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪的合成中，N-甲基哌嗪1，2-二氯乙烷氢 氧化钾的物质的量之比为1 : 5~ 40 : 2 - 25。
3, 6-二氯-9- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-味唑的合成中，3, 6-二氯味唑N-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪氢氧化钾的物质的量之比为1 : 1~4 : 5 ~ 30。 按照本发明制备方法合成3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-9H-咔
唑，其制备过程简单、收率较高，产品纯净，熔程范围较窄。
具体实施方式
实施例1
在装有搅拌器的三口烧瓶中，加入lg(6隨ol)咔唑和5mLDMF,室温下搅拌 20min,再缓慢加入5mLDMF与1. 6g(12mmol)N-氯代琥珀酰亚胺的混合溶液，升 温到6(TC反应3h。停止反应，冷却，将反应液倒入冷水中进行沉淀，将沉淀水 洗数次，抽滤、干燥得3，6-二氯咔唑粗品。将3,6-二氯咔唑粗品用无水乙醇重 结晶，得到灰色片状晶体1.26g,熔点181 182'C,收率89.4W。
在装有搅拌器的三口烧瓶中，加入2. 5g(0. 052mol)KOH和10mL函F,室温下 搅拌20rain，加入8. 5mL(0. 107mol)l,2-二氯乙烷，升温至60。C,量取5. 5mLN-甲基哌嗪(5mmol)和15raLDMF,搅拌下由恒压漏斗缓慢滴加到三口烧瓶中。滴加 完毕后，将反应混合物在6(TC下反应6h，停止反应，减压抽滤，收集滤液并减 压蒸馏，直至蒸干。用丙酮溶解蒸干的固体，抽滤，将滤液放置一天后，倒入 无水乙醇中析出白色针状晶体，抽滤，以少量乙醇洗涤数次，将晶体干燥，得 到5.29gN-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪白色针状晶体精品，收率65. 6%。
在三口烧瓶中加入lg(O. G21mo歸H和7mLDMF,在室温下搅拌20min,加 入0. 5g(2. lmmol) 3， 6-二氯味哇，继续撹拌20min，将0. 34g (2. lmmol) N-甲基 -N'-(2-氯乙基)哌嗪溶解在5mLDMF中，搅拌下由恒压漏斗缓慢滴加到三口烧瓶 中。滴加完毕后，在室温下保持反应8h，停止反应，将反应液倒入冷水中，静 置，减压抽滤，用冷水洗至pH-7，抽滤，得到3，6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-唯唑粗品。将粗品用无水乙醇重结晶，减压抽滤，得到0.70g灰 色针状晶体，收率为92. 01%。
实施例2在装有搅拌器的三口烧瓶中加入lg(6mmol)咔唑和5mL画F，室温下搅拌 20min,再缓慢加入5mlDMF和3. 2g(24mmol)N-氯代琥珀酰亚胺的混合溶液，升 温到6(TC反应3h。停止反应，冷却，将反应液倒入冷水中进行沉淀，将沉淀水 洗数次，抽滤、干燥得3，6-二氯咔唑粗品。将3,6-二氯咔唑粗品用无水乙醇重 结晶，得到灰色片状晶体O. 86g,熔点180 182"，收率59.08%。
在装有搅拌器的三口烧瓶中，加入2. 5g(0. 052mol)KOH和10mLDMF，室温下 搅拌20min，加入4. 5mL(0. 057mol) 1， 2-二氯乙烷，升温至40。C,量取5. 5mLN-甲基哌嗪(5隱ol)和15mLDMF,搅拌下由恒压漏斗缓慢滴加到三口烧瓶中。滴加 完毕后，将反应混合物在6(TC下反应4h。停止反应，减压抽滤，收集滤液并减 压蒸僧，直至蒸干。用丙酮溶解蒸干的固体，抽滤，将滤液放置一天后，倒入 无水乙醇中析出白色针状晶体，抽滤，以少量乙醇洗涤数次，将晶体干燥，得 到2.81gN-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪白色针状晶体精品，收率30. 5%。
在三口烧瓶中加入1. 5g(0. 032mol)KOH和7mLDMF，室温下搅拌20min,加 入0. 5g(2. lmmo1)3， 6-二氯味唑,继续搅拌20min，将0. 68g (4. 2mmo1) N-甲基 -N'-(2-氯乙基)哌嗪溶在5mLDMF中，搅拌下缓慢滴加到三口烧瓶中。滴加完毕 后，在35。C下保持反应4h,停止反应，将反应液倒入冷水中，静置，减压抽滤， 用冷水洗至pf^7，抽滤，得到3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-唯 唑粗品。将粗品用无水乙醇重结晶，减压抽滤，得到0.61g灰色针状晶体，收 率为62. 8%。
实施例3
在装有搅拌器的三口烧瓶中，加入lg(6mmol)咔唑和5mLDMF,室温下搅拌 20min，再缓慢加入5mLDMF和6.4g(48mmol)N-氯代琥珀酰亚胺的混合溶液，升 温到45'C反应5h。停止反应，冷却，将反应液倒入冷水中进行沉淀，将沉淀水 洗数次，抽滤，干燥得3,6-二氯咔唑粗品。将3,6-二氯咔唑粗品用无水乙醇重 结晶，得到灰色片状晶体l. 06g,熔点180 182X:,收率75.28%。在装有搅拌器的三口烧瓶中,加入2.5g(0. 052mol)KOH和10mLDMF,室温下搅拌20min，加入6. 5mL(0. 082mol) 1， 2-二氯乙烷，升温至70。C,量取5. 5mLN-甲基哌嗪(5mmol)和15mLDMF，搅拌下由恒压漏斗缓慢加入到三口烧瓶中。滴加完毕后，将反应混合物在7(TC下反应4h。停止反应，减压抽滤，收集滤液并减压蒸馏，直至蒸干。用丙酮溶解蒸干的固体，抽滤，将滤液放置一天后，倒入无水乙醇中析出白色针状晶体，抽滤，以少量乙醇洗涤数次，将晶体干燥，得到3. 62gN-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪白色针状晶体精品，收率44. 5%。
在三口烧瓶中加入2. 5g(0. Q52mol)KOH和7mLDMF,室温下搅拌20min，加入0. 5g(2. lmmol) 3， 6-二氯呼唑，继续搅拌20min,将1. 02g (6. 3mmo1) N-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪溶解在5mLDMF中，搅拌下由恒压漏斗缓慢加入到三口烧瓶中，滴加完毕后，在5(TC下保持反应4h,停止反应，将反应液倒入冷水中，静置，减压抽滤，用冷水洗涤数次，直到pH=7,抽滤，得到3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗉-l-基)乙基)-9H-味唑粗品。将粗品用无水乙醇重结晶，减压抽滤，得到0. 54g灰色针状晶体，收率为56. 1%。
权利要求
1、带有哌嗪基团的咔唑衍生物3，6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-咔唑，其分子结构如式(I)
2、 一种3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-9H-味唑的制备方法，是 先以味唑与N-氯代琥珀酰亚胺合成3,6-二氯咔唑，再以N-甲基哌嗪与1，2-二 氯乙烷为原料合成N-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪，最后将3,6-二氯咔唑与N-甲基 -N'-(2-氯乙基)哌嗪进行反应，制备出3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙 基)-9H-味哇。
3、 根据权利要求2所述的3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-9H-味唑的制备方法，包括以下步骤将味唑溶解在DMF中，搅拌下加入N-氯代琥珀酰亚胺的DMF溶液，升温到 20-8(TC反应2~8h，制备得到3，6-二氯咔唑；搅拌下，向K0H的DMF溶液中加入1，2-二氯乙烷，升温至60。C滴加N-甲基 哌嗪的DMF溶液，于40 90。C反应2~8h,制备得到N-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪；搅拌下，向KOH的DMF溶液中加入3,6-二氯味唑，滴加N-甲基-N'-(2-氯乙 基)哌嗪的DMF溶液，于20 60。C反应2~8h,制备得到3， 6-二氯-9-(2-(4-甲 基哌嗪-l-基)乙基)-9H-味唑。
4、 根据权利要求2所述的3，6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-9H-咔唑的制备方法，其特征是味唑N-氯代琥珀酰亚胺的物质量比为1:1~10。
5、 根据权利要求2所述的3,6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-味唑的制备方法，其特征是N-甲基哌嗪1，2-二氯乙烷氢氧化钾的物质的量比为1 : 5 — 40 : 2 ~ 25。
6、根据权利要求2所述的3,6-二氯-9-Q-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-味唑的制备方法，其特征是3,6-二氯咔唑N-甲基-N'-(2-氯乙基)哌嗪氢氧 化钾的物质的量比为1 : 1~4 : 5~30。
全文摘要
一种带有哌嗪基团的咔唑衍生物3，6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-咔唑，其分子结构如式(I)，其制备方法是先以咔唑与N-氯代琥珀酰亚胺合成3，6-二氯咔唑，再以N-甲基哌嗪与1，2-二氯乙烷为原料合成N-甲基-N′-(2-氯乙基)哌嗪，最后将3，6-二氯咔唑与N-甲基-N′-(2-氯乙基)哌嗪进行反应，制备出3，6-二氯-9-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-9H-咔唑。该化合物熔点203～204℃，能溶解在乙醇、氯仿、丙酮中，可以应用于医药、光电照相材料等领域。
文档编号C07D209/00GK101456839SQ20081008029
公开日2009年6月17日 申请日期2008年12月30日 优先权日2008年12月30日
发明者崔建兰, 帆 杨, 王立敏, 王蕊欣, 赵林秀 申请人:中北大学