专利名称：官能团化的联咪唑衍生物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及官能团化的联咪唑衍生物如联咪唑酰胺衍生物、联咪唑羧酸、联咪唑胺 衍生物和相关的合成方法。
背景技术：
作为重要的芳香杂环化合物咪唑，广泛地存在于自然界中。重要的生理活性物质如 氨基酸，核酸、蛋白质等都具有咪唑成分。由于其化学结构上的特点，含咪唑类化合物 的应用十分广泛，在医药、农药、功能材料、器件等领域有重要的应用价值。如医药 中可用于呼吸系统疾病、血管疾病、末梢循环障碍、神经紊乱、认知障碍、组织损伤、 溃疡的预防剂和治疗剂，农药中的杀菌剂，金属表面防腐剂，功能离子液体，酶的电化 学传感器以及耐高温高分子材料等。以上这些应用价值使我们对咪唑类化合物的制备及 应用有极大的兴趣。目前关于联咪唑类衍生物及相关的制备方法相对较少，本发明涉及 联咪唑衍生物及其制备方法。
发明内容
本发明所要解决的首要问题是针对上述现有技术提供一官能团化的联咪唑衍生物， 该类联咪唑双官能团化合物，具有单咪唑所不具备的双官能团，可形成较稳定的螯合体 系或进一步衍生化，因而在于底物作用时，表现出不同的物理和化学性质，在医药、功 能材料、催化合成、器件等领域有广泛的应用价值。
本发明所要解决的另一个问题是针对上述现有技术提供一种官能团化的联咪唑衍 生物的合成方法，其操作简单经济，反应条件温和，后处理容易。 本发明解决上述首要技术问题所采用的技术方案为 一种官能团化的联咪唑衍生物，其特征在于为如下分子式-<formula>formula see original document page 5</formula>
其中n的含义为l或者2， X的含义为酰胺基(-CONH2)，羧基(-COOH)或胺基 (-NH2)。
作为优选，当n等于l时，X为酰胺基或者羧基，当n等于2时，X为酰胺基，
羧基或者胺基。
本发明解决上述另一个技术问题所采用的技术方案为一种官能团化的联咪唑衍生
物的合成方法，其特征在于官能团化的联咪唑衍生物为如下分子式
<formula>formula see original document page 5</formula>
其中n的含义为1或者2， X的含义为酰胺基(-CONH2)，羧基(-COOH)或胺基 (-NH2);
当X为酰胺基时，联咪唑酰胺是通过联咪哇的亲核取代反应或者迈克尔加成反应 制备联咪唑酰胺衍生物；
当X为羧基时，联咪唑羧酸是通过联咪唑腈的水解反应制备联咪唑羧酸衍生物； 当X为胺基时，联咪唑胺是通过联咪唑酰胺的霍夫曼降解反应制备联咪唑胺衍生物。
联咪唑酰胺衍生物是在碱性条件下加热，以DMF为溶剂，发生亲核取代反应或者 迈克尔加成反应；对于联咪唑羧酸衍生物，是在酸性水溶液条件下，加热回流，发生水 解反应；对于联咪唑胺衍生物，是在碱性条件下，以水为溶剂，发生霍夫曼降解反应， 最后以醚类溶剂为抽提剂，抽提提纯产物。
对于联咪唑酰胺衍生物，当n等于l、 X为酰胺基时，其制备方法为l份(以摩 尔为单位)联咪唑的N，N-二甲基甲酰胺DMF悬浊液，加入1-1.5份的碱。碱可为固体氢氧化钠或氢氧化钾或氢化钠，或者氢氧化钠水溶液，或者氢氧化钾水溶液，加热至 80-100 。C并搅拌30-60分钟，在15-20分钟内滴加1份2-卤代乙酰胺的DMF溶液，其 为浓度0.2-0.5摩尔/100毫升，反应30-60分钟后，再加入1-1.5份的碱，搅拌反应30-60 分钟后，再于15-20分钟内滴加1份2-卤代乙酰胺的DMF溶液，其浓度0.2-0.5摩尔/100 毫升，滴加完毕后，反应保持80-100'C反应6-24个小时，冷却到室温，有浅黄色固体 析出，此固体用乙醇重结晶两次得白色固体。
对于联咪唑酰胺衍生物，当n等于2， X为酰胺基时，其制备方法为l份(以摩 尔为单位)联咪唑的N， N-二甲基甲酰胺DMF悬浊液，加入0.2-0.25份的氢氧化钠或氢 氧化钾水溶液，加热至卯-100。C，并搅拌30-60分钟，在15-20分钟内滴加2份丙烯酰 胺的DMF溶液，其浓度0.4-0.5摩尔/100毫升，回流6-10小时。减压蒸馏DMF至剩余 1/4-1/3体积后，零下温度冷却，析出固体，过滤后固体用乙醚洗涤，100-12(TC真空干 燥10-15小时。
对于联咪唑羧酸衍生物，当n等于l， X为羧基时，其制备方法为l份l， 1'-二(腈基甲基)-2,2，-联咪唑加入到5-10份98。/。(wt)浓硫酸水溶液中，加热到95-100 。C， 回流10-15小时，冷却后，用氢氧化钠水溶液调节PH值到1-2，析出固体，过滤，用水 洗涤，100-120°C真空干燥10-15小时。
对于联咪唑羧酸衍生物，当n等于2， X为羧基时，其制备方法为l份l, 1'-二 (2-腈基乙基)-2,2，-联咪唑加入到5-10份98。/。(wt)浓硫酸水溶液中，加热到95-100
°c，回流io-i5小时，冷却后，用氢氧化钠水溶液调节ra值到4-5，蒸发浓縮至固体析
出，冷却，过滤，用水洗涤，100-12(TC真空干燥10-15小时。
对于联咪唑胺衍生物，当n等于2， X为胺基时，其制备方法为l份l， 1' -二 (2-酰胺基乙基)-2，2'-联咪唑分批加到由10-15份氢氧化钾与2-3份溴的水溶液中，在 在-15至-10度间搅拌反应卜2小时后，升温到70-100度之间反应3-10小时。加NaCl 成饱和溶液，用乙醚抽提10-15天，抽去溶剂，得到产物。
与现有技术相比，本发明的优点在于双官能团化后的联咪唑衍生物，所述化合物 可用于材料科学、有机催化化学及药物化学领域，联咪唑衍生物还可以进一步烷基化修 饰，通过咪唑环上亚胺的季铵化可得到官能团化的离子液体材料。也由于体系中导入了 活性基团，使其能够进一步衍生化，得到一系列衍生物。而合成方法操作简单经济，反 应条件温和，后处理容易，易于工业化生产。
图1实施例子1的产物的红外光谱图2、 3、 4分别为实施例子2的产物的红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱图；图5、 6、 7分别为实施例子3的产物的红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱图； 图8、 9、 10分别为实施例子4的产物的红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱图； 图ll、 12、 13、 14分别为实施例子5的产物的红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱、
质谱图。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
新型联咪唑衍生物的分子示意图如(I)所示
(I)
其中n的含义为1或者2， X的含义为酰胺基(-CONH2)，羧基(-COOH)或胺基 (NH2)。
本发明的方法包括如下步骤
根据引入的官能团不同而采用下列的取代反应，或迈克尔加成反应，或水解反应， 或霍夫曼降解反应。
制备联咪唑酰胺的反应式如下
CONH2 (《n
-N N、
YCH2CONH2 CH2=CH——CONH2
碱
(1) 首先联咪唑在碱性条件下，发生脱质子化作用，得到联咪唑负离子。碱可为 固体氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠中的任一种；也可以用氢氧化钠的水溶液，或氢氧化 钾的水溶液。碱分批加入到反应体系。
(2) 联咪唑负离子与卤代乙酰胺进行取代反应，得到1， 1'-双(酰胺基甲基)-2，
72'-联咪唑。所用卤代乙酰胺可选氯代乙酰胺，或溴代乙酰胺。卤代酰胺分批加入反应 体系。反应所选用溶剂为DMF，温度80-100度，反应时间6-24小时。
(3)联咪唑负离子与丙稀酰胺进行迈克尔加成反应，得到l， 1'-双(2-酰胺基乙 基)-2, 2，-联咪唑。反应所选用溶剂为DMF，温度90-100度，反应时间6-10小时。 浓縮溶液至l/4体积，有固体析出，0至-18度冷冻析出更多晶体，过滤，乙醚洗涤晶体，干燥。
制备联咪唑羧酸的反应式如下，起始原料联咪唑二腈可以通过公开的方法制备(EP 0 538 680 A2， J. Heterocyclic Chem.， 1996, 33, 1363)<formula>formula see original document page 8</formula>(4) 所用的酸为浓强酸，选自浓硫酸，浓盐酸，浓硝酸。首选98M(wt)浓硫酸。
(5) 所用的酸过量，为联咪唑腈用量的5-10倍。
(6) 反应溶剂为水，温度95-100度，反应时间10-15小时。
(7) 反应完毕，用1摩尔浓度的碱水溶液调节PH值到1-5之间，有固体析出， 过滤，少量水洗涤2-3次，真空干燥。
制备联咪唑胺的反应式如下
<formula>formula see original document page 8</formula>(8) 所用的碱选自氢氧化钾或氢氧化钠。碱的用量为联咪唑二酰胺的10-15倍， 水为反应介质。
(9) 溴的用量为联咪唑二酰胺的2-3倍，在-10至-15度，分批加入l， 1'-双(2-酰胺乙基)-2,2，-联咪唑到反应体系中。
(10) 反应再于70-100度之间进行3-10小时后，加入固体NaCl至饱和，用乙醚 抽提10-15天。抽除溶剂，得到白色固体产物。
以下将通过具体实施实例对本发明的实施方式进行说明，实施实例并不限制 本发明的保护范围。
实施实例l:
1，1'-二 (酰胺基甲基)-2，2，-联咪唑的制备
2,2'-联咪唑13.4 g(O.l mol)的DMF (100 mL)悬浊液，加入固体氢氧化钠5 g (0.125 mol)，搅拌下加热至8(TC，搅拌30分钟后，溶液变成墨绿色，滴加2-氯乙酰胺(0.1 mol) 的DMF溶液，浓度0.2mol/100mL,15分钟滴加完毕，反应30分钟后，加入氢氧化钠固 体4 g(O.l mol)，再过30分钟，滴加同样一份的2-氯乙酰胺的DMF溶液，浓度 0.2mol/100mL，滴加完毕后，反应保持8(TC反应6个小时。自然冷却到室温，有浅黄色 固体析出，此固体用乙醇重结晶两次，得白色固体产物。
红外(KBr, cm"): 3363,1658,1334,1101,686。产物的红外光谱见附图1。
实施实例2:
l，l，-二 (2-酰胺基乙基)-2，2，-联咪唑的制备
2,2'-联咪唑13.4 g (0.1 mol)的DMF (100 mL)悬浊液，加入氢氧化钠0.8 g(0.02 mol) 水溶液10 mL，搅拌下加热至100 °C。滴加丙烯酰胺14.2 g(0.2 mol)的DMF (50 mL)溶 液，浓度0.4mol/100mL，联咪唑慢慢溶解，得澄清溶液，溶液颜色由无色、绿色到桔黄 色。回流六小时后，自然冷却，减压蒸馏DMF至剩余1/4体积作用，有固体析出，然 后放入冰箱中冷冻10小时，趁冷过滤，10mL乙醚洗涤3次，真空干燥，得白色固体 20.57 g,产率74.3%。
IR: (KBr， cm—1): 3388, 1674, 1409， 1267, 769; & NMR: (400MHz, D20, 25°C, TMS, ppm) S: 8.402(s,4H)， 7.306(s,2H), 7.140(s,2H), 4.374(s，4H), 2.627(s,4H)。 13C NMR: (IOOMHZ， D20, 25 °C, TMS,卯m) 5:171.53, 136.57 , 128.15 , 122.39 , 42.96 , 35.06。
产物的红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱见附图2， 3， 4。 实施实例3-l，l，-二 (羧基甲基)-2，2，-联咪唑的制备
取1 ， l'-二(腈基甲基)-2，2'-联咪唑1.28 g (6.04 mmol)加入到98%的浓硫酸3 mL(54 mmol)的水溶液中，加热到10(TC，回流10小时，冷却后，用1M的氢氧化钠水溶液调 节PH4，有固体析出，过滤，少量水洗涤两次，真空干燥，得白色固体产物0.862 g,产 率62%。
IR: (KBr， cm—1): 3145， 1732， 1348， 1245， 767。 'H NMR: (400MHz， D20,25 。C， TMS， ppm) S:12.921(s,2H), 7.280(d, J=0.8 Hz， 2H)， 6.997(d, J=0.8 Hz, 2H), 5.309(s, 4H)。 13C NMR: (100MHz, D20, 25°C， TMS， ppm) S:169.78, 137.84， 127.02， 123.41, 49.00。
产物的红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱见附图5， 6， 7。 实施实例4:
l，l，-二 (2-羧基乙基)-2，2，-联咪唑的制备
取1 ， 1' -二 (2-腈基乙基)-2,2'-联咪唑2.40 g(10 mmol)加入到98%的浓硫酸3 mL (54mmol)的水溶液中，加热到IO(TC，回流10小时，冷却后，用1 M的氢氧化钠水溶 液调节PH-4 5,旋蒸发溶剂水至固体析出，冷却过滤，用少量冰水洗涤两次，真空干燥， 得白色固体1.484g,产率53.4%。
IR: (KBr,cm"): 3120， 1722， 1521， 1205， 783。 'H画R: (400MHz, D20， 25°C, TMS, ppm) S: 2.741(t， J=6.4Hz, 4H), 4.335(t， J=6Hz, 4H), 7.392(d， J=1.2Hz， 2H), 7.551(d， J=1.6Hz, 2H)。 13C NMR: (100 MHz, D20, 25°C, TMS, ppm) S:178.26, 132.46, 125.84, 123.96, 40.06， 35.97。
产物的红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱见附图8， 9， 10。
实施实例5:
l，l，-二 (2-胺基乙基)-2，2，-联咪唑的制备
于50mL三颈烧瓶中加入固体氢氧化钾3.65g(65mmo1)和水15mL，搅拌溶解，浓 度为24%。冷却至-l(TC，在剧烈搅拌下加入液溴0.7mL(13.6mmo1)，温度控制在-l(TC， 加毕搅拌15分钟。分批加入U，-二(2-酰胺基乙基)-2，2，-联咪唑1.5g (5.4mmo1)， -l(TC 搅拌1小时。除去冷浴，油浴升温至75'C反应3小时。于反应液中加入NaCl至饱和， 用乙醚40mL抽提提取10天，乙醚中析出白色片状固体，蒸去乙醚，得白色固体0.5g， 产率40%。熔点〉230 °C 。IR (KBr, cm-1) 2700 (broad), 2158, 1556, 1435， 1356, 1196， 995, 928， 750, 731, 706。 NMR (400MHz, DMSO - D6) S 3.17 (d, J= 4.8， 2H), 3.20 (d， J= 5.6 Hz, 2H), 4.43, (t, J= 5.6 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.18 (s, IH)。 13C NMR (100MHz, DMSO -D6) S 45.37, 48.49, 110.70, 120.75， 125.81。 MS (EI) 220 (M+, 10), 178 (20), 173 (22.5), 161(17.5), 148 (25)， 147 (80), 135 (100)， 134 (85)。
产物的红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱、质谱见附图ll， 12， 13， 14。
1权利要求
1、一种官能团化的联咪唑衍生物，其特征在于为如下分子式其中n的含义为1或者2，X的含义为酰胺基-CONH2，羧基-COOH或胺基-NH2。
2、 根据权利要求1所述的联咪唑衍生物，其特征在于当n等于1时，X为酰胺基 或者羧基，当n等于2时，X为酰胺基，羧基或者胺基。
3、 一种官能团化的联咪唑衍生物的合成方法，其特征在于官能团化的联咪唑衍生 物为如下分子式<formula>formula see original document page 2</formula>其中n的含义为1或者2， X的含义为酰胺基-CONH2，羧基-COOH或胺基-NH2;当X为酰胺基时，联咪唑酰胺是通过联咪唑的亲核取代反应或者迈克尔加成反应制备 联咪唑酰胺衍生物；当X为羧基时，联咪唑羧酸是通过联咪唑腈的水解反应制备联咪唑羧酸衍生物；当X为胺基时，联咪唑胺是通过联咪唑酰胺的霍夫曼降解反应制备联咪唑胺衍生物。
4、 根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的联咪唑酰胺衍生物是在碱 性条件下加热，以DMF为溶剂，发生亲核取代反应或者迈克尔加成反应；对于联咪唑 羧酸衍生物，是在酸性水溶液条件下，加热回流，发生水解反应；对于联咪唑胺衍生物， 是在碱性条件下，以水为溶剂，发生霍夫曼降解反应，最后以醚类溶剂为抽提剂，抽提 提纯产物。
5、 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的联咪唑酰胺衍生物当n等 于1、X为酰胺基时，其制备方法为1份以摩尔为单位联咪唑的N,N-二甲基甲酰胺DMF悬浊液，加入1-1.5份的固体氢氧化钠或氢氧化钾或氢化钠，或者氢氧化钠水溶液，或 者氢氧化钾水溶液，加热至80-100 'C并搅拌30-60分钟，在15-20分钟内滴加1份2-卤代乙酰胺的DMF溶液，其为浓度0.2-0.5摩尔/100毫升，反应30-60分钟后，再加入 1-1.5份的碱，搅拌反应30-60分钟后，再于15-20分钟内滴加1份2-卤代乙酰胺的DMF 溶液，其浓度0.2-0.5摩尔/100毫升，滴加完毕后，反应保持80-100。C反应6-24个小时， 冷却到室温，有浅黄色固体析出，此固体用乙醇重结晶两次得白色固体。
6、 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的联咪唑酰胺衍生物当n等 于2， X为酰胺基时，其制备方法为1份以摩尔为单位联咪唑的N, N-二甲基甲酰胺 DMF悬浊液，加入0.2-0.25份的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，加热至90-IO(TC，并搅 拌30-60分钟，在15-20分钟内滴加2份丙烯酰胺的DMF溶液，其浓度0.4-0.5摩尔/100 毫升，回流6-10小时，减压蒸馏DMF至剩余1/4-1/3体积后，零下温度冷却，析出固 体，过滤后固体用乙醚洗涤，100-120。C真空干燥10-15小时。
7、 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的联咪唑羧酸衍生物当n等 于1， X为羧基时，其制备方法为1份以摩尔为单位1， 1' -二 (腈基甲基)-2,2'-联 咪唑加入到5-10份98。/。(wt)浓硫酸水溶液中，加热到95-100。C，回流10-15小时，冷却 后，用氢氧化钠水溶液调节ra值到1-2，析出固体，过滤，用水洗涤，100-12(TC真空 干燥10-15小时。
8、 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的联咪唑羧酸衍生物当n等 于2， X为羧基时，其制备方法为1份以摩尔为单位1， 1， -二 (2-腈基乙基)-2,2，-联咪唑加入到5-10份98。/。(wt)浓硫酸水溶液中，加热到95-10(TC，回流10-15小时，冷 却后，用氢氧化钠水溶液调节PH值到4-5，蒸发浓縮至固体析出，冷却，过滤，用水洗 涤，100-120。C真空干燥10-15小时。
9、 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的联咪唑胺衍生物当n等于2, X为胺基时，其制备方法为1份以摩尔为单位1， 1， -二 (2-酰胺基乙基)-2,2，-联咪 唑分批加到由10-15份氢氧化钾与2-3份溴的水溶液中，在在-15至-10度间搅拌反应卜2 小时后，升温到70-100度之间反应3-10小时，加NaCl成饱和溶液，用乙醚抽提10-15 天，抽去溶剂，得到产物。
全文摘要
本发明涉及官能化联咪唑衍生物及其合成方法，其为具体为一种式I所示的1，1’-双取代的联咪唑酰胺、联咪唑羧酸或联咪唑胺的衍生物，其中n等于1或者2，X为酰胺基，羧基或者胺基。联咪唑酰胺的制备是以联咪唑为原料，N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，在碱性条件下，与丙烯酰胺、氯乙酰胺发生迈克尔加成反应或者亲核取代反应得到；联咪唑羧酸的制备是以联咪唑腈类衍生物为原料，在在酸性条件下，通过发生水解反应得到，联咪唑胺是以联咪唑酰胺为原料，经霍夫曼降解得到，联咪唑衍生物还可以进一步烷基化修饰，通过咪唑环上亚胺的季铵化可得到官能团化的离子液体材料。由于引入了活性侧链基团，还可以进一步衍生化。
文档编号C07D233/61GK101676269SQ20081012121
公开日2010年3月24日 申请日期2008年9月18日 优先权日2008年9月18日
发明者任英涛, 涛 张, 张婷婷, 李月娇, 梁洪泽 申请人:宁波大学