专利名称：：催化合成二芳基醚的改进的方法催化合成二芳基醚的改进的方法
技术领域：
：本发明涉及用于催化合成二芳基醚类的一种有利的方法。长期以来，乌尔曼偶联是用于制备二芳基醚类的首选方法。大量的(通常超化学计量的)铜或铜盐类、过量的苯酚以及高温一皮用来将芳基囟化物类转化成相应的二芳基醚类(J.Lindley，ram/^謂1984，飛1433-1456)。在90年代晚期引进了一种应用钯催化剂的改进的方法(例如J.F.Hartwig,」"gew.CAew./"f.五d,1998，37，2047-2067;R.A.Widenhoefer,H.A.Zhong，S.L.Buchwald,J.為.C7/缝Soc.，1997，/W,6787-6795)。尽管在随后的几年中这些程序已被进一步优化(例如S.Harkal,K.Kumar，D.Michalik，A.Zapf，R.Jackstell,F.Rataboul，T.Riermeier,A.Monsees，M.Beller，reZnaf/ze^row2005,46,3237-3240)，所有钯催化的反应一个共同的缺点是该催化剂金属的价格以及需要经常是昂贵的膦配体。改进经典的铜介导的乌尔曼偶联反应的尝试的目的在于通过改变碱、溶剂以及尤其是配体的使用，在更低的温度下以减少的铜含量4吏该反应为催化性的。Song和合作者们(E.Buck,Z.J.Song,D.Tschaen,P.G.Dormer,R.P,Volante,P.J.Reider，Og.2002,《1623-1626)才艮道了2,2,6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮可以作为一种合适的配体用来将不同的芳基溴化物与酚类偶:f关。这种变更对通常用乌尔曼二芳基醚合成的经典程序不能很好起作用的反应带来了显著的改进，例如在具有供电子基团的芳基面类与具有吸电子基团的酚类进行偶联反应的情况下。然而，具有强吸电子基团的酚类不进4于所希望的醚形成过程并且具有邻-甲氧基以及-乙酰氧基基团的酚类反应緩慢。Cai等人(Q.Cai,B.L.Zou,D.W.Ma，^wg復C7z缀M￡血2006,"，1276-1279)描述了用于加速乌尔曼二芳基醚的合成的一个非常有效的配体，N，N-二甲基甘氨酸。此配体的应用允许该反应在二噁烷中于90。C下进行，这对乌尔曼二芳基醚偶联来说是一个非常低的温度。富电子和贫电子的芳基卤类都是适合用于此反应的底物并且以良好至优异的产量提供相应的二芳基醚类。在芳基卣类和酚类中的4立阻轻樣ii也不利于该反应。然而，当应用更高的温度以及装载更高的催化剂和配体时，克服了这一障碍。例如，在空间受阻的2-溴甲苯与4-曱氧基苯酚的反应中，通过将反应温度升高到105。C获得了良好的产量。L-脯氨酸也被报道是加速该反应的一种有岁文的添力口剂。在这方面的另一贡献是由Hauptman和合作者们估文出(P.J.Fagan,E.Hauptman,R.Shapiro,A.Casalnuovo，乂爿w.CTew.2000,"二5043-5051)，他们在铜催化的2-溴-4，6-二甲基苯胺与苯酚钠的偶联中通过一个宽范围的单、二、以及三齿的含吡啶配体的'智能/随机文库筛选，对不同配体进行了系统地研究。结果是，在二乙二醇二曱醚或二曱氧基乙烷中，使用具有小'啮合角，的二齿螯合剂类，尤其是2-氨基吡啶和8-羟基喹啉，是最成功的并且提供了更好的产量同时有更低量的还原的芳烃副产物。另一方面，最有效的配体在其他溶剂中不能很好地起作用，提示了此反应的复杂性。Hosseinzadeh等人(R.Hosseinzadeh，M.Tajbakhsh,M.Mohadjerani，M.Alikarami,2005，1101画l104)才艮道了在石典化亚铜的存在下，使用1,10-菲咯啉作为配体并且用氧化铝负载的氟化钾作为碱，由酚类和芳基硤化物类(X=I)合成二芳基醚类的一个改进。迄今为止，在铜介导的二芳基醚合成中最好的配体是由Cristau等人描述的多齿的N-供体Chxn-Py-Al，水杨醛肟(Salox)以及二曱基乙二肝(DMG)(H,J.Cristau,P.P.Cellier,S.Hamada,J.隱F.Spindler,M.Taillefer,C^g.Le".2004，6，913-916)。该反应是在乙腈中于80。C下进行，这是用于乌尔曼二芳基醚合成中最低的温度之一，用氧化亚铜作为预催化剂。与芳基溴化物类相比，芳基^典化物类显示了更高的反应性。当该反应在110°C下于DMF中进4亍时，还获得了高产量(80-100%)的二芳基醚类。该方法对于空间受阻的邻苯曱酚与2-石典曱苯的偶联也同样有效。此方法的主要缺点是它不能偶联贫电子酚类。其4也作者通过改变一种催4匕剂，而不是添加一种配体，以达到增强的催化剂可溶性来尝试改进乌尔曼二芳基醚的合成。一个新的变体由Snieckus和合作者们才艮道(A.V.Kalinin,J.F.Bower，P.Riebel,V.Snieckus,Org.C/^w.1999，6《2986-2987)，4也々〕在4乍为碱的Cs2C03存在下在回流的曱苯或二甲苯类中使用了CuPF6(MeCN)4(5mol%)而不是空气不稳定的(CuOTfVC6H6络合物(J.F.Marcoux，S.Doye，S.L.Buchwald,乂^w.C7zew.Soc.1997，10539-10540)。这种改变的合成范围确定为邻-石典-和邻-溴-苯曱酰胺类以及-苯磺酰胺类与酚类的偶联。与Buchwald的体系不同，邻位仲和叔苯甲酰胺类在偶联过程中耐受性很好并且在碘化物类和溴4匕物类之间在产量上有一个可忽略的差异。例如，由7V-乙基-2-碘-苯甲酰胺以及间苯曱酚获以88%的产量获得1乙基-2-(附-甲苯氧基)-苯曱酰胺。Gujadhur和Venkataraman才艮道了<吏用空气和湿气稳、定的Cu(PPh3)3Br络合物作为改性的催化剂用于二芳基醚类的合成(R.Gujadhur,D.Venkataraman,一仇Co画w".2001，3/,2865-2879)。溶剂。〗吏用这种方法，酚类可以与缺电子的芳基溴化物类，例如4-溴-l-硝基苯和4-溴苄腈，在iV-甲基吡咯烷酮中偶联。然而，尽管富电子芳基溴化物类与富电子酚类的偶联有良好的产量(55-88%)，但缺电子酚类不能被偶联。铜催化剂的可溶性还可以通过使用多种菲咯啉配体而被增强。在R.K.Gujadhur，C.G.Bates,D.Venkataraman,丄成2001,3,4315-4317中，描述了两种空气和湿气稳定的铜-菲咯啉络合物用于芳基溴化物类和酚类的偶联以良好的产量形成二芳基醚类(10mol%的Cu(neocup)(PPh3)Br,Cs2C03,曱苯，110。C,36h)。然而，对于带有多个邻取代基的芳基溴化物类，二芳基醚类的产量是实质性地更低(对甲基苯酚与邻甲基澳苯偶联的产量为31%)。对于邻位和对位取^的酚类与失活的芳基溴化物类和;典化物类的偶联，Xu等人(L.-W.Xu，C.-G.Xia,J,W.Li，X,X.Hu，2003，2071-2073)报道了使用一种拉内镍-铝合金的一种无配体交叉偶联方法，该合金参与形成反应性中间体，因而增加其随后反应的比率。在没有配体存在时，使用了在110°C下的在二噁烷、DMF或NMP中的不同的铜盐(例如CuCl、CuBr、Cul)。Comdom和Palacios(R.F.P.Comdom，M.L.D.Palacios，6^w仇Ccwwmm.2003,33，921-926)在一个吡"力1^(:03体系中4吏用超声由酚类和芳基卤类制备二芳基醚类。所获得的产量等于或优于文献中所才艮道的^吏用一个高沸醇(130-170。C)作为溶剂时的产量。Ren和合作者们(Y.T.Luo，J.X.Wu,R.X.Ren,—/e"2003，1734-1736)使用基于卣化物的离子液体作为溶剂，特别是l-w-丁基-3-曱基咪唑鑰卣化物类(bmiX)。虽然铜和钯的盐类作为催化剂进行试验，仅铜盐类被证明成功促进二芳基醚类的形成。该方法仅对芳基碘化物类作用良好，同样，高的溶剂最初价格可能是抑制性的。另一个新颖的催化剂体系是由20mo"/。的Cul、作为配体的30mol%的二甲氨基-曱基膦酸衍生物类以及在曱苯中的K2C03所构成(Y.Jin，J.Y.Liu，Y.W.Yin,H.Fu，Y.Y.Jiang，Y.F.Zhao,S—e"2006，1564-1568)。在有才几-无才几杂化材并牛中固定的铜已#:描述用来催化酚类与芳基石典4匕物类、溴^f匕物类或IU匕物类的乌尔曼反应(T.Miao,L.Wang，7Wra/ze^o"2007，4&95-99)。该方案涉及4吏用DMSO作为溶剂，以及氟化钾作为碱。这些反应以良好至优异的产量产生相应的交叉偶联产物。此外，二氧化硅负载的铜可以通过对该反应溶液进4亍简单过滤而回收和再利用，并且用于10次连续的试-验而不丧失其反应性。然而，该:容剂和-咸对于工业生产都是不可4亍的。铜浸渍的活性炭催化芳基溴化物类和酚类之间的交叉偶联(B.H.Lipshutz，J.B.Unger，B.R.Taft,C^.丄饥2007,9，1089-1092)。通过孩i波加热来促进醚化作用。R.S.Zeng和合作者们4是供了另一个新的方法(A.Wang,R.S.Zeng，H.Q.Wei，A.Q.Jia，J.P.Zou,C/z/".C7;ew.,2006,24，1062-1065)。这里，用2mol。/。的氯化铜和7.5mol。/o的2,2'-双咪哇(2，2'-bisimidazol)在DMF中于100°C下进行偶联。这个方案的严重缺点是对芳基碘化物类的限制和使用昂贵的CS2C03作为碱。因此，仍有需要提供一种方法，使之有可能制备有良好的产量和选择性的二芳基醚类。本发明针对一种催化剂体系，它能够进行一个新颖的程序，在廉价的1-取代的咪唑类(作为添加剂/配体)和一种石咸性化合物的存在下、在一种适当溶剂中，使用铜盐类由芳基或杂芳基溴化物类与酚类形成二芳基醚类。在这些条件下，贫电子和富电子芳基溴化物类都以良好至优异的产率和选4奪性与酚类反应，佳j寻该方法在工业夫见才莫下可应用。现在已发现了一种用于制备具有以下化学式(I)的二芳基醚类的新方法Ar-O-Ar，(I)其中Ar是一个芳基或取代的芳基基团并且Ar，是一个芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基基团通过将具有化学式(II)的一个芳基或具有化学式(III)的一种芳氧基盐与具有化学式(IV)的一种芳基或杂芳基溴化物进行反应Ar画OH(II)Ar國OR(III)其中Ar具有与在化学式(I)中相同的含义并且R是一种碱金属，Ar，-Br(IV)其中Ar，具有与在化学式(I)中相同的含义，其特;f正在于该反应是在一种亚铜盐和一种l-耳又4戈的咪唑作为催化剂体系的存在下进行的。Ar是一个芳基或取代的芳基，特别是一个苯基、取代的苯基、曱苯基、苯胺、溴-苯胺或联苯基基团，并且Ar，是一个芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，特别是一个苯基、取代的苯基、甲苯基、吡啶基或萘基基团。根据本发明的催化体系的一个独特的优点在于，多功能的基质例如4-溴苯胺未显示自偶联的迹象，表明针对该反应的催化体系对氧原子的一种完全的选#^生。优选使用具有化学式(III)的一种芳氧基盐，如酚盐。典型地，具有化学式(III)的碱性芳氧基盐，例如锂、钠或钾的芳氧基盐是在原位制备。制备具有化学式(III)的芳氧基盐而使用的碱性化合物优选是一种;威土金属氢氧化物或醇盐，如氢氧化钠、氢氧化钾或甲醇钠，非常适合的弱有机酸类的;威土盐，如乙g臾钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸铞、碳酸镁或碳酸氢钠。在我们的发明中使用的一种催化剂化合物是一种亚铜盐，例如CuBr、CuF、CuCN、Cul、CuCl或Cu20。优选的是Cul或CuCl。该盐可以乂人具有4匕学式(IV)的4b合物的量进4亍计算，以0.01mol-%到100mol-。/。的一个量加入。优选该盐以1mol-。/。到10mol-%的一个量加入。1-取代的咪唑被用作该催化剂体系的第二化合物，其中该取代基是一个烷基、苯基、链烯基或酰基基团，像l-曱基咪唑、1-苄基咪唑、l-苯基咪唑、l-乙酰基咪唑，更优选l-丁基咪唑。该催化剂是以1mol-。/。到500mol-。/。的量加入或可以作为i^剂用于该反应，优选该催化剂由具有化学式(IV)的化合物的量计算以50mol-。/。到200mol-%的量力口入。10优选的反应温度是包括在60°C和200°C之间，更优选地在100°C和140。C之间。总体上，这些反应是在一种适当的溶剂中进行，该溶剂包括芳香族的烃类，像曱苯、二甲苯类、均三曱苯、氯苯、二氯苯。如以上提及的，在该反应中使用的配体也可以被用作溶剂，例如1-丁基咪唾。总之，本发明描述了应用一种新的催化体系，在l-取代的咪唑类作为添加剂/配体的存在下，使用铜盐类由芳基或杂芳基溴化物类和酚类形成二芳基醚类。实例表1以下这些实例是用于说明本发明，但不是对铜/l-烷基咪唑-催化的二芳基醚合成法的限制项目芳基溴化物苯酚产物T仝属正丙『％r[%]a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>120CuCl>99>99<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>总体反应条件2mmol芳基溴4匕物，2.4mmol羟基苯，10mol%的金属前体，200mol%的K2C03,50mol%的l-丁基咪唑，2mL甲苯，200内标物(十四烷)，在给定温度下16h，在氩气下在一个压力管中。a所有百分比均与芳基溴化物相关。b配体l-曱基咪哇。实例12，6-二异丙基-4-苯氧基苯胺的合成(表1,项目1):向装有32.4g(0.234mol)K2C03、0.58g(5.8mmol)CuCl、13.2g(0.14mol)苯酚、以及30g(0.117mol)4-溴國2，6陽二异丙基苯胺2的具有氩气入口、回流冷凝器以及塞子的一个250mL的三口球瓶中，在氩气氛下加入4.7mL(58mmol)l-甲基咪唑以及100mL邻二曱苯。将该混合物搅拌并加热到140。C，直到薄层色谱分析法(洗脱液甲苯)显示没有残余起始材料4-溴-2，6-二异丙基苯胺(大约30h)。冷却后，加入水和二乙醚，用10%的K2C03溶液、水以及盐水冲洗有才几相并且用Na2S04干燥。在蒸发溶剂后，将一个等分部分的暗油状材料用甲苯作为溶剂通过一个短硅胶栓进行过滤，在除去溶剂并且在真空干燥后，给出一种黑色固体。纯度由气相色谱法确定达95%,计算出的产量是99%。MS(m/z，(强度)):269(100),254(97),146(10),134(7)，77(10).&(CDC13.400MHz，300K):7.27(m,2H);6.99(m,1H);6.92(m,2H);6.77(s，2H);3.62(bs,2H，NH2);2.94(hept,2H，C7/(CH3)2);1.24(d,12H，CH(C//3)2)."C(CDC13.100MHz,300K):159.21;148.30;136.57;134.32;129,45;121.61;116.75;115.08;28.14;22.39。实例21-(邻甲苯氧基)萘的合成(表1，项目4):将278pL(2mmol)1一溴萘、20mg(0.2mmol)氯化亚铜、550mg(4mmol)碳酸钾、260mg(2.4mmol)邻苯甲酚、130pLl-丁基咪唑、2mL甲苯以及200fiL内标物(十四》克)在氩气下加入一个Ace压力管并且加热到120。CM呆持16h。在冷却后，加入水以及二乙醚，用10%K2CO3的;容液、水以及盐水冲洗有才几相并且用Na2S04干燥。对有才几相的气相色"i普分析显示了89%的产量。在蒸发溶剂后，将深褐色油进4亍硅胶柱色谱法作用，轻质石油为洗脱液。收回得0.38g的无色油(81%的分离产量)。该物质由气相色"i普/质"i普法以及核》兹共振频i普法进行鉴定。MS(m/z,(强度))234(100)，129(20),191(8)，128(77),115(26).JH(CDC13.300MHz，300K):8.32(m，1H);7.85(m,1H);7.52(m,3H);7.30(m,2H);7.13(bm,2H);6.91(m,1H);6.67(m，1H);2.29(s，3H).13C(CDC13.75MHz,300K):154.83;153.74;134.93;131.56;129.92;127.75;127.30;126.64;126.16;125.86;125.80;124.12;122.28;122.11;119.78;110.55;16.21.实例32-(2,6-二曱基苯氧基)吡啶的合成(表1，项目15):将191(2mmol)2画溴p比咬、20mg(0.2mmol)氯化亚铜、550mg(4mmol)碳酸钾、293mg(2.4mmol)2,6-二曱苯酚、130jaLl-丁基咪唑、2mL14曱苯以及200pL内标物(十四烷)在氩气下加入一个Ace压力管中并且加热到120。CM呆持16h。在冷却后，加入水以及二乙醚，用10%的K2C03溶液、水以及盐水沖洗有^/L相并且用Na2S04干燥。有机相的气相色语法分析显示了一个95%的产量。蒸发溶剂后，将深褐色油进行硅胶柱色谱法作用，用轻质石油和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。回收0.32g的淡黄色固体(80%的分离产量)。该物质由气相色谱/质谱法以及核磁共振频谱法进行鉴定。MS(m/z，(强度))199(65)，184(61),182(100),167(14)，78(17).(CDC13.300MHz，300K):8.15(m，1H);7.64(m,1H);7.03-7.13(m，3H);6.92(m,1H);6.80(m,1H);2.12(s,6H).13C(CDC13.75MHz，300K):163.23;150.38;148.03;139.38;131.17;128.77;125.38;117.64;109.66;16.59.权利要求1.用于制备具有以下化学式(I)的二芳基醚类的方法Ar-O-Ar’(I)其中Ar是一个芳基或取代的芳基基团并且Ar’是一个芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基基团通过将具有化学式(II)的一个芳基或具有化学式(III)的一种芳氧基盐与具有化学式(IV)的一种芳基或杂芳基溴化物进行反应Ar-OH(II)Ar-OR(III)其中Ar具有与在化学式(I)中相同的含义并且R是一种碱金属，Ar’-Br(IV)其中Ar’具有与在化学式(I)中相同的含义，其特征在于该反应是在一种亚铜盐和一种1-取代的咪唑作为催化剂体系的存在下进行的。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于该亚铜盐是CuBr、CuF、Cul、CuCl或Cu20。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于该1-取代的咪唑是l-丁基。米哇。4.根据权利要求1到3之一所述的方法，其特征在于以从具有化学式(IV)的4匕合物的量计算的0.01mol-。/o到100mol-。/o的一个量加入该亚铜盐。5.根据权利要求1到4之一所述的方法，其特征在于具有化学式(III)的芳氧基盐是通过向该反应混合物中添加一种碱性化合物在原^立制备。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于该碱性化合物是一种碱土金属氢氧化物或金属醇盐。7.根据权利要求1到6之一所述的方法，其特征在于该反应是在60°C和200°C之间的一个反应温度下进4亍。8.根据权利要求1到7之一所述的方法，其特征在于该反应是在作为溶剂的1-丁基咪唑中进行。9.根据权利要求1到8之一所述的方法，其特征在于Ar是一个苯基、取代的苯基、甲苯基或联苯基基团并且Ar，是苯基、取代的苯基、苯胺、曱苯基、吡啶基或萘基基团。10.—种亚铜盐/1-取代的咪唑体系作为催化剂体系用于二芳基醚类的催化合成的用途。全文摘要描述了一种用于制备具有以下化学式(I)的二芳基醚类的方法Ar-O-Ar’(I)；其中Ar是一个芳基或取代的芳基基团并且Ar’是一个芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基基团，通过将具有化学式(II)的一个芳基或具有化学式(III)的一种芳氧基盐与具有化学式(IV)的一个芳基或杂芳基溴化物进行反应，Ar-OH(II)；Ar-OR(III)；其中Ar具有与化学式(I)中相同的含意并且R是一种碱金属，Ar’-Br(IV)其中Ar’具有与化学式(I)中相同的含义，其特征在于该反应是在一种亚铜盐以及一种1-取代的咪唑作为催化剂体系的存在下进行的。文档编号C07C43/257GK101445437SQ200810178469公开日2009年6月3日申请日期2008年12月1日优先权日2007年11月30日发明者亚历山大·察普夫,尼古劳斯·米勒,托马斯·沙雷纳,阿兰·科泰,马蒂亚斯·戈塔,马蒂亚斯·贝勒申请人:赛拓有限责任公司