专利名称：拉米夫定的手性制备方法
技术领域：
拉米夫定是一种新型的抗肝炎和艾滋病治疗药物，他的化学名为(2R， 5S) -4-氨基-1-(2-羟甲基-l， 3-氧硫杂环戊-5-基)-2 (1H)-嘧啶酮。其主要作用机理为在细胞内代谢为活性三磷酸盐，抑制人体免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)的复制，在临床上用于治疗艾滋病和乙型病毒性肝炎。本发明涉及的是拉米夫定的一种新的手性制备方法。
拉米夫定的化学结构式如下
光学活性的拉米夫定的制备方法，已有大量文献报道，现将文献列举如下1 Humber DC， Jones MF， PayneJJ.et al.Tetrahedron Letters 1992;33(32):4625國4628
2. 伯纳德贝劳，皮莱特贝劳，菲古彦巴CN卯100612.2
3. T.曼苏尔H.金，A.H丄蔡etal. CN92103921.2
4. 曼索塔勒克S，伊文考林A，金豪伦et al.CN94190356
5. T.曼苏尔H.金，A.H丄蔡et al.CN95102412
6. 乔纳森AV科茨，伊恩M马顿，査耳斯R佩恩CN99123580
7. Goodyear MD，Dwyer PO，HHl ML.et al.腦，051，709
8. Cameron JM，Cammack N. EP0，513，917A1
以上文献提供的制备光学纯拉米夫定的方法原料价格昂贵，路线长，操作繁琐，中间过程不易监测，所得产品纯度不高，纯化困难。
本发明的内容
本发明的目的在于为光学纯拉米夫定的制备提供一种全新的方法，合成路线短，原料易得，操作方便，每一步产物均可用紫外检测，反应过程易于监测，纯化方便。反应的合成路
背景技术：
:<formula>formula see original document page 5</formula>对于本发明的合成路线，具体合成步骤如下
a) 以L-特戊酰氨基苯丙氨酸钾(I)和氯乙醛(II)为起始原料，在有机溶剂中进行取代 反应，而后加水处理生成中间体(III)。可使用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基特戊酰胺，二甲亚砜等非质子型溶剂。(I)和(II)的优选摩尔比为l: 1。
b) 中间体(III)与2， 5-二羟基-l， 4-二噻烷(IV)在酸催化下回流生成化合物(V)， 其中所用溶剂为甲苯，中间体(III)和(IV)优选摩尔配比为l: 0.5-0.6。酸性催 化剂为对甲苯磺酸，苯磺酸，及路易斯酸如无水氯化锌，四氯化锡等。原料的配比 为0.02/1 ，反应时间为3-5小时。
c) 中间体(V)在溶剂存在条件下，用有机碱催化进行酰化反应生成酯(VI)，酰化 剂优选为乙酸酐，反应摩尔比为l: 1.5，优选摩尔比为l: 1.2。反应溶剂为二氯甲 烷，三氯甲垸，四氢呋喃等，优选溶剂为二氯甲垸，有机碱为吡啶，三乙胺，优 选有机碱为吡啶。反应时间为10-24小时，反应温度20-35，优选温度为25 。
d) 胞嘧啶与六甲基尔硅胺烷混合，加入硫酸铵后回流3小时，减压除去六甲基二硅胺 垸即得中间体(vn)。将(VII)的溶液溶于二氯甲烷加到(VI)的溶液中，滴加 三氟甲磺酸三甲基硅酯，(VI)与(VII)的比例为1: 1-1:2，优选比例为1: 1.2。 室温反应10-20小时，优选12小时。加入硫代硫酸钠饱和溶液，终止反应，溶液 用二氯甲垸萃取二次，所得有机相用饱和食盐水洗，干燥减压除去部分溶剂，加入 少量石油醚结晶。得产品(VIII)。
e) 将(2R， 5S) 4-氨基-l-[ (S) - (2-特戊酰氨基-3-苯基丙酰氧基)甲基-1， 3-氧硫杂 环戊-5-基]-2(lH)嘧啶酮(VIII)溶解于甲醇，滴加氢氧化钠溶液，室温搅拌2小时， 薄层检测，原料消失，减压除去溶剂，残留物用四氢呋喃萃取二次，弃去固体，四 氢呋喃溶液浓缩至干，剩余物用乙醇结晶，得白色固体。其中溶剂为乙醇，甲醇， 水等，优选溶剂为甲醇。氢氧化钠溶液浓度为2N， (VIII)与氢氧化钠的摩尔比为 1: 2-111: 5，优选比例为l: 4。
实施实例 实施例一、甲基-1， 3-氧硫杂环戊烷 (V)的制备
在氮气保护下，将[(S)-2-特戊酰氨基-3-苯基丙酰氧基水合乙醛12.7克(0.05mo1) 2， 5-二羟基-l， 4-二噻垸3.8克C0.025mo1)和甲苯100mL混合，搅拌溶解后，加入对 甲苯磺酸0,38克(0.002 mol)，加热回流，用分水器将反应中生成的水分出，直到反应 中不再有水分出为止，(约3小时)。反应液冷却到室温，加入三乙胺0.3mL，过滤，滤液 减压除去溶剂，加入石油醚，研磨，过滤得白色固体93克。
S (DMSO): 7.27(s,5H), 6.43 (br,lH) ，5.82 (br， 1H)， 5.65-5.75(m，2H)， 4.68(m， 1H)， 2.80-3.12(m，4H)，3.65-3.92(m，2H)， 1.45(s，9H)。
实施例三、
(2R， 5S) -5-乙酰氧基-2-[ (S) 2-特戊酰氨基-3-苯基丙酰氧基甲基-l， 3-氧硫杂 环戊垸(VI)的制备
(2R， 5S) -5-羟基-2-[ (S) -2-特戊酰氨基-3-苯基丙酰氧基1甲基-1， 3-氧硫杂环戊 烷15.7克(0.05mol)，溶于lOOmL 二氯甲烷中，加入吡淀10mL，滴加乙酸酐lOmL (O.lmol)室温搅拌12小时，反应完毕，加入100mL二氯甲垸稀释，反应混合物分别 用水，碳酸氢钠溶液各洗二次，无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得白色固体(VI)， 15.8 克。
S (DMSO) : 7.27(s，5H)，6.69 ( br，lH ) ， 6.46(m，2H)，5.78(m,2H)， 4.69(m， lH)，2.85-3.25(m，4H)，3.65-3"0 (m，2H)， 2.05 (s， 3H) 1.45 (s，9H)。
实施例四、
(2R， 5S) -4-氨基-1-[ (S) - (2-特戊酰氨基-3曙苯基丙酰氧基)甲基誦l， 3-氧硫杂 环戊-5-基-2(lH)嘧啶酮(VIII)的制备
将胞嘧啶2.2克C0.02mo1)，六甲基尔硅胺垸40mL(0.19mol)混合，加入硫酸铵0.28克(0.002mol)后回流3小时，减压除去六甲基二硅胺垸即得中间体(VD，备用。
将中间体(VH)溶于30ml二氯甲垸，加入(2R， 5S) -5-乙酰氧基-2-[ (S) -2-特戊 酰氨基-3-苯基丙酰氧基甲基-l， 3-氧硫杂环戊垸(VI) 6.1克(0.017moD，溶液完全透 明后，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯3.3mL(0.017mo1)，室温继续反应20小时，薄层检测 中间体(VI)反应完全，加入硫代硫酸钠饱和溶液，终止反应，溶液用50mL二氯甲烷 萃取二次，所得有机相用饱和食盐水洗，干燥减压除去部分溶剂，加入少量石油醚结晶。 得5.2克(VIII)。
S (DMSO): 8.12(d，lH)，7.45(br，2H)， 7.27(s，5H)，6.82 (br，lH) ， 6.21(m，2H)，5.44(m，2H)， 4.68(m， 1H)， 2.80陽3.80(m，6H)， 1.46(s，9H)，6.18 (d，lH)。
实施例五、
(2R， 5S) 4-氨基-1- (2-羟甲基-l， 3-氧硫杂环戊-5-基)-2(1印嘧啶酮(IX) 将(2R， 5S) 4-氨基-l-[(S)-2-特戊酰氨基-3-苯基丙酰氧基)甲基-1， 3-氧硫杂环戊 -5-基]-2(lH)嘧啶酮(VIII) 3.97克(O.Olmol)溶解于20mL甲醇，滴加2N的氢氧化钠 溶液20mL，室温搅拌2小时，薄层检测，原料消失，减压除去溶剂，残留物用四氢呋 喃萃取二次，弃去固体，四氢呋喃溶液浓缩至干，剩余物用乙醇结晶，得白色固体1.5 克此为拉米夫定，熔点175-7'C。D=136 ( c=0. 6， CH30H ) ;MS(FAB)230 ( M+l ) ， IR (KBr) cm-l :3340 ，3310, 2960， 2940,1649 1610，1530，1493 ， 800， 780
S (DMSO): 7.90(d，lH)，7,32(br，2H)， 6.23(t，lH)， 5.30(br，lH)，5.25(t，lH)， 5.20(d，2H)， 3.0-3.5 (m,2H) ，3.73(m，2H)。
权利要求
1、光学活性的拉米夫定新的制备方法，其特征在于a)以L-特戊酰氨基苯丙氨酸钾(I)和氯乙醛(II)为起始原料，在有机溶剂中进行取代反应，而后加水处理生成中间体(III).。b)中间体(III)与2，5-二羟基-1，4-二噻烷(IV)在酸催化下回流生成化合物(V)。c)中间体(V)在溶剂存在条件下，用有机碱催化进行酰化反应生成酯(VI)。d)将(VII)的溶液溶于二氯甲烷，加到(VI)的溶液中，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯，生成中间体(VIII)。e)将((2R，5S)4-氨基-1-[(S)-(2-特戊酰氨基-3-苯基丙酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基]-2(1H)嘧啶酮(VIII)溶解于甲醇，滴加氢氧化钠溶液，生成目标化合物拉米夫定。
2、 根据权利要求1所述的方法，步骤a)的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，甲醇，水。
3、 根据权利要求1所述的方法，步骤b)中间体(V)的制备所用溶剂为甲苯，中间体(III)和(IV)优选摩尔配比为1: 0.5-0.6。酸性催化剂为对甲苯磺酸，苯磺酸，及路易斯酸如无水氯化锌，四氯化锡等。
4、 根据权利要求1所述的方法，步骤c)中间体(VI )的制备所用溶剂三氯甲烷，四氢呋喃等，优选溶剂为二氯甲垸，酰化剂优选为乙酸酐，反应时间为10-24小时，反应温度20-35。
5、 根据权利要求1所述的方法，步骤e)所用的碱为氢氧化钠。
全文摘要
本发明涉及一项制备拉米夫定的新制备方法，该方法以L-特戊酰基丙氨酸为起始原料与氯乙醛反应，得[(S)-2-特戊酰氨基-3-苯基丙酰氧基]水合乙醛，再与2，5-二羟基-1，4-二噻烷环合得关键中间体(2R，5S)-5-羟基-2-[(S)-2-特戊酰氨基-3-苯基丙酰氧基]甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，经酯化，取代，水解生成拉米夫定。该方法原料易得，收率高，操作简便，便于工业化生产。
文档编号C07D411/00GK101671332SQ20081021215
公开日2010年3月17日 申请日期2008年9月9日 优先权日2008年9月9日
发明者张佃志 申请人:北京诺辰科技开发有限公司