铁-碳水化合物配合化合物的制作方法

专利名称：：铁-碳水化合物配合化合物的制作方法铁-碳水化合物配合化合物本发明涉及一种除铁(III)外还含有铁(II)的铁-碳水化合物配合化合物、其制备方法、包含该配合化合物的药剂及其用于治疗缺铁性贫血症的用途。根据现有技术，缺铁引起的贫血症主要通过含铁(III)药剂的肠胃外投药、尤其是通过口服含铁(II)或铁(III)药剂来治疗或预防。因而，不曾对铁(II)进行过肠胃外投药。实践中经常使用的一种制剂是水溶性氢氧化铁(III)-蔗糖配合物(Danielson,Salomonson,Derendorf,Geisser,DrugRes.,巻46:615-621,1996),该制剂尤其适用于肠胃外投药。WO2004/037865Al公开了一种水溶性氬氧化铁(III)^灰水化合物配合物，主要是肠胃外使用，但也可以口服。它是一种带有葡萄糖当量5-20的麦芽糖糊精的铁(III)配合物，具有80-400kDa的分子量。另一种可以口服的成功应用的制剂基于氢氧化铁(III)-多麦芽糖配合物，具有约50kDa的分子量，可以从Maltofer⑧商业获得。市场上可得的口服铁(II)制剂特别是铁(II)的富马酸盐、硫酸盐和乙醇酸盐。临床研究已经表明铁(II)化合物的吸收通常更为迅速。根据一些理论，口服时，铁(III)经二价中间态被吸收[Hentze,M.W.,Muckenthaler,M.U.和AndrewsN.C.(2004)Balancingacts:MolecularControlofMammalianIronMetabolism,Cell,117,285-297]。然而，铁(II)因其高毒性而不能经肠胃外投药。口服导致副作用增加。因而口服铁(II)也不是优选的。因而，本发明基于这样一个目标提供一种改进的药剂，由此尤其在口服时铁被身体非常良好地吸收。特别地，铁应当被尽可能快地吸收并且应当比纯铁(II)制剂具有更好的耐受性。依据本发明，该目标通过提供一种具有高的铁(II)含量和可耐受的低毒性铁-碳水化合物配合化合物来实现。本发明由此提供一种铁-碳水化合物配合化合物，特征在于，基于配合化合物中铁的总量，其铁(II)含量至少为2重量％。本发明的铁-碳水化合物配合化合物尤其是低核或多核铁化合物，其中铁原子彼此连接，尤其通过氧原子和/或羟基，而其中的碳水化合物以部分配合结合和/或通过氢桥键结合存在。此外，如下所述，氧化的碳水化合物分子能够以经羧酸酯基配合结合的形式存在。该铁-碳水化合物配合化合物另外还可以配合结合或经氢桥键结合地包含水。本发明的铁-碳水化合物配合化合物特征在于它们的铁(II)含量。这意味着在本发明的铁-碳水化合物配合化合物中，一些铁以2+氧化态存在。其余铁几乎仅以3+氧化态、即铁(III)存在于本发明的铁-碳水化合物配合化合物中。因而，这些就是所谓的"混合价，，化合物，其中的金属以多种氧化态共同存在。根据本发明，总铁含量中的铁(II)含量为至少2重量％,优选多于3重量％,基于铁-碳水化合物配合化合物中铁的总量。优选地，总铁含量中的铁(II)含量为3-50重量％,更优选5-40重量％,特别优选7-35重量％,每种情形都基于铁-碳水化合物配合化合物中铁的总量。特别地，铁(II)含量可以通过滴定测量法(例如参见JanderJahr,Mafianalyse[容量分析〗第15版，VerlagWalterdeGruyter,1989)测定。这种分析中，先用&02测定总含铁量，然后不使用1"1202而测定铁(111含量，由所得的差确定铁(II)含量。铁-碳水化合物配合化合物中铁的总重量含量优选5-40重量％，更优选10-30重量％。在优选的实施方式中，该配合化合物中碳水化合物(或多种碳水化合物)的重量含量为10-80重量％,优选20-70重量％，特别优选35-65重量％。本发明范围中，基于铁-碳水化合物配合化合物重量的数量数据始终基于本发明铁-碳水化合物配合化合物的总重，例如包括如下所述任选由制备而产生的水含量。除了铁(III)、铁(II)以及一种或多种碳水化合物，本发明的铁-碳水化合物配合化合物还包含羟基(通常标为OIT)、氧代基(通常标记为02—)、任选的其它阴离子和水。本文中写为Off或02_的离子化形式并不理所当然地是这种情形这些基团在与铁阳离子键合中具有或多或少共价键合的含量。这是本领域技术人员普遍公知的。除了碳水化合物，本发明的铁-碳水化合物配合化合物还可以包含其它配位体，例如羧酸，如葡萄糖酸、乳酸等。本文中，本发明铁-碳水化合物配合化合物中的水含量可以合乎目的地为不超过10重量％,取决于干燥条件。优选地，水含量为2-8重量％。本发明的铁-碳水化合物配合化合物例如具有以下组成-5-40重量％的铁，其中基于总铁量，优选3-50重量％、更优选5-40重量％的《失以4失(II)的形式存在，-10-80重量％、优选20-70重量％、特别优选35-65重量％的一种或多种碳水化合物，-其余键合形式的氧和氢(除了在碳水化合物中之外)以及任选的其它元素。如上所述，元素氧和氢尤其以羟基、氧代基以及任选的水的形式存在。除了铁、碳、氧、氢和氮之外，其它元素例如可以因制备期间所用铁(III)盐、以及任选地，制备期间所用酸和/或碱的引入而产生。由此，它们例如是氯(例如来自CD;硫，例如来自硫酸根(S042-);氮，例如来自硝酸根(NCV);以及碱金属和碱土金属，来自所用的碱如石咸金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐等。其它元素的含量通常少于15重量％、更优选少于10重量％,基于本发明铁-碳水化合物配合化合物的重量。优选以下组成-10-30重量％的铁，其中基于总铁量，优选5-40重量％的铁以铁(II)的形式存在，-20-70重量％的一种或多种碳水化合物，-其余键合形式的氧和氢(除在碳水化合物中之外)以及如上所述任选的其它元素。在本发明的一个实施方式中，本发明的铁-碳水化合物配合化合物的重均分子量为10-80kDa，优选12-65kDa，尤其优选为15-60kDa。本文中，该重均分子量通过对标准物普鲁兰多糖(Pullulan)的凝胶渗透色"i普法测定(例々口，^口Geisser等在Arzneim.Forsch./DrugRes.42(II),12,1439-1452(1992),2.2.5段中所述)。本发明的铁-碳水化合物配合化合物包含一种或多种碳水化合物，它们以例如与铁或含铁的局部结构形式配合结合和/或通过氢桥键与铁或配合化合物包含至少一种碳水化合物，例如选自天然^暖水化合物或合成碳水化合物衍生物，如淀粉、水解淀粉，如糊精(尤其是麦芽糊精、麦芽糖浆、葡萄糖浆)、环糊精、葡聚糖、糖类。根据本发明，术语碳水化合物或碳水化合物配位体包括所有天然碳水化合物、所有合成或半合成的碳水化合物衍生物和糖类。此外，根据本发明，术语碳水化合物还包括这样的碳水化合物配位体，该碳水化合物配位体来自本发明的优选制备方法，也即4失(iii)盐与碳水化合物反应在氧还反应意义上发生碳水化合物的氧化与铁(iii)的还原而形成铁(ii)。在这种氧化还原反应中，通常进行碳水化合物的醛和/或酮基(在碱性介质中重排之后)的氧化，生成羧基，例如已知的对碳水化合物的检测方法也基于此。在此情况下在一定程度上原位形成且包含羧基的经氧化碳水化合物-配位体分子当然也包含在本发明范围之内。羧基可以通过氢桥键或带负电荷的羧酸酯基与铁或含铁的局部结构键接而存在，通常直接与铁键接。由此，该氧化的碳水化合物分子还特别包含羧基，它还致使碳水化合物配位体与铁更强力的键接。由以上还可以看出铁-碳水化合物配合化合物制备期间本发明所使用的碳水化合物优选那些具有将铁(m)还原为铁(ii)能力的。如，尤其是麦芽糊精和麦芽糖浆，k:及葡萄糖浆。碳水化合物及其衍生物例如描述在R6mpp-Lexikon,BiotechnologieundGentechnik[R6mpp百科全书，生物技术和基因工程],GeorgThiemeVerlag1999中，以及描述在LehrbuchderLebensmittelchemie[食品化学教科书],H,D.Belitz和W.Grosch,第4版，Springer-Verlag中。如本领域技术人员所知，它们特别包括天然物类的多羟基羰基化合物及其低缩聚物(Oligokondensate)和缩聚物。非缩合的代表物，如单糖，具有含至少三个C原子和至少一个手性中心的碳链。本发明包括本发明所述碳水化合物的所有异构体，包括结构异构体、对映异构体或非对映异构体，及其衍生物。最广泛使用的是具有五或六个C原子的单糖。二糖和多糖由经糖苷键链接的单糖组成。单糖例如包括葡萄糖和果糖。二糖例如包括砂糖、乳糖和麦芽糖。低聚糖例如包括棉子糖。多聚糖特别包括淀粉及其衍生物以及葡聚糖(来自细菌的表多糖)。淀粉衍生物，例如糊精，是本发明特别优选的。根据ROmpp-Lexikon,BiotechnologieundGentechnik[R6mpp百科全书，生物技术和基因工程](ibd.)的术语糊精是对通式为(C6H!oOs)nXH20的D-葡萄糖单元的各种低聚或高聚物的总称，它们通过淀粉与例如稀酸在热作用下或在酶作用下不完全水解而形成。本发明优选的碳水化合物是优选未完全水解、DE值在0到100的淀粉。根据本发明，它包括糊精，例如麦芽糊精和麦芽糖浆，以及葡萄糖浆。本发明特别优选的麦芽糊精优选通过玉米淀粉或马铃薯淀粉用oc-淀粉酶的酶裂解而制备。这些产物中的水解程度通常由所谓的DE(葡萄糖当量)值描述。为此目的，测定淀粉溶液在水解进程中促使还原的能力的增力o。天然淀粉DE=0,完全水解为葡萄糖后的理论DE值为100,完全裂解成为麦芽糖得到DE值为52.6。本发明优选的水解淀粉麦芽糊精和麦芽糖浆合乎目的地具有约3-50的DE值。本文中，麦芽糊精和麦芽糖浆之间的过渡通常是平滑的。由于它们水解程度较低，麦芽糊精当然具有比麦芽糖浆更低的DE值。葡萄糖浆通常具有比麦芽糖浆更高的DE值(特别是高于50),就此而言麦芽糖浆与葡萄糖浆之间的过渡通常也是平滑的。本发明文中，所提及的葡萄糖浆通常具有高于50的DE值。根据本发明，优选使用的麦芽糊精和麦芽糖浆优选具有5-45的DE值，特别优选7-40。根据本发明，葡萄糖当量特别通过重量分析测定。对此，碳水化合物在水溶液中与费林溶液在沸腾条件下反应。反应定量地进行，即直到费林溶液不再发生脱色。将沉淀出的铜(I)氧化物在105。C下干燥至恒重并重量分析测量。从得到的数值，将葡萄糖含量(葡萄糖当量)计算作为％重量/重量糊精干基物质。例如可以使用以下溶液进行操作25ml的费林溶液I，混以25ml的费林溶液II;10ml的碳水化合物水溶液(10%mol/vol.)(费林溶液I:溶解在500ml水中的34.6g硫酸铜(II);费林溶液II:溶解在400ml水中的173g酒石酸钾钠和50g氢氧化钠)。DE值也可以通过Lane和Eynon(ISO5377-1981(E))法滴定测量，在第一次逼近中得到可比较的结果。优选使用的碳水化合物的数均分子量合乎目的地为至多约50,000。本发明还提供一种用于制备铁-碳水化合物配合化合物的优选方法，包括步骤a)制备碳水化合物的含水的溶液或悬浮液，b)添加铁(III)盐，优选在7-13范围的恒定pH下，c)加热该含水的溶液或悬浮液，d)冷却该含水的溶液或悬浮液，并且e)分离形成的铁-碳水化合物配合化合物。根据本发明，步骤b)中还可以使用铁(II)盐或铁(II)盐与铁(III)盐的混合物。此时，可以省去还原性碳水化合物的使用。根据本发明，铁-碳水化合物配合化合物制备期间，还可以添加额外的还原剂，例如维生素C、二氢黄酮或超氧化物(Hyperoxide)，它们促进铁(III)到铁(II)的还原。在本发明方法的优选实施方式中，在步骤d)冷却含水的溶液或悬浮液之后，使用步骤d，)调节含水的溶液或悬浮液的pH至生理学可接受的值，优选约5-9。步骤d，)后尤其要分离出任选在反应期间形成的固体，其后可沉淀并分离出铁配合物。步骤b)中铁(III)盐(或者铁(II)盐，或者铁(III)与铁(II)盐的混合物)的添加例如通过在搅拌下滴加溶液或悬浮液来进行。可优选使用的铁(III)盐(或铁(II)盐)为水溶性的无机或有机酸盐，或其混合物，例如卣化物，如氯化物，或者碌u酸盐。在相应条件下也可以使用铁的氢氧化物。优选生理上可接受的盐。特别优选使用氯化铁(III)水溶液，更优选与具有还原性的碳水化合物一起。也可以使用硫酸铁(III)溶液以及《失(III)盐溶液混合物。铁(m)盐(或者铁(ii)盐，或者铁(in)与铁(ii)盐的混合物)的添加根据本发明合乎目的地在7-13的pH值下进行，优选在9-12的pH下。为了达到这些pH值并在反应期间保持恒定，合乎目的地添加碱，特别是例如碱金属或石咸土金属的氬氧化物，如钠、钾、4丐和镁的氬氧化物，特别优选氢氧化钠；或碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐。例如，该方法可以如此进行将碳水化合物水溶液加热到期望的温度，例如50-70°C,滴加石咸和铁(III)盐溶液以使pH保持恒定(例如偏离最多1,优选0.5pH单位)，任选地保持温度基本恒定。在此pH下，铁(III)盐(或者铁(II)盐，或者铁(III)与铁(II)盐的混合物)充分反应形成铁(III)-或(铁(II))-氢氧化物键。同时，也已进行与碳水化合物的配合物形成。当添加铁(III)盐溶液(或者铁(II)盐溶液，或者铁(III)与铁(II)盐溶液的混合物)与碱溶液结束后，将所得溶液或悬浮液加热。发生另外的反应，其中一部分铁(III)优选通过所用碳水化合物中所含醛基还原为铁(n)。此时，优选溶液的加热在高于80。c的温度进行，优选高于90。C，更优选在水的沸点(常压下100°C)。步骤c)的加热处理合乎目的地进行至少30min。该加热处理通常不超过5h。然后将溶液冷却，优选冷却至0-30。C,特别是25。C(室温)。反应后，将所得溶液或悬浮液冷却以及任选地稀释。冷却后，优选将pH调节至5到9之间生理学可接受的值，优选5.5-8.5。可用的酸为无机酸或有机酸或其混合物，特别是氲卣酸，如氯化氢或盐酸水溶液，或硫酸。然后可以分离可能存在的固体和杂质，例如通过过滤或离心分离。上述条件下，可以得到本发明的铁-碳水化合物配合化合物，其铁(II)含量至少2重量％,基于铁量。本发明的铁-碳水化合物配合化合物通常易溶于水。根据本发明，这意味着在25。C优选超过30g、更优选超过35g、特别优选超过40g的根据本发明的铁-碳水化合物配合化合物溶解在100g的水中。最大溶解度例如为约100g-120g,每种情形在25。C在每100g的水中。于药剂的制备。为此，将溶液经反渗透或渗析纯化。纯化特别地还可用于除去盐。然而，还可以先从溶液分离铁(III)(II)-碳水化合物配合化合物，例如通过用醇沉淀，如链烷醇，如乙醇或丙醇。用此方式获得的本发明的铁配合物可以另外地,皮后处理以进一步纯化，例如通过将它与乙醇混合，过滤该混合物并真空干燥。含有铁-碳水化合物配合化合物的溶液在反渗透或渗析后，还可以通过喷雾干燥进行分离。本发明还提供一种含有本发明铁-碳水化合物配合化合物的药剂。特别地可以从本发明的铁-碳水化合物配合化合物制备灭菌水溶液。本发明的溶液尤其适用于口服，但是它们也可以肠胃外使用，用于注射或输液，例如肩争月永内或月几内。能经肠胃外投药的溶液可以通过常规方法制备，任选地一并使用用于肠胃外溶液的常^见添加剂。可以如此配制溶液以4吏它们例如通过注射或输液而能够以原样被给药，例如在盐水中。对于口服，本发明的配合物能够以常规方式与常规赋形剂被压制成片剂或填入胶嚢。其中存在铁(III)(II)配合化合物的可在较长时期内稳定的制剂，如片剂(咀嚼片、膜片、泡腾片)、泡腾粒、粉末混合物、药嚢例如也是适宜的。口服的固体单位剂型含有例如40mg至120mg、更优选60mg至100mg铁。然而，优选以可々大用制剂形式口服其水溶液，例如糖浆、酏剂、溶液、悬浮液或果汁。本发明的药剂可以任选地包含其它成分，例如常^见药物载体或辅助成分，如粘结剂或润滑剂、稀释剂、崩解剂、填料等。片剂可以涂有常规成膜剂。如果需要，还可以添加香料、调味料和染料。本发明的药剂还可以任选地包含其它药物活性成分，选自维生素如抗坏血酸，痕量元素，矿物质，营养素和辅助因子。其它药物活性成分优选维生素|3-胡萝卜素、硫胺(维生素、核黄素(维生素B2)、吡哆素(维生素B6)、氰钴胺素(维生素B12)、胆钙化醇(维生素D3)、a-生育盼(维生素E)和生物素(维生素H);辅助因子泛酸、烟酰胺和叶酸；痕量元素/矿物质铜、锰、锌、钙、磷和/或镁以及营养素氨基酸、寡肽、碳水化合物和脂肪，任选地以生理学可接受的盐的形式。可能的生理学可接受的盐是所有常规的生理学上可接受的盐，优选无机酸或碱的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、氯化物、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐或氪氧化物；或有机酸盐，如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐等。该其它药物活性成分还可以以水合物或溶剂化物的形式存在。磷优选以磷酸盐或磷酸氬盐的形式添加。本发明的"混合价化合物，，稳定且能有针对性地向生理学环境释放铁(II)或铁(III)。不限于任何理论，多核的氢氧化铁以化学基质的形式存在于本发明的化合物中，碳水化合物配合结合和/或通过氢桥键结合。除了铁(III),铁(II)也可以存在于本发明的铁-碳水化合物配合化合物中，但是以此形式令人惊奇地具有降低的毒性。本发明氢氧化铁-碳水化合物配合化合物的大部分具有约200mgFe/kg体重~600mgFe/kg体重的LD5。值。该LD5。值在老鼠上静脉注射测定。与此对照，例如，硫酸亚铁(II)的LDso仅为11mgFe/kg体重，同样在老鼠上静脉注射测定(Berenbaum等人，1960，在P.Geisser,M.Baer,E.Schraub:ArzneimittelforschungDrugResearch42(II),12，1439-1452(1992)中引用)。本发明还提供本发明铁(III)-铁(II)-碳水化合物配合物用于治疗和预防缺铁性贫血症以及用于制备治疗缺铁性贫血症的药剂的用途。该药剂适用于人医学和兽医学中。由此，本发明的铁-碳水化合物配合化合物也适用于制备用以患有治疗缺铁性贫血症症状的患者的药物，所述症状为例如，疲劳、驱动力缺乏、注意力低下、认知率低、辞不达意、健忘、面色苍白、易激动、心跳加速(心动过速)、舌部肿痛、脾肿大、孕妇偏食(异食痺)、头疼、食欲不振、抵抗力低下和抑郁。铁性贫血、儿童和青少年潜在缺铁性贫血、胃肠道异常引起的缺铁性贫血、失血如胃肠道出血(例如溃疡、癌、痔疮、炎性紊乱、阿司匹林摄入引起的)、月经或受伤引起的缺铁性贫血、口炎性腹泻(口炎性腹泻)引起的缺铁性贫血、节食特别是儿童和青少年挑食导致的铁摄入减少而引起的缺铁性贫血、缺铁性贫血导致的免疫缺陷、缺铁性贫血导致的大脑功能损伤以及不宁腿综合征的药物。本发明所用铁-碳水化合物配合化合物尤其通过口服或肠胃外给药。日剂量例如为每日施用10到500mg的铁(III)/(II)。铁缺乏或缺铁性贫血患者例如，每一情况下100mg铁(m)/(n)，每日摄入2-3次、，孕妇每一情况下60mg铁(III)/(II),每日摄入1-2次(每次以铁(III)/(II)而不是以配合物计算)。可以没有顾虑地在几个月的时期内服用，直到铁状态改善为止，例如通过患者的血红蛋白值、铁传递蛋白饱和度以及铁蛋白值反映，或者直到缺铁性贫血引起的大脑功能损伤、免疫响应或不宁腿综合征的症状有期望的改善为止。本发明的制剂可以被儿童、青少年和成人服用。根据本发明的使用，特别是通过铁、血红蛋白、铁蛋白和铁传递蛋白值的提高，尤其是在年轻人和儿童中，还包括在成人中，伴随着在短期记忆测试(STM)中、在长期记忆测试(LTM)中、在瑞文推理测试(progressiveMatricesnachRaven)中、在Wechsler成人智力量表(WAIS)中和/或在情绪因数(emotionalKoeffizient)中(BaronEQ-i,YV测试；青少年版)中的改善，或者嗜中性粒细胞水平、抗体水平和淋巴细胞功能水平的改善。制备实施例实施例1-4的结果汇总在表1中。百分比数据基于质量百分比。实施例1在60°C,将300g糊精(DE值33)溶解在750ml的水中。在60。C且pH恒定为11土0.5,将341gl2。/oFeCl3和444g30。/。NaOH在30分钟内计量加入。将该反应溶液加热至IO(TC并保持在该温度下30min。将反应溶液冷却到25。C并用20%HC1将pH从7.9调节到8.0。将溶液在7,000转每分下离心分离30min,然后在AF-50过滤器上过滤。将产物通过以体积比1:2.4(反应溶液乙醇)添加92%乙醇沉淀出来，并在1小时沉降时间后分离。将油状粗产物与92%乙醇混合直到固体生成(2x200mL),将其滤出然后在50。C、125mbar下干燥16小时。得到126g黑色无定形粉末。实施例2在6(TC,将194g糊精(DE值33)溶解在387ml的水中。在60。C且pH恒定为11±0.5,将176g12o/0FeCl"p229g30%NaOH在30分钟内计量加入。将该反应溶液加热至iocrc并保持在该温度下30min。将反应溶液冷却到25。C并用30%NaOH将pH从7.2调节到8.0。将溶液在AF-50过滤器上过滤。将产物通过以体积比1:2.4(反应溶液乙醇)添加92%乙醇沉淀出来，并在1小时沉降时间后分离。将油状粗产物与92%乙醇混合直到固体生成(4x200mL),将其滤出然后在50°C、125mbar下干燥16小时。得到75g黑色无定形粉末。实施例3在60°C,将300g糊精(DE值11)溶解在1200ml的水中。在60。C且pH恒定为11±0.5,将660g6.2%FeCl3和440g30%NaOH在30分钟内计量加入。将该反应溶液加热至100。C并保持在该温度下30min。将反应溶液冷却到25。C并用20%HC1将pH从9.4调节到8.0。将溶液在7,000转每分下离心分离30min，然后在AF-50过滤器上过滤。将1,400ml反应溶液通过以体积比1:2.4(反应溶液乙醇)添加92%乙醇形成沉淀，并在1小时沉降时间后分离沉淀。将油状粗产物与92%乙醇混合直到固体生成(300mL),将其滤出然后在50。C、125mbar下干燥16小时。得到50g黑色无定形粉末。实施例4在60°C,将251g麦芽糖浆(80%水溶液-DE值39)溶解在1,200ml的水中。用16ml30。/。NaOH将溶液的pH调节到11.0。在60。C且pH恒定为11±0.2的600g6.2o/oFeCl3和372g30%NaOH在60分钟内计量加入。将该反应溶液加热至IO(TC并保持在该温度30min。将反应溶液冷却到25。C并用20y。HCl将pH从7.9调节到6.0。将溶液在AF-50过滤器上过滤。将一半反应溶液通过以体积比1:2.4(反应溶液乙醇)添加92%乙醇进行沉淀，并在1小时沉降时间后分离粗产物。将油状粗产物与92%乙醇混合直到固体生成(300mL)，将其滤出然后在5(TC、125mbar下干燥16小时。得到37g黑色无定形粉末。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>1)依据ASTMD5291测定并对脱水葡萄糖计算的碳含量2)通过以普鲁兰多糖为标准物的GPC测定3)P=Mw/Mn(多分散性)权利要求1.铁-碳水化合物配合化合物，特征在于基于配合化合物中的总铁量，铁(II)含量为至少2重量％。2.根据权利要求1的铁-碳水化合物配合化合物，特征在于基于配合化合物中的总铁量，铁(II)含量为3~50重量％。3.根据权利要求l或2的铁-碳水化合物配合化合物，特征在于基于铁-碳水化合物配合化合物，碳水化合物含量为10~80重量％。4.根据权利要求1-3任一项的铁-碳水化合物配合化合物，特征在于基于铁-碳水化合物配合化合物，铁的含量为5~40重量％。5.根据权利要求l-4任一项的铁-碳水化合物配合化合物，特征在于其包含-5-40重量％的铁，其中基于总铁量3-50重量％的铁以铁(II)的形式存在，-10-80重量％的一种或多种碳水化合物，-其余键合形式的氧和氢(除在碳水化合物中之外)以及任选的其它元素。6.根据权利要求l-5任一项的铁-碳水化合物配合化合物，特征在于其包含-10-30重量％的铁，其中基于总铁量5-40重量％的铁以铁(11)的形式存在，-20-70重量％的一种或多种碳水化合物，-其余键合形式的氧和氬(除在碳水化合物中之外)以及任选的其它元素。7.根据权利要求l-6任一项的铁-碳水化合物配合化合物，特征在于其重均分子量为10-80kDa。8.根据权利要求l-7任一项的铁-碳水化合物配合化合物，特征在淀粉、水解淀粉，糊精(尤其是麦芽糊精:'麦芽糖浆、葡萄糖浆)、环糊精、葡聚糖和糖类。9.根据权利要求l-8任一项的铁-碳水化合物配合化合物，特征在于所述碳水化合物为水解淀粉。10.用于制备前述权利要求任一项所述铁-碳水化合物配合化合物的方法，包括步骤a)制备碳水化合物的水溶液或悬浮液，b)添加铁(III)盐，优选在7-13范围的恒定pH，c)加热该水溶液或悬浮液，d)冷却该水溶液或悬浮液，并且e)分离形成的铁-碳水化合物配合化合物。11.根据权利要求10的方法，特征在于在步骤d)冷却水溶液或悬浮液之后，还包含步骤d')调节水溶液或悬浮液的pH至5到9的值。12.根据权利要求IO或11的方法，特征在于铁(III)盐选自氯化铁(III)和硫酸铁(III)。13.根据权利要求10-12任一项的方法，特征在于在步骤c)中水溶液或悬浮液在高于80。C加热至少30min。14.根据权利要求10-13任一项的方法，特征在于步骤b)中添加铁(III)盐期间和/或步骤c)中加热期间，保持pH恒定。15.根据权利要求11-14任一项的方法，特征在于步骤d，)后分离出任选存在的固体，其后从所得溶液沉淀并分离出铁-碳水化合物配合化合物。16.根据权利要求15的方法，特征在于通过过滤或离心分离进行固体的分离。17.根据权利要求15或16的方法，特征在于用一种或多种醇进行铁-碳水化合物配合化合物的沉淀，所述醇例如是乙醇或丙醇。18.根据权利要求15-17至少一项的方法，特征在于随后将分离的铁-碳水化合物配合化合物与乙醇混合，过滤该混合物并真空干燥。19.铁-碳水化合物配合化合物，尤其是可由权利要求10-18任一项所述方法得到的铁-碳水化合物配合化合物。20.药剂，其含有权利要求l-9或19任一项所述铁-碳水化合物配合化合物。21.权利要求1-9或19任一项所述铁-碳水化合物配合化合物用于治疗缺铁性贫血症的用途。22.权利要求1-9或19任一项所述铁-碳水化合物配合化合物用于制备用以治疗缺铁性贫血症的药剂的用途。23.权利要求21或22所述铁-碳水化合物配合化合物的用途，用于口服或肠胃外给药。24.权利要求21-23任一项所述铁-碳水化合物配合化合物的用途，其中所用剂型为液体制剂，包括可饮用的制剂，如糖浆、酏剂、溶液、悬浮液或果汁。25.权利要求21-24任一项所述铁-碳水化合物配合化合物的用途，用于制备用以治疗患有缺铁性贫血症的症状的患者的药剂。26.权利要求25所述铁-碳水化合物配合化合物的用途，其中所述症状包括疲劳、驱动力缺乏、注意力低下、认知率低、辞不达意、健忘、面色苍白、易激动、心跳加速(心动过速)、舌部肺痛、脾肺大、孕妇偏食(异食踌)、头疼、食欲不振、抵抗力低下和抑郁。27.权利要求21-26任一项所述的用途，用于制备用以治疗孕妇缺铁性贫血、儿童和青少年潜在缺铁性贫血、胃肠道异常引起的缺铁性贫血、失血如胃肠道出血(例如溃疡、癌、痔疮、炎性紊乱、阿司匹林才聂入引起的)、月经或受伤引起的缺铁性贫血、口炎性腹泻引起的缺铁性贫血、节食特别是儿童和青少年挑食导致的铁摄入减少而引起的缺铁性贫血、缺铁性贫血导致的免疫缺陷、缺铁性贫血导致的大脑功能损伤以及不宁腿综合征的药剂。全文摘要本发明提供一种特征在于铁(II)含量的铁-碳水化合物配合化合物。本发明还提供该铁-碳水化合物配合化合物的制备方法及其用于治疗缺铁性贫血症的用途。文档编号C07H23/00GK101589064SQ200880002590公开日2009年11月25日申请日期2008年1月15日优先权日2007年1月19日发明者P·盖瑟,S·赖姆申请人:维福(国际)股份公司