专利名称：一种制备2-[1h-吡唑-5-基]-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域，具体地涉及一种制备2-[17/-吡唑-5-基]-4ff-3， 1-苯并噁嗪 -4-酮类化合物的方法。
背景技术：
2-[l乐吡唑-5-基]l-苯并噁嗪-4-酮类化合物是制备杀虫剂3-溴-N-[4-氯-2-甲基 -6-[(甲基氨基)甲酰基]苯基]-l- (3-氯-2-吡淀基)-li/-吡唑-5-甲酰胺(Chlorantraniliprole， 氯虫酰胺)等邻氨基苯甲酰胺类化合物的重要中间体。WO 2004/011447 A2、 WO 03/015519 Al和WO 2006/023783 Al中公开了制备2-[liW比唑-5-基]-4仏3， 1-苯并噁嗪斗酉同类化合 物的方法。按照现有技术，2-[1//-吡唑-5-基]-4//-3， l-苯并噁嗪-4-酮类化合物需要经过氧 化、水解、偶联三步反应制得，反应式如下
式中 ， X选自Cl或Br; R'选自C^C4烷基；
R2、 W可以相同或不同，分别选自H、卤素、N02、 CN、 C,-C6烷基、d-Cs卤代烷
基、CrC6环烷基、cvc6烯基、cvc6炔基、<:2-<:6烷氧烷基、d-C6烷氧基、d-C6卤代烷
氧基、C2-C6烷基酰基、C2-Q烷氧酰基、d-C6烷硫基、CrQ烷基亚磺酰基或d-C6垸基
磺酰基。
其中氧化反应分别选用过氧化氢、有机氧化剂、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、过 硫酸氢钾、高锰酸钾或溴素为氧化剂。反应存在氧化操作较危险、步骤较长、产生大量废 水等缺点。例如，WO 03/016283 Al中公开的制备方法，需要先将3-卤代-1- (3-氯-2-吡啶 基)-4, 5-二氢-liZ-吡唑-5-甲酸酯氧化为3-卤代-1- (3-氯-2-吡啶基)-1//-吡唑-5-甲酸酯，再水解制得3-卤代-1- (3-氯-2-吡啶基)-1//-吡唑-5-甲酸，然后在一定的酰卣化试剂作用下 制备目标产物。氧化歩骤中，每生产1000千克的3-卤代-1- (3-氯-2-吡啶基)-1//-吡唑-5-甲酸酯，大约需要过硫酸钾1600千克、浓硫酸800千克、有毒溶剂乙腈13000升，后处理 过程中产生废水19000升。
发明内容
本发明的目的在于提供一种更为简便、更加安全地制备2-[1界吡唑-5-基]-4//-3， 1-苯 并噁嗪-4-酮类化合物的新方法。
由于本发明涉及的2-[17/-吡唑-5-蜀-4//-3， l-苯并噁嗪-4-酮类化合物的制备对于杀虫 剂氯虫酰胺等邻氨基苯甲酰胺类化合物所具有的重要性，发明人对其传统的制备工艺进行 了全新的探索。在研究新的制备方法过程中，出人意料地发现了可以先将3-卤代-1- (3-氯 -2-吡啶基)-4, 5-二氢-1//-吡唑-5-甲酸酯水解制得3-卤代-1- (3-氯-2-吡啶基)-4， 5-二氢-1//-吡唑-5-甲酸，然后在磺酰氯和一定的叔胺作用下，在偶联反应过程可以同时将吡唑啉环氧 化为吡唑环、即同时进行偶联反应和氧化反应，制备了目标产物。成功地替代了传统的采 用氧化剂进行的氧化反应，简化了反应步骤，减少了对环境的污染，并增加反应的安全性， 从而完成了本发明。
本发明提供了一种以3-卤代-1- (3-氯-2-吡啶基)-4, 5-二氢-liZ-吡唑-5-甲酸酯为起始原 料，制备2-[l/Z-吡唑-5-萄-4H-3， l-苯并噁嗪-4-酮类化合物的新方法，其技术方案如下
一种制备2-[1//-吡唑-5-基]-4//-3， l-苯并噁嗪-4-酮类化合物(I)(简称苯并噁嗪酮) 的方法，以3-卤代-1- (3-氯-2-吡啶基)-4, 5-二氢-1//-吡唑-5-甲酸乙酯(III)(简称酯)为 原料，经过水解、偶联同时氧化反应制得目的产物，反应式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>式中
X选自Cl或Br;
W选自Ci-C4垸基；R2、 R"可以相同或不同，分别选自H、卤素、N02、 CN、 C广C6垸基、d-C6卤代烷 基、C3-C6环垸基、CrQ烯基、C3-CV炔基、C2-C6烷氧烷基、C广C6烷氧基、CrC6卤代烷 氧基、CrC6垸基酰基、C2-C6烷氧酰基、d-Q烷硫基、d-C6烷基亚磺酰基或d-C6烷基 磺酰基；
W选自C,-C6垸基、d-Q卤代烷基、苯基或者被1至3个独立选自Q-C6垸基或卤素 取代的苯基。
反应中所用的原料部分有市售或者可以按照已知方法自制。例如，制备通式(III)所 示的酯可以参考文献WO 03/016283 Al中的教导进行，制备通式(IV)所示的的邻氨基苯 甲酸可以参考文献WO 2006/023783 Al中的教导进行。
由通式(III)所示的酯水解制备通式(II)所示的羧酸可以通过采用以下方法来实现 将酯加入水、水与醇(例如甲醇、乙醇)混合物或水与醚(例如四氢呋喃)混合物，优选 水与醇(例如甲醇、乙醇)混合物或水与醚(例如四氢呋喃)混合物中，再向其中加入适 宜的碱，于-l(TC到沸点温度范围内反应0.5-48小时，生成羧酸盐，再用强酸如盐酸或硫酸 酸化，生成通式(II)所示的羧酸。可以采用本领域技术人员公知的方法(包括结晶、萃 取或蒸馏)分离得到该羧酸。反应所用的适宜的碱包括碱金属(如锂、钠或钾)的氢氧化 物，优选氢氧化钠或氢氧化钾。水解反应中酯与碱的加料摩尔比为1: 1-5，优选l: 1-2。
水与醇混合物(例如甲醇、乙醇)中水与醇的体积比为l: 0.1-10，优选l: 0.5-1.5。水与 醚(例如四氢呋喃)混合物中水与醚的体积比为1: 0.1-10，优选l: 0.5-1.5。
由通式(II)化合物制备通式(I)化合物的反应在-3(TC至5(TC温度下、按如下步骤
操作
(1) 向通式(V)所示的磺酰氯中加入通式(II)所示的羧酸、叔胺与适宜的溶剂配
成的溶液，加料摩尔比为羧酸磺酰氯叔胺=1.0: 1.0-1.5: 1.0-1.5;
(2) 向上述反应液中加入通式(IV)所示的邻氨基苯甲酸，加料摩尔比为羧酸邻 氨基苯甲酸=1.0: 0.9-1.5;
(3) 再向反应液中加入与步骤(1)相同的叔胺，加料摩尔比为羧酸叔胺=1.0: 2.0-4.0; 以上各步适宜的反应时间分别为1分钟至120分钟；进一步优选的反应时间为10分
钟至卯分钟。然后，
(4) 向反应液中加入与步骤(1)相同且等量的通式(V)所示的磺酰氯，继续反应 0.5小时至24小时制得通式(I)化合物。
反应中适宜的溶剂选自芳香烃，如氯苯或甲苯；酉旨，如乙酸乙酯或乙酸丁酉旨；酮，如 丙酮或2-丁酮；醚，如四氢呋喃或二氧六环；腈，如乙腈；卤代甲烷，如二氯甲烷或氯仿。 优选乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃和二氯甲垸；进一步优选乙腈和丙酮。所述的叔胺 选自三甲胺、三乙胺或吡啶；所述的磺酰氯选自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丙磺酰氯、苯 磺酰氯、对甲基苯磺酰氯或对氯苯磺酰氯。
上述反应中第二次加入的叔胺和磺酰氯(分别用于第三步骤和第四步骤反应)即便与
6第一次加入的叔胺和磺酰氯不同，也不影响反应的顺利进行和目标化合物的生成。但是从 操作简便和经济的角度考虑，优选两次选用相同的原料为宜。
本发明的制备2-[1//-吡唑-5-基]-4i/-3， l-苯并噁嗪-4-酮类化合物(I)(简称苯并噁嗪
酮)的方法中所涉及的如下通式(II)化合物此前未见公开
式中X选自Cl或Br。
该化合物是制备目的产物的关键中间体，因此本发明还包括通式(II)所示的化合物 及其制备方法。
2-[1//-吡唑-5-蜀-4//-3， l-苯并噁嗪-4-酮类化合物(I)可用来制备酰胺类化合物，尤 其是用来制备具有生物活性的通式(VII)化合物。反应式如下
R3 R3
式中
X选自Cl或Br;
R2、 r3可以相同或不同，分别选自H、卤素、N02、 CN、 d-Q垸基、d-C6卤代烷基、
CrC6环垸基、CrC6烯基、CVC6炔基、C2-C6垸氧垸基、d-C6垸氧基、C广C6卤代烷氧基、 C2-C6垸基酰基、C2-C6垸氧酰基、CpC6垸硫基、d-C6垸基亚磺酰基或d-C6烷基磺酰基；
R5选自H或CH3;
R6选自C,-C6垸基。
制备通式(VII)化合物的方法是将通式(I)化合物溶于适宜的溶剂中，再加入通式 (VI)化合物(可由市售购买得到)，温度为-l(TC到沸点下，反应0.5-48小时，制得目标 化合物(VII)。适宜的溶剂选自二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、己垸、苯、甲苯、乙酸乙酯、 乙腈、THF、 二氧六环、DMF或二甲基亚砜等。
上面给出的合成方法，及各通式化合物的定义中，汇集所用术语一般定义如下 烷基是指直链或支链形式，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲 丁基、特丁基、正戊基、异戊基、正己基等基团。环烷基是指包括环状链形式，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等基团。卤烷基是指烷基被一个或多个卤原子取代的基团。 烯基是指直链或支链形式，有1到2个碳碳双键的基团，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基等。 炔基是指直链或支链形式，有1到2个碳碳三键的基团，例如乙炔基、丙炔基、炔丙基等。 垸氧基是指垸基末端连有氧原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、特 丁氧基等。卤烷氧基是指烷基被一个或多个卤原子取代，末端连有氧原子的基团。垸硫基 是指垸基末端连有硫原子的基团，例如甲硫基、乙硫基等。酰基是指末端为(CO-)的基 团。烷基亚磺酰基指的是烷基末端为(SO-)的基团，如甲基亚磺酰基。烷基磺酰基指的 是垸基末端为(S02-)的基团，如甲基磺酰基。卤素是指氟、氯、溴、碘。
应明确的是，在本发明的权利要求所限定的范围内，可进行各种变换和改动。
具体实施例方式
下列实施例用于详细说明本发明所示的通式(II) 、 (I)化合物的制备方法、及其由 通式(I)化合物进一步制备通式(VII)所示的酰胺类化合物的应用实例，但不意味着限
制本发明。
通式(n)化合物制备部分
实施例h 3-氯-1- (3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1界吡唑-5-甲酸的合成<formula>formula see original document page 8</formula>在500毫升的反应瓶中依次加入3-氯-1- (3-氯-2-吡啶基)-4, 5-二氢-1//-吡唑-5-甲酸乙 酯(15.90克，50.00毫摩尔)，THF (100毫升)，水(100毫升)，氢氧化钠(3.03克，75.00 毫摩尔)，室温反应6小时，减压脱出THF，加入水(50毫升)和乙酸乙酯(20毫升)萃 取，无机相用盐酸酸化至pH:2，再用二氯甲垸(75毫升x3次)萃取，有机相用无水MgS04 干燥，减压脱溶，得12.68克白色结晶粉末，HPLC归一含量为98。/。(分析条件色谱柱 为ZORBAX Eclipse XDB-C8 4.6x150mm5nm，流动相为乙腈水=70: 30)， m.p.57-59。C， 收率为95%。
& NMR (300MHz, CDC13) S (ppm) 11.608 (br s, 1H), 8.0卯(dd, 1H)， 7.732 (dd， 1H), 6.923 (dd， 1H), 5.270 (dd, 1H), 3.602 (dd, 1H), 3.371 (dd, 1H)。
实施例2: 3-溴-1- (3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-17/-吡唑-5-甲酸的合成<formula>formula see original document page 8</formula>在500毫升的反应瓶中依次加入3-氯-1- (3-氯-2-吡啶基)-4, 5-二氢-17/-吡唑-5-甲酸乙酯(18.50克，50.78毫摩尔)，THF (IOO毫升),水(100毫升)，氢氧化钠(3.06克，76.17 毫摩尔)，室温反应6小时，减压脱出THF，加入水(50毫升)和乙酸乙酯(20毫升)萃 取，无机相用盐酸酸化至pH=2，再用二氯甲垸(75毫升x3次)萃取，有机相用无水MgS04 干燥，减压脱溶，得15.25克白色结晶粉末，HPLC归一含量为98M (分析条件色谱柱 为ZORBAX Eclipse XDB-C8 4.6x150mm5pm，流动相为乙腈水=70: 30)， m.p.66隱68。C， 收率为96%。
'H NMR (300MHz, CDC13) S (ppm) 9.376 (br s, 1H)， 8.105 (dd, 1H)， 7.750 (dd, 1H), 6.957 (dd, 1H), 5.186 (dd, 1H), 3.798 (dd, 1H), 3.422 (dd, 1H)。
通式(I)化合物制备部分
实施例3: 6-氯-2-[3-氯-1- (3-氯-2-吡啶基)-1//-吡唑-5-基]-8-甲基-4//-3， 1-苯并噁嗪 -4-酮的合成
<formula>formula see original document page 9</formula>
向250毫升的反应瓶中加入甲磺酰氯(6.02克，52.57毫摩尔)，滴加入3-氯-1- (3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1//-吡唑-5-甲酸(12.68克，47.77毫摩尔)、乙腈(50毫升)和三 乙胺(5.31克，52.57毫摩尔)形成的溶液，室温反应l小时，加入2-氨基-5-氯-3-甲基苯 甲酸(8.87克，47.77毫摩尔)，反应30分钟，滴加入三乙胺(10.62克，105.14毫摩尔)， 反应1小时，滴加甲磺酰氯(6.02克，52.57毫摩尔)，反应6小时。静置，过滤，滤饼为 黄色固体，用THF (20毫升x2次)洗滤饼，滤液减压脱溶，柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/5) 得7.38克黄色固体，HPLC归一含量为95%，收率36%。
NMR (300MHz， CDC13) 5 (ppm) 8.562 (dd, 1H), 7.99-7.96 (m， 2H)， 7.52-7.48 (m, 2H), 7.171 (s， 1H), l細(s, 3H)。
实施例4: 2-[3-溴-1- (3-氯-2-吡啶基)-1//-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4/ ， 1-苯并噁嗪 -4-酮的合成
<formula>formula see original document page 9</formula>向250 mL的反应瓶中加入甲磺酰氯(6.19克，53.98毫摩尔)，滴加入3-溴-1- (3國氯 -2-吡啶基)-4,5-二氢-1//-吡唑-5-甲酸(15.25克，49.07毫摩尔)、乙腈(50毫升)和三乙 胺(5.46克，53.98毫摩尔)形成的溶液，室温反应1小时，加入2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲 酸(9.11克，49.07毫摩尔)，反应30分钟，滴加入三乙胺(10.91克，107.96毫摩尔)，反 应1小时，滴加甲磺酰氯(6.19克，53.98毫摩尔)，反应6小时。静置，过滤，滤饼为黄 色固体，用THF (20毫升x2次)洗滤饼，滤液减压脱溶，柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/5) 得8.13克黄色固体，HPLC归一含量为96%，收率35%。
NMR (300MHz, CDCW S (ppm) 8.562 (dd, 1H), 7.99-7.95 (m， 2H)， 7.52-7.48 (m, 2H), 7.256 (s, 1H), 1.800 (s,3H)。
通式(I)化合物应用部分
实施例5: 3-氯-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)甲酰基]苯基]-l- G-氯-2-吡啶基) 吡唑-5-甲酰胺的合成(以实施例3制备的苯并噁嗪酮为原料)
向125毫升的反应瓶中加入6-氯-2-[3-氯-1- (3-氯-2-吡啶基)-出-吡唑-5-基]-8-甲基 -4H-3, l-苯并噁嗪-4-酮(6.00克，13.98毫摩尔)禾B THF (60毫升)，滴加入甲胺(4.05 克，32.66毫摩尔)，室温反应2小时。减压脱溶，柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/5)得3.40 克白色固体，HPLC归一含量为95%，收率52%。
& NMR (300MHz, CDC13) S (ppm) 10.111 (s, 1H), 8.458 (dd, 1H), 7.853 (dd, 1H)， 7.380 (dd, 1H)， 7.214 (d, 1H), 7.190 (d, 1H)， 7.066 (s, 1H), 6.238 (br d, 1H)， 2.941 (d, 3H)， 2.160 (s, 3H)。
实施例6: 3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)甲酰基]苯基]-l- (3-氯-2-吡啶基) 吡唑-5-甲酰胺的合成(以实施例4制备的苯并噁嗪酮为原料)
向125毫升的反应瓶中加入2-[3-溴-1- (3-氯-2-吡啶基)-111-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基 -4H-3, l-苯并噁嗪-4-酮(7.00克，15.17毫摩尔)和THF (60毫升)，滴加入甲胺(4.03克，32.50毫摩尔)，室温反应2小时。减压脱溶，柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/5)得5.20 克白色固体，HPLC归一含量为97%，收率68%。
& NMR (300MHz， CDCb) S (ppm) 10.098 (s， 1H), 8.463 (dd, 1H), 7.853 (dd， 1H), 7.382 (dd, 1H), 7.240 (d, 1H)， 7.210 (d， 1H), 7.121 (s, 1H), 6.177 (br d, 1H), 2.952 (d, 3H), 2.173 (s, 3H)。
权利要求
1、一种制备2-[1H-吡唑-5-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法，其特征在于以3-卤代-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸酯(III)为原料，经过水解、偶联同时氧化反应制得目的产物，反应式如下式中X选自Cl或Br；R1选自C1-C4烷基；R2、R3可以相同或不同，分别选自H、卤素、NO2、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C2-C6烷氧烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基酰基、C2-C6烷氧酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基或C1-C6烷基磺酰基；R4选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或者被1至3个独立选自C1-C6烷基或卤素取代的苯基。
2、按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于通式(II)所示的羧酸，(II)式中X选自Cl或Br。
3、 按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于将通式(III)所示的酯加入水、 水与醇混合物或水与醚混合物中，再向其中加入碱金属的氢氧化物、于-l(TC到沸点温度范 围内反应0.5-48小时，生成羧酸盐，酸化后生成通式(II)所示的羧酸；酯与碱的加料摩尔比为1: 1-5。
4、 按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于由通式(II)化合物制备通式(I)化合物的反应在-3(TC至5(TC温度下、按如下步骤操作，(1) 向通式(V)所示的磺酰氯中加入通式(II)所示的羧酸、叔胺与适宜的溶剂配成的溶液，加料摩尔比为羧酸磺酰氯叔胺=1.0: 1.0-1.5: 1.0-1.5;(2) 向上述反应液中加入通式(IV)所示的邻氨基苯甲酸，加料摩尔比为羧酸邻 氨基苯甲酸=1.0: 0.9-1.5;(3) 再向反应液中加入与步骤(1)相同的叔胺，加料摩尔比为羧酸叔胺=1.0: 2.0-4.0; 以上各歩适宜的反应时间分别为1分钟至120分钟；然后，(4) 向反应液中加入与步骤(1)相同且等量的通式(V)所示的磺酰氯，继续反应 0.5小时至24小时制得通式(I)化合物；反应中适宜的溶剂选自氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷或氯仿；所述的叔胺选自三甲胺、三乙胺或吡啶；所述的磺酰 氯选自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丙磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯或对氯苯磺酰氯。
5、 按照权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的磺酰氯选自甲基磺酰氯、 丙磺酰氯或苯磺酰氯；适宜的溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或二氯甲烷。
6、 按照权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的磺酰氯选自甲基磺酰氯； 适宜的溶剂选自乙腈或丙酮。
全文摘要
本发明提供了一种制备2-[1H-吡唑-5-基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类化合物(I)的方法，通过以3-卤代-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸酯(III)为原料，经过水解、偶联同时氧化反应制得目的产物，反应式如上，式中各基团定义见说明书。本发明也提供了通式(II)化合物及其制备方法。
文档编号C07D413/14GK101550134SQ200810103209
公开日2009年10月7日 申请日期2008年4月1日 优先权日2008年4月1日
发明者关爱莹, 吴鸿飞, 斌 李, 杨辉斌, 欧阳津 申请人:中国中化集团公司;沈阳化工研究院