作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的式(Ⅰ)化合物的制作方法

专利名称：：作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的式(Ⅰ)化合物的制作方法作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的式(I)化合物本发明涉及新颖的化合物，特别是新颖的苯基丙胺衍生物和其组合物，及它们作为药学活性剂的用途。本发明涉及作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的化合物，包括二肽基肽酶类，如二肽基肽酶-IV和二肽基肽酶-II,用于预防、延緩进程或治疗涉及丝氨酸肽酶的人类疾病。本发明特别涉及作为二肽基肽酶-IV酶抑制剂的化合物("DPP-IV抑制剂")，其可用于治疗或预防涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及二肽基肽酶-IV酶的这些疾病中的用途。更具体而言，本发明化合物具有以下通式(I):其中m是0、1、2、3、4或5;p是0或1;每个W独立选自卣素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、环烷基；且T选自任选地被取代的芳基、任选地被取代的烷基、氢、卣素、烷氧基、卣代烷K^、COO-烷基、芳氧基；及其可药用盐和N-氧化物；不包括1-(3画#^-4-苯基-丁基)-吡咯烷-2隱甲酸曱酯。定义"烷基"代表支链或支链烷基，优选代表直链或支链Ch8烷基，特别优选代表直链或支链d-6烷基；例如甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。术语烷基还包括"烷二基"，其代表通过两个不同的碳原子键合于分子的直链或支链烷二基。烷基任选被一个或多个取代基取代，优选1至3个取代基。取代基优选氟、羟基、氰基、(C,-C4)-烷氧基、(d-C4)-烷氧基羰基、氨基、(C广C4)-烷基氨基、二-(C广CO-烷基氨基、(C广C4)-烷氧基羰基氨基或(d-C4)-烷基g氨基。特别优选氟代烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、CH3CHF-、CH3CF2-。"烷二基"优选代表直链或支链CM2烷二基，特别优选代表直链或支链C-6烷二基；例如甲烷二基(-CHr)、1，2-乙烷二基(-CH2-CH2-)、l，l-乙烷二基((誦CH(CH3)-)、l，l隱、1，2画、1，3-丙烷二基和l，l-、1，2-、1，3醫、1，4-丁烷二基，特别优选甲烷二基、l，l-乙烷二基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基。"环烷基"代表任选被取代的具有3至6个碳原子的饱和脂环部分。该基团可以是多环系统。这个术语是指如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等基团。该基团可任选被一个或多个取代基取代，取代基相同或不同且选自氟、羟基、氛基、(CrCO-烷氧基、(C广C4)-烷氧基羰基、氨基、(C广CO画烷基氨基、二-(d-C4)-烷基氨基、(d-C4)-烷氧基羰基氨基或(d-C4)-烷基絲絲等。"烷氧基"、"烷氧基烷基"、"烷氧基羰基，，、"烷lL^羰基烷基"和"面代烷基"等的每个烷基部分与上述"烷基"定义具有相同的含义，尤其在线性、饱和度、优选的大小和任选取代方面。"芳基"代表芳族烃基，优选(:6-1()芳族烃基；例如苯基、萘基，尤其是苯基。芳基优选苯基、萘基或5至10元杂芳基，更优选苯基或5至6元杂芳基。芳基任选被取代，优选无、单、双或三取代。取代基优选卣素、硝基、氰基、曱酰基、酰胺基、羟基、氨基、(d-C4)-烷基氨基、二-(C广C4)-烷基氨基、(C广Ci)國烷基、(C广C4)-卣代烷基、(C广C4)-烷氧基、(C广C4)國卤代烷氧基、(d-C4)-烷氧基羰基、(d-C4)-链烷磺酰基、(C广C4)-烷基-羰基、(C广C4)-烷氧基絲絲或(C广C4)-烷基羰基絲。"面素"代表氟、氯、溴或碘，优选代表氟、氯或溴，特别优选代表氟。盐优选生理上可接受的盐，当适用时通过加入酸或碱形成。在本发明的一个实施方案中，提供了式(II)化合物及其可药用盐和N-氧化物其中n和m各自独立地是O、1、2、3、4或5;p是0或1;每个RM虫立选自卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、环烷基；且每个W独立选自自素、烷基、卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、coo-烷基、芳氧基；且当n是2或大于2时，两个W取代基可一起形成5或6元环。p优选1。W优选独立选自S素、烷基、离代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、coo-烷基、芳氧基。R2优选独立选自-CF3或-0-CF3。n优选1或2。在本发明的一个实施方案中，提供了式(III)化合物其中Ri和m如上文所述;且A选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在一类化合物中，m是3。在另一类化合物中，n是l、2或3。在本发明第二个实施方案中，提供了式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R"、R^和R^各自独立选自囟素、烷基、卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、环烷基；且R2、n和p如上文所定义。p优选是l。在本发明第三个实施方案中，提供了式(V)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中A、R1A、RJB和R^如上文所述。R1A、R化和R，c优选各自独立选自氟、烷基或卣代烷基。R1A、R^和R^都特别优选是氟。式(I)-(V)化合物作为盐或两性离子以游离形式存在。在本说明书中，除非另外指出，如"式(I)-(IV)化合物"的短语将被理解为包括任意形式的所述化合物，例如游离碱或酸加成盐形式。不适于药用但是可用于例如游离的式(I)-(V)化合物的分离或纯化的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐，也包括在内。仅可药用盐或游离化合物可用于药用(酌情为药物制剂的形式)，其因此是优选的。盐优选生理上可接受的盐，当适用时通过加入酸或碱形成o式(I)-(V)化合物可以以各种互变异构体的形式存在。例如，式(I)-(V)化合物可呈酮-烯醇互变异构。在本i兌明书中，一种可能的互变异构体的结构图同时也包括其他可能的互变异构体。本发明还包括式(I)-(V)化合物的互变异构体。式(I)-(V)化合物可以以多种两性离子的形式存在。例如，式(I)-(V)化合物可呈质子化的氨基型和脱质子化的氯基型。式(I)-(V)化合物可以以旋光活性形式或旋光异构体混合物形式存在，如以外消旋混合物或非对映异构体混合物的形式存在。具体而言，不对称碳原子可以存在于式(I)-(V)化合物及其盐中。本发明包括所有的旋光异构体及其混合物，包括外消旋混合物。在原料中的一个或多个官能团例如g、羟基、氨基或巯基可能需要通过保护基团来保护。关于本文提到的保护的使用，例如为了纯化的目的的盐的形成和异构体的合成可采用保护基团在上述反应步骤中，在原料中的一个或多个官能团，例如羧基、羟基、氨基或巯基可能需要通过保护基团来保护。使用的保护基团可已经存在于前体中，且保护基团应保护所关注的官能团以避免不希望的副反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解及类似反应。容易去除是保护基团的特点，即没有不希望的副反应，通常通过溶剂解、还原、光分解或还可通过酶活性去除，例如在类似于生理状态的条件下，并且它们不存在于终产物中。专业人员知道，或能容易地确定，哪些保护基团适合于在上文和下文中提到的反应。通过这些保护基团对这些官能团的保护，保护基团本身及其去除反应在例如标准参考著作中述及，例如J.F.W.McOmie"有机化学中的保护基团"(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry),Plenum出版社，伦敦和纽约1973,T.W.Greene和P.G.M.Wuts"有机合成中的保护基团"(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),第三版，Wiley，纽约1999,"肽"(ThePeptides),第三巻(编辑E.Gross和J.Meienhofer)，Academic出版社，伦敦和纽约1981，"有机化学方法"[MethodenderorganischenChemie(M""/^5"wgaw/cc/re附/st^j)]，HoubenWeyl，第四版，第15/1巻，GeorgThiemeVerlag，斯图加特1974，H,D.Jakubke和H.Jescheit"^J^酸、肽、蛋白质"[Aminosauren，Peptide,Proteine(y4柳/"0a"V/s，/^/;ftVfes，/;r她,Vi51)],VerlagChemie，Weinheim，迪尔费尔德和巴塞尔1982,以及JochenLehmann"糖化学单糖及其衍生物"[ChemiederKohlenhydrate:MonosaccharideundDerivate(C7re附/W/jca^/^mto..附柳osacc^nV/ey朋</rfmVflft'v&s),GeorgThiemeVerlag,斯图加特1974。可以以已知的方式从游离碱产生酸加成盐，反之亦然。光学纯型式I化合物能根据已知的方法从相应的外消旋物获得，如具有手性填料的HPLC，或通过与手性和光学纯抗衡离子形成盐，随后通过结晶或色镨法得到。或者，可使用光学纯原料。光学纯型式(I)-(IV)化合物能根据已知的方法从相应的外消旋物获得，如具有手性填料的HPLC，或通过与手性和光学纯抗衡离子形成盐，随后通过结晶或色语法得到。或者，可使用光学纯原料。立体异构混合物例如非对映异构体混合物能以本身已知的方式利用适当的分离方法分离得到其相应的异构体。例如非对映异构体混合物可通过分级结晶、色镨法、溶剂分配及类似方法分离成其单个的非对映体。这种分离可在起始化合物水平或式I化合物本身进行。对映异构体可通过形成非对映异构体盐来分离，例如通过与对映异构体纯手性酸形成盐，或利用色镨法，例如经由使用具有手性配体的色镨基质的HPLC。合成式(I)化合物可使用以下通用流程图来合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>偶联，例如还原胺化类似的，对于式(n)化合物，上述反应流程还使用:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>更具体的反应在下面的反应流程图中给出:使用标准方法可将酸(a)还原成相应的醇(b)，如硼氩化钠还原活化的混合酐，或使用硼烷-THF^^物。通常使用草酰氯和DMSO通过Swern型氧化步骤将醇氧化成相应的醛(c)。然后将醛与环状仲胺(哌啶或吡咯烷)进行还原胺化。可采用还原胺化的标准条件，如三乙酰氧基硼氬化钠。得到的N-BOC-保护产物(d)使用如酸性条件脱保护。可形成任意盐，通常HC1、HBr、磷酸盐或有机酸盐如草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐或三氟乙酸盐等。外消旋物可4吏用本文所述标准方法(色i普法、非对映异构的盐或通过非对映衍生化)分离。15实施例1:a)[(R)-3-羟基-l-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基l-氨基甲酸叔丁酯F丄A/A八fNaBH4,DCM，NEt3^^^^063%FOH在0X:，向(R)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸(2.5g，7.5mmol)在二氯甲烷(DCM)中的溶液中加入三乙胺(l.lml)和氯曱酸乙酯(0.78ml，8.2mmo1)，在室温搅拌溶液15分钟。过滤并在0匸加入硼氢化钠(424mg，11.2mmol)在水(3.5ml)中的溶液中。搅拌反应混合物30分钟，然后温至室温(2小时搅拌)，然后用1MHC1酸化至pH3并用乙酸乙酯萃取。经短色谱(Flashmaster)后，得到灰白色粉末状[(R)-3-羟基-l-(2,4，5-三氟-千基)-丙基-氨基曱酸叔丁酯(1.5g，62%收率)。光镨MS(阳离子)320(M+l)，264(M+l國tBu)'H國匪R(d6-DMSO):1.26(s，9H，tBu);1.54(m，2H，C私-CH，OH):2.51和2.65-2.84(m，2H，CHr千型的)；3.39(m，2H，CH，腸OH、;3.71(m，1H，CH國N);4.39(m，1H，OH);6.67(d，1H，NH);7.28(m，1H，芳族HC-邻位);7.44(m,1H，芳族HC-间位)。b)[(R)誦3國氧代曙l-(2，4，5國三氟画苄基)國丙基卜氨基甲酸叔丁酯^义0+(CO)2CI2,DMSO,TEA,DCM,80%FOH了氟-苄基)-丙基-Jl^甲酸叔丁酯(1.2g，收率80%)。光镨MS(阴离子)316(M國l)'H-NMR(d6-DMSO):1.26(s，9H，tBu);2.50-2.53和2.54-2.63(m,2H，CH!-CHO);2.54-2.63和2.70-2.94(m，2H，12-千型的)；4.16(m，1H，CH-N);6.89(d，1H，NH);7.31(m，1H，芳族HC-邻位);7.47(m，1H，芳族HC画间位)；9.56(s，1H，CHO)。c)[(R)-3-(3-苯基-哌咬-l-基)-l-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基I-絲甲酸叔丁酯向(R)-3-氧代-l-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基卜氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.89mmol)和商品化的3-苯基-哌啶(458mg，2.84mmol)在二氯乙烯(7.5ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.06g，4.75mmo1),并在室温搅拌16小时。通过用乙酸乙酯和水萃取处理来进行后处理。干燥有机层并浓缩，产物经硅胶快速色谦(DCM)纯化。得到白色固体状[(R)-3-(3-苯基-哌啶-l-基)-l-(2，4，5-三氟-:f基)-丙基卜■ll基甲酸叔丁酯(0.77g,1.66mmo1,88%)。光语MS(阳离子)463(M+l)^-NMR(d6-DMSO):1.25(s，9H，tBu);1.33-1.46(m，1H，CHr哌咬);1.46-1.56(m，1H，CH2画哌咬)；1.58(m,2H，N(BOC)-O^CH;rN(哌啶));1.64-1.72(m，1H，CHr腺咬)；1.74-1.82(m，1H，032-哌咬)；1.83-1.97(m，2H，CHr哌咬)；2,29(m，2H，Q^N(哌咬))；2.50-2.55(m，1H，CH2画节型的);2.66(m，1H,CH-艰啶-苯基);2.72-2.78(m，1H，CH2画千型的)；2.77-2.85(m，2H，CHr哌啶)；3.64(m，1H，CH-NHBOC);6.73(d，1H,NH-BOC);7.07-7.37(m，6H，苯基上的芳族质子和氟代芳烃中的HC-邻位)；7."(m，1H，氟代芳烃HC-间位))。17d)(R)画3誦(3國苯基画哌咬画l醫基)画l國(2，4,5-三氟画千基)國丙基胺将[(R)-3-(3-苯基-哌啶-l-基)-l-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基卜氨基甲酸叔丁酯(0.77g，1.66mmol)溶于二悉烷(5ml)中，用4M盐酸水溶液(5ml)处理5小时。蒸发溶剂直接得到(R)-3-(3-苯基-哌咬-l-基)-l-(2，4，5-三氟-千基)-丙基胺二盐酸盐(730mg，1.66mmo1，99%)，并将其冻干成白色粉末。光i普MS(阳离子)363(M+l)1H-NMR(d6-DMSO):(作为HC1盐)1.64-1.72(m，1H，CH2-嗛咬);1.85-1.91(m，1H，CH2-艰咬)；1.91-2.02(m，2H，CH2陽派咬)；2.02-2.11(m，2H，NH陽CHdN(哌咬));2.88-2.94(m，2H,12-节型的)；2.93-2.97(m，1H，CH2-派咬)；3.00-3.11和3.16-3.46(m，2H，CH2陽艰咬)；3.16-3.23(m,iaCH-哌咬，千型的)；3.23-3.31(m,2H，CH，N(哌咬));3.47-3.50(m，1H，CH2-派咬)；3.59(m,1H，CH-NH2);7.26-7.27(m，2H，苯基(邻位))；7.26-7.29(m,1H,苯基(对位))；7.36(m，2H，苯基(间位))；7.56(m,1H，氟代芳烃HC-间位)；7.66(m，1H，氟代芳经HC-邻位)；8.36(sbr，1H，NH3);10.76(sbr,1HNH-哌咬)。库的形成使用上文所述的反应，下面的衍生物可通过下述方法制备。1.N-Boc保护的醛的还原胺化(i)2.脱保护得到终产物，见实施例(ii)_<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>反应可平行进行，产物可作为盐分离，如二盐酸盐。下M示通过上述方法制备的化合物库:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>28(R)-3-吡咯烷-l-基-1画(2，4,5誦三氟曙千基)-丙基胺C"H19F3N2272.32273>卯％通过匪R0.51分钟29R)-3-[(R)-3-(4J-苯基)-吡咯烷-l-基-1-(2，4，5-三氟-节基)-丙基胺C20H22F4N2366.4136799%1.20分钟HPLC-MS系统详述Agilent1100LC色谱系统，用MicromassZMDMS检测。由A(包含5%乙腈和0.05%三氟乙酸的水)和B(包含0.045%三氟乙酸的乙腈)组成的二元梯度作为流动相，WatersXTerraTMC-18色i脊柱(30x3mm,2.5mm粒径)为固定相。使用下述洗脱流程以流速0.6ml/分钟，从10。/。B至95。/oB的线性梯度1.5分钟，接着是以流速0.7ml/分钟，95%B等度洗脱0.5分钟，接着是以流速0.8ml/分钟，95%B等度洗脱0.5分钟，接着是以流速0.8m1/分钟，从95%B至10%B的线性梯度0.2分钟，接着是以流速0.7ml/分钟，10%B等度洗脱0.2分钟。生物学测试对于化合物筛选，采用的试验测定重组人DPP-4裂解合成荧光底物(H-Ala-Pro)2-Rh110的活性。反应在384-孔板中进行。试验緩沖液中的化合物溶液与人重组DPP-4预孵育，通过加入底物启动反应。反应产物通过使用TecanUltra读板器测定荧光强度来定量。对于所测试的每个化合物浓度，计算抑制百分比。为确定IC5o和/或抑制％值，该试验在室温下在384-孔板中使用TECANUltra读板器进4亍。总试验体积是30pl。测试化合物溶于90%(v/v)DMSO/水中，在包含0.05%(w/v)CHAPS的水中稀释至预期测试浓度的3倍。对该试验而言，在每个孔中加入10pl水/CHAPS(土测试化合物)，接着加入10plhDPP4溶液(用1.5x试验緩沖液稀释，即37.5mMTris/HCl，pH7.4，210mMNaCl，15mMKC1和0.05%(w/v)CHAPS)。根据以Bradford法确定的酶浓度，hDPP4最终试验浓度为10pM。室温下预孵1小时后，通过加入10pi底物溶液(底物以1.5x试验緩沖液稀释，最终底物浓度是10pM)启动反应。从线性进程曲线得到化合物对酶活性的效应，并以两个读数确定，第1个在加入底物后(t-0分钟)直接获得，第2个在1小时后^=60分钟)获得。表观抑制常数IC5。，使用非线性回归分析软件(Xlfit，版本4,0;IDBusinessSolutionLtd.,吉尔福德，萨里，英国)，从抑制百分比对抑制浓度的图中计算。化合物编号10nM抑制％199.9299.5397.9498.9599.3698.9798.3899.6999.71099.41199.61299.71499.61599.3化合物编号10nM抑制％1699.51798.41899.21999.22099.12199.62299'62399.52499.32598.62699.52799.72899.12999.4用途本发明涉及本文公开的化合物作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的用途，包括二肽基肽酶类，例如二肽基肽酶-iv和二肽基肽酶-ii，用于预防、延緩进程或治疗涉及丝氨酸肽酶的人类疾病。特别地，本发明涉及本文公开的化合物作为二肽基肽酶-iv酶活性抑制剂的用途。这些化合物可用于人类疾病，包括但不限于自身免疫性疾病，例如多发性硬化、神经病学病症、痴呆、神经变性疾病、情感障碍、其他精神病病症、糖尿病特别是n型糖尿病及其相关病症、关节炎、肥胖、骨质疏术》症和糖耐量异常的病症。dpp-iv酶以作为在体液(血液和脑脊髓液)中循环的可溶形式和作为细胞表面蛋白(称为t细胞活化标志物或cd26)两种形式存在，并涉及广泛的生物学功能。dpp-iv可以裂解许多免疫调节因子、内分泌因子和神经肽。提示这个肽酶在人类或其他物种的很多疾病过程中的潜在作用。dpp-iv抑制剂的效应可包括对dpp-iv酶活性的直接抑制作用，其结果是防止裂解其底物例如神经肽，以及通过阻滞表达cd26/dpp-iv的t淋巴细胞的活化的间接作用。因此，例如本发明化合物可用于预防或治疗丝氨酸蛋白酶例如dpp相关的疾病、障碍和病症。本发明化合物可用于治疗病症，如o神经系统(NS)和非神经系统自身免疫性疾病，免疫性疾病和/或炎症性疾病，如多发性硬化、炎症性肠病和类风湿性关节炎、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、移植。o神经变性疾病和神经病学障碍，如痴呆、认知障碍如认知和/或学习障碍、短或长期记忆状态受损、学习状态受损、其他以大脑胰岛素抵抗、大脑葡萄糖利用率和/或代谢异常为特征和/或以dpp-iv和/或dpp-ii酶多肽底物水平改变为特征的神经系统疾病。另外的实例是慢性神经变性疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化症和急性神经变性疾病，如卒中和脊髓损伤。o精神疾病，如焦虑症、抑郁症、精神分裂症、其他情感障碍和其中涉及dpp-ii和/或dpp-4/cd26和/或这些酶的底物(包括神经25肽、激素)水平可能发生改变的其他神经系统疾病。o糖尿病包括II型糖尿病(其中一些DPP-IV抑制剂在糖尿病动物模型和糖尿病患者临床研究中都表现出有益作用)和直接或间接与糖尿病相关的代谢和其他病症，包括高血糖症、葡萄糖耐量低、胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常、异常脂血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、肠易激综合征、炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、其他炎症状态、炎、肥胖、神经病、神经病学障碍、神经变性疾病、精神病、视网膜病变、肾病、X综合征、卵巢雄激素过多症(多嚢卵巢综合征)和其他病症，其中胰岛素抵抗是其组成部分和/或DPP-IV和/或DPP-II酶的内源性底物4皮减少。o其他适应证o良性前列腺肥大o精子活力/男性避孕o牙龈炎o骨质疏爭>症GIP受体存在于成骨细胞。o疼痛o哮喘o肥胖。生长激素缺乏症o肠损伤oHIV感染或AIDS〇造血o肿瘤侵袭和转移o皮肤疾病o神经源性炎症o心力衰竭o动脉粥样》更化O高血压主题化合物可用于在需要所述抑制的患者如哺乳动物中抑制二肽基肽酶-IV酶的方法，包括施用有效量的所述化合物。本发明进一步涉及制备用于抑制人类和动物的二肽基肽酶-IV酶活性的药物的方法，包括将本发明化合物与药物载体或稀释剂组合。本发明还涉及包含式(I)化合物的组合物。本文所使用的术语"组合物"旨在包括包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接得自特定量的特定成分的组合的任意产品。与药物组合物有关的这一术语旨在包括包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接地得自任意两种或更多种所述成分的组合、络合(complexation)或聚集(aggregation)，或得自一种或多种成分的解离，或得自一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用的任意产品。相应地，本发明的药物组合物包括通过混合本发明化合物和可药用载体生产的任意组合物。"可药用"意思是载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中其它成分相容，并且对其接受者无害。本发明的活性剂可通过任何常规途径施用，特别是肠内，优选口服，例如以片剂或胶嚢剂的形式，或胃肠外，例如以可注射溶液剂或混悬剂的形式。本发明化合物还能与其他药物联合，即"联合制剂"。本发明化合物可单独施用或与全身或局部施用的一种或多种另外的活性剂组合施用。这些活性剂包括非典型抗精神病药，如氯氮平、奥氮平、利培酮，典型抗精神病药如氟哌咬醇、抗癫痫药物、促智药、免疫抑制剂、生长因子、防腐剂、室壁通透性增加因子、干细胞促分裂原、生存因子、胶质细胞系防护剂(gliallineagepreventingagents)、抗凋亡剂、抗应激药物、神经保护剂和抗致热原剂(anti-pyrogenics)以及适用于治疗神经病学病症、情感和注意力障碍、治疗神经/精神障碍、治疗B艮部病变、特别是近视的其他药物，适用于治疗疼痛、尤其是神经病性疼痛、治疗痴呆、治疗急性脑损伤的其他药物，抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖或食欲调节剂、抗高血压剂、HDL27增加剂、胆固醇吸收调节剂、Apo-Al类似物和模拟物、凝血酶抑制剂、醛固酮抑制剂、血小板聚集抑制剂、雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、化疗药物和5-HT3或5-HT4受体调节剂。本文所用术语"联合制剂"，就以上所定义的第1种和第2种活性成分可单独给药，或通过使用具有不同量的成分的不同的固定组合给药，即同时或在不同的时间点给药的意义上而言，尤其定义了"组分包，，。那么，組分包部分可例如同时或按时间先后交错使用，也就是说，对组分包的任意部分而言，在不同时间点和以相等或不同的时间间隔施用。非常优选地，选择时间间隔，以致各部分联合使用各部分治疗疾病的效果大于仅使用任意一种活性成分获得的效果。在联合制剂中所施用活性成分1对活性成分2的总量的比率可以不同，例如，为了符合所要治疗的患者亚群的需要，或可能由于患者的年龄、性别、体重等而有不同需要的单个患者的需要。优选至少有一种有益的作用，例如第1种和第2种活性成分相互增效，特别是协同作用，例如大于加合作用，另外的有利作用，副作用较少，第1种和第2种活性成分中的一种或两者的无效剂量的联合治疗效应，尤其是第l种和第2种活性成分强大的协同效应。应当理解，对方法的讨论中，提及的活性成分意指也包括可药用盐。例如，如果这些活性成分具有至少一个碱性中心，它们可形成酸加成盐。如果需要，也可形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的活性成分也可与碱形成盐。活性成分或其可药用盐也可以以7jc合物或包含其它用于结晶的溶剂的形式使用。具体而言，組合中的治疗有效量的每种活性成分可同时或依次和以任意次序地施用，且组分可单独或作为固定组合施用。例如，本发明的疾病的治疗方法可包括(i)施用以游离或可药用盐的形式第1种活性成分和(ii)施用以游离或可药用盐的形式笫2种活性成分，其同时或以任意次序的依次地、以联合治疗有效量施用，优选以协同有效量施用，例如以与本文所述的量相应的日剂量施用。組合的单个活性成分可在在治疗过程期间的不同时间单独施用，或以分开的或单个组合形式并行施用。此外，术语施用也包括在体内转变为活性成分的活性成分前药的使用。本发明因此将被理解为包括所有这些同时或交替治疗的方案，术语"施用"也被相应地解释。本发明的药物组合物可以以本身已知的方式制备，并适于肠内如口服或直肠以及胃肠外施用于哺乳动物(温血动物)，包括人类，其仅包含治疗有效量的至少一种药物活性成分，或还包含一种或多种药物栽体，尤其是适合于肠内或胃肠外应用的载体。本发明剂型优选的施用途径是口服。新颖的药物组合物包含例如约10%至约100%、优选约20%至约60%活性成分。用于肠内或胃肠外施用的联合治疗的药物制剂是例如以单位剂型的那些，如糖衣片剂、片剂、胶嚢剂或栓剂，此外还有安瓿剂。如果没有另外指出，其以本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干的过程制备。应当理解，由于可通过施用多个剂量单位来达到必要的有效量，在每种剂型的单个剂量中所含的活性成分的单位含量本身不必构成有效量。在制备口服剂型的组合物时，可使用任何常用的药用介质，例如水、二醇类、油类或醇类；或在口服固体制剂，例如散剂、胶嚢剂和片剂的情况下，还可使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为易于施用，片剂和胶嚢代表了最有利的口服剂量单位形式，其中显然使用了固体药物载体。权利要求1.式(I)化合物及其可药用盐和N-氧化物其中m是0、1、2、3、4或5；p是0或1；每个R1独立选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基；T选自任选地被取代的芳基、任选地被取代的烷基、氢、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、COO-烷基、芳氧基；不包括1-(3-氨基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯。2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中T是被取代的芳基。3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中p是1。4.具有式(II)的根据任意一项前述权利要求的式(I)化合物，及其可药用盐和N-氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中:n和m各自独立地是O、1、2、3、4或5;p是0或1;每个RM虫立选自卤素、烷基、卤代烷基、烷lL^、卤代烷氧基、环烷基；且代烷基、烷氧基、囟代烷氧基、COO-烷基、芳氡基；当n是2或大于2时，两个112取代基可一起形成5或6元环。5.根据权利要求l的式(I)化合物，其具有式(III)其中A选自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>6.根据任意一项前述权利要求的式(I)化合物，其中W是卣素。7.根据任意一项前述权利要求的式(I)化合物，其中m是3。8.根据任意一项前述权利要求的式(I)化合物或l-(3-氨基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-2-曱酸曱酯作为药物的用途。9.包含根据权利要求1至7中任意一项的式(I)化合物或1-(3-氨基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和一种或多种可药用稀释剂或载体的药物组合物。10.包含根据权利要求1至7中任意一项的式(I)化合物或l-(3-#J^-4-苯基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和一种或多种共同活性剂例如第二种药物的药物组合。11.根据权利要求1至7中任意一项的式(I)化合物或1-(3-#^-4-苯基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在制备用于治疗丝氨酸蛋白酶病症的药物中的用途。12.权利要求ll的用途，其中所述病症是DPP相关的病症。13.根据权利要求1至7中任意一项的式(I)化合物或l-(3-氨基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸曱酯在制备用于治疗自身免疫性疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、神经变性疾病和神经病学障碍、精神疾病、糖尿病、疼痛或皮肤疾病的药物中的用途。14.用于调节个体的丝氨酸蛋白酶相关疾病的方法，包括施用治疗有效量的包含根据权利要求1至7中任意一项的式(I)化合物或l-(3-H&-4-苯基-丁基)-p比咯烷-2-曱酸甲酯的组合物.全文摘要本发明涉及式(I)化合物，其中取代基如权利要求1中所定义；包含所述化合物的组合物及其作为药学活性剂的用途，特别是作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的用途。文档编号C07D211/00GK101616894SQ200880005656公开日2009年12月30日申请日期2008年2月20日优先权日2007年2月22日发明者D·K·贝施林,K·齐默尔曼,S·穆萨维申请人:诺瓦提斯公司