专利名称：六氢噻吩并[3,2-c]吡啶衍生物的制备新方法
技术领域：
本发明涉及药物化学，一种用于制备抗血栓药物普拉格雷的中间体，具体的涉及5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2_c]吡啶的制备方法。
背景技术：
血栓可使主要脏器发生缺血和梗塞，也可引起水肿和静脉功能不全，从而引发各种机能障碍。目前抗血栓药物主要包括三大类抗凝血药物、血小板抑制剂和血栓溶解剂。市场调研机构Datamonitor公司预测，到2015年，全球新颖抗血栓药物创造的市场总价值将达到100亿美元左右，其中新颖口服抗凝血药物将贡献70%以上的份额。用于临床的抗血栓代表药物有氯吡格雷、阿司匹林和阿西单抗，其中2007年，氯吡格雷全球销量已达80亿美圆。普拉格雷是与氯吡格雷类似的四氢噻吩并吡啶类化合物，III期临床结果表明其疗效优于氯吡格雷，耐受性和安全性良好，是一个有潜力成为磅炸弹级的药物。因而，研究合成普拉格雷及其中间体非常有必要。 5-(a-环丙基羰基-2-氟节基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶
是制备普拉格雷的一个关键中间体，其结构式如下
其中，欧洲专利EP542411和中国专利92111584公开了一种5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2_c]吡啶的合成方法，其合成路线如下(路线I):
路线I :
其中R为Cl和Br。 该方法是用2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2_c]吡啶(化合物V)禾P a-漠代邻氟苄基环丙基酮(式VI化合物)为原料，在碱性条件下反应得到5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2_c]吡啶(化合物I)。
但上述方法收率低，只有32%，需通过柱层析纯化，生产成本高，不适合工业化生 产。鉴于普拉格雷的广阔市场前景，开发出一种经济、适合工业化生产的方法非常有必要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述制备方法的不足之处，研究设计适于工 业化生产的制备5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氢噻吩并[3， 2-c]吡啶及其盐的方法。 本发明提供了 一种5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2 ， 4， 5 ， 6 ， 7 ， 7a_六氢噻 吩并[3， 2-c]吡啶的制备方法，具体地说该方法是以a-卤代邻氟苄基环丙基酮(式II化 合物)为原料，在适当的温度、溶剂和反应促进剂中反应得到化合物a-羟基邻氟苄基环丙 基酮(化合物III)，然后在适当的温度、溶剂和反应促进剂中与烷烃磺酰氯或芳烃磺酰氯 反应得到磺酸酯(式IV化合物)，最后在溶剂和反应促进剂中与2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六 氢噻吩并[3，2_c]吡啶(化合物V或其盐)进行烷基化反应得到目标化合物I，见路线II。
路线II:
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中式II中的Rl为Cl、Br、1等卤原子，式IV中的R2为Cl-20的烷烃基，苯基或
带取代基的苯基，如甲基、乙基、苯基、对甲苯基等，优选甲基、乙基、苯基和对甲苯基。 本发明人惊奇的发现，将式II的卤原子转化成式IV的化合物后，与化合物V反应
更容易进行，而且反应条件温和，收率高(70-80 %左右)，易于产业化。 在上述化合物III的合成中，所用溶剂为水或者有机溶剂加水，其中有机溶剂包
括甲醇、乙醇等醇类，丙酮、丁酮、戊酮等酮类，乙腈或丙腈等腈类，或四氢呋喃、DMF、匿S0
等。优选水，醇加水，酮加水，更优选水。 在上述化合物III的合成中，所用碱指无机碱，如NaHC03， Na2C03， K2C03， K2HP04， KH2P04， NaH2P04， Na2HP04， NaOH， K0H等，或有机碱，如三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、卩比啶，甲 醇钠、乙醇钠等，优选Na2C03， K2C03， NaOH， K0H，更优选NaOH。 在上述化合物III的合成中，反应的温度优选室温到20(TC，更优选50-15(TC，特 别优选60-8(TC反应。 在上述化合物IV的合成中，所用溶剂反应溶剂有乙醚，THF等醚类，丙酮，丁酮， N-甲基吡咯烷酮等酮类，乙腈、丙腈、丁腈等腈类；二氯甲烷、氯仿等卤代烃类；优选腈类， 卤代烃，更优乙腈，二氯甲烷。 在上述化合物IV的合成中，所用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯有甲烷磺酰氯，乙烷磺 酰氯，苯磺酰氯，对甲苯磺酰氯等。优选甲烷磺酰氯，乙烷磺酰氯，苯磺酰氯，更优选甲烷磺 酰氯。
在上述化合物IV的合成中，所用碱指无机碱，如NaHC03， Na2C03， K2C03， K2HP04， KH2P04，NaH2P04，Na2HP04，NaOH，KOH等；或有机碱，如三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、妣啶，甲 醇钠、乙醇钠等，优选三乙胺、二乙胺、NaOH，更优选三乙胺。 在上述化合物IV的合成中，反应的温度优选Ot:到IO(TC，更优选室温到50°C。
在化合物I的合成中所述的反应溶剂为甲醇、乙醇等醇类，丙酮、丁酮、戊酮^_甲 基吡咯烷酮等酮类，乙腈或丙腈等腈类，二氯甲烷、氯仿、l，2-二氯乙烷、氯苯等卤代烃类， 乙醚、异丙醚或四氢呋喃等醚类，DMF、匿SO等，优选醇类、酮类、腈类、DMF，更优选乙腈、 N-甲基吡咯烷酮、DMF。 在化合物I的合成中所述的反应促进剂为碱性化合物，如NaHC03， Na2C03， K2C03， K2HP04， KH2P04， NaH2P04， Na2HP04， NaOH， KOH等无机碱，或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、叔丁醇 钾、甲醇钠等有机碱，优选K2C03、 iyiP(V三乙胺。 在上述化合物I的合成中，反应的温度0-15(TC，优选Ot:到IO(TC，更优选室温到 60°C。 本发明发现了一种全新的合成路线来制备普拉格雷中间体5-(a-环丙基羰 基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2_c]吡啶，反应条件温和，收率高， 成本低，适于大规模的工业化生产，有较大的应用价值。
熔点用b形管测，温度计未校正。 下面的实施例阐述了本发明，所述实施例是用来说明本发明而不是限制本发明。
具体实施例方式
实施例一、a -羟基邻氟苄基环丙基酮(化合物III)合成 将a-氯邻氟苄基环丙基酮(100. 0g，470mmol)，水(1500ml)禾P Na2C03(100g)加 入三口烧瓶，加热回流反应8h，然后冷却，用二氯甲烷萃取三次(400ml*3)，水洗至中性，无 水MgS(^干燥，减压浓縮至恒重得到黄色油状物82.5g，含量86^ (GC)以上，可直接往下反 应，经柱层析得到分析用样品。 MS:177(M-OH)，195(M+l)， 217(M+Na)， 411(2M+Na)， 1HNMR(CDC13) : S0.83(1H， m)，1.02(2H， m)，1.20(lH， m)，1.91(lH， m)，4. II(IH， 0H，宽)，5. 58 (1H， s) ， 7. 07-7. 35 (4H，芳氢) 实施例二、 a -羟基邻氟苄基环丙基酮，甲磺酸酯的合成 将化合物III (20. 0g， 103mmo1) ，二氯甲烷(200ml)，甲烷磺酰氯(8. 5ml， llOmmol) 加入三口烧瓶，然后冰水冷却下滴加三乙胺(20ml)，保持温度5-l(TC反应2h，然后加入 200ml水，水相用二氯甲烷萃取两次(300mW2)，依次用饱和NaHC03和水洗至中性，无水 MgS04干燥，减压浓縮至恒重得到黄色油状物，加入石油醚冷却析出白色结晶26. 6g，收率 95%， mp :48-50。C。 MS :273(M+l)， 295(M+Na)， 567(2M+Na) 1HNMR(CDC13) : S 0. 93(1H， m) ， 1. 05(2H， m) ， 1. 19(1H， m) ， 1. 99(1H， m) ， 3. 10(3H， CH3， s) ， 6. 38 (1H， s) ， 7. 13-7. 46 (4H，芳氢) 实施例三、a -羟基邻氟苄基环丙基酮，对甲苯磺酸酯的制备将化合物ni(10g，52mmol)，二氯甲烷(80ml)，对甲苯磺酰氯(11g，58mmo1)加入250ml三口烧瓶，然后冰水冷却下滴加三乙胺()，保持温度15-2(TC反应3h，然后加入 50ml水，用二氯甲烷萃取两次(50mW2)，依次用饱和NaHC03和水洗至中性，无水MgS04干 燥，减压浓縮至恒重得到黄色油状物，加入石油醚冷却析出白色结晶14. 3g，收率80X， mp : 78-79 °C。 MS :349(M+l)， 371(M+Na)， 719(2M+Na) 1匪R(CDC13) : S0.87(1H， m)，0.90_l. 11(3H， m) ， 1. 19(1H， m) ， 2. 17(1H， m)， 3. 38 (3H， CH3， s) ， 6. 17 (1H， s) ， 6. 95-7. 72 (8H，芳氢) 实施例四、5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)_2_氧_2， 4， 5， 6， 7， 7a_六氢噻吩并[3， 2-c]吡啶的制备 将2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a_六氢噻吩并[3， 2_c]妣啶盐酸盐(6. Og， 31mmol)， DMF(60ml)， a _羟基邻氟节基环丙基酮甲磺酸酯(8. Og， 29mmol)加入三口烧瓶，然后加三 乙胺(9ml)，保持温度50-60。C反应5h，然后加入50ml水，用乙酸乙酯萃取三次(100ml*3)， 有机相依次用5%盐酸溶液、饱和NaHC03溶液和水洗至中性，无水MgS04干燥，减压浓縮至 恒重得到黄色油状物，用异丙醚结晶得到浅黄色结晶8.2g，收率79X。 mp :122_124°C。
MS :332 (M+l) ， 354 (M+Na)， 实施例五、5- ( a -环丙基羰基-2-氟节基)_2_氧_2， 4， 5， 6， 7， 7a_六氢噻吩并[3， 2-c]吡啶的制备 将2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a_六氢噻吩并[3， 2_c]妣啶盐酸盐(6. Og， 31mmol)， DMF(60ml)， a _羟基邻氟节基环丙基酮甲磺酸酯(8. Og， 29mmol)加入三口烧瓶，然后 加K2C03 (10ml)，保持温度60°C左右反应10h，然后加入50ml水，用乙酸乙酯萃取三次 (100ml*3)，有机相依次用5%盐酸溶液、饱和NaHC03溶液和水洗至中性，无水MgS04干燥， 减压浓縮至恒重得到黄色油状物，用异丙醚结晶得到浅黄色结晶7.5g，收率72X。 mp : 121-123°C。 实施例六、5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)_2_氧_2， 4， 5， 6， 7， 7a_六氢噻吩并[3， 2-c]吡啶的制备 将2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2_c]吡啶盐酸盐(2. Og， lOmmol)，乙腈 (40ml)， a-羟基邻氟苄基环丙基酮对甲苯磺酸酯(3.2g，9mmo1)加入三口烧瓶，然后加三 乙胺(3ml)，保持温度60-70。C反应8h，然后加入50ml水，用乙酸乙酯萃取三次(100ml*3)， 有机相依次用5%盐酸溶液、饱和NaHC03溶液和水洗至中性，无水MgS04干燥，减压浓縮至 恒重得到黄色油状物，用异丙醚结晶得到浅黄色结晶2. 42g，收率70%， mp :123_125°C。
8
权利要求
一种5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物I)的制备方法，其特征在于以式IV的化合物为原料，在有机溶剂和适当的反应促进剂下，其中R2代表烷烃基和芳基，与化合物V或其盐反应，F2008102033019C0000011.tif,F2008102033019C0000012.tif,F2008102033019C0000013.tif
2. —种如权利要求1所述的5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于，R2代表C1-C20的烷烃基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基等；或者芳基，如苯基，对甲苯基等。
3. —种如权利要求l所述的5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于，反应所用溶剂包括甲醇、乙醇等醇类，丙酮、丁酮、戊酮、^甲基吡咯烷酮等酮类，乙腈、丙腈等腈类，二氯甲烷、氯仿、l，2-二氯乙烷或氯苯等卤代烃类，乙醚、异丙醚或四氢呋喃等醚类，DMF、匿S0等。
4. 一种如权利要求1所述的5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2， 4， 5， 6， 7， 7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于，适当的反应促进剂如NaHC03， Na2C03，K2C03， K2HP04， KH2P04， NaH2P04， Na2HP04， NaOH， KOH等无机碱，或三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，甲醇钠，乙醇钠等有机碱。
5. —种式IV的化合物及其制备方法，其特征在于，以化合物III为原料，在溶剂<formula>formula see original document page 2</formula>的反应促进剂下，其中R2代表烷烃基和芳基，与化合物V或其盐反应，和反应促进剂下，与烷基磺酰氯或芳基磺酰氯反应得到。
6. —种如权利要求5所述化合物IV的制备方法，其特征在于，反应溶剂有乙醚，THF等醚类，丙酮，丁酮，N-甲基吡咯烷酮等酮类，乙腈、丙腈、丁腈等腈类，二氯甲烷、氯仿等卤代烃类。
7. —种如权利要求5所述化合物IV的制备方法，其特征在于，反应促进剂指无机碱，如NaHC03， Na2C03， K2C03， K2HP04， KH2P04， NaH2P04， Na2HP04， NaOH， K0H等，或有机碱，如三乙胺，二乙胺，吡啶，甲醇钠，乙醇钠等。
8. —种如权利要求5所述化合物IV的制备方法，其特征在于，所用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯有甲烷磺酰氯，乙烷磺酰氯，苯磺酰氯，对甲苯磺酰氯等。
9. 一种化合物III及其制备方法，其特征在于，以式II化合物为原料，在含水溶剂和碱性条件下，加热反应得到，其中Rl为Cl， Br或I。
10. —种如权利要求9所述的化合物III的制备方法，其特征在于，碱性条件指无机碱，如NaHC03， Na2C03， K2C03， K2HP04， KH2P04， NaH2P04， Na2HP04， NaOH， K0H等，或有机碱，如三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、妣啶，甲醇钠、乙醇钠等。
11. 一种如权利要求9所述的化合物III的制备方法，其特征在于，所用的溶剂为水或有机溶剂加水，有机溶剂包括甲醇、乙醇等醇类，丙酮、丁酮、戊酮等酮类，乙腈或丙腈等腈类，或四氢呋喃、DMF、 DMS0等。
12. —种如权利要求5所述的式IV的化合物，其可作为制备5- ( a -环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2_c]吡啶及普拉格雷有用的中间体。其中R2定义如上。
13. —种如权利要求9所述的式III的化合物，其可作为制备5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2_c]吡啶及普拉格雷有用的中间体。<formula>formula see original document page 4</formula>
14. 一种如权利要求5，9，12和13所述，其特征在于所述化合物可作为制备5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2_c]吡啶及普拉格雷有用的中间体。
全文摘要
本发明公开了一种全新的制备5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的方法，该方法以式II化合物为原料经取代反应得到化合物III，再与烷基或芳基磺酸酯反应得到式IV化合物，接着与化合物V或其盐进行烷基化反应，制得化合物I。本发明制备方法条件温和，原料易得，收率高，成本低，适宜于工业化生产。
文档编号C07C309/00GK101735240SQ20081020330
公开日2010年6月16日 申请日期2008年11月25日 优先权日2008年11月25日
发明者刘晓宇, 年静, 张小龙, 焦慧荣, 王新光, 罗军芝, 郤文斌, 钟相根 申请人:上海优拓医药科技有限公司