专利名称：：具有氨基肟基的四环素类化合物的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及具有氨基肟基的四环素类化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前体药物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防四环素类敏感性疾病尤其是感染性疾病的药物中的用途。2
背景技术：
：1948年，高效广谱、具有口服活性的第一个四环素类药物——金霉素(chlortetraeycline)，从链霉菌aureofacients中提取得到。在随后短短几年内土霉素和四环素也被从链霉菌发酵液中分离得到，这三种抗生素有着相似的广泛的抗菌谱，不仅对革兰阳性，革兰阴性细菌有很强的抗菌活性，对支原体、衣原体和立克次体也有活性。通过对这些抗生素进行降解研究，发现它们具有极为相似的化学结构，由四个环线形相连构成主体骨架，从此"四环素"被看成一类新的抗生素。随着四环素类抗生素化学结构被逐渐澄清，许多实验室加入到开发半合成品的研究工作中。美他环素、多西环素和米诺环素为一些最重要的半合成品，称为第二代四环素的代表。四环素对立克次氏体、许多革兰阳性菌和革兰阴性菌、以及性病淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应，因此，四环素成为众所周知的"广谱抗生素"。然而，对主要和次要病症及疾病广泛使用四环素，则直接导致对四环素类耐药菌的出现，甚至出现在高度敏感的共生菌及致病菌(例如肺炎链球菌和沙门氏菌属)中。四环素耐药菌的增加导致四环素和四环素类似物组合物作为首选抗生素在使用中全面减少。20世纪90年代初研发了新的第三代四环素类药物，开发出甘氨酰环素类药物(glycyclines)，代表药物为米诺环素的衍生物替加环素(tigecylcine，GAR-936)。替加环素抗菌谱广，不但具有早期四环素类的抗菌活性，并且对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活性，但是对于部分革兰阴性菌的活性不太理想。并且，替加环素只能静脉滴注，一天需用药两次，用药不方便，给患者带来痛苦。其结构式如下所示因此，研发新的具有良好抗菌活性并且用药方便的四环素类抗生素为临床所需。替加环素
发明内容本发明的技术方案如下8本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前体药物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，R2a和R2b分别独立的为氢原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳烷基、芳基、杂环基或杂环基烷基；R5为氢原子、羟基、巯基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷基羰氧基、芳基羰基、芳基羰基氧基、烷芳基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基胺基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；x代表〉c;H2或XR6b.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R6a和R6b分别独立的为氢原子、巯基、卤素、羟基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基胺基、二(烷基)胺基、羟基烷基、氨基烷基、烷基胺基烷基、羧基烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基烷基、磺酰胺基、磺酰胺基烷基、烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、烷基胺基磺酰基、二(烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基烷基、烷基酰胺基、烷基胺基甲酰基、二(烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳基羰基氧基、杂环基或杂环基烷基；R7为氢原子、卤素、羟基、氰基、硝基、酰胺基或_NR7aR7b，R"、R，R7a和R7b分别独立的为氢原子、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、羟基烷基、羧基烷基、氨基烷基、烷基胺基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基烷基、磺酰胺基烷基、氨基磺酰基、烷基胺基磺酰基、二(烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基烷基、烷基胺基甲酰基、二(烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳烷基、芳基羰基、杂环基或杂环基烷基；R8为氢原子、羟基、卤素、巯基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基胺基或芳烷基；R9a、R9b分别独立的为氢原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、羟基烷基、羧基烷基、氨基烷基、烷基胺基烷基、二(烷基)胺基烷基、烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、烷硫基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基烷基、磺酰胺基烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烷基、烷基胺基磺酰基、二(烷基)胺基磺酰基、烷基胺基甲酰基、二(烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、链烯基胺基甲酰基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳基酰氧基、芳基磺酰基、芳基烷基羰基、芳基烷基胺基羰基、杂环基、杂环基烷基或桥环基，或者R9a和R9b与相邻的氮原子连接形成单杂环基，所述R9a和R9b为芳基、芳烷基、芳基羰基、芳基酰氧基、芳基磺酰基、芳基烷基羰基、芳基烷基胺基羰基、杂环基、杂环基烷基、桥环基或者R9a和R9b与相邻的氮原子连接形成单杂环基时，可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基烷基、羧基烷基、氨基烷基、磺酸基、烷基羰基、烷氧基羰基、磺酰胺基、磺酰胺基烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烷基、氨基甲酰基或氨基甲酰基焼基；n为03的整数。优选的化合物为其中，R2a和R2b分别独立的为氢原子；R4a和R4b分别独立的为氢原子或C卜4烷基；R5为氢原子、羟基或C卜4烷氧基；R6aX代表〉c二chXz或R;R6a和R6b分别独立的为氢原子、羟基或C卜4烷基；R7为-N(CH3)2、\NzR8为氢原子、羟基、氟原子、氯原子或甲氧基；R9a、R9b分别独立的为氢原子、6烷基、C2—4链烯基、C2—4链炔基、C卜4烷氧基、4院氧基Ch院基、轻基Ch院基、幾基Ch院基、氛基Ch院基、Ch院基月ic基Ch院基，Ch院基羰基、(V4烷氧基羰基、c卜4烷基亚磺酰基、c卜4烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基c卜4烷基、磺酰胺基c卜4烷基、氨基磺酰基c卜4烷基、c卜4烷基胺基甲酰基、二(c卜4烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基c卜4烷基、cv4链烯基胺基甲酰基、苯基、苯基c卜4烷基、苯基c卜4烷基羰基、苯基C卜4烷基胺基羰基、56元饱和或不饱和的单杂环基、56元饱和或不饱和的单杂环基C卜4烷基、金刚烷基或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成46元饱和或不饱和的单杂环基，所述的R9a和R9b为苯基、苯基d—4烷基、苯基C卜4烷基羰基、苯基C卜4烷基胺基羰基、56元饱和或不饱和的单杂环基、56元饱和或不饱和的单杂环基(V4烷基、金刚烷基或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成46元饱和或不饱和的单杂环基时，可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自氟原子、氯原子、(V4烷基、氟代C卜4烷基、C卜4烷氧基、氟代C卜4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基(V4烷基、羧基(V4烷基、氨基C卜4烷基、磺酸基、(V4烷氧基羰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰基(V4烷基或氨基甲酰基；n为0或1。再优选的化合物为其中，R2a和R2b分别独立的为氢原子；R4a和R4b分别独立的为氢原子或C卜4烷基；R5为氢原子、羟基或C卜4烷氧基；X代表〉c^cH2或XR6b.R6a和R6b分别独立的为氢原子、羟基或C卜4烷基；R7为—N(CH3)2、、wA^R8为氢原子、羟基、氟原子、氯原子或甲氧基；R9a、R9b分别独立的为氢原子、6烷基、C2—4链烯基、C2—4链炔基、C卜4烷氧基、4院氧基Ch院基、轻基Ch院基、幾基Ch院基、氛基Ch院基、Ch院基月ic基Ch院基，Ch院基羰基、(V4烷氧基羰基、c卜4烷基亚磺酰基、c卜4烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基c卜4烷基、磺酰胺基c卜4烷基、氨基磺酰基c卜4烷基、c卜4烷基胺基甲酰基、二(c卜4烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基c卜4烷基、cv4链烯基胺基甲酰基、苯基、苯基c卜4烷基、苯基c卜4烷基羰基、苯基C卜4烷基胺基羰基、56元饱和或不饱和的单杂环基、56元饱和或不饱和的单杂环基C卜4烷基、金刚烷基或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成46元饱和或不饱和的单杂环基，所述的R9a和R9b为苯基、苯基d—4烷基、苯基C卜4烷基羰基、苯基C卜4烷基胺基羰基、56元饱和或不饱和的单杂环基、56元饱和或不饱和的单杂环基(V4烷基、金刚烷基或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成46元饱和或不饱和的单杂环基时，可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自氟原子、氯原子、(V4烷基、氟代C卜4烷基、C卜4烷氧基、氟代C卜4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基(V4烷基、羧基(V4烷基、氨基C卜4烷基、磺酸基、(V4烷氧基羰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰基(V4烷基或氨基甲酰基；n为0或1。进一步优选的化合物为其中，R2a和R2b分别独立的为氢原子；R4a和R4b分别独立的为甲基；R5为氢原子、羟基或甲氧基；X代表_CH2-、-CH(OH)-或_CH(CH3)-;R7为-N(CH3)2;R8为氢原子；R9a和R9b分别独立的为氢原子、C卜6烷基、C卜4烷氧基丄2—4链烯基丄2—4链炔基、(V4院氧基Ch院基、轻基Ch院基、幾基Ch院基、氛基Ch院基、Ch院基月ic基Ch院基、Ch院基羰基、c卜4烷氧基羰基、(V4烷基磺酰基、磺酰胺基cv4烷基、氨基磺酰基c卜4烷基、c卜4烷基胺基甲酰基、二((V4烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、苯基、苯基c卜4烷基、苯基cv4烷基羰基、56元饱和或不饱和的单杂环基、56元饱和或不饱和的单杂环基(V4烷基、金刚烷基或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成46元饱和或不饱和的单杂环基；所述的R9a和R9b为苯基、苯基C卜4烷基、苯基C卜4烷基羰基、56元饱和或不饱和的单杂环基、56元饱和或不饱和的单杂环基(V4烷基、金刚烷基或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成46元饱和或不饱和的单杂环基时，可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自氟原子、(V4烷基、氟代C卜4烷基、C卜4烷氧基、氟代C卜4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基C卜4烷基、羧基C卜4烷基、氨基(V4烷基、磺酸基、磺酰胺基或氨基磺酰基；n为0或1。更进一步优选的化合物为其中，R2a和R2b分别独立的为氢原子；R4a和R4b分别独立的为甲基；R5为氢原子；X代表_CH2-;R7为_N(CH3)2;R8为氢原子；R9a和R9b可独立的为氢原子、C卜6烷基、C卜4烷氧基、C卜4烷基胺基C卜4烷基，C卜4烷基羰基、(V4烷基磺酰基、磺酰胺基C卜4烷基、氨基磺酰基(V4烷基、氨基甲酰基、金刚烷基、C2—4链烯基、C2—4链炔基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、四氢吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、妣唑基、哌啶基、妣喃基、四氢吡喃基、妣啶基、吡啶酮基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基，或者1^和与其相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、吡啶基、吗啉基、吡啶酮基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡唑烷基、哌嗪基或噁嗪基，所述的R^和I^为苯基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、四氢吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、妣唑基、哌啶基、妣喃基、四氢吡喃基、妣啶基、妣啶酮基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、氮杂环丁烷基、妣啶基、妣啶酮基、三唑基、四唑基、妣唑烷基、哌嗪基或噁嗪基时，可以进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟原子、C卜4烷基、氟代(V4烷基、C卜4烷氧基、氟代(V4烷氧基、羟基、羧基、氨基、磺酸基、磺酰胺基或氨基磺酰基；n为1。继续优选化合物为其中，R2a和R2b分别独立的为氢原子；R4a和R4b分别独立的为甲基；R5为氢原子；X代表_CH2-;R7为_N(CH3)2;R8为氢原子；R9a、IT分别独立的为叔丁基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯基、妣啶基、妣啶甲基、金刚烷基，或者R91PR9b与其相邻的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁嗪基或哌嗪基，所述R9a和R9b为芳基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯基、妣啶基、妣啶甲基、金刚烷基时、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁嗪基或哌嗪基时，可以进一步被取代，取代基选自甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；n为1。特别优选的化合物如下<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>[5K4a,12aa)]-9-[2-(叔丁基胺基)-l-羟亚胺基-乙胺基]"4，7-双(二甲胺基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺_-9-[2-(N,N-二甲胺基)-1-羟亚胺基-乙胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1,4,4a,5'5a,6,11,12a-八氢-3，10,12,12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺_-9-[2-(N,N-二乙胺基)"-羟亚胺基-乙胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10，12，12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺_-9-[2-(环丙基胺基)-l-羟亚胺基-乙胺基]-4,7-双(二甲胺基)-1,4，4a,5,5a，6,1l，l2a-八氢-3,10,12，12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺-9-[2-(环丁基胺基H-羟亚胺基-乙胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l,4,4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10,12，12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺-9-[2-(环戊基胺基)-l-羟亚胺基-乙胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1,4,4a,5,5a，6,11，12a-八氢-3,10，12,12a-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺-9-[2-(环己基胺基)-l-羟亚胺基-乙胺基]-4，7-双(二甲胺基)陽l,4,4a，5,5a,6,11,12a-八氢-3,10，12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺_-9-[2-(呋哺-2-基)胺基-l-羟亚胺基-乙胺基]-4,7-双(二甲胺基)-1,4，4a,5，5a,6，11,12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺编号结构式9101112131415161718-9-[2-(噻吩-2-基)胺基-l-羟亚胺基-乙胺基]-4,7-双(二甲胺基)-1，4,4a，5,5a，6,11，12a-八氢-3，10,12，12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺_-9-[2-(噻唑-2-基)胺基-l-羟亚胺基-乙胺基]-4,7-双(二甲胺基)-1,4,4a^5，5a，6，11,12a-八氢-3,10，12，12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺-9-[2-(4-三氟甲基-苯-l-基)胺基-1-羟亚胺基-乙胺基]-4,7-双(二甲胺基)-l，4,4a，5,56,11,12a-八氢墨3，10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺-9-[2-(4-三氟甲氧基-苯-l-基)胺基-l-羟亚胺基-乙胺基]-4,7-双(二甲胺基)-l，4，4a,5,5a,6，ll，12a-八氢-3，10,12，12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺-9-[2-(吡啶-3-基)胺基-1-羟亚胺基-乙胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1,4,4a,5，5a，6,11,12a國乂V氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺-9-[2-[(吡啶-3-基)甲基]胺基-l陽羟亚胺基-乙胺基]-4,7-双(二甲胺基)-1，4，4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10，12,12a匿四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺-9-[2-(氮杂环丁烷-l-基)-l-羟亚胺基-乙胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l,4,4a，5，5a,6,ll，12a-八氢-3，10，12,12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺-9-[2-(吡咯垸-l-基)-l-羟亚胺基-乙胺基]-4,7-双(二甲胺基)-l，4,4a，5,5a,6，ll,12a-八氢-3，10,12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺-9-[2-(哌啶-1-基)-1-羟亚胺基-乙胺基]-4,7-双(二甲胺基)-1,4，4a，5,5a,6，1l，l2a-八氢-3，10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺-9-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-l-羟亚胺基-乙胺基]-4,7-双(二甲胺基)-1，4,4a，5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>术语"烷基"是指饱和的脂肪基团，包括直链烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)、支链烷基(如异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环烃)基团(如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)、烷基取代的环烷基以及环烷基取代的烷基。在实施方案中，直链或支链烷基主链可以具有10个以下碳原子，优选6个以下碳原子(如6直链烷基丄3—e支链烷基)，可进一步优选4个以下碳原子；环烷基可以具有3-8个碳原子，优选3-6个碳原子。术语"烷氧基"是指烷基以共价键连接到氧原子，包括直链烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基)、支链烷氧基(如异丙氧基、叔丁氧基、异丁氧基、异戊氧基等)、环烷氧基(如环丙氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等)。在实施方案中，直链或支链烷氧基主链可以具有10个以下碳原子，优选6个以下碳原子(如C卜6直链烷氧基丄3—6支链烷氧基)，可进一步优选4个以下碳原子；环烷氧基可以具有3-8个碳原子，优选3-6个碳原子。术语"烷硫基"是指烷基以共价键连接到硫原子，包括直链烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、壬硫基、癸硫基)、支链烷硫基(如异丙硫基、叔丁硫基、异丁硫基、异戊硫基等)、环烷硫基(如环丙硫基、环戊硫基、环己硫基、环庚硫基、环辛硫基等)。在实施方案中，直链或支链烷硫基主链可以具有10个以下碳原子，优选6个以下碳原子(如C卜6直链烷硫基丄3—6支链烷硫基)，可进一步优选4个以下碳原子。环烷硫基可以具有3-8个碳原子，优选3-6个碳原子。术语"链烯基"是指长度与上述烷基类似，但至少包含一个双键的不饱和脂肪族基团，包括直链链烯基(如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等)、支链链烯基、环烯基(如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基)。还包括烯主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链烯基。在实施方案中，直链或支链链烯基的主链可以具有io个以下碳原子，优选6个以下碳原子(如(V6直链链烯基丄3—e支链链烯基)，可进一步优选4个以下碳原子。环烯基可以具有3-8个碳原子，优选3-6个碳原子。术语"链炔基"是指长度与上述烷基类似，但至少包含一个三键的不饱和脂肪族基团。包括直链链炔基(如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等)、支链链炔基。还包括炔主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链炔基。在实施方案中，直链或支链链炔基主链可以具有10个以下碳原子，优选6个以下碳原子(如C2—6直链链炔基丄3—6支链链炔基)，也可以优选4个以下碳原子。术语"芳基"是指单环或者稠合的芳香基团，如苯基、萘基、菲基等。术语"杂环基"是指含有杂原子的环状基团，包括"饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的4-6元杂单环基"和"饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的8-14元杂多环基"。术语"杂原子"包括碳和氢以外的任何元素原子，优选氮、氧、硫、磷。"饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的4-6元杂单环基"包括(1)环中含有1-4个氮原子的饱和或不饱和的3-8元杂单环，如氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯等；(2)环中含有1-2个氧原子或硫原子饱和或不饱和的3-8元杂单环，如环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯等；(3)环中含有1-2个氧原子或硫原子和1-3个氮原子饱和或不饱和的3-8元杂单环，如氧氮杂环丙烷、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3_二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢_4H_1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等。"饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的8-14元杂多环基"，包括(1)环中含有1-5个氮原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，如吲哚、异吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、吖啶、菲啶、噌啉、酞嗪、喹唑啉、3，4-二氢喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氢喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、l，5-萘啶、2，7-萘啶、2，6-萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪等；(2)环中含有1_2个氧原子或硫原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，如苯并[b]呋喃、异苯并[b]呋喃、二苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、2H-色原烯、2H-色原烯-2-酮、4H-色烯、4H-色烯-4-酮、色满等；(3)环中含有1-2氧原子或硫原子和1-3个氮原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，如苯并噁唑、苯并噻唑、4H-1，3-苯并噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-lH-妣咯并[3，4_d]咪唑、4，5，6，7_四氢-lH-苯并[d]咪唑、3a，4，6，6a-四氢_1H_呋喃并[3，4_d]咪唑、3a，5，6，7，7a_六氢-lH-苯并[d]咪唑等。术语"桥环基"是指环间连接不是通过相邻碳原子连接的环，如氮杂二环[3.1.0]己烷、二环[3.2.1]辛烷、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、7H-7-氮杂二环[2.2.1]-2，5-庚二烯、金刚烷等。术语"卤素"包括氟、溴、氯、碘等。术语"卤代烷基、卤代烷氧基"中的"卤代"是指烷基、烷氧基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。术语"前体药物"是指那些可以通过化学或酶促水解反应裂解掉"前体药物部分"，生成本发明具有氨基肟基的四环素类化合物的衍生物。术语"前体药物部分"包括在体内可以代谢为羟基的部分和有利地在体内保持酯化的部分。优选前体药物部分通过酯酶或其它机制在体内代谢为羟基或其它有益基团。药物前体部分的实例包括取代和未取代、直链或支链烷基羧酸酯部分(如丙酸酯)、低级链烯酸酯、二烷基_氨基_低级烷基酸酯(如二甲基氨基乙酸酯)、酰基氨基烷基酸酯(如乙酰氨基甲酸酯)、酰氧基烷基酸酯(如新戊酰氧甲酸酯)、芳基酸酯(苯基酸酯)、芳基-烷基酸酯(如苯甲酸酯)、取代的(如甲基、卤基或甲氧基取代基)苯基酸酯和芳基_烷基酸酯，酰基、烷基酰基、二烷基酰胺乙基羟基酰基。优选为烷基羧酸酯、酰氧基烷基酸酯和酰基。本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，可以采用以下流程中描述的方法以及采用本领域公知的技术，来合成本发明的化合物，反应方程式如下反应步骤歩骤1化合物A的制备于反应瓶中加入原料1、溶于浓硫酸，搅拌下冰浴冷却，然后加入硝酸钠，混合物在冰浴中搅拌，反应完毕，将该混合物滴加至乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥，将该固体加入乙醇中，然后加入钯炭，氢压下室温搅拌，过滤，减压浓縮，剩余物于剧烈搅拌下加入乙醚，过滤，干燥，得化合物A。歩骤2化合物B的制备将化合物A二盐酸盐，二甲基乙酰胺和乙腈的混合溶液中，然后加入粉状碳酸钠，搅拌混合均匀后，缓慢滴加入，原料2的二氯甲烷溶液，搅拌反应，过滤，剧烈搅拌下将滤液滴加至含盐酸的乙醚中，收集所得固体并干燥得化合物B。歩骤3化合物C的制备室温、氮气保护下，于干燥的反应瓶中加入化合物B和二甲基乙酰胺，搅拌下加入原料3，搅拌反应，反应毕，加入乙醇，再加入乙醚，冰浴搅拌下析出固体，过滤并干燥，得化合物C。歩骤4通式(I)所示的化合物的制备于反应瓶中，加入化合物C和去离子水，碳酸钠，搅拌下于室温下滴加入盐酸羟胺和水，搅拌反应，反应毕，降温，析出固体，过滤，固体于热乙醇中溶解，活性炭脱色，冷却放置后析出固体，过滤并干燥，得通式(I)所示的化合物。OHOunOO通式(I)所示化合物以上反应方程式中的R2a、R2b、R4a、R4b、R5、R7、R8、R9a、R9b、X和n代表的意义如前文所述。本发明的碱性具有氨基肟基的四环素类化合物能够与不同无毒无机或有机酸形成各种盐，所述的盐包括药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、拧檬酸盐、酸式柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖二酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐等。尽管所述盐给予患者例如哺乳动物时必须是药学上可接受的，但是实践中常常需要首先从反应混合物中分离出本发明四环素化合物的药学上不可接受的盐，然后用碱性试剂处理后者简单地将其转化为游离碱性化合物，接着将后一游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明的酸性具有氨基肟基的四环素类化合物能够与不同无毒无机或有机碱形成各种盐，所述的盐包括但不限于所述药学上可接受的阳离子产生的盐例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙、镁和锌)、铵或水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低级烷醇铵)乙基药学上可接受的有机胺的其它碱盐。本身为酸性的本发明的四环素化合物的药学上可接受的碱加成盐可以用常规方法与药学上可接受的阳离子形成。本发明所述的具有氨基肟基的四环素类化合物结构包含非对称碳原子。因此，除非特别说明，否则由所述不对称性产生的异构体(如所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明保护范围内。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成获得充分纯度异构体。本发明进一步要求保护具有氨基肟基的四环素类化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前体药物与其它药用活性成分的药物组合物，所述的其它药用活性成分包括甲氧苄啶。本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前体药物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。上述制剂单次给药量含有通式(I)所示的化合物0.002100mg/kg患者体重，优选0.0250mg/kg患者体重，为治疗和/或预防一种四环素类敏感性疾病所必须的量或足够的量。此剂量可根据如患者的体形和体重、疾病的类型或具体的本发明四环素衍生物等因素而变化。本领域的普通技术人员能够研究前述因素并确定本发明化合物的有效量而没有不当的实验。通常，在临床中本发明化合物可以按照以前其它四环素类药物临床使用的剂量给予患者，例如可以按照二甲胺四环素临床使用的剂量给予患者，要求的剂量可适当按每天一次给予，或几次分剂量例如2-5次剂量每天以适当间隔给药或以其他适当进度给药。还应当理解，应该考虑通常给予四环素的常规已知注意事项以确保其在正常使用条件下的功效。尤其是当用于人和动物体内治疗性治疗时，主治医师应当考虑所有常识性注意事项以避免常规已知禁忌性和毒性作用。因此，通常公认的副作用胃肠道不适和炎症、肾毒性、过敏反应、血象变化、以及铝、钙和镁离子吸收障碍，应该常规适当考虑。本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前体药物，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有lml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的PH值调节剂包括醋酸_醋酸钠、乳酸、枸橼酸_枸橼酸钠、碳酸氢钠_碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。本发明药物组合物还可以制成软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂等外用固体、半固体制剂；洗剂、搽剂、涂膜剂等外用液体制剂。软膏剂系指药物与油脂性或水溶性基质混合制成均匀的半固体外用制剂。乳膏剂系指药物溶解或分散于乳液型基质中形成均匀的半固体外用制剂。凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳液型的稠厚液体或半固体制剂。散剂系指药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂，分为口服散剂和局部用散剂。橡胶膏剂是指药物与橡胶等基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。巴布膏剂是指药物与亲水性基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。贴剂系指可粘贴在皮肤上，药物可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂；该制剂有背衬层、有(或无)控释膜的药物贮库、黏合剂层及临用前需除去的保护层；可用于完整皮肤表面，也可用于有疾患或不完整的皮肤表面。洗剂系指含药物的溶液、乳液、混悬液，供清洗或涂抹无破损皮肤用的制剂。搽剂系指药物用乙醇、油或适宜的溶剂制成的溶液、乳液或混悬液，供无破损皮肤揉擦用的液体制剂。涂剂系指含药物的水性或油性溶液、乳液、混悬液，供临用前用纱布或棉花蘸取或涂于皮肤或口腔与喉部黏膜的液体制剂。涂膜剂系指药物溶解于含成膜材料有机溶剂中，涂搽患处后形成薄膜的外用液体制剂。本发明药物组合物制成外用固体、半固体制剂时，软膏剂常用的油脂性基质有凡士林、石蜡、液状石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸等；水溶性基质有聚乙二醇；乳剂型基质常用的有钠皂、三乙醇胺皂类、脂肪醇硫酸(酯)钠类、聚山犁酯、羊毛脂、单甘油酯、脂肪醇等；必要时可加入保湿剂、防腐剂、抗氧剂或透皮促进剂。凝胶剂的水溶性基质一般有水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成；油性凝胶基质有液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成；必要时可加入保湿剂、防腐剂、抗氧剂或透皮促进剂。橡胶膏剂常用基质有橡胶、热可塑性橡胶、松香、松香衍生物、凡士林、羊毛脂和氧化锌等。巴布膏剂常用的基质有聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、明胶、甘油和微粉硅胶等。贴剂常用基质有乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶和聚乙二醇等。贴膏剂(橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂)常用的背衬材料有棉布、无纺布、纸等；常用的盖衬材料有防粘纸、塑料薄膜、铝箔-聚乙烯复合膜、硬脂纱布等。外用液体制剂如洗剂、搽剂、涂膜剂，常用的溶剂有水、乙醇、甘油、植物油、液状石蜡等；常用的成膜材料有聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂类等；增塑剂有甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯等；必要时可加适宜的对皮肤或粘膜无剌激的附加剂。本发明还涉及具有氨基肟基的四环素类化合物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病药物中的应用。四环素类敏感性疾病包括感染(包括其它四环素化合物耐药性感染)、癌症、糖尿病和已经发现四环素类化合物对其它有效的其它疾病。本发明的具有氨基肟基的四环素类化合物抗菌谱广，抗菌活性高，对大多数常见的包括革兰阴性或阳性菌如甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌等均显示突出的抗菌活性。所述的"四环素类敏感性疾病"包括给予本发明具有氨基肟基的四环素类化合物能够治疗、预防或改善的疾病。本发明具有氨基肟基的四环素类化合物还可用于制备治疗其它的四环素类敏感性感染的药物，其它的四环素类敏感性感染包括立克次体感染，以及性病淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎和鹦鹉热病原体感染等。所述的四环素类化合物包括许多具有四环素环结构的化合物，四环素类化合物的实例包括金霉素、土霉素、地美环素、美他环素、山环素、罗利环素、胍甲环素、米诺环素、多西环素、螯霉素，其它含类似四环结构的衍生物和类似物也包括在内。以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明的具有氨基肟基的四环素类化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明的具有氨基肟基的四环素类化合物仅具有下列有益效果。实验例本发明化合物的体外抗菌活件供试菌种以下菌株均在公众机构购买临床分离菌株革兰阳性菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌；革兰阴性菌大肠杆菌、流感嗜血杆菌。供试品化合物120，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例。替加环素市购；利奈唑烷市购。实验方法琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。表1本发明化合物对临床分离菌的抗菌活性21<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>其中"-"表示没有测定对该菌株的抗菌活性实验结果和结论由表1实验结果可见，本发明化合物对临床以上革兰阳性和阴性的代表菌株都有很好的抗菌活性，绝大部分化合物比替加环素的抗菌活性强或相当，对临床分离的革兰阳性菌的抗菌活性强于利奈唑烷。上述实验结果表明，本发明化合物同最接近的现有技术相比，效果更优，具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例l「S-(4a，12aci)1-9-「2-(叔丁某胺某)-l-羟亚胺某-乙胺某1-4，7-双(二甲胺某)-1,4,43,5,53,6,11,123-八氡-3,10,12,12a-四羟某-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物l)的制备步骤l[S-(4a，12aa)]-9-氨基_4，7_双(二甲胺基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺二盐酸盐的制备于反应瓶中投5.3g(0.01mo1)[S-(4a，12aa)]-9-氨基_4，7_双(二甲胺基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢_3，10，12，12a_四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺二盐酸盐，溶于70ml的浓硫酸中，搅拌下冰浴冷却，然后加入1.3g硝酸钠，混合物在冰浴中搅拌lh。反应毕，将该混合物滴加至800ml乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥。将该固体加入20ml乙醇中，然后加入0.4glOX的钯炭，于2MPa氢压下室温搅拌lh。过滤，减压浓縮，剩余物于剧烈搅拌下加入200ml乙醚。过滤，干燥，得固体化合物4.5g，收率82.5%。步骤2[S-(4a，12aa)]-9-[(氯乙酰基)氨基]-4，7-双(二甲胺基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢_3，10，12，12a_四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺的制备于(TC下将5.5g(10mmo1)[S-(4a，12aa)]-9-氨基_4，7_双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢_3，10，12，12a_四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺二盐酸盐，二甲基乙酰胺60ml和10ml乙腈的混合溶液中，然后加入6.4g粉状碳酸钠，搅拌混合均匀后，缓慢滴加入1.4g氯乙酰氯/10ml二氯甲烷溶液，搅拌反应120min，过滤，剧烈搅拌下将滤液滴加至200ml含5mllM盐酸的乙醚中，收集所得固体并干燥得4.8g，收率87.4%。步骤3[S-(4a，12aa]_9_[2-(叔丁基胺基)_乙酰胺基]_4，7_双(二甲胺基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢_3，10，12，12a_四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺的制备室温、氮气保护下，于干燥的反应瓶中加入[S-(4a，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmo1)和二甲基乙酰胺50ml，搅拌下加入1.lg(15mmo1)叔丁基胺，搅拌反应2h。反应毕，加入50ml的乙醇，再加入100ml的乙醚，冰浴搅拌下析出固体，过滤并干燥，得产物2.2g，收率76.8%。步骤4、于反应瓶中，加入[S-(4a，12aa)]_9_[2-(叔丁基胺基)_乙酰胺基]_4，7_双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢_3，10，12，12a_四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺5.9g(lOmmol)和去离子水40ml，碳酸钠lg(12mmo1)，搅拌下于室温下滴加入盐酸羟胺0.8g(llmmo1)和水20ml，于5(TC搅拌反应24h。反应毕，降至l(TC左右，析出固体。过滤，固体于热乙醇中溶解，活性炭脱色，冷却放置后析出固体，过滤并干燥，得目标化合物3.2g，收率53.2%。分子式C29H4。N608分子量600.66质谱(m/e):601(M+l)元素分析理论值C，57.99%;H，6.71%;N，13.99%实测值C，57.89%;H，6.62%;N，13.90%实施例2「S-(4a，12aa)]-9-「2-(N，N-二甲胺基)_1_羟亚胺基-乙胺基1-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢_3，10，12，12a_四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲ffi胺(化合物2)的制备步骤1、2同实施例1。3、制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4ci，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]_4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基_1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmol)，0.7g(15mmo1)二甲基胺。得[S-(4a，12aa)]-9-[2-(N，N-二甲胺基)-乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺2.2g，收率78.5%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4a，12aa)]-9-[2-(N，N-二甲胺基)_乙酰胺基]_4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺5.6g(10mmo1)，盐酸羟胺0.8g(llmmo1)。得目标化合物2.9g，收率51.2%。23分子式C27H36N608分子量572.61质谱(m/e):573(M+l)元素分析理论值C，56.63%;H，6.34%;N，14.68%实测值C，56.54X;H，6.43%;N，14.59%实施例3「S-(4a,12aa)]-9-「2-(N,N_二乙胺某)_1_羟亚胺某-乙胺某1_4,7-双(二甲胺某)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氡_3,10,12,12a_四羟某-l,ll-二氧代'-2-糊辨麵(仆,，3)白勺燃步骤1、2同实施例1。3、制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4ci，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmo1)，1.lg(15mmo1)二乙胺。得[S_(4a，12aa)]-9-[2-(N，N-二乙胺基)-乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺的制备2.3g，收率79.3%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4a，12aa)]-9-[2-(N，N-二乙胺基)_乙酰胺基]_4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺5.9g(10mmo1)，盐酸羟胺0.8g(llmmo1)。得目标化合物3.3g，收率54.9%。分子式:C29H40N608分子量600.66质谱(m/e):601(M+l)元素分析理论值C，57.99%;H，6.71%;N，13.99%实测值C，57.89X;H，6.80%;N，13.89%实施例4「S-(4a，12aa)]_9_「2_(环丙基胺基)_1_羟亚胺基_乙胺基]_4，7_双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代_2-并四苯甲ffi胺(化合物4)的制备步骤1、2同实施例1。3、制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4a，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]_4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基_1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmol)，0.9g(15mmo1)环丙基胺。得[S-(4a，12&"]-9-[2-(环丙基胺基)-乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺2.0g，收率71.2%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4a，12aa)]-9-[2_(环丙基胺基)_乙酰胺基]_4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺5.7g(10mmo1)，盐酸羟胺O.8g(llmmo1)。得目标化合物2.8g，收率48.4%。分子式:C28H36N608分子量584.62质谱(m/e):585(M+l)元素分析理论值C，57.52%;H，6.21%;N，14.38%实测值C，57.43%;H，6.30%;N，14.30%实施例5「S-(4a，12aa)]-9-「2_(环丁基胺基)_1_羟亚胺基_乙胺基]_4，7_双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢_3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代_2-并四苯甲ffi胺(化合物5)的制备步骤1、2同实施例1。243、制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4ci，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmo1)，1.lg(15mmo1)环丁胺。得[S-(4a，12aa)]-9-[2-(环丁基胺基)-乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺2.lg，收率73.1%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4a，12aa)]-9-[2-(环丁基胺基)_乙酰胺基]_4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺5.8g(10mmo1)，盐酸羟胺O.8g(llmmo1)。得目标化合物3.lg，收率52.6%。分子式:C29H38N608分子量598.65质谱(m/e):599(M+l)元素分析理论值C，58.18%;H，6.40%;N，14.04%实测值C，58.08%;H，6.50%;N，13.98%实施例6「S-(4a，12aa)y9-「2-(环戊某胺某)-l-羟亚胺某-乙胺某y4，7-双(二甲胺某)-1,4,43,5,53,6,11,123-八氡-3,10,12,12a-四羟某-l,ll-二氧代-2-并四辨麵(仆洽麵白勺燃步骤1、2同实施例1。3制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4ci，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]_4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基_1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmol)，1.3g(15mmo1)环戊基胺。得[S-(4a，12aa)]-9-[2-(环戊基胺基)-乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺2.3g，收率75.8%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4a，12aa)]-9-[2-(环戊基胺基)_乙酰胺基]_4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.0g(10mmo1)，盐酸羟胺O.8g(llmmo1)。得目标化合物3.lg，收率50.6%。分子式:C30H40N608分子量612.67质谱(m/e):613(M+l)元素分析理论值C，58.81%;H，6.58%;N，13.72%实测值C，58.73%;H，6.65%;N，13.63%实施例7「S-(4a，12acQ-9-「2_(环己基胺基)_1_羟亚胺基_乙胺基]_4，7_双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲ffi胺(化合物7)的制备步骤1、2同实施例1。3、制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4a，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]_4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基_1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmol)，1.5g(15mmo1)环己基胺。得[S-(4a，12&"]-9-[2-(环己基胺基)-乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺2.4g，收率77.4%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4a，12aa)]_9_[2-(环己基胺基)_乙酰胺基]_4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，2511-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.lg(10翻l)，盐酸羟胺0.8g(ll翻l)。得目标化合物3.6g，收率57.4%。分子式C31H42N608分子量626.70质谱(m/e):613(M+l)元素分析理论值C，59.41%;H，6.75%;N，13.41%实测值C，59.32%;H，6.83%;N，13.30%实施例8「S-(4a，12aa)1_9_「2_(呋喃_2_某)胺某_1_羟亚胺某-乙胺某1_4，7-双(二甲胺某)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氡-3,10,12,12a_四羟某-1,11-二氧代'-2-糊辨麵(仆洽麵白勺燃步骤1、2同实施例1。3、制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4ci，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]_4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基_1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmol)，1.2g(15mmol)2-氨基-呋喃。得[S-(4a，12aa)]-9-[2-(呋喃_2_基)胺基_乙酰胺基]_4，7_双(二甲胺基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺2.2g，收率73.7%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4ci，12aa)]-9-[2-(呋喃-2-基)胺基_乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4￡1，5，5￡1，6，11，12￡1-八氢-3，10，12，12￡1-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.0g(10mmo1)，盐酸羟胺0.8g(llmmo1)。得目标化合物3.7g，收率60.6%。分子式C29H34N609分子量610.62质谱(m/e):613(M+l)元素分析理论值C，57.04%;H，5.61%;N，13.76%实测值C，56.96%;H，5.72%;N，13.66%实施例9「S-(4a，12aa)]-9-「2_(噻吩_2_基)胺基_1_羟亚胺基-乙胺基]_4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢_3，10，12，12a_四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲ffi胺(化合物9)的制备步骤1、2同实施例1。3、制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4ci，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]_4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基_1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmol)，1.5g(15mmol)2-氨基-噻吩。得[S-(4a，12aa)]-9-[2-(噻吩_2_基)胺基_乙酰胺基]_4，7_双(二甲胺基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺2.lg，收率70.2%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4a，12aa)]-9-[2-(噻吩-2-基)胺基_乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4￡1，5，5￡1，6，11，12￡1-八氢-3，10，12，12￡1-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.lg(10mmo1)，盐酸羟胺0.8g(llmmo1)。得目标化合物3.lg，收率50.1%。分子式C29H34N608S分子量626.68质谱(m/e):627(M+l)元素分析理论值C，55.58%;H，5.47%;N，13.41%;S，5.12%实测值C，55.49%;H，5.55%;N，13.30%;S，5.10%实施例10「S-(4a，12aa"-9-「2_(噻唑_2_基)胺基_1_羟亚胺基-乙胺基1_4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢_3，10，12，12a_四羟基-l，ll-二氧代2-并四苯単酰胺(化合物10)的制备步骤1、2同实施例1。3、制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4ci，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]_4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基_1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmol)，1.5g(15mmol)2-氨基-噻唑。得[S-(4a，12aa)]-9-[2_(噻唑_2_基)胺基_乙酰胺基]_4，7_双(二甲胺基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺2.3g，收率75.2%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4a，12aa)]-9-[2-(噻唑-2-基)胺基_乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.lg(10mmo1)，盐酸羟胺0.8g(llmmo1)。得目标化合物3.0g，收率47.8%。分子式:C28H33N708S分子量627.67质谱(m/e):628(M+l)元素分析理论值C，53.58%;H，5.30%;N，15.62%;S，5.11%实测值C，53.49%;H，5.40%;N，15.53%;S，5.10%实施例11「S-(4a,12aa)]-9-「2-(4-三氟甲某-苯-l-某)胺某-l-羟亚胺某-乙胺某1-4,7-双(二甲胺某)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氡-3,10,12,12a-四羟某-l，ll-二氣代-2-并四苯甲酰胺(化合物ll)的制备步骤1、2同实施例1。3、制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4a，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmol)，2.4g(15mmol)4-三氟甲基-苯胺。得[S-(4a，12aa)]-9-[2-(4_三氟甲基-苯+基)胺基_乙酰胺基]_4，7_双(二甲胺基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢_3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.6g，收率77.0%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4a，12aa)]-9-[2-(4-三氟甲基-苯-l-基)胺基-乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.7g(lOmmol)，盐酸羟胺0.8g(llmmo1)。得目标化合物3.5g，收率51.0%。分子式C32H35F3N608分子量688.65质谱(m/e):689(M+l)元素分析理论值C，55.81%;H，5.12%;N，12.20%;F8.28%实测值C，55.73%;H，5.23%;N，12.12%;F，8.19%实施例12「S-(4a，12aci)1-9-「2-(4-三氟甲氢基-苯-l-基)胺基_1_羟亚胺基-乙胺基1-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟某-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物12)的制备步骤1、2同实施例1。3、制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4a，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmol)，2.7g(15mmol)4-三氟甲氧基-苯胺。得[S-(4a，12aa)]-9-[2-(4-三氟甲氧基-苯-1-基)胺基-乙酰胺基]_4，7_双(二甲胺基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺2.7g，收率78.1%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4ci，12aa)]-9-[2-(4-三氟甲氧基-苯-l-基)胺基-乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.9g(10mmo1)，盐酸羟胺0.8g(llmmo1)。得目标化合物3.9g，收率55.3%。分子式C32H35F3N609分子量704.65质谱(m/e):705(M+l)元素分析理论值C，54.54%;H，5.01%;N，11.93%;F8.09%实测值C，54.45%;H，5.12%;N，11.86%;F，8.00%实施例13「S-(4a,12aa)]-9-「2_(吡啶_3_某)胺某_1_羟亚胺某-乙胺某]-4,7-双(二甲胺某)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氡-3,10,12,12a_四羟某-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物13)的制备步骤1、2同实施例1。3、制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4ci，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]_4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基_1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmol)，1.4g(15mmol)3-氨基-吡啶。得[S-(4a，12aa)]-9-[2_(吡啶_3_基)胺基_乙酰胺基]_4，7_双(二甲胺基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺2.3g，收率75.5%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4a，12aa)]-9-[2-(吡啶-3-基)胺基_乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4￡1，5，5￡1，6，11，12￡1-八氢-3，10，12，12￡1-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.lg(10mmo1)，盐酸羟胺0.8g(llmmo1)。得目标化合物3.lg，收率49.8%。分子式:C30H35N708分子量621.64质谱(m/e):622(M+l)元素分析理论值C，57.96%;H，5.67%;N，15.77%实测值C，57.88%;H，5.75%;N，15.68%实施例14「S-(4a，12aa)V9-「2-「(吡啶-3-基)甲基]胺基-l-羟亚胺基-乙胺基1-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧,代-2-并四苯甲ffi胺(化合物14)的制备步骤1、2同实施例1。3、制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4ci，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]_4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基_1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmo1)，1.6g(15mmo1)3-吡啶甲胺。得[S-(4a，12aa)]-9-[2-[(吡啶_3_基)甲基]胺基-乙酰胺基]_4，7_双(二甲胺基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢_3，10，12，12a_四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺2.4g，收率78.1%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4a，12aa)]-9-[2-[(吡啶-3-基)甲基]胺基-乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.2g(10mmo1)，盐酸羟胺0.8g(llmmo1)。得目标化合物3.5g，收率54.6%。分子式C31H37N708分子量635.67质谱(m/e):636(M+l)元素分析理论值C，58.57%;H，5.87%;N，15.42%实测值C，58.49%;H，5.96%;N，15.35%实施例15「S-(4ci，12aci)1-9-「2-(氮杂环丁烷-l-某)-l-羟亚胺某-乙胺某1-4,7-双(二甲胺某)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氡-3,10,12,12a_四羟某-l,ll-二氧,代-2-并四苯甲酰胺(化合物15)的制备步骤1、2同实施例1。3、制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4ci，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmol)，0.9g(15mmo1)氮杂环丁烷盐酸盐。得[S-(4a，12aa)]-9-[2-(氮杂环丁烷-l-基)-乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺2.lg，收率74.5%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4a，12aa)]-9-[2-(氮杂环丁烷-l-基)-乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺5.7g(10mmo1)，盐酸羟胺0.8g(llmmo1)。得目标化合物2.6g，收率44.6%。分子式C28H36N608分子量584.62质谱(m/e):585(M+l)元素分析理论值C，57.52%;H，6.21%;N，14.38%实测值C，57.43%;H，6.32%;N，14.29%实施例16「S-(4a，1230)卜9-「2-(吡咯烷-1-基)-1-羟亚胺基-乙胺基V4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢_3，10，12，12a_四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲ffi胺(化合物16)的制备步骤1、2同实施例1。3、制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4ci，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmo1)，1.lg(15mmo1)吡咯烷。得[S-(4a，12aa)]-9-[2-(吡咯烷-l-基)-乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺2.3g，收率78.3%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4a，12aa)]-9-[2-(吡咯烷-l-基)-乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺5.8g(10mmo1)，盐酸羟胺0.8g(llmmo1)。得目标化合物3.lg，收率51.9%。分子式C29H38N608分子量598.65质谱(m/e):599(M+l)元素分析理论值C，58.18%;H，6.40%;N，14.04%实测值C，58.09%;H，6.45%;N，13.98%实施例17「S-(4a，12aa"_9_「2_(哌啶_1_基)_1_羟亚胺基_乙胺基]_4，7_双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲ffi胺(化合物17)的制备步骤1、2同实施例1。293、制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4ci，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmol)，1.3g(15mmo1)哌啶。得[S_(4a，12aa)]-9-[2-(哌啶-l-基)-乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.4g，收率79.1%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4a，12aa)]-9-[2-(哌啶-l-基)-乙酰胺基]_4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.0g(10,1)，盐酸羟胺0.8g(11,1)。得目标化合物3.6g，收率58.8%。分子式C3oH4oN608分子量612.67质谱(m/e):613(M+l)元素分析理论值C，58.81%;H，6.58%;N，13.72%实测值C，58.76%;H，6.65%;N，13.65%实施例18「S-(4a,12aa)]-9-「2_(4_甲某_哌嗪_1_某)_1_羟亚胺某_乙胺某1-4,7-双(二甲胺某)-1,4,4&,5,53,6,11,123-八氡-3,10,12,12a_四羟某-l,ll-二氧,代-2-并四苯甲酰胺(化合物18)的制备步骤1、2同实施例1。3、制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4ci，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]_4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基_1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.78(5咖01)，1.58(15咖01)^甲基哌嗪。得[S-(4a，12aa)]-9-[2-(4-甲基-哌嗪+基)_乙酰胺基]_4，7_双(二甲胺基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺2.4g，收率77.9%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4a，12aa)]-9-[2_(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.lg(10mmol)，盐酸羟胺0.8g(llmmo1)。得目标化合物3.3g，收率52.4%。分子式C3。H41N708分子量627.69质谱(m/e):628(M+l)元素分析理论值C，57.40%;H，6.58%;N，15.62%实测值C，57.32%;H，6.65%;N，15.53%实施例19「S-(4a，12aa)]-9-「2_(3，4，5，6_四氢_2H_1，2_噁嗪_2_基)_1_羟亚胺基二乙胺基V4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟某-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物19)的制备步骤1、2同实施例1。3、制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4a，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmo1)，1.3g(15mmol)3，4，5，6-四氢_2H_1，2-噁嗪。得[S-(4a，12aa)]-9-[2-(3，4，5，6-四氢_2H_1，2_噁嗪_2_基)-乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢_3，10，12，12a_四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺2.2g，收率72.6%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4a，12aa)]-9-[2-(3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪-2-基)-乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.Og(lOmmol)，盐酸羟胺0.8g(llmmo1)。得目标化合物3.0g，收率:49.3%。分子式:C29H38N609分子量614.65质谱(m/e):615(M+l)元素分析理论值C，56.67%;H，6.23%;N，13.67%实测值C，56.58%;H，6.30%;N，13.70%实施例20「S-(4ci，12aci)1-9-「2-(佘刚烷-l-某)胺某-l-羟亚胺某-乙胺某1-4,7-双(二甲胺某)-1,4,4&,5,53,6,11,123-八氡-3,10,12,12a_四羟某-l,ll-二氧,代-2-并四苯甲酰胺(化合物20)的制备步骤1、2同实施例1。3、制备方法参考实施例1中步骤3，投[S-(4ci，12aa)]-9-[(2-氯乙酰基)胺基]_4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基_1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.7g(5mmo1)，2.3g(15mmo1)1-金刚烷胺。得[S-(4a，12aa)]-9-[2_(金刚烷+基)胺基_乙酰胺基]_4，7_双(二甲胺基)_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12￡1-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺2.lg，收率63.1%。4、制备方法参考实施例1中步骤4，投[S-(4a，12aa)]-9-[2-(金刚烷-l-基)胺基-乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺6.6g(10mmo1)，盐酸羟胺0.8g(llmmo1)。得目标化合物2.9g，收率43.1%。分子式C35H46N608分子量678.78质谱(m/e):679(M+l)元素分析理论值C，61.93%;H，6.83%;N，12.38%实测值C，61.86X;H，6.90%;N，12.35%参照上述制备方法，还制备了以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>綱棚列1M日月仆洽衡奸謝國l1、处方处方1化合物550g甘露醇300g注射用水适量_共制备1000支处方2化合物16100g右旋糖酐500g注射用水适量_共制备1000支2、制备工艺按照处方称取原料和辅料，将甘露醇加约80%的注射用水搅拌溶解(右旋糖酐煮沸溶解放冷)，再加入原料搅拌溶解，调节适宜pH值，补加注射用水至全量，加入配液量0.05%针用活性炭吸附15分钟，过滤脱炭，精滤，半成品化验，灌装，冻干、压塞轧盖。冻干步骤为-4(TC预冻3小时，以平均每小时rC进行升温，升温至2t:进行低温真空干燥，快速升温到3(TC高温真空干燥，真空度控制在0.lmm汞柱以下。制剂实施例2本发明化合物充菌粉针的制备1、处方处方1化合物1100g共制备1000支处方2化合物6100g精氨酸900g共制备1000支2、制备工艺将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料和辅料，粉碎混匀，置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。先ll齐l席翻3膽日月仆^編,燃1、处方处方1化合物1225g淀粉50g羟丙基纤维素40g微晶纤维素20g1%HPMC的50%乙醇水溶液20g微粉硅胶2.0g硬脂酸镁2.0g共制备1000片处方2化合物1850g淀粉30g羟丙基纤维素15g微晶纤维素40g2%PVP-K30水溶液25g微粉硅胶l.Og硬脂酸镁l.'5g共制备1000片2、制备工艺按照处方称取原料和辅料，将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛；将原料、淀粉、羟丙基纤维素和微晶纤维素混合均匀，加入混合制粒机，加入1%HPMC的50%乙醇水溶液(或2%PVP-K30水溶液)适量，搅拌15分钟，制成颗粒；颗粒在低于5(TC的条件下烘干；干燥好的颗粒加入微粉硅胶和硬脂酸镁，整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。制剂实施例4本发明化合物软膏的制备1、处方处方1:化合物1110g卡波普940lg乙醇50g甘油50g吐温802g尼泊金乙酯0.5g三乙醇胺4g蒸熘水至lOOOg共制备100支处方2:化合物2030g卡波普940lg乙醇50g甘油50g吐温802g尼泊金乙酯0.5g三乙醇胺4g蒸馏水至lOOOg_共制备100支2、制备工艺取卡波普940加适量的水浸泡到完全溶解，加入尼泊金乙酯(用乙醇溶解)，再加入甘油、吐温80，搅拌混匀，加入原料搅拌混匀或溶解，最后加入三乙醇胺中和，即成水溶性基质的软膏。本领域技术人员将会知道或者仅仅使用常规试验就能够确定本文所述具体方法的许多等同实施方案。这样的等同实施方案考虑在本发明范围内，而且包括在权利要求书范围内。3权利要求通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其异构体或其前体药物其中，R2a和R2b分别独立的为氢原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳烷基、芳基、杂环基或杂环基烷基；R5为氢原子、羟基、巯基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷基羰氧基、芳基羰基、芳基羰基氧基、烷芳基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基胺基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；X代表或R6a和R6b分别独立的为氢原子、巯基、卤素、羟基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基胺基、二(烷基)胺基、羟基烷基、氨基烷基、烷基胺基烷基、羧基烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基烷基、磺酰胺基、磺酰胺基烷基、烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、烷基胺基磺酰基、二(烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基烷基、烷基酰胺基、烷基胺基甲酰基、二(烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳基羰基氧基、杂环基或杂环基烷基；R7为氢原子、卤素、羟基、氰基、硝基、酰胺基或-NR7aR7b，R4a、R4b、R7a和R7b分别独立的为氢原子、烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、羟基烷基、羧基烷基、氨基烷基、烷基胺基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基烷基、磺酰胺基烷基、氨基磺酰基、烷基胺基磺酰基、二(烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基烷基、烷基胺基甲酰基、二(烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳烷基、芳基羰基、杂环基或杂环基烷基；R8为氢原子、羟基、卤素、巯基、烷基、链烯基、链炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基胺基或芳烷基；R9a、R9b分别独立的为氢原子、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、羟基烷基、羧基烷基、氨基烷基、烷基胺基烷基、二(烷基)胺基烷基、烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、烷硫基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基烷基、磺酰胺基烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烷基、烷基胺基磺酰基、二(烷基)胺基磺酰基、烷基胺基甲酰基、二(烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、链烯基胺基甲酰基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳基酰氧基、芳基磺酰基、芳基烷基羰基、芳基烷基胺基羰基、杂环基、杂环基烷基或桥环基，或者R9a和R9b与相邻的氮原子连接形成单杂环基，所述R9a和R9b为芳基、芳烷基、芳基羰基、芳基酰氧基、芳基磺酰基、芳基烷基羰基、芳基烷基胺基羰基、杂环基、杂环基烷基、桥环基或者R9a和R9b与相邻的氮原子连接形成单杂环基时，可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基烷基、羧基烷基、氨基烷基、磺酸基、烷基羰基、烷氧基羰基、磺酰胺基、磺酰胺基烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基烷基、氨基甲酰基或氨基甲酰基烷基；n为0～3的整数。F2008101402321C0000011.tif,F2008101402321C0000012.tif,F2008101402321C0000013.tif2.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，其异构体或其前体药物其中，R2a和R2b分别独立的为氢原子、cv6烷基、(:2—6链烯基、(:2—6链炔基、C卜6烷氧基、或(V6烷基磺酰基；R5为氢原子、羟基、(V6烷基、C卜6烷氧基、(V6烷基羰基或C卜6烷基羰氧基；x代表〉c或x:::;R6a和R6b分别独立的为氢原子、卤素、羟基、氨基、C卜6烷基、卤代(V6烷基、C卜6烷氧基、卤代c卜6烷氧基、(V6烷基羰氧基或羟基(V6烷基；R7为氢原子、卤素、羟基或_NR7aR7b，R4a、R4b、R7a和R7b分别独立的为氢原子、(V6烷基、羟基(V6烷基、羧基(V6烷基、氨基(V6烷基、C卜6烷基胺基(V6烷基、C卜6烷氧基羰基、C卜6烷基磺酰基、磺酰胺基C卜6烷基、氨基磺酰基、C卜e烷基胺基甲酰基、芳基、芳烷基或芳基羰基；R8氢原子、羟基、卤素或(V6烷氧基；R9a、R9b分别独立的为氢原子、C卜6烷基丄2—6链烯基丄2—6链炔基、C卜6烷氧基、C卜6烷氧基Ch院基、轻基Ch院基、幾基Ch院基、氛基Ch院基、C卜6院基月血基C卜6院基、>_(C卜6院基)胺基c卜6烷基、c卜6烷基羰基、c卜6烷氧基羰基、c卜6烷基亚磺酰基、(V6烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基c卜6烷基、磺酰胺基c卜6烷基、氨基磺酰基c卜6烷基、c卜6烷基胺基甲酰基、二(c卜6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基c卜6烷基、C2—6链烯基胺基甲酰基、苯基、苯基d—6烷基、苯基C卜6烷基羰基、苯基d—6烷基胺基羰基、46元的饱和或不饱和的单杂环基、46元的饱和或不饱和的单杂环基C卜4烷基、金刚烷基或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成46元饱和或不饱和的单杂环基，所述的R9a和R9b为苯基、苯基(V6烷基、苯基C卜6烷基羰基、苯基d—6烷基胺基羰基、46元的饱和或不饱和的单杂环基、46元的饱和或不饱和的单杂环基(V4烷基、金刚烷基或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成46元饱和或不饱和的单杂环基时，可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自氟原子、氯原子、6烷基、氟代C卜6烷基、C卜6烷氧基、氟代C卜6烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基(V6烷基、羧基C卜6烷基、氨基C卜6烷基、磺酸基、C卜6烷氧基羰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰基(V6烷基或氨基甲酰基；n为0、1或2。3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐，其异构体或其前体药物其中，R2a和R2b分别独立的为氢原子；R4a和R4b分别独立的为氢原子或(V4烷基；R5为氢原子、羟基或(V4烷氧基；>=CH，x:::;R6a和R6b分别独立的为氢原子、羟基或(V4烷基；R7为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或,；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R8为氢原子、羟基、氟原子、氯原子或甲氧基；R9a、R9b分别独立的为氢原子、(V6烷基、C2—4链烯基、C2—4链炔基、C卜4烷氧基、Q基Ch院基、轻基Ch院基、幾基Ch院基、氛基Ch院基、Ch院基月血基Ch院基，C工羰基、(V4烷氧基羰基、(V4烷基亚磺酰基、c卜4烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基c卜4烷基、磺酰胺基c卜4烷基、氨基磺酰基c卜4烷基、c卜4烷基胺基甲酰基、二(c卜4烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基c卜4烷基、cv4链烯基胺基甲酰基、苯基、苯基c卜4烷基、苯基c卜4烷基羰基、苯基C卜4烷基胺基羰基、56元饱和或不饱和的单杂环基、56元饱和或不饱和的单杂环基C卜4烷基、金刚烷基或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成46元饱和或不饱和的单杂环基，所述的1^和R9b为苯基、苯基(V4烷基、苯基C卜4烷基羰基、苯基d—4烷基胺基羰基、56元饱和或不饱和的单杂环基、56元饱和或不饱和的单杂环基(V4烷基、金刚烷基或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成46元饱和或不饱和的单杂环基时，可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自氟原子、氯原子、d—4烷基、氟代(V4烷基、(V4烷氧基、氟代(V4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基(V4烷基、羧基C卜4烷基、氨基(V4烷基、磺酸基、(V4烷氧基羰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C卜4烷基或氨基甲酰基；n为0或1。4.如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐，其异构体或其前体药物其中，R2a和R2b分别独立的为氢原子；户和I^分别独立的为甲基；RS为氢原子、羟基或甲氧基；X代表-CH2-、-CH(0H)-或-CH(CH3)-;R7为-N(CH3)2;R8为氢原子；R9a和R9b分别独立的为氢原子、C卜6烷基、C卜4烷氧基、C2—4链烯基、C2—4链炔基、C卜4烷氧基Ch院基、轻基Ch院基、幾基Ch院基、氛基Ch院基、Ch院基月ic基Ch院基、Ch院基羰基、c卜4烷氧基羰基、cv4烷基磺酰基、磺酰胺基cv4烷基、氨基磺酰基c卜4烷基、c卜4烷基胺基甲酰基、二((V4烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、苯基、苯基c卜4烷基、苯基cv4烷基羰基、56元饱和或不饱和的单杂环基、56元饱和或不饱和的单杂环基(V4烷基、金刚烷基或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成46元饱和或不饱和的单杂环基；所述的R9a和R9b为苯基、苯基C卜4烷基、苯基C卜4烷基羰基、56元饱和或不饱和的单杂环基、56元饱和或不饱和的单杂环基(V4烷基、金刚烷基或者R9a、R9b与相邻的氮原子连接成46元饱和或不饱和的单杂环基时，可以进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自氟原子、C卜4烷基、氟代C卜4烷基、C卜4烷氧基、氟代(V4烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基(V4烷基、羧基(V4烷基、氨基C卜4烷基、磺酸基、磺酰胺基或氨基磺酰基；n为0或1。5.如权利要求4所述的化合物，其药学上可接受的盐，其异构体或其前体药物其中，R2a和R2b分别独立的为氢原子；户和I^分别独立的为甲基；R5为氢原子；X代表_CH2-;R7为-N(CH3)2;R8为氢原子；R9a和R9b可独立的为氢原子、(V6烷基、(V4烷氧基、C卜4烷基胺基C卜4烷基，C卜4烷基羰基、(V4烷基磺酰基、磺酰胺基C卜4烷基、氨基磺酰基(V4烷基、氨基甲酰基、金刚烷基丄2—4链烯基、C2—4链炔基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、四氢吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、妣唑基、哌啶基、妣喃基、四氢吡喃基、妣啶基、妣啶酮基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基，或者R9a和R9b与其相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、吡啶基、吗啉基、吡啶酮基、卩比唑基、三唑基、四唑基、吡唑烷基、哌嗪基或噁嗪基，所述的R9a和R9b为苯基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、四氢吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、妣唑基、哌啶基、妣喃基、四氢妣喃基、妣啶基、妣啶酮基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡啶基、吡啶酮基、三唑基、四唑基、吡唑烷基、哌嗪基或噁嗪基时，可以进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟原子、C卜4烷基、氟代C卜4烷基、d—4烷氧基、氟代(V4烷氧基、羟基、羧基、氨基、磺酸基、磺酰胺基或氨基磺酰基；n为1。6.如权利要5所述的化合物，其药学上可接受的盐，其异构体或其前体药物R9a、IT分别独立的为叔丁基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯基、妣啶基、妣啶甲基、金刚烷基，或者R^和I^与其相邻的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁嗪基或哌嗪基，所述I^和^为芳基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯基、妣啶基、妣啶甲基、金刚烷基时、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁嗪基或哌嗪基时，可以进一步被取代，取代基选自甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；n为1。7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前体药物，所述化合物选自乙胺基]-4，7-双(二甲胺11-二氧代-2-并四苯甲酰-乙胺基]-4，7-双(二甲胺11-二氧代-2-并四苯甲酰-乙胺基]-4，7-双(二甲胺11-二氧代-2-并四苯甲酰乙胺基]-4，7-双(二甲胺11-二氧代-2-并四苯甲酰[S-(4a，12aa)]-9-[2-(叔丁基胺基)-卜羟亚胺基-基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢_3，10，12，12a_四羟基_1，胺，[S-(4a，12aa)]-9-[2-(N，N-二甲胺基)_1_羟亚胺基-基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a—八氢_3，10，12，12a_四羟基_1，胺，[S-(4a，12aa)]-9-[2-(N，N-二乙胺基)_1_羟亚胺基-基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢_3，10，12，12a_四羟基_1，胺，[S-(4a，12aa)]-9-[2-(环丙基胺基)-l-羟亚胺基-基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基_1，胺，[S_(4a，12aa)]-9-[2-(环丁基胺基)基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢—3，10，12胺，[S_(4a，12aa)]-9-[2-(环戊基胺基)基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢—3，10，12胺，[S-(4a，12aa)]-9-[2-(环己基胺基)基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢—3，10，12胺，[S-(4a，12aa)]_9_[2_(呋喃_2_基)胺基_1_羟亚胺基_乙胺基]_4，7_双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]_9_[2_(噻吩_2_基)胺基_1_羟亚胺基_乙胺基]_4，7_双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]_9_[2_(噻唑_2_基)胺基_1_羟亚胺基_乙胺基]_4，7_双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]_9_[2_(4_三氟甲基-苯_1_基)胺基_1_羟亚胺基_乙胺基]-4，7_双(二甲胺基)_l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基_1，11_二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]_9_[2_(4_三氟甲氧基-苯-1-基)胺基-1-羟亚胺基-乙胺基]-4，7_双(二甲胺基)_l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]_9_[2_(吡啶_3_基)胺基+羟亚胺基_乙胺基]_4，7_双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]_9_[2_[(吡啶_3_基)甲基]胺基_1_羟亚胺基_乙胺基]_4，7_双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]_9_[2_(氮杂环丁烷_1_基)_1_羟亚胺基_乙胺基]_4，7_双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]-9-[2-(吡咯烷-l-基)-l-羟亚胺基-乙胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢_3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺，[S-(4a，12^)]-9-[2-(哌啶-1-基)-1-羟亚胺基_乙胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢_3，10，12，12a_四羟基_1，11-二氧代_2_并四苯甲酰-1-羟亚胺基-乙胺基]_4，7-双(二甲胺，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰-1-羟亚胺基-乙胺基]_4，7-双(二甲胺，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰-1-羟亚胺基-乙胺基]_4，7-双(二甲胺，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]_9_[2_(4_甲基-哌嗪+基)+羟亚胺基_乙胺基]_4，7_双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]-9-[2_(3，4，5，6-四氢_2H_1，2_噁嗪_2_基)_1_羟亚胺基-乙胺基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，禾口[S-(4a，12aa)]_9_[2_(金刚烷_1_基)胺基_1_羟亚胺基_乙胺基]_4，7_双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a，6，11，12a_八氢-3，10，12，12a_四羟基-1，11-二氧代_2_并四苯甲酰胺。8.包括权利要求17任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前体药物与其它药用活性成分的药物组合物。9.如权利要求17任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前体药物与一种或多种药用载体和/或稀释剂组成的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。10.如权利要求17任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前体药物，在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病药物中的应用。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及通式(I)所示的具有氨基肟基的四环素类化合物、其药学上可接受的盐、其异构体或其前体药物其中R2a、R2b、R4a、R4b、R5、R7、R8、R9a、R9b、X和n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防四环素类敏感性疾病尤其是感染性疾病的药物中的用途。文档编号C07D307/66GK101759599SQ20081014023公开日2010年6月30日申请日期2008年9月17日优先权日2008年9月17日发明者黄振华申请人:山东轩竹医药科技有限公司