专利名称：四氢异喹啉衍生物合成中副产物的降解回收方法
技术领域：
本发明涉及一种四氢异喹啉衍生物合成中副产物的降解回收方法，涉及 一种霍夫曼降解反应处理异喹啉类化合物，回收再利用的方法。
技术背景四氢异喹啉衍生物是一类具有很高药理学性质的药物，广泛应用于治疗 心脑血管硬化，心血管疾病以及外科手术麻醉等。通过目前的专利文献看，该类药物在合成，多涉及以结构式n为起始原料，而在反应以及后处理过程 中多有非目标产物的副产物存在，而且占较大一部分比例，目前还未有对副 产物处理，回收再利用的方法。其中结构式n作为四氩异喹啉衍生物合成中重要的原料之一，其成本占整个原料成本的50°/。以上。<formula>formula see original document page 5</formula>所述的非目标产物的副产物中，比例较高的为结构式(i)的四氬异会 啉副产物。式中，Rl和R2是各自独立的OR5,这里R5是Cl-C4烷基；R3是一HH3C，这里R6和R7是各自独立的一H 、 一CHsNO, 一NH,或一0R8 ，这里R8是氢或Cl-C4烷基；R4是<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 6</formula>OCH3 这里n为1到11、或<formula>formula see original document page 6</formula>，这里x为1至ij 3, y为1至U 11常见的副产结构式(I)的异喹啉类药物中间体有:n-l到ll;该类化合物为肌肉松弛类药物的重要中间体，可通过四氬翼粟 碱(结构式n)为原料合成。反应中的副产物有:OCH3化合物(A)也包括具有单一几何和光学纯度的化合物。副产物(结构式 I)可通过回收吸附硅"交、浓缩滤液以及母液等方法得到。 发明内容本发明的目的是提供一种四氢异喹啉衍生物合成中副产物的降解回收 方法，是一种采用霍夫曼降解反应回收异喹啉衍生物生产中的副产物的方 法，该方法能有效的提高四氢异会啉原料的利用率，降低成本，并且关键是 回收方法简单、易于实施，经济效益显著。进一步的发明目的是所获得的四氢异会啉(结构式II)回收率大于90%，纯度大于980/0。完成上述发明任务方案是结构式I的四氢异喹啉副产物通过降解反应 制备结构式II的四氢异喹啉，结构式I与结构式II如下R3 R3(I) (II)其特征在于，步骤如下(1) .溶剂溶解反应中副产的废料、过滤，加入碱，在室温下进行霍夫曼 降解反应；(2) .反应结束后加入一定量的水、萃取；(3) .千燥、蒸馏以及4青制得到四氢异唾啉(结构式n)。 第(l)步骤中所述的溶解溶剂选自甲醇、丙酮、乙醇 所述的降解反应时间2~4小时；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾；第(2)步骤中所述的"一定量的水"是指所述加入的水的重量为精制得到 四氢异喹啉重量的1.6-2.4倍；所述的萃取溶剂选自曱苯、乙醚、二氯曱烷。 异喹淋衍生物生产中的副反应的过程(以化合物A为例)霍夫曼降解反应<formula>formula see original document page 9</formula>强碱作用下，霍夫曼降解反应的过程:<formula>formula see original document page 10</formula>(I) (II)更具体和更优化地说，本发明的四氲异会啉(结构式n)的回收方法具体步骤是a).在反应釜中加入回收的四氢异喹啉副产物(结构式i)，加入一定量的曱醇，氢氧化钠固体，开启搅拌，在室温下搅拌反应4小时~6小时；(2) .降解反应结束后，反应液加入2倍重量的水中，曱苯多次萃取，合并 有机相，水洗至pH <直为7左右；(3) .无水硫酸钠干燥4小时；(4) .过滤，减压脱溶剂得四氢异喹啉(结构式II)粗品；(5) .四氢异喹啉粗品溶于一定量的甲醇，滴加浓盐酸，成盐；(6) .重结晶，过滤，烘干得四氢异喹啉盐酸盐(结构式II),纯度大于98.5%， 收率卯％左右。本发明的四氢异喹啉衍生物的降解回收方法，能得到高纯度的四氪异* 啉，收率可达90%以上(以四氢异会啉副产物投料量计)。通过该方法回收 处理所得的四氢异喹啉可作为原料循环利用，提高了原料的利用率，对四氬 异喹啉衍生物合成的总收率提高15%~20% (以四氬异喹啉投料量计)。
具体实施方式
为了更好的说明本发明，我们举例下列实施例，但本发明并不仅限于下述实施例。实施例1:在20L,玻璃材质的反应釜中加入lOOOg回收的四氬异会啉 副产物油状物、8L甲醇、500g氢氧化钠，开动搅拌，在室温下搅拌反应4 小时~6小时，取样分析釜内物料，降解反应结束，反应混合物料加入到50L 玻璃分液器中，加入16L自来水，搅拌20分钟，加入10L曱苯萃取，分取 水层，8L曱苯萃取，合并有机相，等体积自来水洗涤，至pH值为7左右， 有机相无水石克酸钠干燥4小时，过滤，滤液加入到20L旋转蒸发4义，在真空 度20mmHg，温度为60°C ~ 80。C条件下减压脱溶剂、脱降解副产物及低沸点 物质，时间为2~5小时，所得油状物，精致得四氢异会啉(结构式II), HPLC 含量99%,收率90%。实施例2:与实施例l基本相同，但其中所述的碱改用氢氧化钾；第(l) 步骤中溶解的溶剂采用丙酮；第②步骤中加入的水的重量为精制得到四氬异 全啉重量的1.6倍。实施例3:与实施例l基本相同，但其中第(l)步骤中溶解的溶剂采用乙 醇；所述的碱改用氢氧化钾；第(2)步骤中加入的水的重量为精制得到四氢异 会啉重量的2.4倍。实施例4:与实施例l基本相同，^怛其中所述的石咸改用氢氧化钾；所述 的萃取溶剂采用二氯曱烷。实施例5:与实施例l基本相同，但其中所述的石咸改用氢氧化钾；所述 的萃取溶剂采用乙醚。
权利要求
1、一种四氢异喹啉衍生物合成中副产物的降解回收方法，结构式I的四氢异喹啉副产物通过降解反应制备结构式II的四氢异喹啉，结构式I与结构式II如下其特征在于，步骤如下(1).用溶剂溶解反应中的副产物废料，过滤，加入碱，在室温下进行霍夫曼降解反应；(2).反应结束后加入一定量的水、萃取；(3).干燥、蒸馏以及精制得到结构式II的四氢异喹啉。
2、根据权利要求1所述的四氢异会啉衍生物合成中副产物的降解回收 方法，其特征在于，结构式I与结构式II中，所述的Rl和R2是各自独立的OR5,所述的R5是C1 C4烷基；所述的R3是一H、述的R6和R7是各自独立的一H、 ~~CH3、 一N02、 一NH2或一OR8 ，所OII述的R8是氲或Cl-C4烷基；所述的R4是 —CH2-CH2-C-OH 、 0—CH2-CH2—C—0~(CH2j~OHa ,所述的a为 1到11 、 或o o—CH2)~C—CHCH—O—C—CH2=CH3^ y ，所述的x为l到3， y为l到11。
3、 根据权利要求1所述的四氢异喹啉衍生物合成中副产物的降解回收 方法，其特征在于，第(l)步骤中所述的溶剂选自曱醇、丙酮、乙醇；降解反应时间2~4小时； 所述的^5威选自氢氧化钠、氢氧化钾；第(2)步骤中所述的"一定量的水"是指所述加入的水的重量为精制得到 四氢异喹啉重量的1.6-2.4倍；所述的萃取溶剂选自曱苯、乙醚、二氯曱烷。
4、 根据权利要求1~3之一所述的四氬异喹啉衍生物合成中副产物的降 解回收方法，其特征在于，具体步骤是(l).在反应釜中加入回收的四氢异喹啉副产物，加入一定量的曱醇，氬氧 化钠固体，开启搅拌，在室温下搅拌反应4小时 6小时；(2) .降解反应结束后，反应液加入2倍重量的水中，曱苯多次萃取，合并 有机相，水洗至pH值为7左右；(3) .无水硫酸钠干燥4小时；(4) .过滤，减压脱溶剂得四氢异会啉粗品；(5) .四氢异喹啉粗品溶于一定量的曱醇，滴加浓盐酸，成盐；(6) .重结晶，过滤，烘干得四氢异喹啉盐酸盐，纯度大于98.5%，收率 90%左右。
全文摘要
四氢异喹啉衍生物合成中副产物的降解回收方法，结构式I的四氢异喹啉副产物通过降解反应制备结构式II的四氢异喹啉其特征在于，步骤如下(1)溶剂溶解反应中副产的废料、过滤，加入碱，在室温下进行霍夫曼降解反应；溶剂选自甲醇、丙酮、乙醇；(2)反应结束后加入一定量的水，萃取；萃取溶剂选自甲苯、乙醚、二氯甲烷。(3)干燥、蒸馏以及精制得到结构式II的四氢异喹啉。降解反应时间2～4小时；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾；加入水的重量为精制四氢异喹啉重量的1.6～2.4倍；本发明能得到高纯度的四氢异喹啉，收率达90％以上。对四氢异喹啉衍生物合成的总收率提高15％～20％。
文档编号C07D217/00GK101402602SQ20081023410
公开日2009年4月8日 申请日期2008年11月21日 优先权日2008年11月21日
发明者吴仰波, 王保成, 鹏 袁, 贾建国, 高正松 申请人:南京威尔化工有限公司