专利名称：一种非班太尔的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种取代苯基胍类化合物的制备方法，具体涉及抗寄生虫原料药 非班太尔的制备方法。
二背景技术：
非班太尔，又名苯硫胍，化学名为N-[-[2,3-双-(甲氧羰基)-胍基]-5-(苯 硫基)-苯基]-2-甲氧基乙酰胺，是一种动物肠胃抗寄生虫药物，对马体内的圆线 虫、蛔虫、蛲虫和马尖尾线虫等，绵羊、牛和猪的普通胃肠道线虫、肺内寄生虫， 具有良好效果。同时，非班太尔也是一种前体药物，在动物活体(如牛、与、羊) 体内经代谢脱去甲氧乙酰基团，环合得到广谱高效安全的抗寄生虫药物芬苯达唑 或奥芬达唑。
非班太尔最先由德国拜尔(BAYER AG)制药公司研制成功，并在专利 DE3510684进行了报道；其合成工艺如下
<formula>formula see original document page 4</formula>以0-甲基异脲氨基甲酸甲酯和氯甲酸甲酯为原料，縮合得到0-甲基异脲双
氨基甲酸甲酯，再与2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺縮合得到非班太尔 产品；但是该专利的非班太尔制备工艺使用了氯甲酸甲酯。氯甲酸甲酯具有高毒 性，会直接损害人体的呼吸系统组织，对眼睛具有持久性的剌激，并会灼伤表皮， 使皮肤过敏等。同时，该工艺直接使用2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺 为原料。2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺由2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺还原制备得到。目前大家采用的生产工艺为采用含硫无机化合物进行还 原，会产生大量的含硫废水，污染重。尽管有文献报道可以釆用加氢还原技术， 但由于设备要求高，催化剂筛选和中毒等问题，目前仅限于实验室合成应用。
三、技术内容
为克服上述缺点，本发明的目的在于提供一种生产过程清洁安全、能实现工 业化的非班太尔制备方法。
本发明的技术内容为 一种非班太尔的制备方法，其制备过程如下
(1) 、 O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯的制备过程在惰性气体保护下，加入 10~20重量％的0-甲基异脲氨基甲酸甲酯的甲苯溶液，加入0-甲基异脲氨基甲
酸甲酯摩尔量的1.0 2.0倍的碳酸二甲酯(而C)和0-甲基异脲氨基甲酸甲酯 重量的1 10%的碳酸盐，在20 25'C温度下搅拌0.5 1小时；搅拌完毕，加热 至回流，回流反应8 16小时；冷却至25 3(TC，加入碳酸盐重量的10 20倍 的水，保温搅袢0.5 1小时；分出甲苯层溶液，经减压蒸馏蒸出甲苯，控制料 液温度不超过95。C;蒸馏完毕，冷却至25 3(TC，快速加入0-甲基异脲氨基甲 酸甲酯的甲苯溶液重量的0. 4 1倍的C1 C4的烷基醇；加毕，控制在20 30 'C温度下搅拌1 2小时，得到0-甲基异脲双氨基甲酸甲酯产品的C1 C4垸基 醇溶液；
(2) 、 2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的制备过程在惰性气体保护 下，将2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺加入C1 C4烷基醇中溶解，Cl C4烷基醇与2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的重量比为4:1 10: 1;再 加入2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的1 10。/。的活性炭和2-硝基 -5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩尔量的1 10%的三氯化铁，加毕加热至回流； 回流状态下，滴加2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩尔量1 5倍的浓度 为50 85重量％的水合畊；加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全，过滤掉 活性炭和三氯化铁，滤液蒸馏回收原加入量的40 80重量％的C1 C4垸基醇溶 剂后，切入惰性气体，加入2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的2 8倍的水，在10 3(TC温度下搅拌1 3小时，过滤，干燥得到2-氨基-5-苯硫基
-(2-甲氧基)乙酰苯胺产品；
(3)、非班太尔的制备过程在惰性气体保护下，加入步骤(l)中制得的O-
甲基异脲双氨基甲酸甲酯产品的垸基醇溶液，加入0-甲基异脲双氨基甲酸甲酯 产品的垸基醇溶液重量的0. 2 0. 5倍的C1 C4的烷基醇，再加入O-甲基异脲 双氨基甲酸甲酯摩尔量的0. 7 0. 9倍的步骤(2)中制得的2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺；加热至30 5(TC，保温搅拌5 30分钟，过滤；滤液冷却至 20 30°C，加入O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯产品摩尔量的1. 5 3倍C1 C4有 机酸，保温搅拌3 5小时；加入非班太尔晶种，在20 3(TC温度下，搅拌13 16小时；过滤得非班太尔粗品，用非班太尔粗品重量的0.5 3倍重量的C1 C4 烷基醇泡洗，干燥得非班太尔纯品。
本发明中的非班太尔制备的工艺路线如下
<formula>formula see original document page 6</formula>在上述制备方法的步骤(i)中制备o-甲基异脲双氨基甲酸甲酯时，o-甲基
异脲氨基甲酸甲酯甲苯溶液的含量优选为13 15重量％;碳酸二甲酯(DMC)的用量优选为0-甲基异脲氨基甲酸甲酯摩尔量的L3 1.8倍；碳酸盐优选为碳酸 钾，其用量优选为0-甲基异脲氨基甲酸甲酯重量的3 6%;回流反应时间优选为 10 16小时；C1 C4烷基醇优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
在上述制备方法的步骤(2)中制备2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺 时，C1 C4烷基醇优选甲醇、乙醇或异丙醇，其用量优选为2-硝基-5-苯硫基 -(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的4 8倍；活性炭用量优选为2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的4 9%;三氯化铁用量优选为2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧 基)乙酰苯胺摩尔量的3 7%;水合肼浓度优选为75 85重量％，其用量优选为 2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩尔量2 4倍。
在上述制备方法的步骤(3)中制备非班太尔时，2-氨基_5-苯硫基-(2-甲氧基) 乙酰苯胺用量优选为0-甲基异脲双氨基甲酸甲酯摩尔量的0. 7 0. 9倍；C1 C4 有机酸优选为甲酸、乙酸、丙酸；非班太尔晶种纯度优选为92 %以上。
本发明与现有工艺相比所具有的优点如下
1、 制备O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯的过程，采用绿色羰基化试剂碳酸二甲 酯(DMC)替代高毒性的氯甲酸甲酯，提高制备过程的安全性。
2、 采用清洁高效的水合肼还原工艺替代含硫无机化合物(硫化钠、硫氢化 钠等)还原工艺，还原2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺制备2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺，避免产生大量含硫废水，影响环境；同时，采用 水合肼进行还原，产品收率超过75%，产品纯度超过97%。
四、具体实施例
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1、
(1)、 0-甲基异脲双氨基甲酸甲酯的制备在氮气保护下，向3000毫升带 有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，加入1750克13. 7重量％的0-甲基异脲氨基 甲酸甲酯的甲苯溶液(折纯239.8克0-甲基异脲氨基甲酸甲酯)，212克碳酸 二甲酯(DMC)和8克碳酸钾，在20 25'C温度下搅拌1小时；搅拌完毕，加热 至回流，回流反应12小时；冷却至30。C，加入140克水，保温搅拌l小时；分出甲苯层溶液，减压蒸馏蒸出甲苯，控制料液温度不超过95°C;蒸馏完毕，冷
却至30。C，快速加入800克甲醇；加毕，控制在25 3(TC温度下搅拌2小时， 得到0-甲基异脲双氨基甲酸甲酯产品甲醇溶液，通过HPLC分析，得166.3克0-甲基异脲双氨基甲酸甲酯(折纯)，收率48.2%。
(2) 、 2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的制备在氮气保护下，向 2000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，加入170克2-硝基-5-苯硫基 -(2-甲氧基)乙酰苯胺，800克甲醇，搅拌下加入9克活性炭和2.6克三氯化铁， 加毕加热至回流；回流状态下，滴加100克80重量％的水合肼；加毕回流反应， HPLC跟踪至原料反应完全，过滤掉活性炭和三氯化铁，滤液蒸馏回收600克甲 醇，切入惰性气体，加入800克水，在25 3(TC温度下搅拌3小时，过滤，干 燥得到122.1克2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺产品，收率79. 3%。
(3) 、非班太尔的制备在氮气保护下，向2000毫升带有温度计和搅拌装 置的四口烧瓶中，依次加入步骤(l)中制得的O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯甲醇溶 液(折纯166.3克0-甲基异脲双氨基甲酸甲酯)，200克甲醇，步骤(2)中制得 的200克2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺；加热至45 5(TC，保温搅拌 20分钟，过滤；滤液冷却至20 23。C，加入100克乙酸，保温搅拌4小时；加 入0.3克含量98. 10%的非班太尔晶种，在20 25'C温度下，搅拌15小时；过滤 得非班太尔粗品，用210克甲醇泡洗3次，过滤，干燥得134. 7克非班太尔产品， 收率43. 5% (基于2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的摩尔量进行计算)。
实施例2、
G)、 0-甲基异脲双氨基甲酸甲酯的制备在氮气保护下，向3000毫升带 有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，加入1750克14. 8重量％的0-甲基异脲氨基 甲酸甲酯的甲苯溶液(折纯259克0-甲基异脲氨基甲酸甲酯)，250克碳酸二 甲酯(DMC)和13克碳酸钾，在20 25'C温度下搅拌0. 5小时；搅拌完毕，加 热至回流，回流反应15小时；冷却至25。C，加入180克水，保温搅拌l小时； 分出甲苯层溶液，减压蒸馏蒸出甲苯，控制料液温度不超过95°C;蒸馏完毕，冷却至25°C，快速加入1000克乙醇；加毕，控制在25 3(TC温度下搅拌2小时， 得到0-甲基异脲双氨基甲酸甲酯产品乙醇溶液，通过HPLC分析，得184. 2克0-甲基异脲双氨基甲酸甲酯(折纯)，收率49.4%。
(2) 、 2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的制备在氮气保护下，向 2000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，加入170克2-硝基-5-苯硫基 -(2-甲氧基)乙酰苯胺，1000克乙醇，搅拌下加入10克活性炭和4克三氯化铁， 加毕加热至回流；回流状态下，滴加100克85重量％的水合肼；加毕回流反应， HPLC跟踪至原料反应完全，过滤掉活性炭和三氯化铁，滤液蒸馏回收800克乙 醇水混合物，切入惰性气体，加入800克水，在25 3(TC温度下搅拌3小时， 过滤，干燥得到127.8克2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺产品，收率 83.0%。
(3) 、非班太尔的制备在氮气保护下，向2000毫升带有温度计和搅拌装
置的四口烧瓶中，依次加入步骤(i)中制得的o-甲基异脲双氨基甲酸甲酯乙醇溶
液(折纯1S4.2克0-甲基异脲双氨基甲酸甲酯)，300克乙醇，步骤(2)中制得 的220克2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺；加热至45 5(TC，保温搅拌 20分钟，过滤；滤液冷却至20 23°C，加入120克85重量％甲酸，保温搅拌4 小时.，加入0.3克含量98.10%的非班太尔晶种，在20 22'C温度下，搅拌15 小时；过滤得非班太尔粗品，用250克乙醇泡洗3次，过滤，干燥得163.6克非 班太尔产品，收率48. 0% (基于2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的摩尔量 进行计算)。
实施例3、
(1)、 0-甲基异脲双氨基甲酸甲酯的制备在氮气保护下，向3000毫升带 有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，加入1750克13. 0重量％的0-甲基异脲氨基 甲酸甲酯的甲苯溶液(折纯227.5克0-甲基异脲氨基甲酸甲酯)，220克碳酸 二甲酯(DMC)和10克碳酸钠，在20 25'C温度下搅拌1小时；搅拌完毕，加 热至回流，回流反应15小时；冷却至29。C，加入120克水，保温搅拌l小时；分出甲苯层溶液，减压蒸馏蒸出甲苯，控制料液温度不超过95°C;蒸馏完毕， 冷却至3(TC，快速加入800克异丙醇；加毕，控制在29 3(TC温度下搅拌2小 时，得到O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯产品甲醇溶液，通过HPLC分析，得174.2 克O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯(折纯)，收率53.2%。
(2) 、 2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的制备在氮气保护下，向 2000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，加入170克2-硝基-5-苯硫基 -(2-甲氧基)乙酰苯胺，IOOO克异丙醇，搅拌下加入9克活性炭和3.1克三氯化 铁，加毕加热至回流；回流状态下，滴加110克75重量％的水合胼；加毕回流反 应，HPLC跟踪至原料反应完全，过滤掉活性炭和三氯化铁，滤液蒸馏回收800 克异丙醇水混合物，切入惰性气体，加入800克水，在25 3(TC温度下搅拌3 小时，过滤，干燥得到119.4克2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺产品， 收率77. 5%。 一
(3) 、非班太尔的制备在氮气保护下，向2000毫升带有温度计和搅拌装
置的四口烧瓶中，依次加入步骤(i)中制得的o-甲基异脲双氨基甲酸甲酯异丙醇
溶液(折纯174.2克0-甲基异脲双氨基甲酸甲酯)，250克异丙醇，步骤(2)中 制得的207克2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺；加热至45 5(TC，保温 搅拌30分钟，过滤；滤液冷却至28 30。C，加入120克85重量％甲酸，保温搅 拌4小时；加入0.3克含量98. 10%的非班太尔晶种，在20 25t:温度下，搅拌 16小时；过滤得非班太尔粗品，用210克异丙醇泡洗3次，过滤，干燥得145.6 克非班太尔产品，收率45. 4% (基于2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的摩 尔量进行计算)。
权利要求
1、一种非班太尔的制备方法，其制备过程如下(1)、O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯的制备过程在惰性气体保护下，加入10～20重量％的O-甲基异脲氨基甲酸甲酯的甲苯溶液，加入O-甲基异脲氨基甲酸甲酯摩尔量的1.0～2.0倍的碳酸二甲酯和O-甲基异脲氨基甲酸甲酯重量的1～10％的碳酸盐，在20～25℃温度下搅拌0.5～1小时；搅拌完毕，加热至回流，回流反应8～16小时；冷却至25～30℃，加入碳酸盐重量的10～20倍的水，保温搅拌0.5～1小时；分出氯仿层溶液，经减压蒸馏蒸出甲苯，控制料液温度不超过95℃；蒸馏完毕，冷却至25～30℃，快速加入O-甲基异脲氨基甲酸甲酯的甲苯溶液重量的0.4～1倍的C1～C4的烷基醇；加毕，控制在20～30℃温度下搅拌1～2小时，得到O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯产品的C1～C4烷基醇溶液；
2、 根据权利要求l所述的非班太尔的制备方法，其特征为在步骤(1)中制备0-甲基异脲 双氨基甲酸甲酯时，O-甲基异脲氨基甲酸甲酯甲苯溶液的含量为13 15重量％;碳酸二甲酯 的用量为O-甲基异脲氨基甲酸甲酯摩尔量的1.3 1.8倍；碳酸盐为碳酸钾，其用量为O-甲 基异脲氨基甲酸甲酯重量的3 6%;回流反应时间为10 16小时；C1 C4垸基醇为甲醇、乙 醇、丙醇或异丙醇。
3、 根据权利要求1所述的非班太尔的制备方法，其特征为在步骤(2)中制备2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺时，C1 C4烷基醇为甲醇、乙醇或异丙醇，其用量为2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的5 8倍；活性炭用量为2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙 酰苯胺重量的4 9%;三氯化铁用量为2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩尔量的3 7%;水合肼浓度为75 85重量％，其用量为2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩尔量2 4倍。
4、 根据权利要求l所述的非班太尔的制备方法，其特征为在步骤(3)中制备非班太尔时， 2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺用量为0-甲基异脲双氨基甲酸甲酯摩尔量的0.7 Q.9倍；C1 C4有机酸为甲酸、乙酸、丙酸；非班太尔晶种纯度为92%以上。
全文摘要
本发明涉及一种非班太尔的制备方法，其制备过程为先将O-甲基异脲氨基甲酸甲酯的甲苯溶液与碳酸二甲酯反应制得O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯，再由2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺与水合肼反应制得2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺，再将O-甲基异脲双氨基甲酸甲酯与2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺反应制得非班太尔。本发明具有生产过程清洁安全和能实现工业化生产的优点。
文档编号C07C319/20GK101412689SQ200810235598
公开日2009年4月22日 申请日期2008年12月1日 优先权日2008年12月1日
发明者刘祥宜, 张建峰, 朱建民, 邢国平 申请人:常州亚邦齐晖医药化工有限公司