专利名称：4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分的制作方法
技术领域：
本发明提供了 一种伊伐布雷定的重要中间体4 ， 5-二甲氧基-1 -(甲 基氨基甲基)-苯并环丁烷(II式)混旋体的拆分方法，得到伊伐布雷 定中间体(IS) -4， 5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(I 式)。
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(I)
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背景技术：
伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐、特别是其盐酸盐， 具有非常有价值的药理和治疗性能，尤其是减缓心率的性能，使这些 化合物可用于治疗或预防心肌局部缺血的各种临床表现，如心绞痛、 心肌梗塞和伴发的节律紊乱，而且也可用于治疗或预防各种涉及节律 紊乱特别是室上性节律紊乱的病状。伊伐布雷定是治疗心肌局部缺血如 心绞痛等有效药物。
美国专利说明书US5296482描述了详细的伊伐布雷定的合成路线， 该专利说明书描述了 (II)式混旋体的拆分方法，利用樟脑磺酸对(II) 式混旋体进行拆分，从而生成(I )式化合物。但是该拆分方法所得到 的结果远远不能让人满意，首先是该拆分方法具有收率非常低的缺陷，使用樟脑磺酸拆分仅以4-5%的产率得到上述(I)式化合物，这就导致 反应总收率只有2-3%。这样低的产率必然导致生产的高成本和低效率。 另一方面，由于拆分剂的低选择性，使得拆分产物的ee值较低，产物 需经过多次重结晶步骤才能完成拆分过程，拆分工艺操作繁琐，不适 合于工业化生产，最终产物的手性纯度也不能令人满意。
鉴于伊伐布雷定及其盐的药用价值，寻找有效的工业方法，高效 高收率的通过拆分得到高手性纯度的上述S构型的(I)式中间体化合 物是十分必要的。
发明内容
本发明人经广泛深入地研究后发现，对于常用的酸性拆分剂，除 了 R-樟脑磺酸对(II)式混旋体的拆分有一定的选择性外，各种拆分 剂对(II)式混旋体的拆分基本上是无效的；有的不能和(II)式混 旋体在各种溶剂中有效地生成结晶沉淀，如L-酒石酸，R-扁桃酸等； 有的虽然能够和(II)式混旋体在溶剂中生成结晶沉淀，却并无拆分选 择性，沉淀仍是混旋体；如N-乙酰-L-谷氨酸，L-亮氨酸等。
本发明人经广泛深入地研究后出乎意外地发现，在所试验的大量 常用酸性拆分剂中，只有经苯甲酰基或取代苯甲酰基双酰化保护的手 性酒石酸如二苯甲酰-L-酒石酸(L-DBTA)、 二苯甲酰-D-酒石酸 (D-DBTA)、 二对甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)或二对甲苯甲酰-D-酒 石酸(D-DTTA)可使(S)-构型的胺和(R)-构型的胺得到有效的分 离。
本发明涉及一种伊伐布雷定的重要中间体4， 5-二甲氧基-1-(甲 基氨基甲基)-苯并环丁烷(II)(中间体胺，混旋体)的拆分方法， 所述方法包括利用拆分剂与所述中间体在醇类溶剂或醇类水溶液中成 盐析晶拆分步骤，所述拆分剂为二苯甲酰-L-酒石酸(L-DBTA)、 二苯 甲酰-D-酒石酸(D-DBTA)、 二对甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)或二对 甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)，进一步优选为二对甲苯甲酰-L-酒石酸 或二对甲苯甲酰-D-酒石酸，其中所得到的目标产物结构为(I)式所 示的(1S) -4， 5-二甲基氧基-l-(甲基氨基甲基)-苯并环丁垸。NHCH，
(I)
NHCH，
(II)
进一步，本发明涉及的拆分方法包括在成盐析晶后的重结晶步骤。 本发明方法中所使用的拆分剂二对甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)和二 对甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)单独使用或联合使用。具体地说，本 发明涉及拆分II式混旋体的方法。本发明解决的问题是通过使用二对 甲苯甲酰-L-酒石酸拆分，以优异的产率得到药学上可接受的光学纯的 上述S构型的(I)式。该方法的特征在于，将(II)式的混旋体，添 加手性拆分剂酸在特定的溶剂中生成相应的盐，选择性地析出我们希 望得到的手性中间体胺的盐的结晶。
本发明人所述的(II)式混旋体的拆分过程，指的是由(II)式 混旋体和手性拆分剂酸成盐析晶、重结晶精制、游离萃取得到(I)式 中间体胺的整个过程，必要的话，也包括将(I )式化合物和适当的 酸成盐得到适合于作为合成伊伐布雷定的合成中间体的加成盐的过 程。研究使用的(II)式混旋体按照美国专利说明书US5296482描述的 方法制备而得到。
关于拆分剂的用量，理论上讲，按酸碱基成盐反应的对应性，中 间体胺和拆分剂的摩尔比可以是2:1;如果仅考虑对应我们想要的构型， 可以取摩尔比为4: l;如果考虑等摩尔成盐得到酸式盐，也可以取摩尔 比为1: 1;而本发明人经过研究后发现，较高的拆分剂比例有利于以 较理想的手率得到高手性纯度的拆分产物。 一般的讲，中间体胺和拆
分剂的摩尔比，合适的范围可以是5: 1至1: 2，优选的比例在2: 1 至l: 1，过量的拆分剂对拆分没有更大的帮助。
所述的(II)式混旋体的拆分过程在常规的溶剂中进行，优选在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂更优选为醇类溶剂，该醇类溶剂可 以单独或者与其他的有机溶剂混合使用。本发明方法中所使用的醇类
溶剂包括单独使用的醇溶剂以及以醇类为主的混合溶剂，所述的醇类
溶剂为碳原子数在3以下的低级脂肪醇，更优选乙醇，所述的醇类溶 液为乙醇水溶液。更进一步的，(II)式混旋体的拆分过程也可以在常 规的溶剂的水溶液中进行，更优选在醇类的水溶液中进行，醇和水的 配比可以是任意的，优选醇类溶剂的比例在50% 100%。这里所说的醇 类溶剂指的是含碳原子数在3以下的低级脂肪醇，更优选乙醇。
为了提高拆分所得到的(I)式中间体胺化合物的手性纯度，对(I) 式化合物进行重结晶的步骤有时是必要的。拆分的过程一般可以在常 温下进行，必要时也可以在加热的条件下进行，而重结晶的步骤一般 可以在加热的条件下进行，先加热使(I)式化合物在特定的溶剂中溶 解，然后在室温条件下缓慢地完成重结晶的过程。 一般来说，经过二 次重结晶的产物，手性纯度往往是令人满意的，其ee值一般在99。/。以 上。
游离中间体胺的过程是常规的，游离所用的碱优选为氢氧化钠； 萃取所用的溶剂， 一般选用常规用做萃取的疏水有机溶剂，优选甲苯、 乙酸乙酯、二氯甲垸和氯仿等，更优选乙酸乙酯和氯仿。(I )式化合 物成盐的过程也是常规的，可以选用药学上可接受的酸成盐以方便纯 化和储存，也可以直接用于投料。成盐所用的酸优选盐酸，成盐采用 的方法是常规的，对于受过专业训练的业内人士来说，做到这一点较 为容易。
根据本发明的方法获得的(I )式化合物或其加成盐具有高达80% 以上的累积拆分收率和99%以上的手性纯度，尤其适合作为合成伊伐布 雷定及其与药学上可接受酸的加成盐的合成中间体。
具体实施例方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于 说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1(II)式混旋体8.0g (41.40,1)，加入350ml乙醇溶解，再加 入L-DTTA 4.0g(10. 35mrno1)，加热到回流澄清，放冷，析出固体，过 滤，干燥。HPLC分析S构型占94. 14%。
将粗产物固体加入350ml乙醇中，回流至澄清，放冷，析出固体， 过滤，干燥得3. 47g(5. 99mrno1) 。 HPLC分析S构型占97. 19%。拆分收 率28.9% (以混旋体中S构型量计)。
实施例2
(II)式混旋体8.0g (41.40mmo1)，加入350ml乙醇溶解，再加 入L-DTTA8.0g(20. 7mmo1)，加热到回流澄清，放冷，析出固体，过滤， 千燥。HPLC分析S构型占96.840/0。
将粗产物固体加入350ml乙醇中，回流至澄清，放冷，析出固体， 过滤，干燥得4. 3g(7. 42mmo1)，拆分收率35. 8%。 HPLC分析S构型占 99. 87%。
实施例3
(II)式混旋体8.0g (41.40mmo1)，加入350ml乙醇溶解，再加 入L-DTTA 16.0g(41.4mmo1)，加热到回流澄清，放冷，析出固体，过 滤，干燥。HPLC分析S构型占94.56。/0。
将粗产物固体加入350ml乙醇中，回流至澄清，放冷，析出固体， 过滤，干燥得一次拆分产物(I' L-DTTA) 7.4g(12.77mmo1)， 一次拆 分收率61. 7%。
HPLC分析S构型占99. 25%。
将上述拆分过程中拆分及重结晶所得的母液合并，浓缩至干然后 用氢氧化钠游离，用乙酸乙酯萃取，得到以R构型为主的(II)式混 旋体4.7g， HPLC分析R构型占73.5。/。，加入350ml乙醇溶解，再加入 D-DTTA 14.9g反拆分，加热到回流澄清，放冷，析出固体，过滤，干 燥。HPLC分析R构型占94. 86%。
将R构型粗产物固体加入350ml乙醇中，回流至澄清，放冷，析 出固体，过滤，干燥得R构型拆分物7. 3g。反拆分得R构型拆分物得 率60. 8%。 HPLC分析R构型占99. 38%。
将上述反拆分过程中拆分及重结晶所得的母液合并，浓縮至干然后用氢氧化钠游离，用乙酸乙酯提取得到以S构型为主的(II)式混 旋体2.6g， HPLC分析S构型占55.5。/。，加入100ml乙醇溶解，再加入 L-DTTA5.0g，加热到回流澄清，放冷，析出固体，过滤，干燥。HPLC 分析S构型占92.62。/0。
将粗产物固体加入100ml乙醇中，回流至澄清，放冷，析出固体, 过滤，干燥得2. 5g(4. 31mrao1)。 HPLC分析S构型占99. 10%。
将两次正拆分所得到的产物合并，用氢氧化钠溶液游离，用乙酸 乙酯萃取，得到S构型的(I)式中间体胺化合物3.3g，总拆分收率 82. 5%。 HPLC分析S构型占99. 20%。
实施例4
(II)式混旋体8.0g (41.40画o1)，加入350ml乙醇溶解，再加 入L-DBTA 7.4g (20. 7mmo1),加热到回流澄清，放冷，析出固体，过 滤，干燥。HPLC分析R构型占83.37yo。
将粗产物固体加入350ml乙醇中，回流至澄清，放冷，析出固体， 过滤，干燥得3.6g。 HPLC分析R构型占90.78呢。
权利要求
1. 一种伊伐布雷定的重要中间体4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(II)的拆分方法，所述方法包括利用拆分剂与所述中间体在醇类溶剂或醇类水溶液中成盐析晶拆分步骤，所述拆分剂为苯甲酰基或取代苯甲酰基双酰化保护的手性酒石酸，其中拆分所得到的目标产物为结构通式(I)所示的(1S)-4，5-二甲基氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷
2. 权利要求l所述的拆分方法，其中所述拆分剂为二苯甲酰-L-酒石酸， 二苯甲酰-D-酒石酸，二对甲苯甲酰-L-酒石酸或二对甲苯甲酰-D-酒 石酸。
3. 权利要求l所述的拆分方法，其中所述拆分剂进一步为二对甲苯甲 酰-L-酒石酸(L-DTTA)或二对甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)。
4. 权利要求l所述的拆分方法，其中所述拆分方法进一步包括在成盐 析晶后的重结晶步骤。
5.权利要求3所述的拆分方法，其中所使用的拆分剂二对甲苯甲酰-L-酒石酸和二对甲苯甲酰-D-酒石酸单独使用。
6. 权利要求3所述的拆分方法，其中所使用的拆分剂二对甲苯甲酰-L-酒石酸和二对甲苯甲酰-D-酒石酸联合使用。
7. 权利要求l所述的拆分方法，其中所述的醇类溶剂包括单独使用的醇溶剂以及以醇类为主的混合溶剂。
8. 权利要求1所述的拆分方法，其中所述的醇类溶剂为乙醇，所述的 醇类溶液为乙醇水溶液。
全文摘要
本发明涉及伊伐布雷定的重要中间体4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分方法，所述方法包括利用拆分剂二对甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)和二对甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)在醇类溶剂或醇类水溶液中的成盐拆分步骤，所得R或S-构型的4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(HPLC)ee值高，拆分收率高，正反拆分法联合运用拆分累积总收率达80％以上。
文档编号C07B57/00GK101434552SQ20081009326
公开日2009年5月20日 申请日期2008年5月19日 优先权日2007年11月16日
发明者孙飘扬, 郁光亮, 陈永江 申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司