专利名称：：一种合成高纯度双(三甲基硅基)乙酰胺的方法
技术领域：
：本发明涉及一种以三甲基硅咪唑和乙酰胺为原料，在催化剂存在下，通过反应精馏技术合成高纯度双(三甲基硅基)乙酰胺的方法。
背景技术：
：双(三甲基硅基)乙酰胺，简称BSA，是一种重要的医药中间体，主要作为中性硅烷化试剂应用于氨基酸、羧酸、醇和酰胺的硅烷化保护中，特别是在头孢类抗生素的合成中广泛应用。头孢类抗生素是二十世纪70年以来国外发展最迅速、上市品种最多、速度最快的一类抗生素。由于其抗菌谱广、杀菌力强、对e-内酰胺酶稳定性高、毒副反应比半合成青霉素低、临床疗效好，故国内外药品市场中仍居各类抗生素的首位。在头孢类抗生素的合成中，需将羟基或胺基上的活泼氢用硅烷化试剂保护起来，只进行其他基团的化学反应。在硅烷化保护中，常用的硅烷化试剂主要包括酸性硅烷化试剂、碱性硅烷化试剂和中性硅烷化试剂。在这些硅垸化试剂中，酸性、碱性硅烷化试剂的优点是便宜易得，缺点是反应活性低，并需除去反应中形成的副产，从而影响产品的质量和收率。而中性硅烷化试剂由于具有反应活性高、选择性好、反应收率高等优点，而得到广泛关注。由于BSA作为中性硅垸化试剂具有广泛的用途，其合成研究引起了国内外的广泛关注。根据起始原料的不同，主要可分为两大类三甲基氯硅垸法和六甲基二硅氮烷法。三甲基氯硅垸法是合成BSA的传统方法，由Birkofer在1963年首先提出。该方法以乙酰胺为原料，和两倍当量的三甲基氯硅垸(TMCS)反应，由于反应中会产生氯化氢，所以反应中必须加入大量的三乙胺，作为氯化氢的受体；此外，由于产物BSA和氯化氢作用易分解，所以反应的选择性不高。法国专利FR2574079提出一项合成BSA的路线，该方法以六甲基二硅氮烷为原料，先和乙酸酐反应，再和三甲基氯硅烷和三乙胺反应。虽然这个反应只产生乙酰胺和三甲基氯硅垸反应中一半量的三乙胺盐酸盐，但是它又产生了三甲基硅烷化的醋酸盐。因此，在各种合成BSA的方法中，均普遍存在反应收率低、选择性差、产物易分解、环境污染大等问题。
发明内容本发明的目的是提供一种反应收率高、选择性好、产品纯度高、环境污染少的合成BSA的新方法。本发明提供的合成高纯度双(三甲基硅基)乙酰胺的方法，以三甲基硅咪唑和乙酰胺为原料，以巯基杂环化合物为催化剂，通过反应精馏技术合成高纯度的双(三甲基硅基)乙酰胺，在真空度0.010.09MPa，温度100。C20(TC下，反应120小时，生成高纯度双(三甲基硅基)乙酰胺。本发明所使用的催化剂是含巯基的杂环化合物，可以是2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑、2-巯基苯并恶唑和l-苯基-5-巯基-四氮唑的一种，并优选为2-巯基苯并咪唑。本发明所述的三甲基硅基咪唑和乙酰胺的摩尔比可在一个较宽的变化范围内，通常在5:i至iji:5之间，并优选在3:i至ij2:i之间。催化剂和乙酰胺的摩尔比可在一个较宽的变化范围内，通常在i:ioooo到i:ioo之间，并优选在i:iooo到i:200之间。本发明的反应温度在10(TC200'C之间，并优选在140'C18(TC之间。本发明的反应时间在120小时之间，并优选在35小时之间。本发明的反应是在减压条件下进行，压力为真空度0.010.09MPa之间，并优选在0.04-0.08MPa之l、司。与传统方法相比，本发明所采用的方法是十分新颖的，具有如下特性l)采用巯基杂环化合物为催化剂，明显加快了反应的速度，提高了反应的选择性；2)由于催化剂的存在，避免了产物的分解，减少了副产物乙腈和硅醚的产生；3)采用反应精馏技术来合成，简化了工艺流程，提高了反应的转化率；4)产物纯度高、质量好，不含卤素离子。具体实施例方式以下的实施例将对本发明进行更为全面的描述。实施例1在一带恒压滴液漏斗、温度计、磁力搅拌和和1米精馏柱的250毫升三口瓶中加入33.6g(0.24mol)三甲基硅基咪唑和1.5g(O.Olmol)2-巯基苯并噻唑，并将12g(0.2mol)乙酰胺和33.68(0.24101)三甲基硅基咪唑的混合液加入到恒压滴液漏斗。然后加热，开磁力搅拌，减压，控制反应压力为真空度0.08MPa，控制反应釜温度在160'C左右，从恒压漏斗中缓慢滴加混合液，边反应边精馏，收集9(TC以下的馏分即为BSA粗品，控制反应时间为5小时。然后，BSA粗品经精馏得到高含量的BSA纯品，收率85%，含量99.2%。比较例2在一带恒压滴液漏斗、温度计、磁力搅拌和和1米精馏柱的250毫升三口瓶中加入33.6C0.24mo1)克三甲基硅基咪唑，并将12g(0.2mol)乙酰胺和33.6g(0.24mol)三甲基硅基咪唑的混合液加入到恒压滴液漏斗。然后加热，开磁力搅拌，减压，控制反应压力为真空度0.08MPa，控制反应釜温度在16(TC左右，从恒压漏斗中缓慢滴加混合液，边反应边精馏，收集9(TC以下的馏分即为BSA粗品，反应时间为10小时。然后，BSA粗品经精馏得到BSA产品，收率63%,含量94.3%。实施例3-8类似于实施例1，控制反应压力为真空度0.08MPa，反应温度为16(TC,反应时间为5小时，改变催化剂的种类和催化剂的用量，反应结果如下表(表一)表一不同催化剂种类和用量对反应的影响11催化剂种类催化剂/乙酰胺三甲基硅咪收率(％)含量(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>类似于实施例1,采用2-巯基苯并咪唑为催化剂，2-巯基苯并咪唑和乙酰胺的摩尔比例为0.001:1,三甲基硅咪唑与乙酰胺的摩尔比例为2.4:i，改变反应温度、反应压力和反应时间的条件，反应结果如下表(表二)表二不同反应条件对反应的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>权利要求1.一种合成高纯度双(三甲基硅基)乙酰胺的方法，其特征是以三甲基硅咪唑和乙酰胺为原料，以巯基杂环化合物为催化剂，通过反应精馏技术合成高纯度的双(三甲基硅基)乙酰胺，所述三甲基硅基咪唑与乙酰胺的摩尔比例为5∶1到1∶5之间，所述催化剂与乙酰胺的摩尔比例在1∶10000到1∶100之间，在真空度0.01～0.09MPa，温度100℃～200℃下，反应1～20小时，生成高纯度双(三甲基硅基)乙酰胺。2、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所用的巯基杂环化合物催化剂为2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑、2-巯基苯并恶唑和l-苯基-5-巯基-四氮唑的一种。3、根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所用的巯基杂环化合物催化剂为2-巯基苯并咪唑。4、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于三甲基硅基咪唑与乙酰胺的摩尔比例在3:i至U2:l之间。5、根据权利要求i所述的合成方法，其特征在于催化剂与乙酰胺的摩尔比例在l:iooo到i:200之间。6、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应温度在14(TC18(TC之间。7、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应时间在35小时之间。8、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应是在减压条件下进行，压力为真空在0.04-0.08MPa之间。全文摘要本发明涉及一种合成高纯度双(三甲基硅基)乙酰胺的方法，是以三甲基硅咪唑和乙酰胺为原料，以巯基化合物为催化剂，通过反应精馏技术合成高纯度的双(三甲基硅基)乙酰胺，所述三甲基硅基咪唑与乙酰胺的摩尔比例为5∶1到1∶5之间，所述催化剂与乙酰胺的摩尔比例在1∶10000到1∶100之间，在真空度0.01～0.09MPa，温度100℃～200℃下，反应1～20小时，生成高纯度双(三甲基硅基)乙酰胺。具有反应收率高、副产物少、产品纯度好、污染少等优点。文档编号C07F7/00GK101367827SQ200810120760公开日2009年2月18日申请日期2008年9月11日优先权日2008年9月11日发明者吴建平,王从敏,胡文江,陈思先申请人:浙江大学;浙江胡涂硅有限公司