专利名称：：合成甲基呋喃核苷类化合物的中间体化合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一类中间体化合物，具体涉及用于合成一类新的甲基呋喃核苷类化合物的中间体化合物及其制备方法。恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一种常见疾病，尽管迄今尚未发现根治肿瘤的药物，但几十年来抗癌化疗已经取得了相当大的进展，抗肿瘤药物层出不穷。核苷类化合物是一类重要的抗肿瘤化疗药物，它包括各种嘌呤和嘧啶核苷的衍生物。Franchetti等分别在腺嘌呤核苷的l'，2'或3'-位引入甲基，发现在3'-位引入甲基时得到的3'-甲基腺苷(3'-Me-Ado，如下化学式7所示)，对人类骨髓细胞白血病K562，白血病K562IU，乳腺癌MCF-7等较l'-甲基腺苷和2'-甲基腺苷类化合物均有更好的活性(FranchettiP，CappellacciL,PasqualiniM.AntitumorActivityofC-Methyl-a-D-ribofuranosyladenineNucleosideRibonucleotideReductaseInhibitors[J]./Afei.CTzew.2005,48:4983-4989)。虽然抗癌药物的研究应用取得了一定的进展，但是这些药物都有各自的缺陷，要么不能有效抑制肿瘤细胞，要么会引起强烈的副作用，均还不能用于有效根治肿瘤。
背景技术：
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发明内容因此，本发明要解决的技术问题就是针对现在的抗肿瘤药物不能有效抗肿瘤的不足，提供一种合成一类新的甲基呋喃核苷类化合物的中间体化合物及其制备方法，该甲基呋喃核苷类化合物对抗肿瘤有效。本发明的甲基呋喃核苷类化合物为一类如通式A或B所示的甲基呋喃核苷类化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物；上述通式中，R代表H、卤素或甲基；R,代表dC3的链状脂肪垸基，C3C6的环状脂肪垸基，苄基或取代苄基。本发明中，C1C3的烷基作为一种基团或基团的部分，意指含有至多3个碳原子的直链烷基，包括甲基、乙基和丙基，优选甲基。C3C6的环状脂肪烷基，意指含有至多6个碳原子的环状烷基，包括环丙基、环戊基和环己基，优选环己基。本发明中，"取代苄基"意指(R)-d-甲基苄基、2-氟苄基或4-氟苄基，优选2-氟苄基或4-氟苄基。本发明中，术语"卤素"指F、Cl、Br或I。所述卤素优选C1。本发明中，所述的甲基呋喃核苷类化合物较佳的为2-氛-#-甲基-97/-(3-甲基-5-叠氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-1^-乙基-9//-(3-甲基-5-叠氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-N^丙基-9iZ-(3-甲基-5-叠氮基-3-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氣-N^环丙基-9/7-(3-甲基-5-叠氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-N^环戊基-9/f-(3-甲基-5-叠氮基-3-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-N^环己基-9/Z-(3-甲基-5-叠氮基-0-D-呋喃木糖基)嘌呤，■0\>NN八RNHCH.52-氯-N^苄胺基-9/Z-(3-甲基-5-叠氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-N6-a-甲基苄胺基-9//-(3-甲基-5-叠氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-N^邻氟苄胺基-9/Z-(3-甲基-5-叠氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-]^-对氟苄胺基-9//-(3-甲基-5-叠氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，1^-甲基-9//-(3-甲基-5-叠氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，N、乙基-9/Z-(3-甲基-5-叠氮基-e-D-呋喃木糖基)嘌呤，N、环丙基-97Z-(3-甲基-5-叠氮基-e-D-呋喃木糖基)嘌呤，N、环戊基-9/Z-(3-甲基-5-叠氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，N、节胺基-9/Z-(3-甲基-5-叠氮基-0-D-呋喃木糖基)嘌呤，N、邻氟苄胺基-9/Z-(3-甲基-5-叠氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，1^6-对氟苄胺基-9//-(3-甲基-5-叠氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤，2-氯-N^甲基-9/Z-(3-(^-甲基-5-氨基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤。本发明中，所述的药学上可接受的盐较佳的为与酸形成的盐。所述的酸较佳的为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、拧檬酸、苦味酸或甲磺酸等有机酸，或天冬氨酸或谷氨酸等酸性氮基酸。本发明中，所述的药学上可接受的溶剂化物较佳的为水合物或有机溶媒的溶剂化物，所述有机溶媒优选C1C4的醇。本发明上述甲基呋喃核苷类化合物的制备方法如下。其中，所述的通式A所示的甲基呋喃核苷类化合物的制备方法，包括如下步骤(1)非质子性有机溶剂中，催化剂的作用下，通式1的化合物与通式2的化合物进行縮合反应，制得通式3的化合物；(2)非质子性有机溶剂中，通式3的化合物，经通式为NH2^的取代胺胺化后制得通式4的化合物；(3)极性有机溶剂中，通式4的化合物，用碱脱保护得通式A所示的甲基呋喃核苷类化合物；上述结构中，R代表H或卤素；R,代表C,C3的链状脂肪烷基，C3C6的环状脂肪烷基，苄基或取代苄基。上述制备方法以3'-甲基腺苷为先导化合物，用叠氮基取代3'-甲基腺苷结构中5'-羟基，并对碱基加以修饰。其中，步骤(1)为非质子性有机溶剂中，催化剂的作用下，通式1的化合物与通式2的化合物进行縮合反应，制得通式3的化合物。其中，所述的通式1的化合物与通式2的化合物的摩尔比较佳的为1:7~1:2，更佳的为l:2.5;所述的催化剂可选自路易斯酸，较佳的为选自二氯化乙基铝、三甲硅基三氟甲磺酸酯和四氯化锡中的一种或多种，更佳的为二氯化乙基铝;所述的縮合反应的温度较佳的为2090。C，更佳的为408(TC;所述的縮合反应的时间较佳的为3h，可过夜；所述的非质子性有机溶剂较佳的为选自四氢呋喃、乙腈和1,2-二氯乙烷中的一种或多种，更佳的为乙腈。步骤(2)为非质子性有机溶剂中，通式3的化合物，经通式为NH2^的取代胺胺化后制得通式4的化合物。其中，所述的通式中，！^代表dC3的链状脂肪烷基，C3C6的环状脂肪垸基，苄基或取代苄基。当R,代表C,C3的链状脂肪烷基时，取代胺为dC3的链状脂肪胺，包括甲胺、乙胺和丙胺，优选丙胺；当R,代表C3C6的环状脂肪烷基时，取代胺为7C3C6的环状脂肪胺，包括环丙胺、环戊胺和环己胺，优选环己胺；当R,代表苄基或取代苄基时，取代胺为苄胺或取代苄胺，包括(R)-a-甲基苄胺、2-氟苄胺或4-氟苄胺，优选2-氟苄胺或4-氟苄胺。所述的非质子性有机溶剂较佳的为选自四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃。取代胺与通式3的化合物的摩尔比例较佳的为1.2:14:1，更佳的为1.2:1。反应的温度较佳的为2540°C，更佳的为40°C;反应的时间较佳的为l~3h。步骤(3)为极性有机溶剂中，通式4的化合物，用碱脱保护得通式A所示的甲基呋喃核苷类化合物。其中，所述的碱较佳的为选自甲醇钠和碳酸钾中的一种或两种。所述的极性有机溶剂较佳的为选自甲醇、乙醇或水中的一种或多种，更佳的为甲醇；所述碱与通式4的化合物的摩尔比例较佳的为1.2:16:1，更佳的为3:1;反应的温度较佳的为2540°C，更佳的为25'C;反应的时间较佳的为13h。本发明中，所述的通式B所示的甲基呋喃核苷类化合物的制备方法，包括如下步骤极性有机溶剂中，在氢源和催化剂的作用下，通式A所示的化合物经氢化还原，形成通式B所示的甲基呋喃核苷类化合物，上述结构中，R代表H或卤素；Ri代表dC3的链状脂肪烷基，QC6的环状脂肪垸基，苄基或取代苄基。其中，所述的催化剂较佳的为质量百分比510XPd/C(钯碳)，催化剂用量为本领域常规用量；所述的氢源较佳的选自氢气和甲酸铵，更佳的为甲酸铵，氢源用量为本领域常规用量；所述的氢化脱苄反应的温度较佳8的为6510(TC;更佳的为8(TC，反应的时间为本领域常规；所述的极性有机溶剂较佳的为选自四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种，更佳的为甲醇。本发明中，通式2的化合物可市购而得，通式l的化合物为本发明新合成的化合物，是用于合成如通式A、B所示的甲基呋喃核苷类化合物的中间体化合物。因此，本发明提供如通式1所示的用于合成甲基呋喃核苷类化合物的中间体化合物，上述通式中，Ac代表乙酰基，Bz代表苯甲酰基。本发明还提供所述的通式1所示的中间体化合物的制备方法，包括如下步骤将通式14所示的中间体化合物在非质子性有机溶剂中，用乙酰化试剂酰化1,-2羟基，形成通式1所示的中间体化合物，上述通式中，Ac代表乙酰基，Bz代表苯甲酰基。该反应中，所用酰化试剂优选的可选自乙酸、乙酸酐和乙酰氯，更优选的为乙酸酐；优选的非质子性有机溶剂选自吡啶、二氯甲烷和四氢呋喃，更优选的为吡啶；反应温度为2580°C，优选的温度为25°C。本发明还提供如通式14所示的中间体化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>上述通式中，Bz代表苯甲酰基。本发明还提供所述的通式14所示的中间体化合物的制备方法，包括如下步骤将通式13所示的中间体化合物在酸作用下脱l，2-縮酮，形成通式14所示的中间体化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>上述通式中，Ac代表乙酰基，Bz代表苯甲酰基。该反应中，所述的酸优选盐酸、三氟乙酸和甲酸，更优选的为甲酸；反应温度为040°C，优选的反应温度为025°C。所述的通式13所示的中间体化合物的制备方法包括如下步骤:将通式12所示的中间体化合物在极性非质子有机溶剂中，与叠氮化试剂反应，以在5-位引入叠氮基，形成通式13所示的中间体化合物，上述通式中，Ms代表甲磺酰基，Bz代表苯甲酰基。该反应中，所用叠氮化试剂优选的可选自叠氮化钠和叠氮化锂，更优选的为叠氮化钠。优选的溶剂选自AUV-二甲基甲酰胺和二甲亚砜，更优选的为A^V-二甲基甲酰胺。反应温度为6512(TC，优选的温度为9(TC;投料摩尔比为化合物12:叠氮化钠=1:11:6，优选的摩尔比为1:3。所述的通式12所示的中间体化合物的制备方法包括如下步骤将通式11所示的中间体化合物在二氯甲烷中，在三乙胺作用下，与甲磺酰氯反应，以在5-位引入离去基团，形成通式12所示的中间体化合物，1112上述通式中，Ms代表甲磺酰基，Bz代表苯甲酰基。该反应中的反应条件为本领域常规反应条件。所述的通式11所示的中间体化合物的制备方法包括如下步骤:将通式io所示的中间体化合物在四氢呋喃中，在四丁基氟化铵作用下脱硅保护，形成通式11所示的中间体化合物，1011上述通式中，TBS代表叔丁基二甲基硅基，Bz代表苯甲酰基。该反应中的反应条件为本领域常规反应条件。所述的通式IO所示的中间体化合物的制备方法包括如下步骤:将通式9所示的中间体化合物在非质子性有机溶剂中，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和吡啶作用下，与苯甲酰氯反应，以保护3-位羟基，形成通式10所示的中间体化合物，上述通式中，TBS代表叔丁基二甲基硅基，Bz代表苯甲酰基。该反应中，优选的非质子性有机溶剂可选自二氯甲烷、吡啶和三乙胺，更优选的为吡啶；反应温度为-1025"C，优选的温度为025"C;投料摩尔比为化合物9:苯甲酰氯=1:11:2，优选的摩尔比为1:1.2。所述的通式9所示的中间体化合物的制备方法包括如下步骤将通式8所示的化合物在非质子有机溶剂中，与甲基碘化镁发生Grignard反应，形成通式9所示的中间体化合物，上述通式中，TBS代表叔丁基二甲基硅基。该反应中，优选的非质子有机溶剂可选自四氢呋喃和乙醚，更优选的为乙醚；反应温度为本领域常规反应温度；投料摩尔比为化合物8:甲基碘化镁=1:11:2，优选的摩尔比为1:1.2。通式8的化合物是已知化合物，通式914和1的化合物是本发明新发明的新化合物。其他未作特别说明的原料化合物或试剂，均市售可得。本发明中，未作特别说明的反应原料或溶剂的用量为本领域常规用量。本发明中，所述的甲基呋喃核苷类化合物在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物的制备方法均为本领域常规的方法。相比于现有技术，本发明的有益效果如下本发明的上述中间体化合物可用于合成一类新的甲基呋喃核苷类化合物，该类甲基呋喃核苷类化合12物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物具有良好的抗肿瘤作用。具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。本发明中所称"室温"是指温度为203(TC。实施例中，化合物的熔点用毛细管熔点测定仪测定，温度计未校正；1HNMR由VarianAM-400型核磁共振仪测定，以TMS为内标，化学位移以S(ppm)表示；质谱用Q-TOF型质谱仪测定；比旋光度由PerkinElmerP-341旋光仪测定。柱层析所用硅胶为青岛海洋化工厂生产(薄层层析H型)，薄层层析板为烟台芝罘实验化工厂生产的HSGF254型。实施例11，2-0亚异丙基-3-甲基-5-0-叔丁基二甲硅基-a-D-呋喃木糖(化合物9)镁屑(12.3g，0.514mol)，乙醚(IIOml)置于2L四颈瓶中，加入碘甲垸(73.1g，0.51mol，以32ml乙醚稀释)，加毕，回流至镁屑消失，降至2025°C，滴加化合物8的乙醚溶液(129.5g，0.43mol，以50ml乙醚稀释)，室温搅拌过夜。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙醚提取3次(100ml/次)，水洗，无水硫酸镁干燥，浓縮，得125.3g无色液体(化合物9)，所得粗品直接用于下一步反应。实施例21,2-0-亚异丙基-3-甲基-5-0-叔丁基二甲硅基-a-D-呋喃木糖(化合物9)镁屑(12.3g，0.514mol)，四氢呋喃(IIOml)置于2L四颈瓶中，加入碘甲烷(73.1g，0.51mol，以32ml乙醚稀释)，加毕，回流至镁屑消失，降至2025。C，滴加化合物8的四氢呋喃溶液(129.5g，0.80mol，以100ml四氢呋喃稀释)，室温搅拌过夜。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙醚提取3次(100ml/次)，水洗，无水硫酸镁干燥，浓縮，得110.4g无色液体(化合物9)，所得粗品直接用于下一步反应。实施例31,2-0亚异丙基-3-甲基-3-0-苯甲酰基-5-(9-叔丁基二甲硅基-a-D-呋喃木糖(化合物10)将实施例1所得的粗品(125.3g，约0.412mo1)，吡啶(630ml)置于1L三颈瓶中，加入DMAP(1.93g，0.016mol)后在(TC下滴加苯甲酰氯(88.5ml，0.473mol)，加毕，25匸搅拌过夜。冰水浴冷却下加入少量甲醇(约10ml)破坏过量苯甲酰氯，再加水600ml稀释，乙醚萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，粗品经柱层析纯化，石油醚-乙酸乙酯(6:l)洗脱得118.3g无色液体(化合物10)，两步收率68.8%。MSm/z:422(M++23).!HNMR(CDCl3)《ppm):0.125(s，3H)，0.135(s，3H)，0.93，(s，9H)，1.31(s，3H)，1.48(s，3H)，1.50(s，3H)，3.90-3.92(m，2H)，4.28(m，1H)，4.92(d，1H)，5.81(d，《/=3.6，1H)，7唇7.44(m，2H)，7.55(s，1H)，8.03(d，声8.0，2H)实施例41，2-0-亚异丙基-3-甲基-3-0-苯甲酰基-5-0叔丁基二甲硅基-a-D-呋喃木糖(化合物10)将实施例1所得的粗品(12.5g，约48mmo1)，二氯甲烷(70ml)，吡啶(3.9ml，48mmol)于250ml三颈瓶中，加入DMAP(0.193g，1.6mmol)后在(TC下滴加苯甲酰氯(8.9ml，47mmo1)，加毕，0。C搅拌过夜。冰水浴冷却下加入少量甲醇(约3ml)破坏过量苯甲酰氯，再加水60ml稀释，乙醚萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，粗品经柱层析纯化，石油醚-乙酸乙酯(6:1)洗脱得8.8g无色液体(化合物10)，两步收率45.9%。实施例51，2-0-亚异丙基-3-甲基-3-0-苯甲酰基-5-0叔丁基二甲硅基-a-D-呋喃木糖(化合物10)将实施例1所得的粗品(12.5g，约48mmo1)，三乙胺(630ml)置于1L三颈瓶中，加入DMAP(0.193g，1.6mmol)后在(TC下滴加苯甲酰氯(8.9ml，47mmo1)，加毕，-l(TC搅拌过夜。冰水浴冷却下加入少量甲醇(约3ml)破坏过量苯甲酰氯，再加水60ml稀释，乙醚萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，粗品经柱层析纯化，石油醚-乙酸乙酯(6:l)洗脱得10.3g无色液体(化合物10)，两步收率53.7%。实施例61，2-(9-亚异丙基-3-甲基-3-6>-苯甲酰基-a-D-呋喃木糖(化合物11)化合物10(118,3g，0.280mol)，四氢呋喃(THF)(890ml)置于2L的茄形反应瓶中，加入lmol/L的四丁基氟化铵(TBAF)的THF溶液(289ml，0.289mol),室温搅拌lh。蒸干反应液，粗品柱层析纯化，石油醚-乙酸乙酯(3:1)洗脱得70.6g白色固体(化合物11)，收率81.8%。。=+69-71°c-1.0,氯仿mp:114誦116。C。iHNMR(CDCl3)"ppm):1.31(s，3H)，1.48(s，3H)，1.49(s，3H)，2.18(b，1H，加重水消失)，3.85-3.93(m，2H)，4.32-4.35(m，1H)，4.93(d，7=3.6，1H)，5.59(d，月.6，1H)，7.41-7.44(m，2H)，7.54(d，《/=7.2，1H)，7.99-8.0l(m，2H)实施例71，2-0-亚异丙基-3-甲基-3-0-苯甲酰基-5-(9-甲磺酰基-a-D-呋喃木糖(化合物12)化合物11(70.6g，0.23mol)，二氯甲垸(760ml)，三乙胺(63.8ml，0.458mol)置于2L三颈瓶中，冷至0。C开始滴加甲磺酰氯(40.2ml，0.458mol)，加毕，0"C搅拌3h。将反应液氢入1L冰水混合物中，二氯甲垸萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，粗品经柱层析纯化，石油醚-乙酸乙酯(5:1)洗脱得72.2g白色固体(化合物12)，收率81.8%。D=+70.4°c-1.0，氯仿mp:96-97。C。MSm/z:409(M++23).1HNMR(CDCl3)d(ppm):1.32(s，3H)，1.49(s，3H)，1.51(s，3H)，3.10(s,3H)，4.39-4.49(m，2H)，4,54-4.57(m，1H)，4.96(d，《/=3.6，1H)，5.85(d，《/=3.6，1H)，7.43-7.46(m，2H)，7.56(m，1H)，8.00-8.02(m，2H)实施例81，2-0亚异丙基-3-甲基-3-0-苯甲酰基-5-叠氮基-a-D-呋喃木糖(化合物13)化合物12(72.2g，0.187mol)，干燥的DMF(N，N-二甲基甲酰胺，1.2L)，NaN3(72.9g，1.12mol)置于2L三颈瓶中，90。C搅拌过夜。加冰水1L，乙醚萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，粗品经柱层析纯化，石油醚-乙酸乙酯(5:l)洗脱得49.4g白色固体(化合物13)，收率79.3%。D=+38.7°c-1.0,氯仿mp:101-102°C。MSm/z:356(M++23).'HNMR(CDC13)4ppm):L32(s，3H)，1.49(s，3H)，1.51(s，3H)，3.51-3.58(m，2H)，4.34國4.38(m，1H)，4.94(d，月.6，1H)，5.83(d，《/=3.6，1H)，7.42曙7.46(m，2H)，7.55-7.59(m，1H)，8.00画8.02(m，2H)实施例91，2-(9-亚异丙基-3-甲基-3-6>-苯甲酰基-5-叠氮基-a-D-呋喃木糖(化合物13)化合物12(7.2g，0.019mol)，干燥的二甲亚砜(60ml)，叠氮化钠(7.3g，0.112mol)置于250ml三颈瓶中，120。C搅拌过夜。加冰水100ml，乙醚萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，粗品经柱层析纯化，石油醚-乙酸乙酯(5:1)洗脱得4.32g白色固体(化合物13)，收率69.4%。实施例101，2-(9-亚异丙基-3-甲基-3-(9-苯甲酰基-5-叠氮基-a-D-呋喃木糖(化合物13)化合物12(7.2g，0.019mol)，干燥的二甲亚砜(60ml)，叠氮化钠(7.3g，0.112mol)置于250ml三颈瓶中，65。C搅拌过夜。加冰水100ml，乙醚萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，粗品经柱层析纯化，石油醚-乙酸乙酯(5:1)洗脱得3.64g白色固体(化合物13)，收率58.5%。实施例115-叠氮基-3-甲基-3-(9-苯甲酰基-D-呋喃木糖(化合物14)16化合物13(49.4g，0.148mol)，85。/。甲酸(700ml)置于1L茄形反应瓶中，室温搅拌过夜。蒸干得37.7g无色液体(化合物14)。MSm/z:316(M十+23)」HNMR(CDCl3)d(ppm):1.40(s，3H)，3.30-3.38(m，1H)，3.47-3.54(m，2H，)，4.38(t，《/=4.0,8.0，1H)，5.06(d，7=4.4，1H)，5.65(d，《/=4.4，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.56(d，/=7.2，1H)，7.99-8.10(m，2H)实施例125-叠氮基-3-甲基-3-(9-苯甲酰基-D-呋喃木糖(化合物14)化合物13(5g，0.015mol)，5%盐酸(501111)置于1L茄形反应瓶中，20°C搅拌过夜。蒸干得2.83g无色液体(化合物14)，粗品不经纯化直接进行下一步反应。实施例135-叠氮基-3-甲基-3-0-苯甲酰基-D-呋喃木糖(化合物14)化合物13(5g，0.015mol)，98。/。三氟乙酸(50ml)置于1L茄形反应瓶中，40'C搅拌过夜。蒸干得3.23g无色液体(化合物14)，粗品不经纯化直接进今亍下一步反应。实施例141,2-<9-乙酰基-3-甲基-3-(9-苯甲酰基-5-叠氮基-D-呋喃木糖(化合物1)将实施例11所得的化合物14粗品(37.7g，0.129mol)，干燥吡啶(643ml)置于1L茄形反应瓶中，加入乙酸酐(643ml)和DMAP(0.628g，5.14mmo1)，室温搅拌12h。向反应液中加入冰水混合物，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，粗品经柱层析纯化，石油醚-乙酸乙酯(5:l)洗脱得39.7g无色液体(化合物1)，收率81.8%。MSm/z:400(lVr+23)」HNMR(CDCl3)d(ppm):1.70(s，3H)，2.04(s，3H)，2.1l(s，3H)，3.58-3.63(m，2H，)，4.64-4.67(m，1H)，5.54(d，/=4.4，1H)，6.55(d，X4，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.60(d，>/=7.2，1H)，8.02-8.06(m，2H)实施例151,2-0乙酰基-3-甲基-3-0-苯甲酰基-5-叠氮基-D-呋喃木糖"七合物1)将实施例11所得的化合物14粗品(37.7g，0.129mol)，二氯甲烷(700ml)，吡啶(25.0ml，0.309mol)置于1L茄形反应瓶中，加入乙酸酐(8.8ml，0.154mol)和DMAP(0.628g，5.14mmo1)，80。C搅拌12h。向反应液中加入冰水混合物，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，粗品经柱层析纯化，石油醚-乙酸乙酯(5:l)洗脱得12.4g无色液体(化合物l)，收率25.5%。实施例161,2-0-乙酰基-3-甲基-3-6>-苯甲酰基-5-叠氮基-D-呋喃木糖(化合物1)将实施例11所得的化合物14粗品(37.7g，0.129mol)，四氢呋喃(700ml)置于1L茄形反应瓶中，加入乙酰氯(11.6ml，0.154mol)和DMAP(0.628g，5.14mmo1)，25'C搅拌12h。向反应液中加入冰水混合物，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，粗品经柱层析纯化，石油醚-乙酸乙酯(5:l)洗脱得21.8g无色液体(化合物1)，收率44.9%。实施例172，6-二氯-9//-(2-0-乙酰基-3-甲基-3-0-苯甲酰基-5-叠氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤(化合物3.a)化合物l(6g，15.9mmo1),化合物2(7.47g，39.8mmo1)，干燥的乙腈(60ml)置于250ml三颈瓶中，氮气保护下，于Ot:滴加的二氯化乙基铝的甲苯溶液(17.7ml，0.9M)，82。C回流过夜。将反应液倾入冰二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液的混合物中，搅拌5min后分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，粗品经柱层析纯化，石油醚-乙酸乙酯(2:l)洗脱得类白色固体(化合物3.a)(4.79g)，收率为59.6%。化合物3.a[a]D=-26.1°c:1.0，氯仿mp:60-61°CMSm/z:528(M++23).'HNMR(CDCl3)d(ppm):L81(s，3H)，2.20(s，3H)，3.80画3.85(m，2H)，4.86(t，《/=4.4，1H)，6.07(d，J=7.6，1H)，6.86(d，J=7.6，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.59(d，^7.6，1H)，7.96-7.98(d，《/=7.6，2H)，8.41(s，1H)实施例186-氯-9//-(2-0-乙酰基-3-甲基-3-<9-苯甲酰基-5-叠氮基-3-D-呋喃木糖基)嘌呤(化合物3.b)化合物l(6g，15.9mmo1)，化合物2(7.47g，39.8mmo1)，1，2-二氯乙烷(60ml)置于250ml三颈瓶中，氮气保护下，于0。C滴加的三甲硅基三氟甲磺酸酯(7.2ml，39.8mmo1)，84。C回流过夜。将反应液倾入冰二氯甲烷和饱和NaHC03溶液的混合物中，搅拌5min后分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，粗品经柱层析纯化，石油醚-乙酸乙酯(2:l)洗脱得类白色固体(化合物3.b)1.216g，收率15.1%。实施例192-氯-N、甲基-9/Z-(3-甲基-5-叠氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤(化合物A.l)以化合物3.a(0.5g，0.90mmol)为原料，四氢呋喃(10ml)，35%甲胺水溶液(lml)置于25ml茄形瓶中，25'C搅拌2h，蒸干反应液，得白色固体(化合物4.a)。粗品不经纯化直接用于下一步反应。将化合物4.a用甲醇(10ml)溶解，加入碳酸钾(0.413g，2.97mmol)，25°C搅拌2h，过滤，浓縮，粗品经柱层析纯化，二氯甲垸-甲醇(20:l)洗脱得0.283g白色固体(化合物A.l)，两步收率为89.0%。核磁数据见表2。实施例20化合物A.210化合物A.210的合成同实施例20的方法，其中，不同之处在于，1)化合物3.&制备化合物4.3的步骤中，所用的胺类化合物改变，该胺类化合物即通式为的取代胺，所用的该化合物的Rl分别见表1中所示；反应温度由25"C改为4(TC;2)化合物4.a制备化合物A的步骤中，反应温度由25'C改为4(TC。反应所得的化合物的收率和理化常数见表l，核磁数据见表2。19实施例21N、甲基-9/Z-(3-甲基-5-叠氮基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤(化合物A.ll)将实施例18所得的化合物3.b(0.3g，0.64mmol)，四氢呋喃(10ml)，35%甲胺水溶液(0.7ml)置于25ml茄形瓶中，4(TC搅拌2h，蒸干反应液，得白色固体(化合物4.b)。粗品不经纯化直接用于下一步反应。将化合物4.b用甲醇(10ml)溶解，加入甲醇钠(1.92mmo1)，40。C搅拌2h，过滤，浓縮，粗品经柱层析纯化，二氯甲烷-甲斷20:l)洗脱得0.140g白色固体(化合物A.ll)，两步收率为68.7%。化合物的收率和理化常数见表1，核磁数据见表2。实施例22化合物A.1217化合物A1217的合成同实施例22的方法，其中，不同之处在于，1)化合物3.3制备化合物4^的步骤中，所用的胺类化合物改变，该胺类化合物即通式为NH2&的取代胺，所用的该化合物的Rl分别见表1中所示；反应溶剂由四氢呋喃改为乙酸乙酯；反应温度由4(TC改为30'C;2)化合物4.a制备化合物A的步骤中，反应温度由40'C改为30°C。反应所得的化合物的收率和理化常数见表l，核磁数据见表2。实施例232-氯-N、甲基-9/Z-(3-C-甲基-5-氨基-P-D-呋喃木糖基)嘌呤(化合物B)将化合物A.l(80mg，0.23mmo1)，甲醇(5ml)和10wt%Pd/C(8mg)置于微波反应瓶中，充氢气，80°C，2bar压力下反应30min。过滤，浓縮，甲醇重结晶，得白色固体(化合物B)10mg，收率13.3%。MSm/z:329(M++1).'HNMR(CDCl3)《ppm):1.26(s，3H)，2.96(b，3H)，2.52-2.84(m，2H)，3.84(s，1H)，4.49(s，1H)，4.79(b，1H)，5,39(b，1H，加重水消失)，5.80(d，H6，1H)，8.19(b，1H)，8.40(s，1H).20<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>下面通过效果实施例来进一步说明本发明的有益效果。效果实施例1本发明部分化合物的体外抗肿瘤活性试验结构如下1.试验方法采用MTT法测定17个目标化合物(分别是实施例中所得的化合物A.l17)对对受试肿瘤细胞在浓度为100|ig/ml时对受试肿瘤细胞的抑制率及半数抑制浓度(IC5。)，进行测定。MTT法96孔板每孔加入浓度为45X1()4个/ml的细胞悬液100|ul，置37r，5%(v/v)C02培养箱内。24h后，加入样品液，10iul/孔，设双复孔，37°C，5。/。(v/v)C02作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20|il，作用4h后加入溶解液，100|Lil/L，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nmOD值。2.受试肿瘤细胞人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞LOVO和人白血病细胞CEM。3.阳性对照药为克拉屈滨。部分化合物对三种肿瘤细胞在浓度为100pg/ml时对受试肿瘤细胞的抑制率及IC5o值列于表5中。由表5可见，本发明的化合物具有对人白血病细胞CEM较好的活性，部分化合物显示出对人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞LOVO具有一定的活性。表5.17个样品对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制作用A549LOVOCEM样品名称IC50(pg/ml)100(ig/mlIC%IC50(pg/ml)IC%IC50(txg/ml)100|ig/mlIC0/o克拉屈滨2.12卯.120.20197.980.074783.73A.l>10049.8497.0650.4617.9180.23A.283.0052.2042.7677.8014.9878.49A.3>10048.8642.2377.9019.8379.00A.4>10041.0673,7457.3425.3872.28A.522.7010015.0410010.92100A.610.1710011.2210014.02100A.769.9054,2211,0910021.3771.06<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>权利要求1.如通式1或14所示的用于合成甲基呋喃核苷类化合物的中间体化合物，上述通式中，Ac代表乙酰基，Bz代表苯甲酰基。2.—种如权利要求1所述的通式1所示的中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将通式14所示的中间体化合物在非质子性有机溶剂中，用乙酰化试剂酰化1,-2羟基，形成通式1所示的中间体化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>上述通式中，Ac代表乙酰基，Bz代表苯甲酰基。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的酰化试剂选自乙酸、乙酸酐和乙酰氯。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的非质子性有机溶剂选自吡啶、二氯甲垸和四氢呋喃。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为2580°C。6.—种如权利要求1所述的通式14所示的中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将通式13所示的中间体化合物在酸作用下脱1，2-縮酮，形成通式14所示的中间体化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>上述通式中，Ac代表乙酰基，Bz代表苯甲酰基。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的酸选自盐酸、三氟乙酸和甲酸。8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为040。C。9.如通式9，10，11，12或13所示的用于合成甲基呋喃核苷类化合物的中间体化合物，上述通式中，TBS代表叔丁基二甲基硅基，Bz代表苯甲酰基，Ms代表甲磺酰基。10.—种如权利要求9所述的通式13所示的中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将通式12所示的中间体化合物在极性非质子有机溶剂中，与叠氮化试剂反应，以在5-位引入叠氮基，形成通式13所示的中间体化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>上述通式中，Ms代表甲磺酰基，Bz代表苯甲酰基。全文摘要本发明公开了一类如通式1或14所示的用于合成甲基呋喃核苷类化合物的中间体化合物及其制备方法，右上述通式中，Ac代表乙酰基，Bz代表苯甲酰基。本发明的上述中间体化合物可用于合成一类新的甲基呋喃核苷类化合物，该类甲基呋喃核苷类化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物具有良好的抗肿瘤作用。文档编号C07H5/04GK101684133SQ20081020068公开日2010年3月31日申请日期2008年9月27日优先权日2008年9月27日发明者史丽鸿,周伟澄,金东哲申请人:上海医药工业研究院