专利名称：：头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法
技术领域：
：本发明属化合物制备，涉及头孢地尼酸式复盐及制备方法和作用。
背景技术：
：头孢地尼(cefdinir)是日本藤泽公司于1988年首次合成的第三代口服头孢菌素，是通过对头孢克肟的结构进行改造而来的，在头孢菌素母环C位上引入乙烯基，增加了口服吸收率；其侧链上的羟氨基、氨噻基，不仅增强了对革兰阴性菌的抗菌活性和对P-内酰胺酶的稳定性，而且增强了对革兰阳性球菌，尤其是金黄色葡萄球菌的抗菌活性。本品制剂于1991年12月首次在日本上市，商品名为Cefzon;1997年12月获美国FDA批准在美国上市，商品名为Omnicef，美国药典1998年已预收载；1999年在韩国上市；天津市中央药有限公司和天津药物研究院合作多年，共同研究开发了头孢地尼的生产合成技术，其胶囊剂商品名为世扶尼，2001在国内上市。制剂有胶囊和颗粒剂。头孢地尼抗菌谱广，活性强，耐药性好，是一个非常优秀的三代类头孢菌素。但它有个很大的缺陷就是溶解度小，并且生物利用度比较低。原研厂的头孢地尼胶囊剂的生物利用度只有16—20%，液体混悬剂也只有25%。生物利用度低不仅造成药品资源的浪费，多余的抗生素也会造成肠道菌群紊乱，导致腹泻等胃肠道副作用。另外头孢地尼不溶于水，无法直接制成注射剂。头孢地尼口服生物利用度也低，又不溶于水，为此国内外很多研究者进行了不懈的努力，公开了很多专利。因头孢地尼结构中含有羧酸和氨基，所以既可以成为碱式盐，也可以成为酸式盐。CN1415615公开了头孢地尼钠及制备方法；CN1251590头孢地尼公开了二环己基胺形成的盐；CN1512996公开了结晶盐为硫酸或甲磺酸头孢地尼；US4559334公开了头孢地尼盐包括钠、钾、钙、镁、铵、有机铵、盐酸、硫酸、溴酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟醋酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯甲磺酸、精氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸；KR20070088757公开了头孢地尼铯盐制备及其对头孢地尼纯化的作用；DE60311869公开了头孢地尼磷酸盐制备及其对头孢地尼纯化的作用。有专利报道头孢地尼碱式盐稳定性不好。上述专利中头孢地尼成盐的目的很大一部分只是作为纯化头孢地尼的一种方式，全世界至今未见有任何头孢地尼酸式盐、碱式盐原料和制剂申报和上市。
发明内容本发明的目的在于提供一类头孢地尼酸式复盐，具有以下结构通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>M为Na+(钠离子)，K+(钾离子)，^14+(铵离子)、Cs+(铯离子)中的一种。丫为8042-(硫酸根)时，m=lJUn=l;m=0.5jUn=1.5。Y为P04^(磷酸根)时，m=l,n=2。本发明的另一个目的是提供所述头孢地尼酸式复盐的制备方法，通过以下步骤实现将头孢地尼与酸和碱金属元素或铵(包括氨)化合物反应或与酸式盐反应而得。当酸或酸式盐为硫酸根时，得到头孢地尼硫酸复盐，当酸或酸式盐为磷酸根时，得到头孢地尼磷酸复盐。所述头孢地尼硫酸复盐的制法为①头孢地尼与等摩尔的硫酸混合后，再加入与头孢地尼摩尔比为0.5:l或l:l的碱金属元素化合物，反应完全后，浓縮，加乙醚析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢地尼硫酸(1或1.5)氢(l或0.5)钠复盐或头孢地尼硫酸(1或1.5)氢(1或0.5)钾复盐或头孢地尼硫酸(1或1.5)氢(1或0.5)铯复盐。②头孢地尼与等摩尔的硫酸混合后，再加入与头孢地尼摩尔比为0.5:l或l:l的醋酸铵、氨气或氨水，反应完全后，浓縮，加乙醚析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢地尼硫酸(1或1.5)氢(1或0.5)铵复盐。③头孢地尼与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或硫酸氢铵混合，反应完全后，浓縮，加乙醚析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢地尼硫酸的复^n.。头孢地尼硫酸的复盐为如下结构中的一种:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>所述头孢地尼磷酸二氢复盐的制法为①头孢地尼与等摩尔的磷酸混合后，再加入与头孢地尼等摩尔的碱金属元素化合物，反应完全后，浓縮，加乙醚析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢地尼磷酸二氢钠复盐或头孢地尼磷酸二氢钾复盐或头孢地尼磷酸二氢铯复盐。②头孢地尼与等摩尔的磷酸混合后，再加与头孢地尼等摩尔的氨气或氨水或醋酸铵，反应完全后，浓縮，加乙醚析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢地尼磷酸二氢铵复盐。③头孢地尼与等摩尔的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾或磷酸二氢铵混合，反应完全后，浓縮，加乙醚析晶，析出固体过滤，将固体干燥，即得头孢地尼磷酸二氢钠或头孢地尼磷酸二氢钾或头孢地尼磷酸二氢铵复盐。得到的头孢地尼磷酸二氢复盐为如下结构中的一种<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>头孢地尼磷酸二氢钠复盐KH2P04H2NCT、OH头孢地尼磷酸二氢钾复盐,OHNH4H2P04OH头孢地尼磷酸二氢铵复盐,OHCsH7P04O人H头孢地尼磷酸二氢铯复盐上述头孢地尼酸式复盐制备过程中所用的碱金属元素化合物包括甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种。所述的铵(包括氨)化合物选用氨、氨水、醋酸铵、丙酸铵或丁酸铵中的一种。头孢地尼硫酸复盐包括(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨萄-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸氢钠、(-)-(6R，7R)画7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸氢钾、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸氢铵和(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂9双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸氢铯的复盐；头孢地尼硫酸复盐还包括(-)-(6R，m)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氮基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸3/2氢1/2钠、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸3/2氢1/2钾、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸3/2氢1/2铵、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸3/2氢1/2铯的复盐；头孢地尼磷酸二氢复盐包括(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸二氢钠、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸二氢钾、(-)國(6R，7R)画7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸二氢铵、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸二氢铯的复盐。上述头孢地尼硫酸复盐、头孢地尼磷酸二氢复盐稳定性好，溶解度明显增大，生物利度显著提高。可选择口服给药和注射给药二种途径。本发明新化合物溶点不明，均在203。C以上开始变黄，270。C以上开始颜色加深，变成褐色，303'C未消失。这与CN1415615A中的头孢地尼钠不同，该权利中的化合物16(TC左右变黄，19(TC左右变黑而分解。本发明新化合物稳定性明显提高。头孢地尼抗菌谱较广，对革兰氏阳性和阴性细菌均有较好的抗菌作用，对粘膜炎莫拉氏菌、肺炎克雷伯氏菌、变形菌、大肠埃希氏菌和革兰氏阳性菌等引起的呼吸系统感染、泌尿系感染及皮肤软组织感染均有较好的治疗效果；另外，头孢地尼对P-内酰胺酶高度稳定，对一些产酶的细菌也有较好的抗菌作用。本发明涉及硫酸头孢地尼复合盐，因其水溶性好，可制成口服固体制剂和注射剂。本发明提供的头孢地尼酸式复盐未见任何报道，未见与已公布的专利有重叠。本发明所述的制备方法，工艺稳定，生产可行性好。本发明所述的化合物具有溶解度好、生物利用度高等明显的优势。在临床上可进一步发挥头孢地尼抗菌谱广、活性强、药效好的特点。具体实施例方式本发明结合实施例作进一步的说明。不能用其任何形式对本发明进行限制。实施例1称量2.0g头孢地尼，投入100ml浓縮瓶，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入0.273g甲醇钠，反应15分钟，停止反应，35'C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥，即得头孢地尼硫酸氢钠。得率98%，含量98.5%，纯度299%。实施例2称量2.0g头孢地尼，投入100ml浓縮瓶，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入0.1365g甲醇钠，反应15分钟，停止反应，35'C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸1.5氢0.5钠。得率98.1%，含量98.4%，纯度^99%。实施例3称量2.0g头孢地尼，投入100ml浓縮瓶，再加入20ml无水丙酮，搅拌、混匀；取硫酸0.496g，用无水丙酮10ml稀释成硫酸的无水丙酮溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入0.355g甲醇钾，反应15分钟，停止反应，4(TC减压回收丙酮，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢钾。得率97%，含量98.1%，纯度299%。实施例4称量2.0g头孢地尼，投入100ml浓縮瓶，再加入20ml无水丙酮，搅拌、混匀；取硫酸0.496g，用无水丙酮10ml稀释成硫酸的无水丙酮溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入0.1775g甲醇钾，反应15分钟，停止反应，4(TC减压回收丙酮，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即头孢地尼硫酸1.5氢0.5钾。得率96.5%，含量97.1%，纯度^99%。ii实施例5称量2.0g头孢地尼，投入100ml浓縮瓶，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水甲醇10ml稀释成硫酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，密封条件慢慢通入0.086g氨，密封反应15分钟，停止反应，3(TC减压回收甲醇，浓縮，用滴液漏斗滴加正己垸析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢铵。得率96.4%，含量98.6%，纯度299%。实施例6称量2.0g头孢地尼，投入100ml浓縮瓶，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，密封条件慢慢通入0.043g氨，密封反应15分钟，停止反应，30'C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸1.5氢0.5铵。得率96.7%，含量97.7%，纯度^99%。实施例7称量2.0g头孢地尼，投入100ml浓縮瓶，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸氢钠0.516g，用无水乙醇30ml混匀，缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，停止反应，35。C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢钠。得率97%，含量98.4%，纯度299%。实施例8称量2.0g头孢地尼，投入100ml浓縮瓶，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取硫酸氢钾0.689g，用无水甲醇30ml混匀，缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，停止反应，35'C减压回收甲醇，浓縮，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢钾。得率97%，含量98%，纯度^99%。实施例9称量2.0g头孢地尼，投入100ml浓縮瓶，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取硫酸氢铵0.582g，用无水甲醇30ml混匀，缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，停止反应，35X:减压回收甲醇，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢铵。得率98%，含量98.7%，纯度^99%。实施例10称量2.0g头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成磷酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入0.273g甲醇钠，反应15分钟，停止反应，35'C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钠。得率96%，含量98.5%，纯实施例ll称量2.0g头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水甲醇10ml稀释成磷酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入0.355g甲醇钾，反应15分钟，停止反应，4(TC减压回收甲醇，浓縮，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钾。得率96.8%，含量98.7%，纯度299%。实施例12称量2.0g头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水丙酮，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水丙酮10ml稀释成磷酸的无水丙酮溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，密封条件慢慢通入0.086g氨，密封反应25分钟，停止反应，3(TC减压回收丙酮，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢铵。得率92.4%，含量98.6%，纯度^99%。实施例13称量2.0g头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸二氢钠0.607g，用无水甲醇40ml混匀，缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，停止反应，35'C减压回收甲醇，浓縮，用滴液漏斗滴加正己烷析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，千燥即得头孢地尼磷酸二氢钠。得率96.8%，含量98.7%，纯度^99%。实施例14称量2.0g头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20mlDMF、混匀；称取磷酸二氢钠0.607g,用DMF40ml混匀，缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，停止反应，35"减压回收DMF，浓缩，用滴液漏斗滴加正己垸析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钠。得率96.7%，13含量97.5%，纯度299%。实施例15称量2.0g头孢地尼，投入100mll反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸二氢钾0.688g，用无水乙醇30ml混匀，缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，停止反应，35。C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钾。得率93.6%，含量98.7%，纯度^99%。实施例16称量2.0g头孢地尼，投入100mll反应瓶中，再加入20mlDMSO混匀；称取磷酸二氢钾0.688g，用DMSO30ml混匀，缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，停止反应，35'C减压回收DMSO，浓縮，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钾。得率95.4%，含量97.2%，纯度299%。实施例17称量2.0g头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸二氢铵0.582g，用无水乙醇30ml混匀，缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，停止反应，35"C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢铵。得率96.4%，含量98.7%,纯度^99%。实施例185.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓縮瓶，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔乙醇钠，反应15分钟，停止反应，35。C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥，即得头孢地尼硫酸氢钠。得率98.2%，含量98.3%，纯度^99°/0。实施例195.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓縮瓶，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入2.53毫摩尔丙醇钾，反应15分钟，停止反应，35。C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸3/2氢1/2钾。得率98.3%，含量98.8°/。，纯度^99%。实施例205.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓縮瓶，再加入20ml无水丙酮，搅拌、混匀；取硫酸0.496g，用无水丙酮10ml稀释成硫酸的无水丙酮溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔丁醇铯，反应15分钟，停止反应，40。C减压回收丙酮，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢铯。得率97.3%，含量98.5%，纯度299%。实施例215.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓縮瓶，再加入20ml无水丙酮，搅拌、混匀；取硫酸0.496g，用无水丙酮10ml稀释成硫酸的无水丙酮溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入2.53毫摩尔异丙醇钾，反应15分钟，停止反应，4(TC减压回收丙酮，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即头孢地尼硫酸1.5氢0.5钾。得率96.5%，含量97.1%，纯度299%。实施例225.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓縮瓶，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水甲醇10ml稀释成硫酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，密封条件慢慢通入2.53毫摩尔氨水，密封反应15分钟，停止反应，3(TC减压回收甲醇，浓縮，用滴液漏斗滴加正己烷析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢铵。得率96.4%，含量98.6%，纯度^99%。实施例235.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓縮瓶，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔特丁醇钠，反应15分钟，停止反应，35-C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥，即得头孢地尼硫酸氢钠。得率98.6%,含量97.3%，纯度^99°/()。实施例245.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓縮瓶，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰15浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入2.53毫摩尔醋酸钾，反应15分钟，停止反应，35'C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸1.5氢0.5钾。得率95.3%，含量97.8%，纯度^99%。实施例255.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓縮瓶，再加入20ml无水丙酮，搅拌、混匀；取硫酸0.496g，用无水丙酮10ml稀释成硫酸的无水丙酮溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔丙酸铯，反应15分钟，停止反应，4(TC减压回收丙酮，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢铯。得率96.3%，含量98.4%，纯度299%。实施例265.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水丙酮，搅拌、混匀；取硫酸0.496g，用无水丙酮10ml稀释成硫酸的无水丙酮溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入2.53毫摩尔异丙酸钠，反应15分钟，停止反应，40'C减压回收丙酮，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即头孢地尼硫酸1.5氢0.5钠。得率96.5%，含量97.1%，纯度^99%。实施例275.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓縮瓶，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔特丁酸钠，反应15分钟，停止反应，35'C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥，即得头孢地尼硫酸氢钠。得率96.6%，含量96.7%，纯度^99%。实施例285.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成磷酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔乙醇钠，反应15分钟，停止反应，35。C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钠。得率96.8%，含量97.5%，纯度^99%。实施例295.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水甲醇10ml稀释成磷酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔丙醇钾，反应15分钟，停止反应，40'C减压回收甲醇，浓縮，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钾。得率97.3%，含量％.5%，纯度^99%。实施例305.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水丙酮，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水丙酮10ml稀释成磷酸的无水丙酮溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，慢慢加入5.06毫摩尔氨水，密封反应25分钟，停止反应，3(TC减压回收丙酮，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢铵。得率95.4%，含量96.6%，纯度^99%。实施例315.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成磷酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔丁醇铯，反应15分钟，停止反应，35。C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢铯。得率96.8%，含量97.5%，纯度299%。实施例325.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水甲醇10ml稀释成磷酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔异丙醇钾，反应15分钟，停止反应，4(TC减压回收甲醇，浓縮，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钾。得率97.5%，含量97.3%，纯度299%。实施例335.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成磷酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔特丁醇钠，反应15分钟，停止反应，35-C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钠。得率98.1%，含量97.6%，纯度299%。实施例345.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水甲醇10ml稀释成磷酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔醋酸钾，反应15分钟，停止反应，4(TC减压回收甲醇，浓縮，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钾。得率93.6%，含量96.3%，纯度^99%。实施例355.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水甲醇10ml稀释成磷酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔醋酸钠，反应15分钟，停止反应，4(TC减压回收甲醇，浓縮，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钠。得率92.6%，含量97.3%，纯度^99%。实施例365.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成磷酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔特丙酸钠，反应15分钟，停止反应，35。C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钠。得率95.2%，含量98.6%，纯度299°/0。实施例375.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水甲醇10ml稀释成磷酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔丁酸钾，反应15分钟，停止反应，4(TC减压回收甲醇，浓縮，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钾。得率92.6%，含量98.3%，纯度299%。实施例385.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水甲醇10ml稀释成磷酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔丁酸铯，反应15分钟，停止反应，4(TC减压回收甲醇，浓縮，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢铯。得率92.6%，含量97.3%，纯度299%。实施例395.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成磷酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔特氢氧化钠，反应15分钟，停止反应，35。C减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钠。得率97.2%，含量96.2%，纯度^99%。实施例405.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水甲醇10ml稀释成磷酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔氢氧化钾，反应15分钟，停止反应，4(TC减压回收甲醇，浓縮，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钾。得率90.6%，含量97.7%，纯度^99%。实施例415.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水甲醇10ml稀释成磷酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔氢氧化铯，反应15分钟，停止反应，40'C减压回收甲醇，浓縮，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢铯。得率89.6%，含量98.3%，纯度^99%。实施例425.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸5.06毫摩尔，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔特氢氧化钠，反应15分钟，停止反应，35。C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加乙19醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢钠。得率96.2%,含量98.5%，纯度299%。实施例435.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；取硫酸5.06毫摩尔，用无水甲醇10ml稀释成硫酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔氢氧化钾，反应15分钟，停止反应，40。C减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢钾。得率90.6%，含量97.7%，纯度^99°/0。实施例445.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；取硫酸5.06毫摩尔，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔氢氧化铯，反应15分钟，停止反应，4(TC减压回收甲醇，浓縮，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢铯。得率87.6%，含量98.7%，纯度299°/0。实施例455.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；取硫酸5.06毫摩尔，用无水甲醇10ml稀释成硫酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔醋酸铵，反应15分钟，停止反应，4(TC减压回收甲醇，浓縮，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢铵。得率91.6%，含量98.7%，纯度^99%。实施例465.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；取硫酸5.06毫摩尔，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔丙酸铵，反应15分钟，停止反应，4(TC减压回收甲醇，浓縮，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢铵。得率89.6%，含量98.1%，纯度^99%。实施例475.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.496g,用无水乙醇10ml稀释成磷酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔醋酸铵，反应15分钟，停止反应，35-C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢铵。得率94.2%，含量97.6%，纯度^99%。实施例485.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成磷酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔醋酸铵，反应15分钟，停止反应，35。C减压回收乙醇，浓縮，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢铵。得率89.2%,含量98.6%，纯度^99%。实施例49按中国药典2005版溶解度名词术语解释,本发明新化合物在水的溶解度见表l，头孢地尼难溶于水，本发明所述的化合物溶解度提高了100倍以上。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例50生物利用度试验，采用beagle犬，雌雄各半，体重10kg，禁食12h，不禁水；对照组用头孢地尼上市品胶囊剂。将本发明药物直接套成胶囊(以头孢地尼计均为200mg)灌胃，灌胃后约3小时进食，分别在灌胃后Oh、0.5h、lh、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h和10h静脉采血约0.5mL，测定头孢地尼血药浓度，结果见表。说明本发明所述的化合物比上市制剂的头孢地尼生物利用度提高了20%以上，最好的提高了156%。表2本发明化合物与头孢地尼胶囊生物利用度比较<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>权利要求1.一类头孢地尼酸式复盐，具有以下结构通式其中M为Na+、K+、NH4+或Cs+中的一种，Y为SO42-时，m＝1，则n＝1；m＝0.5，则n＝1.5，Y为PO42-时，m＝1，n＝2。2.根据权利要求1所述的头孢地尼酸式复盐的制备方法，其特征在于通过以下步骤实现将头孢地尼与酸和碱金属元素或铵化合物反应或与酸式盐反应而得，当酸或酸式盐为硫酸根时，得到头孢地尼硫酸复盐，当酸或酸式盐为磷酸根时，得到头孢地尼磷酸复盐，其中的铵化合物包括氨化合物。3.根据权利要求2所述的头孢地尼酸式复盐的制备方法，其特征在于所述碱金属元素化合物包括甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种。4.根据权利要求2所述的头孢地尼酸式复盐的制备方法，其特征在于所述的铵或氨化合物选用氨、氨水、醋酸铵、丙酸铵或丁酸铵中的一种。5.根据权利要求2所述的头孢地尼酸式复盐的制备方法，其特征在于所述头孢地尼硫酸复盐的制法为①头孢地尼与等摩尔的硫酸混合后，再加入与头孢地尼摩尔比为0.5:l或l:l的碱金属元素化合物，反应完全后，浓縮，加乙醚析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢地尼硫酸氢钠复盐或头孢地尼硫酸氢钾复盐或头孢地尼硫酸氢铯复盐；②头孢地尼与等摩尔的硫酸混合后，再加入与头孢地尼摩尔比为0.5:l或l:l的醋酸铵、氨气或氨水，反应完全后，浓縮，加乙醚析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢地尼硫酸氢铵复盐；(D头孢地尼与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或硫酸氢铵混合，溶剂选用乙醇、甲醇、丙酮、DMF或DMSO，反应完全后，浓縮，加乙醚析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢地尼硫酸的复盐。6.根据权利要求5所述的头孢地尼酸式复盐的制备方法，其特征在于步骤③析晶所用的溶剂为乙醚、石油醚或正己垸。7.根据权利要求5所述的头孢地尼酸式复盐的制备方法，其特征在于头孢地尼硫酸复盐包括(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸氢钠、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸氢钾、(-)-(6R，7R)-7國[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸氢铵和(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸氢铯的复盐；头孢地尼硫酸复盐还包括(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸3/2氢1/2钠、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸3/2氢1/2钾、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑_4_基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸3/2氢1/2铵、(-)-(6R，7R)-7画[(Z)-2-(2-氨基噻唑_4_基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸3/2氢1/2铯的复盐。8.根据权利要求2所述的头孢地尼酸式复盐的制备方法，其特征在于所述头孢地尼磷酸二氢复盐的制法为①头孢地尼与等摩尔的磷酸混合后，再加入与头孢地尼等摩尔的碱金属元素化合物，反应完全后，浓縮，加乙醚析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢地尼磷酸二氢钠复盐或头孢地尼磷酸二氢钾复盐或头孢地尼磷酸二氢铯复盐；②头孢地尼与等摩尔的磷酸混合后，再加与头孢地尼等摩尔的氨气或氨水或醋酸铵，反应完全后，浓縮，加乙醚析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢地尼磷酸二氢铵复盐；③头孢地尼与等摩尔的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾或磷酸二氢铵混合，反应完全后，浓縮，加乙醚析晶，析出固体过滤，将固体干燥，即得头孢地尼磷酸二氢钠或头孢地尼磷酸二氢钾或头孢地尼磷酸二氢铵复盐。9.根据权利要求8所述的头孢地尼磷酸二氢复盐，其特征在于步骤③中析晶的溶剂选用乙醚、石油醚或正己烷。10.根据权利要求8所述的头孢地尼酸式复盐的制备方法，其特征在于头孢地尼磷酸二氢复盐包括(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸二氢钠、(國)-(6R，7R)隱7國[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸二氢钾、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸二氢铵、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸二氢铯的复盐。全文摘要本发明提供一类头孢地尼酸式复盐，通过将头孢地尼与酸和碱金属元素或铵(包括氨)化合物反应或与酸式盐反应而得。当酸或酸式盐为硫酸根时，得到头孢地尼硫酸复盐，当酸或酸式盐为磷酸根时，得到头孢地尼磷酸复盐。本发明方法，设计合理，工艺稳定，生产可行性好。本发明提供的头孢地尼酸式复盐，具有溶解度好、生物利用度高等明显的优势，可制成口服固体制剂和注射剂，进一步发挥头孢地尼抗菌谱广、活性强、药效好的特点。本发明具有以上结构通式。文档编号C07D501/22GK101481383SQ20081016421公开日2009年7月15日申请日期2008年12月31日优先权日2008年12月31日发明者余美平,余葆春,张冯敏,清揭,漆又毛申请人:浙江奥默生物医药有限公司