有机化合物及其用途的制作方法

专利名称：：有机化合物及其用途的制作方法有机化合物及其用途
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：Hedgehog(Hh)信号最初是在果蝇属中作为胚胎图案形成的重要调节机理或胚细胞形成分化组织的有序空间排列的过程被发现的(Nusslein-Volhard等(1980)Nature287，795-801)。已在哺乳动物细胞中发现了三种Hedgehog基因，即SonicHedgehog(Shh)、IndianHedgehog(Ihh)和DesertHedgehog(Dhh)。Hedgehog基因编码分泌的蛋白质，这些蛋白质进行翻译后修饰，包括自催化切割以及在N-末端的脂质修饰(棕榈酰化)和C-末端的胆甾醇修饰。脂质修饰的N-末端Hedgehog蛋白引发蛋白通路的信号传导活性，并且通过由信号细胞产生可溶性Hedgehog蛋白并4皮响应细胞接收而建立细胞间的联系。在响应细胞中，12次跨膜受体Patched(Ptch)充当Hh信号的负调节器，而7-次跨膜蛋白Smoothened(Smo)充当Hh信号的正调节器。在静息状态下，游离的Ptch(即，未与Hh结合的)亚化学计量地抑制由Smo诱导的通路活性(Taipale等(2002)Nature418:892);然而，一旦与配体Hh蛋白结合，Smo的抑制作用就被解除，并且所形成的信号级联导致Gli转录因子(Glil，Gli2和Gli3)的活化和核移位。Hh信号转录的下游耙基因包括Wnts、TGFP、Ptc和Glil，它们是正向和负向调节反馈回路的元素。多种细胞周期和增殖调节基因诸如c-myc、细胞周期蛋白D和E也是Hh信号的靼基因。已知Hh信号以组织特异性和剂量依赖的方式调节多种生物学过程，诸如细胞增殖、分化和器官的形成。在神经管的发育过程中，Shh在141(floorplate)中表达并且指导神经元的特定亚型的分化，包括运动和多巴胺能神经元。已知Hh还可以调节神经元祖细胞诸如小脑颗粒细胞和神经干细胞的增殖。在肠道的发育过程中，低水平的Hh信号是胰腺发育所必需的，高水平的Hh信号则阻断胰腺器官的形成。此外，已知Hh还在皮肤、前列腺、睾丸和骨髓的干细胞增殖和器官发生过程中起重要的作用。通常，在细胞增殖、分化和胚胎图案形成过程中，Hh信号受到严格的控制。然而，由例如组成性活化通路的突变所引起的Hedgehog信号通路的异常活性可能产生病理性的后果。例如，在Gorlin，s综合征(一种具有高的皮肤癌和脑癌患病风险的遗传综合征，也被称作基底细胞痣综合征(BCNS))中发现了Patched的功能损失性突变；并且Smo和Gli的功能增加性突变与基底细胞癌和成胶质细胞瘤有关。基底细胞癌(BCC)是皮肤癌的最常见形式，每年有卯，OOO以上的美国人患病。已发现，Hh的组成性活化可促进BCC、成神经管细胞瘤(最常见的儿童脑肺瘤)、横故肌肉瘤、胰腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌和乳腺癌的肿瘤发生。除了在肿瘤发生中的作用外，Hh信号还涉及前列腺癌的转移。Hh信号可能还涉及许多其它肿瘤类型，这种联系仍有待于继续发现；在世界范围内的许多癌症中心，这是一个活跃的研究领域。这些癌症细胞的增殖需要Hh通路的活化，并且阻断Hh信号通路通常会抑制癌症细胞的增殖。的确，Hh拮抗剂环巴胺和GlilsiRNA可有效地阻断这些癌症细胞的增殖并且在异种皮移植模型中可减小胂瘤的大小，这表明新的Hh拮抗剂能够提供新的用于治疗这些癌症的化学治疗剂。Hh拮抗剂环巴胺已经显示出在动物^^莫型中可抑制前列腺癌的转移。除了涉及癌症之外，Hh信号在正常组织的内环境稳定和再生中也起着重要的作用。在小鼠模型中，Hh通路在视网膜、胆管、肺、骨头和前列腺受损后被激活。Hh通路在毛嚢、骨髓和中枢神经系统(CNS)的某些区域也是经常具有活性的，并且良性前列腺增生和湿性黄斑变性中的血管形成均需要Hedgehog通路活性。细胞再生过程可通过抗-Shh抗体和环巴胺阻断。因此，Hh信号通路的小分子拮抗剂可用于治疗神经元增殖性疾病、良性前列腺增生、湿性黄斑变性、牛皮癣、骨髓增生性疾病和白血病、骨硬化病和脱发。Smo的组成性活化会导致癌症(例如BCC)以及Smo脱离Ptch的抑制时可能具有致癌性的证据表明Smo拮抗剂在所述疾病的治疗中可用作治疗剂(Stone等(1996)Nature384:129)。因此，调节Hedgehog信号通路的活性例如调节Smo活性的分子在治疗上是有用的。发明概述概括地讲，本发明涉及用于诊断和治疗与Hedgehog通路有关的病变的新化合物，所述的病变包括但不限于肺瘤形成、癌症、瘤形成和非恶性过度增殖性疾病。本发明包括新化合物、新组合物、它们的应用方法和它们的制备方法，其中所述化合物通常可在治疗中用作药学活性剂，其作用机理包括利用可抑制Hedgehog和Smo信号通路的活性剂抑制肿瘤发生、肿瘤生长和肿瘤生存的方法。本发明的化合物和方法(例如式I化合物)涉及抑制Hedgehog信号通路的活化，例如通过抑制由表型诸如Ptc功能损失、Hedgehog功能增加、Smoothened功能增加或Gli功能增加所引起的异常生长状态，并且包括将细胞与足以刺激正常的Ptc活性、拮抗正常的Hedgehog活性或拮抗Smoothened活性的量的本发明化合物(例如式I化合物)相接触(例如以反转或控制异常的生长状态)。本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐(I)其中Rt是芳基或het，它们是未取代的或取代的；R2是具有至少一个是N的杂环原子的het，并且该het是未取代的或取代的；13L是低级烷基、(CH2)M-A、-入画(012)1_2或CH2-A-CH2，并且A是O、S、NH或N-烷基，其中低级烷基是未取代的或被低级烷基或一个或多个氟所取代；X是N或CH并且至少一个X是N;Y是键、CH2、C(0)或S02;R3是芳基或het,它们是未取代的或取代的；Z是H、低级烷基、低级烷氧基、氧代、C(0)OR6或-CN;其中低级烷基和低级烷氧基是未取代的或被一个或多个卣素、-OH、-CN、-NH:s或氧代所取代，并且连接到相同原子上的两个Z可形成环烷基环，m是0至3;R，、R2或R3的苯基、芳基或het的取代基可以是一个或多个烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、卣素、-CN、氧代、芳基、烷氧、OCF3、CF3、OH、-C(0)N(R6)2、C(0)R6、-C(0)OR6、-N(R6)2、-NHC(O)Rfi、-S02(R6)、-S02N(R6)2;CH2OC(0)N(R6)2、-CH2N(R6)2、NHC(0)OR6、NHC(0)N(R6)2、-CH2NHC(0)R6、CH2NHC(0)N(R6)2、CH2NHS02(R6)、CH2NHC(0)OR6-OC(0)R6、NHC(0)R6、O画芳基、het或O-het，其中烷基、het、环烷基、环烷氧基、N(R6)2、芳基、烷氧羰基和烷氧基可以是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基所取代鹵素、-OCH3、-OCF3、-OH、-NH2、烷基、OR6、氧代、-N(H)G2-R6、-CN、-C(0)N(R6)2、C(0)R6、C(0)OR6、-N(R6)2、NHC(0)R6、-S02(R6)、-S02N(R6)2、OSO^、CH2N(R6)2、CH2NHC(0)R6、画OC(0)R6、芳基、NHC(0)(R6)、O-芳基、het、O-het或环烷基；R6是H、烷基、链烯基、芳基、het，或一个原子上的两个R6可形成环烷基、芳基或het;并且烷基、链烯基、芳基、het、环烷基或het是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基所取代OH、氧代、烷氧基、NR6、N烷基、酰基、芳基或het基团；het是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的芳族或非芳族的5-7元单环杂环；或含有l、2或3个选自N、O和S的杂环原子的包括至少一个芳族或非芳族的5-7元杂环的8-12元稠环体系，该het是未取代的或取代的；芳基是含有6至14个环碳原子并且不含环杂原子的芳族基团，其中所述的芳基可以是单环或稠合的二环或三环，它们是未取代的或被一个或多个取代基所取代；并且n是0、1、2或3。在本发明的一个实施方案中，R是未取代的或取代的苯基并且R3是,皮取代的芳基或het。本发明还涉及包含治疗有效量的以上所定义的式I化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。将在下文中进一步描述的本发明化合物包括Smo合成、表达、产生、稳定化、磷酰化、细胞内移位和/或活性的小分子抑制剂或拮抗剂。本发明化合物包括但不限于式I化合物。本发明的一个方面提供了使用该化合物来抑制Smo-依赖型通路活化的方法。本发明的另一个方面提供了使用该化合物来抑制Hedgehog(配体)-非依赖型通路活化的方法。在某些实施方案中，该方法可用于抵消不希望的Hedgehog通路活化诸如由Hedgehog功能增加、Ptc功能损失或Smoothened功能增加的突变所引起的Hedgehog通路活化的表型效应。例如，该方法可包括将细胞(体外或体内)与足以拮抗Smoothened-依赖型和/或Hedgehog非依赖型活化通路的量的Smo拮抗剂诸如本发明化合物(例如式I化合物)或其它小分子相接触。化(例如在从干细胞形成组织的过程中)，或用于阻止过度增殖性细胞的生长。在另一个特定的实施方案中，将细胞与本发明化合物(例如式I化合物)相接触或将所述化合物引入细胞内可抑制细胞增殖、抑制肿瘤细胞的生长和/或生存、和/或抑制肿瘤发生。因此，另一个特定的实施方案提供了通过使用本发明化合物(例如式I化合物)在肿瘤细胞内抑制和/或拮抗Hh通路的方法。说明书第6/128页本发明的方法可使用以包含可药用赋形剂或载体的药物制剂形式配制的本发明化合物(例如式I化合物)，可将所述的制剂给药于患者以治疗涉及不希望的细胞增殖的病症诸如癌症和/或肿瘤(诸如成神经管细胞瘤、基底细胞癌等)以及非恶性过度增殖性疾病。本发明的一个实施方案提供了用于在体外或体内抑制Smo蛋白在细胞内的合成、表达、产生、稳定化、磷酰化、在细胞内移位和/或活性的化合物和方法，该方法包括将所述的细胞与本发明化合物(例如式I化合物)相接触或将所述化合物引入细胞内。本发明的另一个方面提供了在哺乳动物中诊断、预防和/或治疗其特征在于存在和/或表达Smo基因或基因产物(例如Smo蛋白)的细胞衰弱(debilitations)、紊乱和/或机能障碍；增生性、过度增殖性和/或癌症的疾病状态；和/或肿瘤细胞的转移的化合物和方法，该方法包括将式(I)化合物以治疗有效量给药于哺乳动物。发明详述在一个实施方案中，式(I)化合物还包括其中的R2选自下列基团的化合物:r5r5A^丄(其中N连接到L上)，其中U是C(H)(m或N,并且最多2个U是N;R4独立地是H、-N(R6)2、-OH、卣素、-CN、-C(0)OR6、-C(0)N(R6)2、-NH2、低级烷基或低级烷lt^，其中低级烷基和低级烷氧基是未取代的或16并且R3是het。在另一个实施方案中，式(I)化合物包括下列化合物，其中R！是芳基或het，它们是未取代的或取代的；并且当R,是het时，至少一个杂环原子是N;R3是芳基或het，它们是未取代的或取代的；并且当议3是het时，至少一个杂环原子是N;U是C(H)(m;Rj是H、CH3、卤素或-CN;L是CH2;X是N;Y是键；并且Z是H或CH3。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物，其中Ri是苯基、处啶或萘基，它们是未取代的或取代的；R2是被一个或多个选自下列的取代基所取代闺素、-OH、-CN、-NH2、-N02、-c(o)nh2、-(:(0)11(<:1画(:6-烷基)、-(:(0)(<:1画(:6-烷基)2、-qoxcvcv烷基)、-]\11(:(0)((:1画(:6-烷基)、NH(d-cv烷基)、-N(c广C6-烷基)2、-S02(C广CV烷基)、-S02NH2、-802]\11((:1-<:6-烷基)；115是11、芳基、het、低级烷基、低级烷氧基或环烷基，它们是未取代的或被一个或多个卣素、环烷基、芳基、het所取代，并且其中至少一个Rs不是H;并且L是低级烷基。在另一个实施方案中，Rz可选自t或t其中W是O、NR7或S02并且R7是键、H、低级烷基或低级酰基。在另一个实施方案中，式I化合物包括下列化合物，其中R2是:N-N、-N一IN<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>R4是H且U是C(H)(m，R;j是苯基、吡啶、吡溱、峻唤或嘧咬，它们是未取代的或取代的；Z是H或CH3;并且n是1。在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物，其中R,是未取代的或取代的苯基；并且R2选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(其中N连接到L上)；并且至少一个Rs是CEb。在另一个实施方案中，本发明包括包含治疗有效量的式I化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明包括治疗患有与Hedgehog通路有关的病变的哺乳动物的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。在本说明书中，术语"治疗"包括预防性的治疗以及治疗性的或疾病抑制性的治疗，包括对有风险罹患本发明的疾病(例如与Hedgehog-有关的疾病(例如癌症))的患者的治疗以及对生病患者的治疗。该术语还包括延迟疾病逸艮的治疗。"抑制和/或反转"例如与Hedgehog有关的疾病(例如癌症)是指消除所述的与Hedgehog有关的疾病(例如糖尿病)，或〗吏得所述的状态比治疗前或未治疗的条件下有所减轻。本文所用的"治愈"是指通过治疗来緩解患者的与Hedgehog有关的疾病(例如癌症)，或緩解其正在发生的症状。术语"预防"是指阻止代谢障碍、例如糖尿病的发作或复发。"治疗"是指治疗和预防，尤其是指向患者施用药物或者对患者进行医学处置，以预防或治疗疾病，或在患者患病的情况下减轻虚弱或疾病或状况或事件的程度或发生的可能性。"诊断，，是指诊断、预后、监视、特征描述、选择患者，包括临床试验中的参与者，以及鉴别有患病风险或患有特定病症或临床事件的患者或最有可能对特定的治疗产生反应的患者，或者评价或监视患者对特定治疗的响应。"个体，，或"患者，，是指需要对状况、障碍或疾病进行治疗的哺乳动物、优选人。本文所用的"本发明化合物"包括但不限于式I化合物(例如包括其所有变体的式(I)化合物)。本发明化合物包括本文具体列出的化合物，包括在本申请的实施例中列出的那些化合物。本文所用的"进展的延迟"是指将本发明化合物(例如式I化合物)在Hedgehog相关障碍(例如癌症)的发病前阶段或早期阶段给药于患者以防止疾病进一步发展，或与未施用活性化合物的疾病的M相比减慢疾病的进展。"Hedgehog功能增加"是指Ptc基因、Hedgehog基因或Smoothened基因的异常改变或突变，或所述基因的表达水平的改变(例如减少)，它们导致类似于将细胞与Hedgehog蛋白相接触的表型，例如Hedgehog通路的异常活化。功能增加可包括Ptc基因产物调节Gli基因例如Glil、Gli2和Gli3的表达水平的能力损失或调节Gli蛋白例如Glil、Gli2和Gli3的加工、稳定性、定位或活性的能力的损失。本文所用的术语"Hedgehog功能增加"19还可以是指由于在Hedgehog信号转导通路的任何地方出现的改变而发生的任何类似的细胞表型(例如表现出过度增殖)，所述的改变包括但不陷于Hedgehog自身的改变或突变。例如，由于Hedgehog信号通路的活化而具有异常高的增殖速率的肿瘤细胞将具有"Hedgehog功能增加，，表型，即使Hedgehog在该细胞内没有发生突变。"Patched功能损失"是指Ptc基因的异常改变或突变，或该基因表达水平的降低，它们导致类似于将细胞与Hedgehog蛋白相接触的表型，例如Hedgehog通路的异常活化。功能损失可包括Ptc基因产物调节Gli基因和蛋白例如Glil、Gli2和Gli3的表达水平、加工、稳定性、定位、调节或活性的能力的损失。"Gli功能增加，，是指Gli基因的异常改变或突变，或该基因表达水平的增加，它们导致类似于将细胞与Hedgehog蛋白相接触的表型，例如Hedgehog通路的异常活化。"Smoothened功能增加，，是指Smo基因的异常改变或突变，或该基因表达水平的增加，它们导致类似于将细胞与Hedgehog蛋白相接触的表型，例如Hedgehog通路的异常活化。本文所用的"小的有机分子"是分子量小于3千道尔顿且优选小于1.5千道尔顿的有机化合物(或与无机化合物(例如金属)复合的有机化合物)。本文所用的"报道"基因可与术语"标记基因"相互交换使用，它是易于检测的和/或编码易于检测的基因产物诸如荧光素酶的核酸。转录和翻译控制序列是为了编码序列在宿主细胞内表达而准备的DNA调节序列，诸如启动子、增强子、终止子等。在真核细胞中，多聚腺苷酸化信号是控制序列。"启动子序列，，是能够在细胞内结合RNA聚合酶并启动下游(3'方向)编码序列的转录的DNA调节区域。为了定义本发明，将启动子序列在其3，末端通过转录起始位点来界定并向上游延伸(5'方向)以包含引发可检测的高于背景水平的转录所需的最少数量的碱基或元件。在启动子序列内，可以发现转录起始位点(通过用核酸酶Sl绘图来方便地定义)以及负责结合RNA聚合酶的蛋白质结合结构域(共有序列)。当RNA聚合酶将编码序列转录成mRNA时，编码序列在细胞内的转录和翻译控制序列的"控制之下"，其然后进行反式-RNA剪切并翻译成由编码序列编码的蛋白质。短语"可药用的"是指当给药于人时在生理学上是可接受的并且通常不会产生过敏性的或类似的不良反应诸如反胃、头晕等的分子实体和组合物。优选本文所用的术语"可药用的，，是指被联邦或州政府的管理机构所许可或在美国药典或其它通常认可的药典中所列出的可用于动物、特别是用于人的物质。术语"载体"是指与化合物一起施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或栽体。所述的药用载体可以是无菌液体诸如水和油类，包括石油、动物油、植物油或合成的油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或盐水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液优选用作栽体，尤其是用于注射溶液。适当的可药用载体由E.W.Martin记载于"Remington'sPharmaceuticalSciences"。本文所用的短语"治疗有效量，，是指足以使宿主在活动、功能和响应方面的临床上显著的缺陷减少至少约15%、优选至少50%、更优选至少90%、最优选能够阻止所述的缺陷的量。或者，治疗有效量足以引起宿主的临床上显著的状况/症状的改善。"活性剂"是指可用于制备药用的和诊断性組合物的所有物质，或者可以是化合物、核酸、多肽、片段、同工型、变体，或可单独用于本发明的目的的其它物质。本文所用的"类似物"是指具有与该化合物、核苷、蛋白质或多似目类似或相同的活性或功能的小的有机化合物、核苷、蛋白质或多肽，或具有本发明所需的活性和治疗效果(例如抑制肿瘤生长)的化合物，但其不一定包含与优选实施方案的序列或结构相类似或相同的序列或结构。"衍生物"是指包*体蛋白质或多肽的氨基,列的化合物、蛋白质或多肽，所述的M酸序列已通过引入氨基酸残基的取代、缺失或增加而改变，或通过引入核苷酸的取代或缺失、增加或突变而改变的核酸或核苷酸。衍生的核酸、核苷酸、蛋白质或多肽具有与母体多肽相类似或相同的功能。"抑制剂"或"拮抗剂"是指利用关于Hh通路功能的体外和体内试验所确定的抑制性分子，例如Smo拮抗剂。抑制剂和拮抗剂尤其是指可降低通过Hh通路而发生的信号的化合物或活性剂。抑制剂可以是降低、阻断或防止通过该通路的信号的化合物。本文所用的"与Hedgehog有关的病症"包括与Hedgehog通路的破坏或异常有关的疾病以及与正常但涉及Hedgehog通路活化的不希望的生长状态有关的疾病。"与Hedgehog有关的病症"包括但不限于肿瘤形成、癌症、瘤形成、恶性过度增殖性疾病和非恶性过度增殖性疾病。"与Hedgehog有关的病症，，还包括良性前列腺增生、牛皮癣、湿性黄斑变性、骨硬化病和不希望的毛发生长。本文所用的术语"癌症"包括固体哺乳动物肿瘤以及血液性恶性肿瘤。"固体哺乳动物肿瘤"包括头和颈、肺、间皮瘤、纵隔、食管、胃、胰腺、肝胆系统、小肠、结肠、结肠直肠、直肠、肛门、肾、尿道、膀胱、前列腺、尿道、阴茎、睾丸、妇科器官、卵巢、乳腺、内分泌系统、皮肤、包括脑的中枢神经系统的癌症；软组织和骨的肉瘤；以及皮肤和眼内的黑瘤。术语"血液性恶性肿瘤"包括儿童白血病和淋巴瘤、何杰金氏病、淋巴细胞和皮肤来源的淋巴瘤、急性和慢性白血病、浆细胞肿瘤以及与AIDS有关的癌症。此外，可以治疗在任何发展阶段的癌症，诸如初期、转移的和复发的癌症。关于众多癌症类型的信息可参见例如美国癌症协会(AmericanCancerSociety)或例如Wilson等(1991)Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine,第12版，McGraw-Hill,Inc。人和兽医的应用都包括之内。尤其可通过本发明化合物和方法治疗的癌症包括但不限于神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、原始神经外胚层胂瘤(PNETS)、基底细胞癌(BCC)、小细胞肺癌、大细胞肺癌、胃肠道的肿瘤、横玟肌肉瘤、软组织肉瘤、胰腺肺瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤。本文所用的术语"恶性过度增殖性疾病"包括但不限于癌症、神经元增生性疾病、骨髓增生性疾病和白血病。本文所用的术语"非恶性过度增殖性疾病"包括但不限于非恶性和非肺瘤增生性疾病，诸如血管内的平滑肌增生、皮肤瘢痕和肺纤维化。将本文所用的术语"芳基"定义为含有6至14个环碳原子并且不含环杂原子的芳族基团。芳基可以是单环或稠合的二环或三环。它是未取代的或被一个或多个、优选一个或两个取代基所取代，其中取代基如本文所述。本文所定义的芳基部分可以是完全芳香性的，与它是否是单环或二环无关。然而，如果芳基含有一个以上本文所定义的环，则术语芳基包括其中的至少一个环是完全芳香性的而其他的环可以是部分不饱和或饱和或完全芳香性的基团。本文所用的"Het"是指含有至少一个S、O或N环杂原子的杂芳基和杂环化合物。更具体地讲，"Het"是含有l-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；或包含至少一个含有l、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环的8-12元稠环体系。本文所用的het的例子包括但不限于未取代的和取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氬噢吩基、哌免基、哌喚基、嘌呤基、四氢吡喃基、吗啉代、1，3-二氮杂环庚基、1，4-二氮杂环庚基、1,4-氧氮杂环庚基、1，4-氧硫杂环庚基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、丐l峻基、嚅二唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡咯烷基、瘗唑基、喁唑基、吡咬基、吡唑基、吡溱基、嘧咬基、异嘈、唑基、吡嚷基、会啉基、异奮啉基、吡啶并吡唤基、吡咯并吡咬基、吹喃并吡咬基、吲咮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吲咮基、苯并噻吩基、吡唑基、哌咬基、哌溱基、二氢吲咮基、吗啉基、苯并哺唑基、吡咯并奮啉基、吡咯并[2，3-b吡咬基、苯并三哇基、氧代苯并-嚅峻基、苯并[1，3间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、奮啉基、二氢化茚基等。杂芳基在het的定义的范围内。杂芳基的例子是吡>!^基、嘧咬基、会啉基、噻唑基和苯并噻唑基。最优选的het是吡咬基、嘧咬基和噻唑基。Het是未取代的或如本文所述被取代的。优选它是未取代的，或如果被取代的话，在碳原子上被卤素、特别是氟或氯、羟基、C广C4烷基诸如甲基和乙基、C广C4烷氧基、特别是甲IL^和乙氧基、硝基、-0-<:(0)-<:1-<:4烷基或-c(o)-o國c广C4烷基、SCN或硝基所取代，或在氮原子上被d-C4烷基、特别是甲基或乙基、-0-<:(0)-<:1-<:4烷基或-<:(0)曙0-(:1-(:4烷基、诸如甲氧羰基或乙氧皿所取代。当两个取代基与共同结合的氮一起是het时，应该理解所形成的杂环是含氮环，诸如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、哌啶、哌溱、吗啉、吡咯、吡唑、參唑、哺唑、吡咬、嘧咬、异喝唑等，其中所述的het是未取代的或如以上所定义的那样被取代。本文所用的"卣素"是指卣素并且包括氟、氯、溴或碘，特别是氟和風。除非另有说明，单独的或组合中的"烷基"包括直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和支链戊基、正己基和支链己基等。"环烷基"是指含有3至10个环碳原子的<:3至do环烷基并且可以是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基、环壬基等。环烷基可以是单环或稠合的二环。此外，优选的环烷基是环戊基或环己基，最优选环烷基是环己基。环烷基可以是完全饱和或部分不饱和的，尽管优选它是完全饱和的。如本文所定义的那样，它不包括芳基。环烷基是未取代的或被以下所定义的取代基中的任何一种、优选卣素、羟基或d-C6烷基诸如甲基所取代。未取代是指氩是唯一的取代基。除了本文所描述的之外，以上所定义的芳基、het、烷基、链烯基、炔基或环烷基中的任何一种都可以是未取代的或独立地被最多4个、优选l、2或3个选自下列的取代基所取代卤素(诸如Cl或Br);羟基；低级烷基(诸如d-C3烷基)；可被本文所定义的取代基中的任何一种所取代的低级烷基;低级链烯基；低级炔基；低级烷酰基；低级烷氧基(诸如甲氧基)；芳基(诸如苯基或萘基)；取代的芳基(诸如氟苯基或甲氧基苯基)；芳基低级烷基诸如苄基、氨基、单或二-低级烷基氨基(诸如二曱基M);低级烷酰基M乙酰基氨基；氨基低级烷氧基(诸如乙氧基胺)；硝基；氰基；氰基低级烷基;羧基；低级烷氧羰基(诸如甲氧基羰基；正丙氧基羰基或异丙氧基M)、低级芳酰基诸如苯甲酰基；氨基曱酰基；N-单-或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酸酯；脒基；胍；脲基；巯基；磺基；低级烷硫基；磺氨基；磺酰胺；苯磺酰胺；磺酸酯；硫基低级烷基(诸如甲硫基)；磺氨基；芳基磺酰胺；卣素取代的或未取代的芳基磺酸酯(诸如氯-苯基磺酸酯)；低级烷基亚磺酰基；芳基亚磺酰基；芳基-低级烷基亚磺酰基；低级烷基芳基亚磺酰基；低级链烷磺酰基；芳基磺酰基；芳基-低级烷基磺酰基；低级芳烷基；低级烷基芳基磺酰基；卣素-低级烷基巯基；囟素-低级烷基磺酰基；诸如三氟甲磺酰基；膦酰基(-P(0)(OH)2);羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基；脲和取代的脲；烷基氨基曱酸酯或氨基甲酸酯(诸如乙基-N-苯基-絲甲酸酯);或低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)。在一种实施方案中，以上所述的烷基、环烷基和芳基独立地是未取代的或被低级烷基、芳基、芳基低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、尤其是卤素、-OH、-SH、-OCH3、画SCH"-CN、-SCN或硝基所取代。当单独使用或组合使用时，本文所定义的术语"低级烷基"是指含有1-6个碳原子的烷基。烷基可以是支链或直链的并且如以上所定义。术语"低级链烯基"是指含有2-6个碳原子的链烯基。链烯基是含有至少一个碳-碳双键的烃基。如本文所定义，它是未取代的或被本文所述的取代基所取代。碳-碳双键可以在链烯基的任何两个碳原子之间。优选它含有1或2个碳-碳双键，并且更优选一个碳-碳双键。链烯基可以是直链或支链的。其实例包括但不限于乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-l-丙烯基、1，3-丁二烯基等。本文所用的术语"低级炔基"是指含有2-6个碳原子的炔基。炔基是含有至少一个碳-碳三键的烃基。碳-碳三键可以在炔基的任何两个碳原子之间。在一种实施方案中，炔基含有1或2个碳-碳三键并且更优选1个碳-碳三键。炔基可以是直链或支链的。其实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基等。本文所用的术语"芳基烷基"是指通过桥接的亚烷基连接到主链上的芳基。其实例包括但不限于苄基、苯乙基、萘基甲基等。类似地，氰基烷基是指通过桥接的亚烷基连接到主链上的氰基。另一方面，术语"烷基芳基"是指通过亚苯基桥接到主链上的烷基。其实例包括但不限于甲基苯基、乙基苯基等。本文所用的术语低级烷酰基是指其中的碳原子之一被c=o基团代替的低级烷基链。C-O基团可以位于取代基的两端之一或在该基团的中间。其实例包括但不限于曱酰基、乙酰基、2-丙酰基、l-丙酰基等。术语"烷氧基"是指通过氧原子连接到主链上的本文所定义的烷基。其实例包括但不限于甲氧基、乙氧基等。术语"烷氧羰基"是指通过羰基(C(O))连接到主链上的烷氧基羰基。其实例包括但不限于曱氧基羰基、乙氧基氣基等。本文所用的"氧代"是指双键氧(即-O)。还应当理解，术语C(O)是指-C-O基团，无论它是酮、醛或酸或酸的衍生物。类似地，S(O)是指-S-O基团。本发明的任何酸性化合物的可药用盐是用碱所形成的盐，即阳离子盐诸如碱金属和碱土金属盐，诸如钠、锂、钾、钙、镁以及铵盐，诸如铵、三甲基铵、二乙基铵和三-(羟基甲基)-甲基铵盐。类似地，当碱性基团诸如氨基或吡^构成结构的一部分时，也可以提供酸加成盐，诸如与无机酸、有机羧酸和有机磺酸例如盐酸、甲磺酸、马来酸的酸加成盐。本发明发现，可以通过本发明的化合物调节受Hh和/或Smo调控的信号转导通路。在一种实施方案中，本发明的化合物和方法包含用于抑制Smo-依赖型通路活化的式(I)化合物。本发明的另一个方面包括用于抑制Hedgehog(配体)-非依赖型通路活化的化合物和方法。在某些实施方案中，本发明的化合物和方法可用于抵消不希望的Hedgehog通路活化的表型效应、诸如由Hedgehog功能增加、Ptc功能损失或Smoothened功能增加的突变所引起的表型效应。例如，该主题化合物和方法可包括将细胞(体外或体内)与足以对抗Smoothened-依赖型和/或Hedgehog非依赖型活化通路的量的Smo拮抗剂诸如式(I)化合物相接触。在一种实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过将Smo蛋白的三维结构锁定在非活性构象或防止Smo变成活性构象来抑制Hh信号。在另一个实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过防止Smo的内源性活化配体与Smo结合或活化Smo(即通过与内源性激动剂的负协同性起作用)来抑制Hh信号。在另一个实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过提高Smo的内源性灭活配体与Smo结合或灭活Smo(即通过与内源性拮抗剂的正协同性起作用)来抑制Hh信号。在另一个实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过防止Smo定位于质膜上来抑制Hh信号。在另一个实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过防止信号在存在或不存在Hh配体的条件下从Ptch传到Smo来抑制Hh信号。在另一个实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过防止Smo的稳定化来抑制Hh信号。在另一个实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过防止Smo在活化位点上的磷酰化来抑制Hh信号。在另一个实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过增强Smo在抑制位点上的磷酰化来抑制Hh信号。在另一个实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过防止Smo活化下游靶点、诸如转录因子Gli来抑制Hh信号。在另一个实施方案中，本发明化合物(例如式I化合物)通过灭活、螯合和/或降解Smo来抑制Hh信号。27在另一个实施方案中，本发明的方法可用于体外和/或体内调节细胞的增殖和/或分化(例如在由干细胞形成组织的过程中)，或用于阻止过度增殖性细胞的生长。在另一个特定的实施方案中，将细胞与本发明化合物(例如式I化合物)相接触或将所述化合物引入细胞内可抑制细胞增殖、抑制癌症/肿瘤细胞的生长和/或生存、和/或抑制肺瘤发生。因此，另一种特定的实施方案提供了使用本发明化合物(例如式I化合物)在肿瘤细胞内抑制和/或拮抗Hh通路的方法。在另一个实施方案中，本发明的方法以包含可药用赋形剂或载体的药物制剂的形式使用本发明化合物(例如式I化合物)，并且所述的药物制剂可给药于患者以治疗涉及不希望的细胞增殖的状况诸如癌症和/或肿瘤(诸如成神经管细胞瘤、基底细胞癌等)和非恶性过度增殖性疾病。本发明的一个实施方案提供了用于体外或体内抑制细胞中的Smo蛋白的合成、表达、产生和/或活性的方法，该方法包括将所述的细胞与本发明化合物(例如式I化合物)相接触或将所述化合物引入到细胞内。本发明的另一种实施方案提供了用于诊断、预防和/或治疗其特征在于存在和/或表达Smo基因或基因产物(例如Smo蛋白)的细胞衰弱、紊乱和/或机能障碍；增生性、过度增殖性和/或癌症的疾病状态；和/或肿瘤细胞的转移的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物(例如式I化合物)。因此，具体考虑到式I化合物对Hh、Ptc或Smoothened信号转导活性的干扰同样能够抑制正常细胞和/或具有Patched功能损失表型、Hedgehog功能增加表型、Smoothened功能增加表型或Gli功能增加表型的细胞的增殖(或其它生物学结果)。因此，在某些实施方案中，这些化合物可用于抑制正常细胞内的Hedgehog活性，例如，所述细胞不具有可激活Hedgehog通路的基因突变。在优选的实施方案中，该化合物能够抑制Hedgehog蛋白的至少某些生物学活性，特别是在靶细胞中。因此，本发明的方法包括可刺激Hedgehog信号的Ptc抑制(例如通过抑制Smoothened或信号通路的下游成分的活化)的式I化合物在调节各种细胞、组织和器官、包括正常细胞、组织和器官以及具有PtC功能损失、Hedgehog功能增加、Smoothened功能增加或Gli功能增加的表型的细胞、组织和器官的修复和/或功能性能中的应用。例如，该主题方法具有治疗和美容应用，包括神经组织、骨和软骨的形成和修复的调节、精子发生的调节、良性前列腺增生的调节、湿性黄斑变性、牛皮癣中血管形成的调节、平滑肌的调节、肺、肝和由原始消化管产生的其它器官的调节、造血功能的调节、皮肤和头发生长的调节等。此外，该主题方法还可在培养物所提供的细胞上(体夕卜)进行，或者在完整动物的细胞上(体内)进行。在某些实施方案中，式I化合物通过结合到Smoothened或其下游蛋白上来抑制Hedgehog通路的活4匕。在另一个实施方案中，本发明提供了药物制剂的应用，所述药物制剂包含足以在体内抑制Ptc功能损失、Hedgehog功能增加、Smoothened功能增加或Gli功能增加引起的增殖或其它生物学结果的量的作为活性成分的Hedgehog信号调节剂诸如式I化合物、Smoothened拮抗剂诸如本文所述的拮抗剂。通过施用本发明化合物(例如式I化合物)对个体进行的治疗对于人和动物个体都是有效的。本发明所适用的动物个体包括作为宠物或为了商业目的而饲养的驯养动物和家畜。其实例是狗、猫、牛、马、绵羊、猪、山羊和美洲驼。本发明还提供了用于抑制Hedgehog信号通路活化的方法和化合物，例如抑制由Hedgehog信号通路的生理学活化所引起的正常但不希望的生长状态，例如良性前列腺增生或湿性黄斑变性中的血管形成，该方法包括将细胞与足以拮抗Smoothened活性或拮抗Gli活性的量的式I化合物相接触，以反转或控制正常的生长状态。本发明提供了用于抑制Hedgehog信号通路活化的方法和化合物，例如抑制由Ptc功能损失、Hedgehog功能增加、Smoothened功能增加或Gli功能增加等表型所引起的异常生长状态，该方法包括将细胞与足以拮抗Smoothened活性或拮抗Gli活性的量的式I化合物相接触，以反转或控制异常的生长状态。信号分子的Hedgehog家族的成员在脊推动物的发育过程中介导许多重要的短-和长-范围图案形成过程。图案形成是胚胎细胞形成分化组织的有序立体排列的活动。高等生物体的身体复杂性在胚胎发生过程中通过细胞内部i普系和细胞外部信号的相互作用而产生。诱导相互作用对于脊推动物发育中的胚胎图案形成是至关重要的，从基本结构的最初建立至器官系统的模式建立、在組织分化过程中产生各种细胞类型。发育中的细胞的相互作用的效果是不同的反应细胞通过诱导与反应细胞的未诱导状态和诱导状态均不同的细胞而从一种细胞分化路线转移到另一种分化路线上(诱导)。有时候细胞诱导与它们相邻的细胞像自己一样分化(同源诱导)；在另一种情况下细胞抑制与其相邻的细胞像它自己那样分化。在早期发育中，细胞的相互作用是连续的，以便在两种细胞类型之间的初期诱导导致多样性的逐渐放大。此外，诱导相互作用不仅发生在胚胎内，而且也存在于成人细胞内，并且可起到建立和维持形态生长型以及诱导分化的作用。Hedgehog基因的脊推动物家族包括存在于哺乳动物中的三个成员，分别被称为Desert(Dhh)、Sonk(Shh)和Indian(Ihh)Hedgehogs,它们均编码分泌的蛋白。这些各种各样的Hedgehog蛋白由信号肽、高度保守的N-末端区域和较为趋异的C-末端结构域构成。生物化学研究表明，Hh前体蛋白的自溶裂解通过硫酯中间体来进行，该中间体随后在亲核取代中裂解。亲核试剂可能是较小的亲脂性分子，其可共价结合到N-肽的C-末端并将其锚定到细胞表面。其生物学意义是很深奥的。作为锚定的结果，在产Hedgehog细胞的表面上生成高局部浓度的N-末端Hedgehog肽。该N-末端肽对于短-和长-范围的Hedgehog信号活动来说是既充分又必要的。Smoothened(Smo)编码充当Hedgehog(Hh)信号的转导器的1024个氨基酸的跨膜蛋白。Smo蛋白具有7个疏水性跨膜结构域、一个细胞外M末端区域和一个细胞内氣基末端区域。Smo与G蛋白-偶联的受体具有某些相似性并且与蛇根碱蛋白的Frizzled(Fz)家族是最相似的(AIcedo等(1996)Cell86:221)。非活性Hedgehog信号通路是跨膜蛋白质受体Patched(Ptc)抑制Smoothened(Smo)的稳定、磷酰化和活性的通路。通过与胞浆蛋白、包括Fused(Fu)和SuppressorofFused(Sufu)的相互作用阻止转录因子Gli(Hh信号的下游成分)ii^核内。结果，Hedgehog耙基因的转录活化被抑制。通过将三种哺乳动物配体(Dhh、Shh或Ihh)中的任何一种结合到Ptc上而引起通路的活化。Hh的配体结合改变了Smo和Ptc的相互作用，反转了Smo的抑制，从而使Smo从细胞内的内部结构移动至质膜。Smo在质膜上的定位以不依赖于Hh的方式引起Hh通路耙基因的活化。(Zhu等(20(B)GenesDev.17(10):1240)。由Smo激活的级联导致转录因子Gli的活性形式移位到核上。通过移位的核Gli进行的Smo的活化激活了Hh通路靼基因的表达，包括Wnts、TGF|5以及Ptc和Gli自身。Hedgehog信号的水平增加足以引起癌症的形成并且对于肿瘤的存活是必需的。这些癌症包括但不限于前列腺癌(Karhadkar等(2004)Nature431:707;Sanchez等(2004)PNAS101(34):12561)、乳腺癌(Kubo等(2004)CancerRes.64(17):6071)、成神经管细胞瘤(Berman等(2002)Science297(5586):1559)、基底细胞癌(BCC)(Williams等(2003)PNAS100(8):4616);Xie等(1998)Nature391(6662):90)、胰腺癌(Thayer等(20(B)Nature425(6960):851;Berman等(20(B)Nature425(6960):846)、小细胞肺癌(Watkins等(2003)Nature422(6929):313)、神经l^瘤(Kinzler等(1988)Nature332:371)、消化道癌(Berman等(2003)Nature425(6960):846)和食道癌(Ma等(2006)IntJCancer118(1):139。根据前面的描述，本发明还提供了在需要所述治疗的个体中预防或治疗以上所述的疾病或病症的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物(例如式I化合物)或其可药用盐。对于以上应用中的任何一种来说，所需的剂量将随着给药方式、待治疗的特定状况和所需的效果而改变。具有Gorlin，s综合征(一种具有高的皮肤癌和脑癌患病风险的遗传综合征，也被称作基底细胞痣综合征(BCNS))的人类患者因Ptch功能突变的胚系损失，；Ol成基底细胞癌(BCC)的频率较高，而M成其它实体瘤(例如成神经管细胞瘤)的频率较低。预计这些患者以及其它患有BCC的非Gorlin，s患者(其具有Ptch功能突变的体细胞损失)对与Hedgehog配体有关的治疗不会产生响应。然而，它们将会对Hh信号的Hh配体下游的抑制剂，诸如可作为Smo抑制剂的本发明化合物(例如式I化合物)产生响应。类似地，由Patched或Smo突变所引起的其它实体瘤也不会对与Hh配体有关的抑制产生响应，但会对Smo阻断(例如，通过施用本发明的化合物)产生响应。给药和药物组合物本发明涉及包含式(I)化合物的药物组合物在治疗性(以及从本发明的更宽的方面来看还包括预防性的)治疗与Hedgehog有关的疾病中的应用。通常，将本发明化合物以治疗有效量通过本领域已知的常用和可接受的方式中的任何一种单独地给药或与一种或多种治疗剂组合给药。治疗有效量可随着疾病的严重程度、年龄和个体的相对健康程度、所用化合物的效力和其它因素而变化。通常，以约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量全身给药可显示得到满意的结果。较大的哺乳动物例如人的日剂量为约0.5mg至约100mg，例如以每天最多四次的分开剂量或以延迟形式方便地给药。对于口服给药来说适当的单位剂型包含约1至50mg活性成分。本发明化合物可以药物组合物的形式通过任何常规途径、尤其是肠内途径例如以片剂或胶嚢的形式口服给药，或例如以可注射溶液或混悬液的形式非肠道给药，例如以洗液、■、软骨或霜剂的形式局部给药，或以鼻剂或栓剂的形式给药。包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物和至少一种可药用栽体或稀释剂的药物组合物可按照常规方式通过混合、造粒或包衣法而制备。例如，口服组合物可以是包含活性成分和下列成分的片剂或明皿嚢a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂来说还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话还包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以是含水的等渗溶液或混悬液，并且栓剂可从脂肪性乳液或混悬液制得。该组合物可以是无菌的和/或含有辅剂诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于改变渗透压的盐和/或緩冲剂。另外，它们还可含有其它有治疗价值的物质。用于经皮应用的适当制剂包含有效量的本发明化合物和载体。载体包括用于帮助通过宿主皮肤的药理学可接受的可吸收的溶剂。例如，经皮装置为包含背衬层、包含所述化合物并任选地包含栽体的储库、任选地包含的用于以受控和预定速率在长时间内向宿主皮肤传递所述化合物的控速屏障、和确保该装置保留在皮肤上的部件的绷带形式。还可以使用基质型经皮制剂。用于局部应用例如用于皮肤和眼睛的适宜制剂优选地是现有技术中众所周知的水溶液、软青、霜剂或凝胶。该类制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、緩冲剂和防腐剂。本发明化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂组合(药物组合)给药。例如，与免疫调节或抗炎物质或其它抗肿瘤治疗剂一起可产生协同效果。当将本发明化合物与其它治疗联合给药时，联合给药的化合物的剂量当然随着所用的共用药物的类型、所用的具体药物、待治疗的病症等而变化。本发明还提供了药物组合、例如药盒，其包含a)第一活性剂，其为本文所公开的游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，和b)至少一种联用的活性剂。该药盒可包含关于其给药的说明书。这里所用的术语"共同给药"或"联合给药"等意欲涵盖对同一患者施用所选择的治疗剂，并且还意欲包括其中各药物不一定借助相同给药途径或者同时给药的治疗方案。这里所用的术语"药物组合"表示混合或组合一种以上活性成分所得的产品，包括活性成分的固定組合与非固定组合。术语"固定组合"意味着活性成分，例如式I化合物和联用的活性剂以单一实体或剂型的形式同时对患者给药。术语"非固定组合，，意味着活性成分，例如式I化合物和联用的活性剂作为单独的实体同时、共同或依次对患者给药，没有具体的时间限制，其中这类给药在患者机体中提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或三种以上活性成分。制备本发明化合物的方法合成本发明化合物例如式(I)化合物的代表性实施例可参见本申请的实施例部分。本发明化合物可以以可药用酸加成盐的形式通过将该化合物的游离碱形式与可药用的无机或有才几^应来制得。或者，本发明化合物的可药用碱加成盐可通过将该化合物的游离酸形式与可药用的无机或有机^应来制得。或者，本发明化合物的盐形式可利用原料或中间体的盐来制得。本发明化合物的游离酸或游离碱形式可分别W目应的碱加成盐或^口成盐形式制得。例如，^0成盐形式的本发明化合物可通过用适当的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理而转化成相应的游离碱。碱加成盐形式的本发明化合物可通过用适当的酸(例如盐酸等)处理而转化成相应的游离酸。本发明化合物的前药衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法制得(例如进一步的详细描述可参见Saulnier等人，(1994),BioorganicandMedicinalChemistryLetters,第4巻，第1985页)。本发明化合物的保护的衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。可用于保护基的产生及其除去的技术的详细描述可参见T.W.Greene,"ProtectingGroupsinOrganicChemistry",第3版,JohnWiley&Sons,Inc.,1999。本发明化合物可方便地制成或在本发明方法的过程中形成溶剂化物的形式(例如7jC合物)。本发明化合物的水合物可通过用水性/有机溶剂混合物重结晶利用有才几溶剂诸如二恶英、四氢呋喃或曱醇制得。使化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应生成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收旋光纯的对映异构体，可以将本发明化合物制成它们的单一立体异构体。尽管使用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物也可以进行对映异构体的拆分，但优选可离解的配合物(例如结晶性非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应活性等)，利用这些不同可以容易地分离。非对映异构体可以借助色谱法分离，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。然后借助任意不会导致外消旋化的实用手段回收旋光纯的对映异构体以及拆分剂。可用于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细说明可以参见JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen，"对映异构体,夕卜消旋体以及拆分(Enantiomers，RacematesandResolutions)",JohnWileyandSons,Inc.,1981。实施例通过下面的代表性实施例进一步例证而非限制本发明，这些实施例是用于解释本发明的，而不能解释成是对本发明的限制。本文所述的终产物的结构可通过标准分析方法例如光谱和分光光谱法(例如MS，NMR)来确认。所用的缩写词是本领域常规使用的。将该化合物通过标准方法例如结晶、快速色镨或反相HPLC纯化。下面的缩写词将用于整个实施例中缩写词的列表BINAP(士)-(l，l，-联萘-2-2，-二基)二(二.苯基膦)DCM二氯甲烷DIEA二乙基胺DIPEA二异丙基乙基胺DMF二甲基甲酰胺HPLC高压液相色谱HRMS高分辨质谱HBTUO誦苯并三唑-l-基-N，N，N'，N'-E9甲基脲六氟磷酸盐HOBtl-羟基-lH-苯并三唑LC/MS液相色语/质语匪MN-甲基吗啉醒PN陽甲基吡咯烷RT室温THF四氢吹喃化合物的合成酞-秦类如流程1所示，式Ia、b、c的化合物可通过路线A、即从类型II的中间体用取代的胺进行氯置换或通过类型III的中间体利用路线B(直接亲核置换)或路线C(BuchwaldM化条件)制得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>中间体的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在50mL圆底烧瓶中将4-(3，5-二氯苄基)-4-酞tl-酮(200mg，0.655mmol，1eq)溶于二氯乙烷(5ml)并加入DIEA(101ul，0.721,l.leq)，然后緩慢加入POCl3(67.9ul，0.721mmol，1.1当量)。将反应液搅拌并在60°C下回流12小时，然后将溶液在水上冷却并用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)处理。加入二氯甲烷(2x10mL)并用水(lOmL)洗涤。将合并的有机级分用硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯研制并在高真空下干燥得到白色粉末状产物(222mg，44%的收率)。l-(5-(二曱基磷酰基)吡咬-2-基)哌溱(化合物2)向4-(5-溴吡啶-2-基)哌漆-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.730mmol)的2.5mL无水THF溶液中于-78。C下在氮气氛下加入2.5M正丁基锂(320^L，0.80mmol)。搅拌45分钟后，向反应混合物中加入二甲基膦酰氯(164.4mg，1.46mmol)的lmL无水THF溶液。将^^应混合物在3小时内升温至-30。C。将混合物用饱和氯化铵水溶液终止反应并将混合物在DCM和盐水之间进行分配。将有机层用Na2S04干燥并浓缩得到粗产物。将形成的固体通过快速硅胶色镨纯化，用20—100%EtOAc:庚烷洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩得到米白色固体(100mg，40.3%的收率)。将Boc保护的标题化合物溶于2-PrOH(1mL)并向其中加入4NHC1。将反应混合物在70。C下加热30分钟并浓缩得到HC1盐形式的标题产物。MS(m/z，MH+):测量值240.2计算值240.32，2,2-三氟-l-(6-(哌溱-l-基)吡啶-3-基)乙醇(化合物3)将三氟乙趁水合物(1.7g，14.6mmol)在95。C下滴加到搅拌着的由五氧化磷(lg，7.3mmol)和4mL浓硫酸组成的混合物中。将新产生的三氟乙醛气体用填充有干冰的指形冷冻器捕获并于-78。C下在氮气氛下滴到4-(5-溴吡咬-2-基)哌漆-1-甲酸叔丁酯(1g，2.92mmoI)和2.5M正丁基锂的己烷溶液(1.3mL，3.2mmol)的THF溶液中。加入后，将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。将混合物在-78。C下用饱和氯化铵水溶液终止反应并将混合物在DCM和盐水之间进行分配。将有机层用Na2S04干燥并浓缩得到棕色固体。将粗产物通过快速珪胶色镨纯化，用10—80%EtOAc:庚烷洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩得到黄色粘性固体(450mg，42.6%的收率)。将Boc保护的标题化合物(380mg，1.1mmol)在200/。TFA的DCM溶液(5mL)中搅拌10分钟。将反应混合物浓缩得到TFA盐形式的标题产物(260mg，收率95%)。MS(m/z，MH+):测量值262.2计算值262.251,U,3，3,3-六氟-2-(6-(哌溱-l-基)吡啶-3-基)丙-2-醇H匕合物4)将三氟乙醛气体用填充有干冰的指形冷冻器捕获并于-78。C下在氮气氛下滴到4-(5-溴-吡咬-2-基)-哌噪-1-甲酸叔丁酯(1g，2.92mmoI)和2.5M正丁基锂的己烷溶液(1.29mL,3.2mmol)的THF溶液中。加入后，将反应混合物升温至室温并搅拌l小时。将混合物在-78。C下用饱和氯化铵水溶液终止反应并将混合物在DCM和盐水之间进行分配。将有机层用Na2S04千燥并浓缩得到浅黄色固体。将粗产物通过快速硅胶色语纯化，用10—80%EtOAc:庚烷洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩得到无色粘性固体(450mg，35.9%的收率)。将Boc保护的标题化合物(200mg，0.466mmol)在50%TFA的DCM溶液(5mL)中搅拌10分钟。将反应混合物浓缩得到TFA盐形式的标题产物(150mg，收率98%)。MS(m/z，MH+):测量值330.0计算值329.253-(6-(哌溱-l-基)吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇(化合物5)向4-(5-溴-吡啶-2-基)-旅唤-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.73mmol)的3.5mL无水THF溶液中于-78。C下在氮气氛下加入1.6M正丁基锂(500jaL，0.80mmol)。搅拌45分钟后，向反应混合物中加入氧杂环丁烷-3-酮(131mg，1.82mmol)的200i^LDCM溶液。将反应混合物在-78。C下搅拌2小时，然后在室温下搅拌16小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液终止反应并将混合物在DCM和盐水之间进行分配。将有机层用Na2S04干燥并浓缩得到粗产物。将形成的固体通过快速硅胶色镨纯化，用20—100%EtOAc:庚烷洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩得到米白色固体(80mg，32.7%的收率)。将Boc保护的标题化合物(140mg，0.417mmol)溶于DCM并向其中加入二甲基吡啶(194nL，1.67mmo1)。将反应混合物在0。C下冷却，向其中加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.25mmol，228uL)并在O。C下搅拌2小时。将反应混合物倒在水上并将混合物在DCM和水之间进行分配。将有机层用Na2S04干燥并浓缩得到棕色脂状固体(70mg,收率71%)。MS(m/z,MH+):测量值236.4计算值236.36-((5V3國曱基誦派溱-l-基)画烟腈(化合物6)将三乙胺(4.13g，3mL，40.8mmol,4eq)加入到6-氯-烟腈(1.38g，10mmol，l叫)、(S)画2國甲基隱派療(1.00g，10mmol，1叫)的DMF(15mL)溶液中并将形成的溶液在室温下搅拌14小时。在反应过程中形成三乙胺盐酸盐的白色沉淀。加入水(15rtiL)和EtOAc(100mL)，分离出有机层，用石克酸钠干燥并减压浓缩至白色残余物。将固体在高真空下进一步干燥得到白色固体状所需产物(1.4g，69%)。，H醒R(400MHz,氯仿-flf)Sppm8.38(s,1H)，7.58(d,/=9.60Hz，1H)，6.59(d，/=9.09Hz,1H)，4.19-4.31(m，2H)，3.08-3.15(m，1H)，2.92-3.04(m，1H),2.81-2.91(m，2H)，2.57-2.65(m，1H)，1.15(d，/=6.32Hz，3H)。6-"R)-3-甲基-派#-1-基)-烟腈(化合物7)将三乙胺(5.51g，4mL，54.6mmol，2.7eq)加入到6-氯-烟腈(2.76g，20mmol,1叫)、(/)画2-甲基陽哌嗓(2.00g，20mmol，1eq)的DMF(15mL)溶液中并将形成的溶液在室温下搅拌36小时。在反应过程中形成三乙胺盐酸盐的白色沉淀。加入水(15mL)和EtOAc(100mL)，分离出有机层，用石克酸钠千燥并减压浓缩至白色残余物。将固体在高真空下进一步干燥得到白色固体状所需产物(2.3g，59%)。NMR(400MHz，氯仿國rf)3ppm8.32(d，/=2.40Hz，1H)，7.52(dd，/=9.09，2.27Hz，1H)，6.52(d，/=8.97Hz，1H)，4.14-4.24(m，2H)，3.01-3,07(m,1H)，2.72-2.94(m，3H),2.52(dd，/-12.76，10.36Hz，1H)，1.07(d/=6.32Hz，3H)。6-a2凡55V2,5-二甲基-哌溱-l-基)-烟腈f化合物8)在0.875Ml-曱基-2-吡咯烷酮溶液中混合(2S，5/)-2，5-二甲基-哌嗪(200mg，1.75mmol)、6-氯-烟腈(1.75mmol)和三乙胺(5.25mmol)。将反应混合物在150GC下賴:波加热30分钟。在乙酸乙酯和水之间进行分配，收集有机相。将水层再次用乙酸乙酯洗涤并合并有机液。用^l酸钠干燥，过滤并浓缩。用制备型HPLC纯化得到标题化合物(9%的收率)。'H匪R(400MHz，氯仿-力Sppm8.32(d，/=2.15Hz，1H)，7.51(dd，/=9.09,2.40Hz，1H)，6.46(d，7=9.09Hz，1H)，4.24-4.37(m，1H)，3.87(d，/=10.99Hz，1H)，3.19-3.36(m，3H)，2.61(dd，/=13.07，3.09Hz，1H)，1.48(br.s"1H)，1.20(d，/=6.69Hz，3H)，1.12(d，/=6.82Hz，3H)。1-苄基_4-派溱-1-基-酞唤(化合物9)41将1-节基-4-氯酞漆(1.06g，4.18mmol)和艰療(1.82g，20,9mmol)加入到微波瓶中，然后加入NMP(5ml)和三乙胺(6.62ml，12.5mmo1)。将瓶子密封并在微波中在180°C(高吸收装置)下照射30分钟。加入二氯甲烷(10mL)以形成沉淀，用另外的二氯甲烷洗涤并减压干燥得到白色粉末状产物(745mg，58%的收率)。l-苄基-441,41二氮杂环庚烷-l-基-酞溱(化合物10)将l-节基-4-氯酞漆(l.llg，4.35mmol)和高艰唤(2.20g，21.7mmol)加入到微波瓶中，然后加入NMP(5ml)和三乙胺(1.84mL，13.1mmol)。将瓶子密封并在微波中在180°C(高吸收装置)下照射30分钟。加入二氯甲烷并用水洗涤。将合并的有机级分用硫酸镁干燥，然后减压蒸发得到黄色油状标题化合物(640mg，41.5%的收率)。1-苄基-4-((/)-3-甲基-P底溱-l-基)-酞唤(化合物11)将固体Na2CO;j(200mg，1.9mmol，1.9eq)加入到微波瓶中的1-卡基画4-氯酞溱(250mg，0.98mmol，1叫)和(及)-2-甲基-哌唤(400mg，4.0mmol，4.0eq)的二恶烷(5mL)溶液中。将瓶子密封并在微波中在150°C(高吸收装置)下照射30分钟。将反应混合物过滤并浓缩，然后用EtOAc(50mL)和水(15mL)稀释。将有机级分用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂得到白色固体状标题化合物(180mg，58%的收率)。，HNMR(400MHz，氯仿-cT)5ppm8.08(d,/=7.07Hz，1H)8.00(d，/=7.71Hz，1H)7.69-7.79(m，2H)7.34-7.39(m，2H)7.25-7.32(m，2H)7.20(d，/=7.20Hz，1H)4.61-4.65(m，2H)3.76-3.82(m，2H)3.13-3.30(m，4H)2.85(dd,/=12.63，10,23Hz，1H)1.17(d,/=6.32Hz，3H)MS(m/z，MH+):测量值319.11-苄基-4-((5>3-曱基-哌唤-l-基)-酞唤(化合物12)将固体Na2C03(400mg，3.8mmol，3.8eq)加入到1-节基-4-氯酞漆(250mg，0.98mmol,1eq)和(5)-2-甲基-P底唤(400mg，4.0mmol，4.0eq)的二恶烷(5mL)溶液中。将形成的悬浮液在100°C下加热48h。将反应混合物浓缩，加入EtOAc(50mL)和水(15mL)。将有机级分用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂得到白色固体状标题化合物(200mg，64%的收率)。HNMR(400MHz，氯仿國力Sppm7.97(d，/=7.07Hz，1H)7.89(d，/=8.21Hz,1H)7.58-7.68(m，2H)7.24-7.28(m，2H)7.14-7.22(m，2H)7.06-7.11(m，1H)3.69(d，《/=12.38Hz，2H)3.61(s，2H)3.03-3.20(m,4H)2.74(dd,/=12.63,10.23Hz，1H)1.07(d,/=6.32Hz，3H)MS(m/z，MH+):测量值319.12-氯-嘧咬-5-曱腈(化合物13)(按照OrganicSynthesis,Vol4，p.182制得)。在3-颈圆底烧瓶中加入5.4mL浓HCl(65mmol)。将溶液冷却至0°C并在搅拌下分批加入2-#J^-5-氰基嘧啶(515mg，4.28mmol)至得到均匀溶液。然后将溶液冷却至-15°C。将IOOmL滴液漏斗装备到烧瓶上，然后在搅拌下在20分钟内滴加冷的NaN02(592mg，8.6mmol)的5mL水溶液(温度保持在-15至-10°C)。将溶液继续搅拌1小时并将温度升至-5。C。此时，将混合物用30%NaOH溶液小心地中和至约pH7，注意温度不要超过约0°C。将溶液用EtOAc萃取(3x20ml)，用MgS04干燥，过滤并蒸发得到黄色固体(159mg，21.3%的收率)。l-(6-氯吡咬-3-基)吡咯烷-2-酮(化合物14)向位于2打兰螺旋顶小瓶中的2-氯-5-碘吡咬(200mg，0.84mmol)的4mL无水二恶烷溶液中加入2-吡咯烷酮(60.8fiL，0.79mmol)、K2C03(415.6mg，3mmol)、Cul(15.9mg，0.084mmol)和N，N'-二甲基-l，2-乙二胺(11.8pL，0.083mmol)。将瓶子抽空并用氮气沖洗。将反应混合物加热回流18小时。将反应混合物通过珪藻土过滤并将滤液浓缩得到粗产物。将混合物通过快速硅胶色谦纯化，用50—100。/。EtOAc:庚烷洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩得到白色固体状所需产物(160mg，收率97.4%)。MS(m/z，MH+):测量值197.1计算值197.64l-(6-氯吡咬-3-基)环丙醇(化合物15)向6-氯吡咬-3-曱酸曱酯(1g，5.83mmol)的17mL无水乙醚悬浮液中加入3M乙基溴化镁(8.5mL，26mmol)的乙醚溶液并搅拌l小时，然后将异丙醇钛(1.73mL，5.84mmol)加入到反应混合物中。将混合物在氮气氛下搅拌16小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液终止反应并将7jC相用1NHC1调节至pH3。将混合物在DCM和盐水之间进行分配。将有机层用Na2S04干燥并浓缩得到粗产物。将形成的固体通过快速硅胶色傳纯化，用10—80%EtOAc:庚烷洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩得到棕色油脂状固体(180mg,收率18.2%)。MS(m/z，MH+):测量值170.1计算值170.612-(4-叔丁氧基皿-哌唤-1-基)-嘧咬-5-甲酸(化合物16)HO、厂、n〃0将5-溴-2-(4-Boc-嗛唤-l-基)-嘧啶(1.00g，2.91mmol)在!\2下加入到干燥的250-mL3-颈圆底烧瓶中，然后加入THF(20.0mL)。插入低温温度计。将烧瓶在干冰浴中保持15分钟以达到内部温度-74GC并滴加w-BuLi(2.92mL，7.29mmol)。将反应液搅拌1.5小时，然后将C02在反应混合物中鼓泡45分钟，同时将内部温度保持在-7()GC。然后将反应混合物中从干水浴中取出并升至0GC，此时用水终止反应。将有机液用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并用Na2S04干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物用二氯曱烷和乙醇研制得到纯产物。将不纯产物通过快速硅胶色谱纯化(0-20%甲醇的CH2Cl2溶液)得到标题化合物(235mg，27%的收率)。2-(4-叔丁氧基羰基-哌溱-1-基)-嘧咬-5-曱酸曱酯(化合物17)向烘箱干燥的圆底烧瓶中的2-(4-叔丁氧基羰基,底溱-1-基)-嘧咬-5-曱酸(150mg，0.486mmol)中在氮气下加入曱醇(l.OmL)和苯(3.7mL)并将反应液搅拌10分钟。加入三甲基甲珪烷基重氮甲烷(0.34ml，0.678mmol)并将反应液搅拌l小时。然后加入冰乙酸(0.05ml)至黄色消失。将反应混合物减压浓缩并与苯共蒸发。在高真空下干燥得到白色固体状标题化合物(155mg，99%的收率)。2-哌溱-l-基-嘧咬-5-曱酸曱酯(化合物18)将2-(4-叔丁氧基羰基-哌溱-1-基)-嘧啶-5-甲酸甲酯(140mg，0.434mmol)在N2下溶于二氯甲烷(3.0mL)。加入三氟乙酸(0.83ml，10.85mmol)并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩并与二氯甲烷共蒸发数次。在高真空下干燥得到TFA形式的标题化合物(130mg，卯。/。的收率)。6-羟基曱基-烟酸曱酯(化合物19)—。》,'-0将6-(羟基甲基)烟酸甲酯(500mg，2.99mmol)在N2下加入到烘箱干燥的圆底烧瓶中，然后加入二氯甲烷(20.0mL)。加入三乙胺(2.85mL，20.93mmol)，然后将烧瓶在水浴中保持50分钟。滴加曱磺酰氯(0.81mL,10.47mmol)。将反应液在低温下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒在冰水上。将有机液用二氯曱烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并用Na2S04干燥，过滤并减压浓缩。在高真空下进一步干燥得到标题化合物(365mg，50%的收率)。通过路线A合成实施例1-38用于将胺与1-氯-酞噪加成的一般方法将所需的1-氯酞嚷(2mmol，1eq)和胺(2.6mmol，1.3叫)加入到装有搅拌棒的掷:波瓶中。加入NMP(3ml)和三乙胺(3.2mL，6mmol，3eq)。将瓶子密封，然后在孩"皮中在180°C(高吸收装置)下照射30分钟。然后将水(50mL)加入到反应混合物中以形成沉淀，通过过滤分离，用冷水洗涤，然后真空干燥。将产物通过快速硅胶色^普或反相HPLC进一步纯化。实施例1:6-4-(4-苄基-酞溱-l-基)-艰唤-l-基l-烟腈按照一般方法，由1-节基-4-氯酞漆(515mg，2.02mmol，1叫)和6,底唤画1-基-烟腈(495mg，2.63mmol，1.3eq)得到430mg白色固体状所需产物(51%的收率)。力NMR(400MHz,CDC13):3=3.65(m，4H)，3.96(m，4H)，4.64(s，2H)，6.71(d，/=9Hz，1H)，7.19(t，/=7Hz，1H)，7.27(t，/=7Hz，2H)，7.33-7.36(m,2H)，7.67(dd，/=9，2Hz，1H)，7.73-7.82(m，2H)，8.02-8.12(m2H)，8.45(d，/=2.53Hz，1H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值407.1987实施例2-38、106-119:下表(表l)列出了通过路线A按照与以上所勤目类似的方式制备的化合物的例子。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>将实施例1通过Grignard加成转化成另外的实施例实施例120:2-(6-(4-(4-爷基酞唤-l-基)旅唤-l-基)吡咬-3-基)丙-2-胺将氯化铈(III)7jC合物(454.8mg，1.84mmol)加入到40mL小瓶中并在高真空下在150。C下加热2小时。将该热的小瓶充满氮气并冷却至室温，然后加入2mLTHF。将混合物搅拌2小时并在-78。C下加入3M甲基溴化镁的THF溶液(0.62mL，1.9mmol)。将反应混合物在氮气氛下搅拌30分钟。将l(250mg，0.62mmol)的THF(1mL)溶液加入到MeCeCl2混合物中。将反应液温和地升温至室温并继续搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤并蒸发得到粗产物。将粗产物通过半制备型HPLC纯化，用10—100%乙腈:水洗脱(两种流动相均含3%ii-PrOH)。将含有所需产物的级分合并并冷冻千燥得到白色固体(100mg，收率37.2%)。HR-MS(m/z，MH+):测量值439.2618计算值439.2610将实施例120通过酰胺化转化成另外的实施例实施例121:7V画(2-(6-(4画(4-苄基酞溱画l-基)哌溱-l-基)吡咬-3-基)丙-2画基)-2画甲氧基乙酰胺向120(70mg，0.16mmol)的2mL无水DCM溶液中加入EDCHCl(31mg，0.16mmol)、催化量的DMAP和TEA(44jiL，0.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并将粗产物通过半制备型HPLC纯化，用IO—100%乙腈的水溶液洗脱(两种流动相均含3%M-PrOH)。将含有所需产物的级分合并并冷冻干燥得到白色固体(60mg，收率74.1%)。HR画MS(m/z,MH+):测量值511.2810计算值511.2821实施例122-123:下表(表la)列出了通过酰胺化按照与以上所i^目类似的方式制备的化合物的例子。表la.<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>将实施例115通过Grignard加成转化成另外的实施例实施例124:2-{4-〖1-4-爷基-酞唤-1-基1-哌咬-4-基}-苯基}-丙-2-醇向115(100mg，0.127mmol)的THF(5mL)溶液中在-78。C下滴加MeMgBr(85pL，3.0M的Et20溶液，0.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时并用饱和NH4C1(水溶液，3mL)终止反应。补加水并将有机溶剂用EtOAc萃取。将合并的有机层用NaHC03水溶液洗涤并浓缩。将粗产物用乙腈水溶液(从10%至100%，含有3%l-丙醇)进行HPLC纯化，在220nm波长处检测，得到黄色粉末状所需产物(54mg，54%)。&NMR(400MHz,DMSO-d6):8=8.16(m，2H)，7.89(m，2H)，7.16-7,44(m9H)，4.59(s，2H)，3.89(d，/=12.6Hz，2H)，3.11(t，/=11.7Hz，2H)，2,78(m，1H)，2.01(m，4H)，1.42(s，6H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值438.2546计算值438.2545将实施例116通过还原/乙酰化转化成另外的实施例实施例125:4-l-(4-节基-酞唤-l-基)-哌啶-4-基l-爷基胺向116(2.5g，6.19mmol)的MeOH溶液中在0。C下加入NiCl2(962mg，7.42mmol)和NaBH4(1.17g，30,9mmol)。将反应混合物在室温下加热10小时，然后过滤并用DCM洗涤。将有机层蒸发得到粗产物。将粗产物用乙腈水溶液(从10%至100%，含有3%l-丙醇)进行HPLC纯化，在220nm波长处检测，得到白色固体状标题化合物(1.5g,59%)。，HNMR(400MHz，DMSO-d6):&=8.09(m，2H)，7.83(m，2H)，7.16-7.44(m，9H)，4.51(s，2H)，3.83(d，/=12.6Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.03(t，/=10.6Hz2H),2.72(m,1H)，1.93(m，4H)。MS(m/z，MH+):测量值408.55实施例126:N-(4-『l-(4-爷基-酞溱-l-基)-哌咬-4-基〗-苄基V乙酰胺向125(60mg,0.147mmol)的MeOH(4mL)溶液中加入过量乙酸酐并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将溶液浓缩并用DCM洗涤，然后用NaHC03水溶液终止反应。将有机层蒸发得到粗产物。将粗产物用乙腈水溶液(从10%至100%，含有3%l-丙醇)进行HPLC纯化，在220nm波长处检测，得到标题化合物(40mg，60%)。^NMR(400MHz，DMSO-d6):S=8.22(s，1H),8.12(m，2H)，7.83(m，2H)，7.14-7.27(m，9H)，4.51(s，2H)，4.16(d，/=5.5Hz，2H)，4.82(d，/=12.1Hz，2H)，3.03(t，/=11.6Hz，2H)，2.43(m，1H)，1.89(m，4H)，1.80(s，3H)。HR画MS(m/z，MH+):测量值451.2479计算值451.2498实施例127:l-爷基-4-『4-(4-硝基-苯基)-哌梵-l-基l-狀漆53向1-千基-4-氯-酞唤(1.08g，4.04mmol)的8mLNMP溶液中加入4-(4-硝基誦苯基)哌咬(lg,4.85mmol)、TEA(1.68mL，12.12mmol)。将反应混合物在150。C下在微波反应器中加热45分钟。将水加入到反应混合物中以形成沉淀，将固体通过过滤收集并真空千燥。将形成的固体通过HPLC用乙腈水溶液(从20%至100%，含有3%l-丙醇)纯化，在220mn波长处检测，得到标题化合物(1.4g，78%)。力NMR(400MHz，DMSO-d6):8=8.21(m，4H)，7.91(m，2H)，7.67(d，/=8.6Hz，2H)，7.16-7.34(m，5H)，4.59(s，2H)，3.97(d，/=12.6Hz，2H)，3.13(t/=10.1Hz，2H)，3.02(m,1H)，2.05(m，4H)。MS(m/z，MH+):测量值424.50实施例128:4-l-(4-爷基-酞噪-l-基)-哌咬-4-基卜苯基胺向化合物20(120mg，0.269mmol)的MeOH(8mL)溶液中加入Pd/C(57mg)并将反应混合物在氢气氛下在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤以除去Pd/C,真空除去有机溶剂得到粗产物。将粗产物通过HPLC用乙腈水溶液(从30%至100%，含有3%l-丙醇)纯化，在220nm波长处检测，得到标题化合物(IOOmg，94%)。，HNMR(400MHz，DMSO-d6):6=8.15(m，2H)，7.87(m,2H)，7.17-7.34(m5H)，7.09(d，/=8.6Hz，2H)，6.54(d，/=11.6Hz，2H)，4.85(s，2H)，3.86(d，/=12.7Hz,2H)，3.07(t，J-5.6Hz，2H)，2.65(m，1H)，l.卯(m，4H)。MS(m/z，MH+):测量值394.52实施例129:]NM4-l-(l-(4-爷基-酞唤-l-基)-哌咬-4-基)-苯基l-乙酰胺将4-[1-(4-爷基-酞噪-1-基)-哌啶-4-基]-苯基胺(100mg，0.241mmol)、乙酰氯(23.9nL，0.336mmol)和TEA(62.4pL，0.448mmol)在DMF(5mL)中相混合并在室温下搅拌12小时。然后将混合物通过硅藻土过滤并用MeOH洗涂。除去有机溶剂得到粗产物。将粗产物用乙腈水溶液(从30%至100%，含有3%l-丙醇)进行HPLC純化，在220nm波长处检测，得到标题化合物(12mg，ll%)。HNMR(400MHz，DMSO-d6):8=9.86(s，1H)，8.13(m,2H)，7.91(m，2H),7.18-7.54(m，9H)，4.59(s，2H),3.89(d，/=12.7Hz，2H)，3.10(t，/=10.1Hz，2H)，2.77(m，1H)，2.01(s，3H)，1.99(m，4H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值437.2322计算值437.2341通过路线B合成4匕合物39-54、130-147用于将胺与杂芳基氯加成的一般方法将所需的^^-酞療ni(0.33mmol,1eq)和杂芳基氯(0.46mmol，1.4eq)在2mL微波瓶中相混合。加入三乙胺(68nL，0.49mmol,1.5eq)和NMP(lmL)。将瓶子密封，在微波中(高吸收装置)在180。C下照射15分钟。然后将水(15mL)加入到反应混合物中以形成沉淀，通过过滤分离，用冷水洗涤，然后真空干燥。将产物通过快速硅胶色i普或反相HPLC进一步纯化。实施例39:2-『4-(4-爷基-酞唤-l-基)-艰噢-l-基l-嘧咬-5-甲腈利用一般方法，将1-千基-4-艰噪-1-基-酞唤(56mg，0.184mmol)和2-氯-5-氰基嘧啶(44.5mg,0.239mmol)加入到配备有搅拌棒的微波瓶中并加入MeCN(0.5ml)和NMP(0.5ml)。将瓶子密封，将反应液在高水平吸收下在微波中在180°C下照射15分钟。以主峰的形式观察到产物(m/z;M+l=408)。将化合物通过制备型HPLC利用C8-254nm方法纯化。，HNMR(400MHz，CD3OD):5=8.70(s，2H)，8.51(t，/=16Hz，8Hz，2H)8.19(m，2H)，7.36(m，4H)，7.36(m，1H),4.78(s，2H)，4.29(t，/=10Hz，6Hz，4H)，3.92(t，/=10Hz，6Hz，4H)。实施例40-54、130-141:下表(表2)列出了通过路线B按照与以上所述相类似的方式制备的化合物的例子。<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>48V"n/~^n-n,、yV"h41149w、nn、ci~〈^~^1~\434504515141852F"(1^w。4185342554454130//~yN-N一Wh^4221310r-""^厂n/~^n-n一"Mh4661329厂n/~\n-nH2N—S《^~N、_,lJ~^〉462133Sd、々n-n、、S一WM^516134425135HO、f，/~^,n-n、一w~^^~^343913650957<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>实施例142:64(JQ-4画(4-苄基-酞唤-l画基)-2誦甲基-旅唤-l-基l-烟腈将固体Na2C03(50mg，0.47mmol，1,5叫)加入到微波瓶中的6-氯-烟腈(50mg，0.36mmol，1.2eq)、1隱节基-4-((及)-3-甲基-嗛漆-1-基)画酞噪(100mg，0.31mmol，1.0eq)的DMF(1mL)和二恶烷(2mL)溶液中。将瓶子密封并在微波中在180。C(高吸收装置)下照射30分钟。将反应混合物浓缩，加入二氯甲烷并用水和盐水洗涤。将有机级分用石充酸钠千燥并减压蒸发，然后通过快速色镨纯化(50%-90%EtOAc/己烷)得到白色固体状标题化合物(55mg，42%的收率)。NMR(400MHz，氯仿-力8ppm8.39(d，《/=2.02Hz,1H)8.09(d，/=7.45Hz，1H)7.97(d，《/=7.71Hz，1H)7.66-7.76(m，2H)7.59(dd，/=9.03，2.34Hz，1H)7,24-7.30(m，2H)7.16-7.22(m，2H)7.08-7.14(m，1H)6.60(d，/=9.09Hz，1H)4,68-4.76(m，1H)4.54-4.59(m，2H)4.30(d，/=13.01Hz，1H)3.86-3.94(m，1H)3.71-3.78(m,1H)3.53(td，/=12.69，3.41Hz，1H)3.35(dd，/=12.76，3.66Hz,1H)3.20(td，/=12.47，3.47Hz，1H)1.44(d，/=6.69Hz，3H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值421.2153实施例143:6-(S)画4-(4曙苄基-酞唤-l-基)-2國曱基-派溱-l-基l画烟腈按照以上方法，由6-氯-烟腈(50mg，0.36mmol，1.2eq)和1-千基-4-((5>3画甲基画派溱醫1画基)-酞溱(100mg，0.31mmol，1.0eq)得到白色固体状标题化合物(30mg，23%的收率)。'HNMR(400MHz，氯仿-力8ppm8.39(d，/=2.27Hz，1H)8.09(d，/=8.72Hz，1H)7.97(d，/=7.83Hz，1H)7.71-7.77(m,1H)7.66-7.71(m，1H)7.60(dd,/=9.03，2.34Hz，1H)7.25-7.30(m，2H)7.16-7.23(m，2H)7.09-7.14(m,1H)6.60(d，/=8.97Hz，1H)4.67-4.77(m，1H)4.56(s，2H)4.31(d，7=13.14Hz，1H)3.卯(d，/=11.87Hz，1H)3.75(dt，/=12.79，2.13Hz，1H)3.53(ddd，/=12.66,3.47Hz，1H)3.36(dd，/=12.69,3.60Hz，1H)3.20(td，/=12.47，3.47Hz，1H)1.42(d，6.31Hz，3H)HR-MS(m/z，MH+):测量值421.2151实施例144:6-『CR)-4-(4-爷基-酞唤-l-基)-2-甲基-哌溱-l-基l-烟酸乙酯按照以上方法，由6-氯烟酸乙酯(100mg，0.54mmol，1.7eq)和-4-((/)-3-曱基-派,-1-基)-酞唤(100mg，0.31mmol，1.0eq)得到白色固体状标题化合物(103mg，71%的收率)。NMR(400MHz，氯仿-力8ppm8.85(d，/=2.01Hz，1H)8.17(d，/-8.03Hz，1H)8.08(dd，/=9.03，2.51Hz，1H)8.02(d，/=8.03Hz，1H)7.80(t，/=7.53Hz，1H)7.75(t，/=7.28Hz,1H)7.31—7.38(m，2H)7.23—7.30(m，2H)7.14—7.21(m，1H)6.66(d，/=9.03Hz，1H)4.77—4.87(m，1H)4.63(s，2H)4.35-4.42(m，1H)4.34H)3.82(d，/-12.55Hz，1H)3.58(td，/=12.55，3.51Hz，1H)3.42(dd，/=12.55，3.51Hz，1H)3.28(td，7=12.42，3.26Hz，1H)1.50(d，/=6.53Hz，3H)1.37(t，/=7.28Hz，3H)HR兩MS(m/z，MH+):测量值468.2412实施例145:W)-4-(4-苄基-酞嗪-l-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-『l,2'l联吡唤-5'-甲酸甲酯将(/)-2-甲基-3，4，5，6-四氢画2H陽[l，2'联吡溱画5'-甲酸甲酯(150mg,0.63mmol)、1-千基-4-氯-酞漆(161.75mg，0.635mmol)加入到微波瓶中，然后加入NMP(3.3mL)和三乙胺(0.265mL，1.91mmol)。将瓶子密封并在樣i波中在180QC下照射30分钟。将粗产物直接通过快速硅胶色镨纯化(40-100%EtOAc的庚烷溶液)。然后将所需产物用水洗涂并冷冻干燥得到标题化合物(52mg，18%的收率)。，HNMR(400MHz，DMSO-d6)38.74(s，1H)，8.45(s，1H)，8.22-8.25(m,2H)，7.91-8.00(m，2H),7.16-7.34(m，5H)，4.93(s，br,1H)，4.61(s，2H)，4.50(d，/=13.55Hz，1H)，3.92(d，^12.05Hz，1H)，3.84(s,3H)，3.78(d，/=13.05Hz，1H)，3.63-3.69(m，1H)，3.27-3.31(m，1H)，3.09-3.18(m，1H),1.47(d，/=6.53Hz,3H)。实施例146:6-『(5V4-(4-苄基-酞溱-l-基)-3-甲基-派溱-l-基l-烟酸甲酯将6-[(5>4-(4-爷基-酞溱-1-基)-3-甲基-哌溱-1-基-烟腈(210mg，0.5mmol)在MeOH(30mL)和浓HC1(2mL)中的溶液加热回流48小时。将溶液浓缩并将残余物溶于EtOAc(50mL)，然后用饱和NaHC03溶液洗涤。将有机层用疏酸钠干燥，然后浓缩。将所需化合物通过硅胶色i普分离(15—95%EtOAc/Hex)，(150mg，0.33mmol，66%的收率)。'HNMR(400MHz，氯仿画力Sppm8.84(d，/=2.27Hz，1H)8.17(d，/=8.34Hz，1H)8.06(dd，《/=8.97，2.40Hz，1H)8.03(d，/=7.20Hz，1H)7.70-7.83(m,2H)7.32-7.39(m，2H)7.23-7.31(m，2H)7.15-7.22(m，1H)6.68(d，/=8.97Hz，1H)4.65(s，2H)4.16-4.25(m，1H)4.02-4.12(m，1H)3.89-3.96(m，2H)3.88(s，3H)3.81-3.86(m，1H)3.65-3.76(m，1H)3.52-3.59(m，1H)1.25(d，/=6.44Hz，3H)MS(m/z，MH+):测量值454.3实施例147:2-『(5)-4-(4-爷基-酞溱-l-基)-2-曱fL^羰基-P底唤-l-基l-4-三氟甲基-嘧咬-5-甲酸乙酯将2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯(240mg，1.70mmol)、(S)-哌唤-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(2.04mmol)和三乙胺(5.11mmol)在0.85M二恶烷溶液中相混合。将反应混合物在150°C下樣吏波加热30分钟。将反应混合物过滤并用乙腈冲洗。将滤液通过柱色镨纯化，用0-70%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱得到(5>4-(5-甲氧基羰基-4-三氟甲基-嘧咬-2-基)-哌溱-l，3-二甲酸l-叔丁酯3-甲酯，含有约15%单水解产物。混合物不经进一步纯化即可用于下一步骤(61%的收率)。向(5>4-(5-甲氧基羰基-4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-l，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(69mg，0.153mmol)的二氯甲烷(0.02M)溶液中加入INHC1(2mmol)的2M二乙醚溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时。浓缩并用二恶烷(O.lM)稀释，然后加入1-节基-4-氯-酞唤(0.153mmol)和三乙胺(0.459mmol)。将>^应混合物在150GC下微:波加热30分钟。MS显示某些原料仍然存在。在150t下继续微波加热2.5小时。浓缩反应混合物并通过柱色谱纯化，用0-75%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱得到标题化合物(8%的收率)。醒R(400MHz，氯仿-力Sppm8.92(d，/-31.62Hz，1H)8.11(t，/=7.53Hz，1H)7.98(d，/=7.53Hz，1H)7.63-7.83(m，2H)7.03-7.37(m，5H)5.62(br.s"1H)4.83(d，/=12.05Hz,1H)4.58(s，2H)4.46(d，/=13.05Hz，1H)3.77-3.94(m，4H)3.61-3.77(m，4H)3.28-3.46(m，1H)3.08-3.27(m，1H)HR-MS(m/z，MH+):测量值567.1951，计算值567.1968通过Grignard加成合成实施例54a、148-157用于将甲基格氏试剂与杂芳基酯加成的一般方法向杂芳基酯(0.65mmol)的THF(3mL)溶液中在23。C下滴加MeMgI(2.6mmol，3.0M的Et20溶液)。将反应液搅拌2小时，然后通过加入饱和NH4C1水溶液(3mL)终止反应。补加水(IOmL)并将有机液用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通快速硅胶色{瞽纯化(30-100%EtOAc的庚烷溶液)。实施例54a:2-{6-〖4-(4-爷基-酞溱-1-基)-艰溱-1-基1-吡咬-3-基}-丙-2-醇按照一般方法由54(300mg，0.65mmol)制得浅黄色粉末状标题化合物(202mg，71%的收率)。，H醒R(400MHz,CDC13):3=8.36(d，/=4Hz，1H);8.13(d，/=8Hz，1H);8.03(d,J=8Hz，1H);7.83—7.74(m,3H);7.37—7.18(m，5H);6.82(d，/=8Hz,1H);4.66(s,2H);3.87—3.92(m，4H);3.65-3.70(m,4H);1.61(s，6H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值440.2452计算值440.2450实施例148-157:下表(表2a)列出了按照以上的一般方法制备的化合物的例子。表2a,<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>将实施例54通过还原和酰化/氨基甲酰化转化成实施例158-160:实施例158:{6-『4-(4-爷基-酞唤-1-基)-哌唤-1-基卜吡啶-3-基}-曱醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>mL)，形成固体锂盐沉淀。滤出盐并将滤液真空浓缩。将残余物通过快速珪胶色镨纯化(0-8%MeOH/CH2Ch)得到标题化合物(355mg，56%)。，HNMR(400MHz，DMSO画d6)88,13-8.22(m，2H)8.08(d，/=2.02Hz，1H)7.84-7.94(m,2H)7.53(dd,/=8.72，2.40Hz，1H)7.31(dm，/-7.07Hz，2H)7.25(ddm，/=7.58，7.58Hz，2H)7.15(ddm，/=7.26，7.25Hz，1H)6.89(d，/=8,72Hz，1H)4.99(t，/=5.62Hz，1H)4.57(s，2H)4.36(d，/=5.68Hz，2H)3.70-3.78(m，4H)3.43-3.51(m，4H)HR-MS(m/z，MH+):测量值412.2134计算值412.2137实施例159:曱氧基-乙酸6-『4-(4-爷基-酞唤-l-基)-哌唤-l-基l-吡咬-3-基曱酯将{6-4-(4-节基-酞溱-1-基)-哌嚷-1-基卜吡啶-3-基}-甲醇(80mg，0.194mmol)、CH2C12(1mL)和三乙胺(40jtL，2.916mmol)加入到烧瓶中。在室温下滴加甲氧基乙酰氯(23.2mg,0.214mmo1)。搅拌1小时。将粗混合物通过快速珪胶色傳纯化(MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(38mg，40%)。&NMR(400MHz，DMSO-d6)88.18(d,/=2.46Hz,1H)8.22-8.15(m，2H)7.96-7.86(m，2H)7.61(dd，/=8.78，2.46Hz，1H)7.32(dm,/=6.95Hz，2H)7.26(ddm，/=7.52，7.52Hz，2H)7.16(ddd，/=7.20，7.20，1.26Hz，1H)6.93(d，/=8.84Hz，1H)5.05(s，2H)4.58(s，2H)4.05(s，2H)3.84-3.76(m，4H)3.52-3.43(m，4H)3.29(s，3H)HR-MS(m/z，MH+):测量值484,2353计算值484.2349实施例16(h二甲基-氨基曱酸6-〖4-(4-爷基-酞溱-1-基)-哌唤-1-基1-吡咬-3-基曱酯将{6-[4-(4-千基-酞嚷-1-基)-哌溱-1-基]-吡啶-3-基}-甲醇(75mg，0.182mmol)溶于THF(1mL)并加入到含有NaH(7.5mg，0.188mmol)的烧瓶中。在室温下搅拌1小时。加入二甲基氨基甲酰氯(22mg，2.096mmol)并在室温下搅拌16小时。观察到不完全转化。将反应液加热至60。C并搅拌16小时。补加NaH(7.5mg，0.188mmol)，反应迅速达到95%的转化率。真空浓缩反应混合物。将残余物通过快速硅胶色语纯化(MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(24mg，27%)。'HNMR(400MHz，DMSO-^)88.24-8.16(m，2H)8.18(d，/=2.27Hz，1H)7.98-7.88(m，2H)7.62(dd，/=8.78,2.34Hz，1H)7.33(dm，/=6.95Hz，2H)7.27(ddm，7=7.58，7.58Hz，2H)7,18(ddm，/=7.20，7.20Hz，1H)6.93(d/=8.97Hz，1H)4.95(s，2H)4.60(s，2H)3.83-3.77(m，4H)3.53-3.46(m，4H)2.83(s，6H)HR-MS(m/z，MH+):测量值483.2527计算值483.2508将实施例54通过水解和酰胺形成转化成实施例54b-54cc:实施例54b:6-4-(4-节基-酞溱-l-基)-派溱-l-基l-烟酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>将乙醇(40mL)在N2下加入到含有实施例54(1.00g,2.21mmol)的lOOmL圆底烧瓶中。加入氩氧化钠水溶液(lM，13.22mL，13.22mmol)并将反应液在5°C下搅拌过夜。然后将混合物减压浓缩，用DCM稀释并用冰AcOH酸化至约pH3。将有机层用盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并减压浓缩得到浅黄色固体状标题化合物(1.10g，100。/。的收率)。!HNMR(400MHz，DMSO-d6):6=12.27(br，s，1H);8.62(s，1H);8.21(m,2H);8.01(d，1H)，7.93(m，2H);7.25-7.34(m，5H);6.97(d，1H);6.60(s，2H);3.95(m，4H);3.50(m，4H)。LC/MS(M+H)=426。实施例54c:6-『4-(4-爷基-酞溱-l-基)-哌溱-l-基l-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-烟酰胺将无水DMF(4.5mL)在N2下加入到含有2-曱基氨基乙醇(26.5mg,0.353mmol)的密封试管中。15分钟后加入二异丙基胺(0.32mL,1.77mmol)并将反应液在室温下搅拌40分钟。然后加入实施例5仆(l50mg，0.3S3mmol)并将反应液搅拌1小时。然后加入HBTU(147.15mg，0.389mmol)和HOBt(52.88mg，0.392mmol)并将反应液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物转移到烧瓶中，与硅胶混合并减压浓缩。将粗产物通过快速珪胶色谱纯化(DCM:MeOH梯度)得到所需产物和二异丙基胺盐的混合物。将混合物溶于DCM,用水洗涤并浓缩得到浅黄色粉末状标题化合物(42mg，25%的收率)。，HNMR(400MHz,DMSO-d6):3=8.21(s，1H);8.14(m，2H);7.87(m，2H);7.62(d，1H);7.09-7.28(m，5H);6.87(d,1H);4.78(br，OH)，4.53(s，2H)，3.80(m，4H)，3.35-3.50(m，8H);2.93(s,3H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值483.2508计算值483.2517实施例54d-54cc.下表(表3)列出了利用与以上所述的相类似的方法制备的化合物的例子。<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>54ccHO飞/485\=/\=/将实施例54a通过烷基化转化成实施例161:实施例161:1-爷基-4-{4-5-(1-曱氧基-1-甲基-乙基)-吡咬-2-基1-哌唤-1-基卜酞溱将54a(135mg，0.307mmol)溶于DMF。加入HBTU(128.1mg，0.338mmol)和HOBT(46mg,0.34mmol)并将反应液在室温下搅拌72小时。将粗产物干法上样到柱上并通过快速硅胶色镨纯化(10-100%EtOAc的庚烷溶液)得到标题化合物(12mg，9%的收率)。HNMR(400MHz，DMSO-rf6)81.37(s，6H)2.88(s，3H)3.40-3.43(m，4H)3.69画3.71(m，4H)4.53(s，2H)6.85(d，/=8Hz，1H)7.09-7.28(m，5H)7.52(dd，/=12Hz，4Hz，1H)7.82-7.88(m,2H)8.09-8.15(m，3H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值454.2607将实施例54a通过Ritter反应转化成实施例162:实施例162:N-a画(6-4-(4-苄基-酞唤曙l画基)國哌溱-l-基l-吡咬-3画基Vl画甲基-乙基)-乙酰胺V。向54a(100mg，0.22mmol)中加入乙酸(0.153mL，2.67mmol)和乙腈(0.190mL，3.57mmol)。将溶液冷却至0。C，然后滴加浓H2S04(0.143mL,2.67mmol)。将反应液在该温度下搅拌10分钟，然后升温至室温。3小时后，将反应液倒在水水中，然后通过滴加饱和Na2C03水溶液达到中性pH。将形成的沉淀物通过过滤分离并通过快速硅胶色镨纯化(85:15:5庚烷//PrOH/Et3N和85:15:5EtOAc/,TrOH/Et3N的95:5至60:40梯度)得到标题化合物(42mg，39%的收率)。HNMR(400MHz,CDC13)S8.15-8.20(m，1H)7.99-8.08(m，1H)7.91-7.98(m，1H)7.59-7.77(m,4H)7.24-7.31(m，2H)7.16-7.23(m，2H)7.07-7.15(m，1H)5.70(s，1H)4.58(s，2H)3,84(s，3H)3.51-3.66(m，5H)1.89(s，3H)1.61(s，6H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值481.2708计算值481.2716将实施例134通过还原转化成实施例163:实施例163:1-{6-『4-(4-爷基-酞唤-1-基)-哌噢-1-基1-吡啶-3-基卜乙醇将曱醇(4mL)加入到134(60mg，0.139mmol)中并将形成的溶液冷却至0°C。分批加入硼氢化钠(llmg,0.277mmol)。将反应液在0°C下搅拌40分钟，然后通过加入饱和NaHC03水溶液终止反应。将溶液用H20(25mL)稀释，将有机液用EtOAc萃取(3x25mL)，用MgS04干燥并浓缩。将残余物用EtOAc:庚烷重结晶得到黄色针状标题化合物(19mg，32%的收率)。'HNMR(400MHz,CDC13)38.08(d，/=2.3Hz，1H)7.96(dd，/=18.6，8.0Hz，2H)7.61-7.77(m，3H)7.19-7.27(m，2H)7.11-7.18(m，2H)7.02-7.10(m，1H)6.86(d,/=9.1Hz，1H)4.78(q，/=6.4Hz，1H)4.55(s，2H)3.89(s，3H)3.47-3.69(m，5H)2.08(d，/=2.9Hz，1H)1.38(d，/=6.6Hz，3H)。HR画MS(m/z，MH+):测量值426.2304计算值426.2294将实施例132通过缩酮形成转化成实施例164:实施例164:l-苄基-4-(4-(5-(2-曱基-l,3-二氧戊环-2-基)吡咬-2-基)哌溱-l-基)酞溱在配备有Dean-Stark装置的烧瓶中制备132(70mg，0.165mmol)的无7jc甲笨(5mL)溶液。加入l，2-乙二醇(92^L，1.65mmol)和TsOH.H20(47.9mg，0.29mmol)并将反应混合物回流48小时。然后用DCM稀释并用饱和NaHCO;j水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na:jS04干燥并浓缩。将形成的固体通过半制备型HPLC纯化，用10—100%乙腈的水溶液洗脱(两种流动相均含3%n-PrOH)。将含有所需产物的级分合并并冷冻干燥得到白色固体状标题化合物(50mg,收率77%)。HR-MS(m/z，MH+):测量值468.2388计算值468.2400将实施例132和153通过烯化和氬化或二羟基化转化成实施例165-167:4-(4-苄基-酞唤-l-基)-5'-异丙烯基-3，4,5,6-四氢-2H-〖l,2'l联吡嗪(化合物20)将碘化曱基三苯基锈(115mg，0.28mmol)溶于THF(750^L)并冷却至5。C。在搅拌下将叔丁醇钾(310nL，1M的THF溶液，0.31mmol)加入到溶液中。30分钟后将混合物加入到l-[4-(4-千基-酞噪-l-基)-3，4，5,6-四氢画2H画l，2']联吡噢-5'-基-乙酮(100mg，0.24mmol)和THF(750inL)的溶液中。搅拌30分钟。分析表明反应完成了60-70%。将第二批碘化甲基三苯基镇(U5mg，0.28mmol)溶于THF(750j^L)并冷却至5。C。在搅拌下将叔丁醇钾(310jaL，1M的THF溶液，0.31mmol)加入到溶液中。将该混合物再次加入到反应液中。反应快速进行至完全。通过加入饱和氯化铵终止反应。真空浓缩以除去THF并在水和EtOAc之间进行分配。用EtOAc萃取并将合并的有机液用盐水洗涤。真空浓缩EtOAc。将残余物通过快速珪胶色谱纯化(EtOAc/庚烷)得到标题化合物(80mg，78%)。1_爷基_4-〖4-(5-异丙烯基-吡咬-2-基)-哌唤-1-基1-酞溱(化合物21)HNMR(400MHz,CDC13)88.27(d，/=2.3Hz，1H)8.05(d，/=7.5Hz，1H)7.95(d，Hz,1H)7.61-7.76(m，3H)7.25-7.31(m，2H)7.16-7.23(m，2H)7.08-7.15(m，1H)6.70(d,/=8.7Hz，1H)5.21-5.27(m,1H)4.90-4.99(m，1H)4.57(s，2H)3.82(s，4H)3.53-3.68(m，4H)2.01-2.12(m，3H)。实施例165:4-(4-苄基-酞唤-l-基)-5，-异丙基-3,4,5，6-四氢-2H-l,2，l联吡嗪将4-(4-千基-酞溱-l-基)-5'-异丙烯基-3，4，5，6-四氢-2H-[l，2']联吡嗪(50mg，0.118mmol)溶于MeOH(2mL)。将氢氧化把(25mg)加入到带有隔膜和氢气嚢的烧瓶中。将反应液在室温下搅拌3小时。通过小硅胶垫过滤并用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液。将残余物通过快速硅胶色镨纯化(EtOAc/庚烷)得到标题化合物(17.6mg，35%)。，H醒R(400MHz,CDC13)d8.12(d，/=1.39Hz，1H)，8.04(dd，/=7.71，1.14Hz，1H)，7,96(d，/=1.34Hz，1H)，7.95(dd，/=7.45，1.14Hz，1H)，7.75-7.64(m，2H)，7.28(dm，/=7.58Hz，2H)，7.20(ddm,/=7.45Hz，2H)，7.11(ddm，/=7.33，7.33Hz，1H)，4.57(s,2H)，3,80-3.70(m，4H)，3.63-3.55(m,4H)，2.94(sep,/=6.95Hz，1H),1.23(d，/=6.95Hz，6H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值425.2447计算值425.2454实施例166:2-4-(4-苄基-酞溱-l-基)-3,4,5,6-四氢-2H-『l,2'l联吡嗪-5'-基l画丙画1,2匿二醇将4-(4-千基-酞嗪-l-基)-5'-异丙烯基-3，4，5，6-四氢-2H-[l，2'l联吡嗪(100mg，0.237mmol)溶于丙酮(1.5mL)、叔丁醇(0.7mL)和水(0.7mL)。加入K20s04(0.79mg，0.0024mmol)和NMO(30.5mg，0.26mmol)并将反应液在室温下搅拌16小时。用饱和亚硫酸钠(lmL)终止反应并用EtOAc萃取。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(100mg，92%)。&匪R(400MHz，DMSO-柳S8.35(d，/=1.39Hz，1H)8.31(d，/=1.52Hz，1H)8.23-8.17(m，2H)7.97-7.87(m，2H)7.33(dm，/=6.95Hz，2H)7.27(ddm，/=7.58，7.58Hz，2H)7.17(ddm，《/=7.33，7.33Hz，1H)4.99(s，1H)4.60(s，2H)4.57(t，/=5.94Hz，1H)3.86-3.78(m，4H)3.50(d，^S.94Hz，2H)3.54-3.47(m，4H)1.38(s，3H)MS(m/z，MH+):测量值457.5计算值457.2352实施例167:2-{6-『4-(4-苄基-酞唤-1-基)-艰唤-1-基1-吡咬-3-基}-丙-1,2-二醇向1-千基-4-[4-(5-异丙烯基-吡咬-2-基)-哌溱-1-基卜酞溱(68mg，0,158mmol)中加入丙酮(lmL)、叔丁醇(0.5mL)和H20(0.5mL)。然后向该悬浮液中加入二7jC合锇酸钾(VI)(536ng，1.58nM)和NMO(21mg，0.174mmol)并将反应液在室温下搅拌3小时。将亚硫酸钠(350mg)加入到所形成的澄清橙色溶液中并将混合物搅拌1小时。补加H20(25mL)并将有机液用EtOAc萃取(3x25mL)，用MgS04干燥并浓缩。通过快速硅胶色i普纯化(90:10CH2C12:MeOH)得到澄清油，然后用EtOAc研制得到白色粉末状标题化合物(52mg，72%的收率)。，HNMR(400MHz,DMSO-D6)&8.13-8.30(m，3H)7.84-7.99(m，2H)7.64(dd，/=8.8，2.5Hz，1H)7.23-7.38(m，4H)7.14-7.22(m，1H)6.87(d，7=8.8Hz，1H)4.81-4.89(m，1H)4.67(dd，/=5.8,5.8Hz，1H)4.60(s,2H)3.69-3.81(in,4H)3.45-3.54(m，4H)3.34-3.43(m，2H)1.39(s，3H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值456.2426计算值456.2400。将实施例166通过甲磺酰化/胺置换转化成另外的实施例实施例168:甲磺酸2-『4-(4-爷基-酞溱-l-基)-3,4,5,6-四氢-2H-〖l,2'l联吡嗪-5'-基1-2-羟基-丙基酯将2-[4-(4-千基-酞漆-1-基)曙3，4，5，6-四氢-211画[1，2']联吡噪画5'-基]画丙-1，2-二醇(IOOmg，0.219mmol)与THF(1.5mL)相混合。将反应液冷却至0oC并加入三乙胺(95pL，0.329mmol)，然后加入甲磺酰氯(100pL，0.2M的THF溶液,0.263mmol)。将反应液升温至室温并搅拌96小时。用饱和氯化铵溶液(0.5mL)终止反应，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机液用盐水洗涤。真空浓缩有机液得到标题化合物(117mg,99%)。实施例169:2-4-(4-芳基-酞溱-1-基)-3,4,5,6-四氢-211-1,2'1联吡嗪-5'-基1-1-二甲基M-丙-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>将甲磺酸2-[4-(4-节基-酞嗪-l-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[l，2'联吡溱誦5'-基-2-羟基-丙基酯(64mg,0.120mmol)与二曱基胺(300jtL，2M的THF溶液，0.600mmol)、二异丙基乙基胺(63^L，0.360mmol)和乙腈(lmL)相混合将混合物加热回流16小时。真空浓缩粗混合物。将残余物通过快速硅胶色镨纯化(MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(13.4mg，23%)。匪R(400MHz，MeOD)58.38(d,/=1.39Hz,1H)，8.36(d，7=1.39Hz，1H)，8.28(d，/=7.83Hz，1H)，8.18(d，/=8.21Hz，1H)，7.97-7.91(m，1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.32-7.21(m，4H)，7.20-7.13(m，1H)，4.64(s，2H)，4.07-4.02(m，1H)，4.02-3.97(m，4H)，3.92-3.87(m，1H)，3.66-3.57(m，4H)，2.77(br.s"6H),1.72(br.s"3H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值484.2806计算值484.2825。实施例170:l-口-W-(4-爷基-酞唤-l-基)-3,4,5,6-四氢-2H-『l,2'l联吡唤-5'画基1-2-羟基-丙基}-哌咬-4-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>将甲磺酸2-[4-(4-千基-酞漆-l-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[l，2'联吡溱-5，-基-2-羟基-丙基酯(64mg，0.120mmol)与4-羟基派咬(61mg,0.600mmol)、二异丙基乙基胺(63pL，0.360mmol)和乙腈(lmL)相混合。将混合物加热回流16小时。真空浓缩粗混合物。将残余物通过快速硅胶色i普纯化(MeOH/CH2Ch)得到标题化合物(15.6mg，24%)。HR-MS(m/z，MH+):测量值540.3093计算值540.3087通过路线C合成化合物实施例55:l-爷基-4-〖4-(4-三氟曱基-苯基)-旅唤-l-基l-酞唤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>向位于2打兰螺旋顶小瓶中的l-千基-4-哌唤-l-基-酞溱(100mg,0.329mmol)的1mLTHF溶液中加入4-溴-三氟甲苯(99mg，0.443mmo1)、叔丁醇钾(55.3mg，0.493mmo1)、XPhos[2-(二环己基膦基)-2，，4，，6，-三-异丙基-l，-l，-联苯(15.7mg，0.033mmol)和乙酸把(11)(llmg，0.16mmo1)。将瓶子抽空并用氩气冲洗。将反应混合物在110。C下加热18小时。然后将混合物倒入水(50mL)中并将沉淀物通过过滤分离。将形成的固体通过快速珪胶色语纯化(10—70%EtOAc:庚烷)得到黄色结晶状所需产物(54mg，37%的收率)。巾NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.17-8.25(m，2H)，7.88-7.97(m，2H)，7.570(d，2H,J=8.8),7.32-7.36(m，2H)，7.25-7.30(m，2H)，7.17-7.20(m，1H),7.21(d，2H，J=8.8)，4.61(s，2H),3.53-3.62(m，8H)。HR國MS(m/z，MH+):测量值449.1952计算值449.1953实施例171:2-{6画『4誦(4-爷基-酞唤-1画基)-哌唤-1-基卜吡啶-3-基}-1画吡咯烷画1-基画乙酮向3-氯-吡t基乙酸(800mg，4.66mmol)的DMF(15mL)溶液中加入EDC盐酸盐(1.38g，7.02mmol)，然后加入吡咯烷(398mg，5.6mmol)和二甲基氨基吡啶(114mg，0.93mmo1)。将混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到混合物中并将粗产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、饱和NaHC03、盐水洗涤，用Na;jS04干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色镨纯化(EtOAc/庚烷10%-30%)得到220mg(21%)2-(6-氯-吡咬-3-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮。向该酰胺(0.22g，1mmol)和1-千基-4-嗛唤-1-基-肽秦(0.15g，0.5mmol)的甲苯(IOmL)溶液中加入(2-联苯)二环己基膦(35mg，0.1mmol)、Pd(OAc)2(11mg，0.05mmol)和KC^Bu(336mg，3mmol)。将混合物脱气，然后在微^L^应器中在卯。C下加热。将反应混合物冷却至室温并过滤。将水加入到滤液中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、饱和NaHC03、盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色语纯化(EtOAc/庚烷20。/。-95%)得到70mg(14%)标题化合物。，H匪R(400MHz，CD2C12):6=8.06(m，1H)，7.95(m，2H)，7.70(m，2H)，7.40(m，1H)，7.24-7.08(m，5H)，6.67(d，/=8.5Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.70(m，4H)，3.51(m，4H)，3.40(s,2H)，3.36(m，4H)，1.87(m，2H)，1.75(m，2H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值493.2716实施例172:1-{6-4-(4-爷基-酞溱-1-基)-哌嗪-1-基1-吡咬-3-基}-2-甲基-丙-2-整曱^i^化镁(0.29mL,3M的乙醚溶液，0.87mmol)与相应的乙酯(50mg，0.107mmol)在THF(5mL)中加成得到标题化合物(16mg，33%)。HRMS(m/z，MH+)测量值454.2591实施例56-69或者，式ld化合物还可按照流程2所述的一般路线制得。1当量胺与1，4-二氯酞溱加成制得类型IV的化合物，然后与千基-或烷基卤化锌进行Negishi偶联。不能商购的由化锌复合物可从相应的烷基溴按照Fu等人OSy/i/C2006,630-632)所述的方法制得。中间体的合成6-W-(4-氯-酞溱-l-基)-旅,-l-基l-烟腈(化合物22)向100-mL圆底烧瓶中加入6-哌嗪-1-基-烟腈(9.60g，50mmol)、1，4-二氯酞-秦(11.2g，55.1mmol，1.1叫)、Et3N(3.5mL，250mmol，5eq.)和NMP(100mL)。将混合物在80。C下加热2.5小时。一旦冷却至室温后，就将反应液倒入H20(500mL)中并将沉淀物通过过滤分离，用H20冲洗。将粗产物通过重结晶纯化(CH2Cl2:庚烷)得到8.96g米色固体状标题化合物。NMR(400MHz,CDC13):&=8.39(s，1H);8.20-8.24(m，1H);8.03-8.08(m，1H);7.86-7.93(m，2H);7.62(d，J=8Hz，1H);6.65(d，/=12Hz，1H);3.88-3.95(m，4H);3.62-3.67(m，4H)。6-〖4-(4-氯-酞溱-l-基)-哌溱-l-基l-烟酸乙酯(化合物23)将6-艰噪-1-基-烟酸乙酯(1，30g，5.40mmol)、1，4-二氯酞噪(932mg，4.59mmol)、三乙胺(1.78mL，13.50mmol)和NMP(8mL)相混合并在85°C下加热6小时。冷却至室温，用H20(50mL)稀释并将有机液用EtOAc萃取(3x50mL)。将合并的有机层用MgS04干燥并浓缩。将形成的固体用EtOAc研制得到黄褐色粉末状标题化合物(895mg，49%的收率)。HNMR(400MHz,CDC13)38.87(d，/=2.3Hz，1H)8.26-8.32(m，1H)8.08-8.17(m，2H)7.91-8.00(m，2H)6.72(d，/=9.1Hz，1H)4.37(q，/=7.1Hz,2H)3.94-4.02(m，4H)3.64-3.72(m，4H)1.40(t，/=7.1Hz，3H)。6-a5V3-甲基-派溱-l-基)-烟酸乙酯(化合物24)将三乙胺(3.7mL，27mmol，5.0eq)加入到微波瓶中的6-氯烟酸乙酯(1.0g，5.4mmol，leq)、CS)画2-甲基-哌唤(540mg，5.4mmol，leq)的NMP(6mL)溶液中。将瓶子密封并在微波中在150。C(高吸收装置)下照射30分钟。加入水(15mL)和EtOAc(100mL)，分离出有机层，用硫酸钠干燥并减压浓缩至白色残余物。将所需的化合物通过硅胶色i普分离(5~60%EtOAc/庚烷，然后是10%MeOH/庚烷)，(700mg，52%的收率)。!HNMR(400MHz,氯仿-力3ppm8.81(d，/=2.27Hz，1H)8.02(dd，7=9.03，2.34Hz，1H)6.59(d,/=8.97Hz，1H)4.34(q,/=7.24Hz，2H)3.12(d，/=9.09Hz，1H)2.89-3.00(m，2H)2.81-2.90(m，2H)2.60(d，/=10.48Hz，1H)2.56(d，/=10.36Hz,1H)1.37(t，/=7.07Hz，3H)1.15(d,/=6.32Hz，3H)MS(m/z，MH+):测量值250.16-(S)-4-(4-氯-酞溱-l-基)-3-甲基-哌tl-基l-烟酸乙酯(化合物25)将6-((5>3-甲基-哌溱-1-基)-烟酸乙酯(1.0g，4.0mmol，1eq)、1，4-二氯酞唤(840mg，4.2mmol，1.05eq)和三乙胺(3.9g，2.8mL，38mmol，9.5eq)的NMP(8mL)溶液在100°C下加热26小时。将反应液用水(15mL)稀释并用EtOAc萃取(3x25mL)。将合并的有机级分用硫酸镁干燥，浓缩并通过珪胶色i普纯化(5-50%EtOAc/庚烷)得到所需的化合物(500mg，30%的收率)。JHNMR(400MHz，氯仿-力Sppm8.85(d，/=2.15Hz,1H)8.26-8.31(m，1H)8.15-8.20(m，1H)8.09(dd，/=9.03，2.34Hz，1H)7.92-7.98(m，2H)6.69(d，/=8.97Hz，1H)4.37(q，《/=7.20Hz，2H)4.19-4.28(m，1H)4.08-4.15(m，1H)3.96-4.03(m,1H)3.86-3.92(m，1H)3.77-3.85(m，1H)3.68-3.76(m，1H)3.56-3.63(m，1H)1.40(t，《/=7.14Hz，3H)1.27(d，/=6.44Hz，3H)MS(m/z，MH+):测量值412.36-氯-2,3-二氢-酞唤-1，4-二酮(化合物26)将4-氯邻苯二甲酸酐(1.81g，10mmol)和乙酸(15mL)的混合物加入到水合肼(0.62mL，10mmol)的乙酸(2mL)溶液中。将形成的混合物在回流下搅拌2小时。收集沉淀物并干燥得到白色固体状标题化合物(1.82g，95%)。,HNMR(400MHz，DMSO-d6):3.11.71(s，2H)，8.08(d，/=8.3Hz，1H),8.02(s，1H)，7.93(d，/=8.3Hz，1H)。,4,6-三氯-肽溱(化合物27)CICI将吡咬(1,75mL)和POCl3(10mL)的混合物加入到化合物x(见上,1.81g，9.2mmol)中。将悬浮液在100。C下加热2小时。》见察到澄清溶液。将溶液减压浓缩并将残余物倒在碎冰上。收集固体并用7jc彻底地洗涤，真空干燥得到固体状标题化合物(1.82g，85%)。NMR(400MHz，CDC13):38.23(d，/=2.0Hz，1H)，8.21(d，/=8.8Hz，1H)，7.94(dd，/=2.0，8.8Hz,1H)。644-(4,7-二氯-酞凑-1-基)-嗛噢-1-基1-烟腈和644-(4,6-二氯-酞唤-1-基)-派凑-l-基l-烟腈(化合物28a和28b)a。向化合物30(见上，234mg，1mmol)、l-[(^J^)-吡咬-2-基-派噪(188mg，1mmol)的NMP(3mL)溶液中加入三乙胺(277pL，2mmol)。将混合物在樣吏^L^应器中在150。C下加热30分钟。将EtOAc(10mL)和水(10mL)加入到该深色溶液中。收集沉淀物，用EtOAc洗涤并干燥以l:l的比率得到黄色固体状标题4匕合物(255mg，66%)。化合物31和32的1:1混合物的111NMR(400MHz，DMSO-d6):S=8.54/8.53(重叠的s，共1H)，8.24-8.20(m，2H)，8.10(m，1H)，7.91(m，1H)，7.02(m，1H)，3.95(m，4H)，3.56(m,4H)。实施例56-69，173-189的合成用于6-[4-(4-氯-酞唤-l-基)-哌溱-l-基I-烟腈的Negishi型偶联的一般方法在N2下向密封试管中加入6-[4-(4-氯-酞溱-1-基)-派溱-1-基]-烟腈(150mg，0.43mmol)、Pd(PPh3)4(100mg，0.086mmol，0.2eq)和THF(10mL)。将溶液通过在N2中鼓泡数分钟而脱气。然后通过注射器加入0.5M千基氯化锌(3.0eq.)的THF溶液。将该试管密封并将反应液在室温下搅拌3小时。(注意某些反应物需要额外的反应时间和/或加热至75QC以达到完全转化)。一旦完成就将反应液浓缩并通过快速珪胶色谱纯化。实施例56:6-{4-『4-(3-三氟甲基-苄基)-酞溱-1-基1-哌溱-1-基卜烟腈通过一般方法得到70mg白色粉末状的上述化合物。NMR(400MHz,DMSOd6):8=8.54(s，1H);8.29(t,/=4Hz，1H);8.22(t,/=4Hz,1H);7.95-8.00(m，2H);7.92(d，/=8Hz,1H);7.78(s，1H);7.50-7.65(m，3H);7.04(d，/=8Hz，1H);4.72(s，2H);3.96(bs，4H);3.50(bs，4H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值475.1837计算值475.1858实施例57-69、173-188。下表(表4)列出了通过以上所述的Negishi偶联制备的化合物的例子表4<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>实施例189a和189b:6-{4-『7-氯-4-(4-氟-苄基)-酞唤-1-基1-哌漆-1-基}-烟腈和6-(4-6-氯-4-(4-氟-苄基)-酞溱-l-基l-哌溱-l-基V烟腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>将6-[4-(4，7-二氯-酞唤-l-基)-派噪-l-基-烟腈和6-[4-(4，6-二氯-酞參-1-基)画p底嚷-l-基—烟腈(255mg，0.66mmol)和Pd(PPh3)4(96mg，0.08mmol)的THF(2.5mL)溶液脱气15分钟。加入对-氟千基溴化锌(1.32mL,0.5N的THF溶液，0.66mmol)并将形成的混合物在60。C下搅拌30分钟以得到黄色溶液。分离出有机层并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用Na2S04干燥并蒸发得到黄色残余物。进行快速硅胶色语(EtOAc/庚烷3:1)以1:1混合物的形式得到标题化合物(244mg，81%)。实施例189a和189b的1:1混合物的ifl[NMR(400MHz，CDC13):S=8.38(m，1H)，7.98(m,1H)，7.88(m，1H)，7.69-7.59(m，2H)，7.21(m，2H)，6.91(m，2H)，6.64(m，1H)，4.51(s，1H)，4.49(s，1H)，3.89(m，4H)，3.56(m，4H)。将实施例189a和189b通过与氰化锌的4巴flM匕偶联而转化成190a和l卯b实施例l卯a和l卯b:4-〖4-(5-氰基-吡咬-2-基)-派唤-l-基l-l-(4-氟-节基)-酞唤-6-曱腈和1-4-(5-^-吡咬-2-基)-哌溱-1-基1-4-(4-氟-苄基)-酞唤-6-甲腈向6-{4-[7-氯-4-(4-氟-爷基)-酞嗪-1-基]-哌溱-1-基}-烟腈和6-{4-[6國氯-4-(4-氟-节基)-酞漆-1-基1-艰嚷-1-基}-烟腈(46mg，0.1mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Zn(CN)2(24mg，0.2mmol)和Pd2(dba)3(9.2mg，0.1叫.)和X-phos(6mg，0.125叫.)。将混合物脱气并在微波反应器中在120。C下加热45分钟。加入EtOAc(4mL)并将固体通过硅胶塞滤出。将滤液用水、盐水洗涤，用Na2S04干燥并蒸发得到黄色残余物。进行快速硅胶色谱(庚烷/EtOAc1:3)得到黄色粉末状的1:1混合物(41mg，91%)。实施例l卯a和190b的l:l混合物的111NMR(400MHz,CDC13):3=8.37(m，0.5H)，8.36(s，1H)，8,26(m，0.5H)，8.14(d，/=8.6Hz，0.5H),8.02(d，/=8.6Hz，0.5H),7.91(m，0.5H)，7.87(m，0.5H),7.61(m，1H)，7.20(m，2H)，6.卯(m，2H)，6.63(m，1H),4.53(s，2H)，3.90(m，4H)，3.58(m,4H)。将实施例183通过Grignard加成转化成实施例191实施例191:2-(6-{4-『4-(4-氟-爷基)-酞唤-1-基1-哌唤-1-基}-吡咬-3-基)-丙-2-将6-{4-[4-(4-氟-节基)-酞溱-1-基]-嗛溱-1-基}-烟酸乙酯(85mg，0.180mmol)溶于THF(1mL)。滴加甲^J^f匕镁(240jaL，3M的二乙醚溶液，0.72mmol)。将反应液在室温下搅拌2小时。真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色语纯化(MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(8mg，10%)。HNMR(600MHz,DMSO-flf6)3ppm8.25(d，/=2.27Hz，1H)8.20(dd，/=13.97,7.55Hz，2H)7.93(ddm，/=13.60，7.18Hz，2H)7.66(dd，/=8.88，2.46Hz，1H)7.37(dd，/=8.31，5.67Hz，2H)7.10(t，/=8.88Hz,2H)6.87(d/=8.69Hz,1H)4.96(s，1H)4.59(s，2H)3.78-3.69(m，4H)3.53-3.44(m，4H)1.42(s，6H)HR-MS(m/z，MH+):测量值458.2348计算值458.2356实施例192-196。下表(表4a)列出了通过以上所述的Grignard加成制备的化合物的例子表4a.<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>将实施例183通过水解/酰胺化转化成实施例197-202:实施例197:6-{4-『4-(4-氟-苄基)-酞溱-1-基1-派溱-1-基}-烟酸将6-{4-[4-(4-氟-千基)-酞溱-1-基1-哌溱-1-基}-烟酸乙酯(188mg，0.4mmol)、氩氧化锂(96mg，4.0mmol)、THF(750jiL)、MeOH(750inL)和H20(400^L)在室温下混合并搅拌16小时。用INHC1调节pH至34。用CH2Cl2/EtOH4:l萃取并将合并的有机液用盐水洗涤。真空浓缩，不经进一步纯化即得到标题化合物(165mg，93%)。实施例198:6誦{4誦『4-(4國氟-苄基)-酞唤-1-基1-派#~1-基}-]\"2漏羟基-乙基)-]\-曱基-烟酰胺将6-{4-[4-(4-氟-节基)-酞溱-1-基1-哌溱-1-基}-烟酸(100mg，0.225mmol)、DMF(0.5mL)、二异丙基乙基胺(195^L，1.125mmol)、HBTU(102mg，0.270mmol)和2-(甲基^J^)乙醇(18^L，0.225mmol)在10mL烧瓶中混合并在室温下搅拌4小时。真空浓缩除去DMF。将残余物通过快速珪胶色i普纯化(含有5%TEA的0-25%MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(68.2mg,61%)。&NMR(400MHz，DMSO-^)38.28(d，/=2.01Hz，1H)，8.25-8.18(m，2H)，7.98-7.卯(m，2H)，7.70(dd，/=8.78，2.26Hz，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.16-7.05(m，2H)，6.94(d，/=9.03Hz，1H)，4.84(br.s，1H)，4.60(s，2H)，3.95-3.78(m,4H)，3.57(br.s，2H)，3.53-3.47(m,4H)，3.43(br.s，2H)，3.00(br.s，3H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值501.2414计算值501.2414实施例199-202。下表(表4b)列出了通过以上所述的水解/酰胺化制备的化合物的例子表4b.<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>201CI552202/一N》/"^N、490实施例203:644-(4-吗啉-4-基甲基-酞溱-1-基)-派唤-1-基1-烟酸乙酯.将钾-4-三氟硼酸盐-甲基-吗啉(50mg，0.24mmol)、6-[4-(4-氯-酞溱-1-基)_派漆-1一基画烟酸乙酯(86.3mg，0.217mmol)、碳酸铯(212.22mg，0.651mmol)、乙酸钇(II)(1.5mg，0.007mmol)、XPhos(6.3mg，0.013mmol)、THF(0.9mL)和水(O.lmL)加入到密封试管中，然后在80oC下加热16小时。将有机液用CH2Cl2萃取并用Na;sS04干燥，过滤并减压浓缩。也将水层浓缩，因为它含有产物。将合并的粗产物通过反相HPLC纯化(含三氟乙酸作为改性剂)，然后通过快速珪胶色谱纯化(0-2%甲醇的CH;jCl2溶液)。将纯化的产物在高真空下干燥得到标题化合物(7mg，7%的收率)。H醒R(400MHz，DMSO,88.70(s，1H),8.24-8.31(m，2H)，8.07-8.09(m,2H)，8.02(dd，/=11Hz，3Hz，lH)，6.98(d,/=12Hz，1H)，5.05(s，br,2H)，4.27(q，2H)，3.97(s，br，4H)，3.87(s，br，4H)，3.59(s，br，4H)，3.45(s，br，4H)，1.31(t，3H)。HR誦MS(m/z，MH+):测量值463.2462实施例70-78、204-216如流程3所示的那样，式Ie化合物可通过化合物V的腈还原以及所形成的胺VI的随后的官能化来制得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>流程3实施例70.]\-{6-『4-(4-爷基-酞溱-1-基)-哌噢-1-基1-吡咬-3-基甲基}-乙酰胺O在配备有搅拌棒的100ml圆底烧瓶中，将6-[4-(4-爷基-酞參l-基)-哌-^~1-基-烟腈(150mg,0.362mmol)溶于无水EtOH(7mL)，然后加入NiCl2(0.398mmol)。分批加入NaBH4(0.723mmol)并将反应液在N2气氛下搅拌2小时。除去隔膜并加入Ac20(1.08mmol)。将反应液再次盖住并继续搅拌1小时。LC/MS显示完全转化成酰化产物。将反应液通过硅藻土垫过滤并用50mLMeOH冲洗。将最终的化合物通过制备型HPLC用C-18柱纯化，用丙醇作为改性剂(85nig，52。/。的收率)。，HNMR(400MHz，CDC13):8=8.13(m，2H)8.03(d，/=8Hz，1H),7.77(m，2H)，7.55(dd，/=9.1Hz，2.5Hz，1H)，7.35(d，《/=7.0Hz，2H)7.27(t，/=7.5Hz，2H)，7.18(t，/=7.5Hz，1H)6.75(d，/=8.6Hz,1H)5.71(s，1H)4.63(s，2H)4.33(d，/=6.1Hz，2H)3.82(t，/=5.5Hz，4H)，3.65(t，/=5.5Hz，4H)，2.01(s，3H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值453.2393实施例71-78、204-216。下表(表5)列出了按照上述方法制备的化合物的例子<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>211>~N、f\n々"、0N、^~^h一UM^4982120H497213h。」498214OH〈^~^__^~N\_J:〉HO602215oHo〈^(^~N\,1;":〉0\630216厂N/"N-N467实施例217:{6-4-(4-爷基-酞溱-1-基)-哌溱-1-基1-吡咬-3-基甲基}-二曱基-胺向0{6-[4-(4-千基-肽唤-1-基)-哌溱-1-基-吡啶-3-基}-甲基胺(35mg，0.064mmol)的DCM(10mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(41mg,0.19mmol)，然后加入曱醛(13mg,30%溶液，0.128mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入饱和NaHC03溶液并且分层。将水层用DCM萃取。将合并的有机层用水、饱和NaHC03、盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(乙腈/水10%~50%)纯化并以游离碱的形式分离得到(15mg，57%)。里HNMR(400MHz,CD2C12):S=8.06(d，/=7.5Hz，IH)，7.98(s，IH)，7.93(d/二8.5Hz，IH)，7.70(m，2H)，7.43(m，1H)，7.24-7.10(m,5H)，6.67(d，/=9Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.71(m，4H),3.51(m，4H)，3.22(s，2H)，2,11(s，6H)。HR画MS(m/z，MH+):测量值439.2600实施例218-231.如流程3a所示的那样，式If或Ig化合物还可通过化合物VII的官能化通过Grignard加成或还原M化来制得。R3流程3a.实施例218:6-〖4"4-爷基-酞唤-l-基)-喊噢-l-基l-吡啶-3-甲醛/=/~~\n=n画R(400MHz,CD2C12):&=9.83(s，1H)，8.62(d，/=2.5Hz，1H)，8.18(d/=8.1Hz，1H)，8.07(d，J=8.0Hz，1H)，7.99(dd，/=2.5和9.1Hz，1H)，7.84(m，2H)，7.37-7.21(m，5H)，6.83(d，/=9.1Hz，1H)，4.66(s,2H)，4.09(m，4H),3.65(m，4H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值410.197894实施例219:(6-(4-(4-苄基酞，秦-l-基)哌唤-l-基)吡吱-3-基)(环丙基)曱醇向6-(4-(4-节基酞唤-l-基)旅，秦-l-基)吡咬-3-甲醛(100mg，0.244mmol)的2mL无水THF溶液中在-78。C下在氮气氛下加入0.5M环丙基溴化镁(980ILiL，0.49mmol)。将反应混合物在-78。C下搅拌l小时，然后升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液在-78。C下终止反应并用DCM稀释。将有机溶液用盐水洗涤，用Na2S04干燥并浓缩得到粗产物。将形成的固体通过半制备型HPLC纯化，用10—100%乙腈的水溶液洗脱(两种流动相均含有3%n-PrOH)。将含有所需产物的级分合并并冷冻干燥得到白色固体(60mg，收率54%)。HR-MS(m/z，MH+):测量值452.2430计算值452.2450实施例220-221。下表(表5a)列出了通过以上所述的Grignard加成所制备的化合物的例子表5a.<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>实施例222:l-苄基-4-W"5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-哌唤-l-基卜酞唤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>向6-[4-(4-节基-酞,-1-基)-旅唤-1-基-吡啶-3-甲醛(40mg，0.1mmol)的5mLDCM溶液中加入1滴乙酸、NaBH(OAc)3(41.4mg，0.2mmol)和吗啉(7.5mL，0.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入NaHC03水溶液并将反应混合物继续搅拌30分钟。分层并将水层用DCM萃取。将合并的有才几层用水、盐水洗涂，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速硅胶色语纯化(EtOAc/庚烷10。/。-70%)得到标题化合物(37.8mg，80%)。HRMS(m/z，MH+)测量值481.2716.实施例223-231。下表(表5b)列出了通过以上所述的还原M化所制备的化合物的例子表5b.<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>229F卞N^"N/~\N-N488230468231^524实施例232-239如流程3b所示的那样，式Ih化合物还可通过化合物VIII的硝基还原以及所形成的苯胺IX的随后官能化来制得。oVIIIIXlhRl:C(O)NHR"或C(O)OR"或C(O)R"流程3b.实施例232:l-爷基-4-〖4-(5-硝基-吡咬-2-基)-哌唤-l-基卜酞唤将1-千基-4-艰噢-1-基-酞漆(500mg,1.64mmol)和2-氯-5-硝基-吡夂在10mL微波瓶中混合。加入三乙胺(2.96mL，2.14mmol)和NMP(4.8mL)。将瓶子密封并在180°C下加热15分钟。将粗反应混合物倒入水中并将形成的沉淀物通过过滤分离得到标题化合物(500mg，70%的收率)。实施例233:l-千基-4-4-(5-硝基-嘧咬-2-基)-派唤-l-基l-酞唤按照以上的方法，由1-千基-4-旅唤-1-基-酞溱(500mg，1.64mmol)和2-氯-5-硝基-吡啶制得标题化合物(200mg，57%的收率)。实施例234:6-4-(4-爷基-酞溱-l-基)-哌唤-l-基l-吡咬-3-基胺将l-爷基-4-[4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌唤-l-基-酞唤(500mg，1.17mmol)、铁粉(523mg，9.38mmol)、氯化铵(125mg，0.234mmol)、乙醇(6mL)和水(1.5mL)在配有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中混合。将混合物搅拌并在70。C下加热4小时。将产物通过珪藻土垫过滤并用CH2Cl2洗涤。浓缩除去所有乙醇和残留的水。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(0-18%MeOH/CH;jCl2)得到标题化合物(323mg，70%)。实施例235:2-4-(4-爷基-酞噢-l-基)-派唤-l-基l-嘧咬-5-基胺按照以上的方法，由l-爷基-4-[4-(5-硝基-嘧啶-2-基)-哌溱-l-基j-酞,(200mg，1.17mmol)制得标题化合物(110mg，59%)。实施例236:N-口-『4-(4-爷基-酞噢-l-基)-膝溱-l-基l-嘧咬-5-基i-乙酰胺将6-4-(4-节基-酞漆-1-基)-哌溱-1-基1-吡淀-3-基胺(60mg,0.151mmol)加入到2打兰螺旋顶小瓶中。加入乙酸(lmL)和乙酸酐(22.2^L，0.235mmol)。将反应液在40。C下加热16小时。真空浓缩除去乙酸。将残余物通过快速硅胶色语纯化(0-18%MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(42mg，63%)。HNMR(400MHz，DMSO-</6)S9.830(s，1H)，8.350(d，/=2.653Hz，1H)，8.192-8.260(m，2H)，7.卯5-7.994(m，2H)，7.846(dd，/=8.968，2.652Hz，1H)，7.361(d，/=7.200Hz，2H)，7.302(m，2H)，7.205(dd，/=7.263,7.260Hz，1H),6.940(d，/=9.095Hz，1H)，4.630(s，2H)，3.712-3.774(m，4H)，3.492-3.553(m,4H),2.053(s，3H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值439.2232计算值439.2246实施例237:N-0-4-(4-爷基-酞溱-l-基)-P底唤-l-基l-嘧咬-5-基V乙酰胺按照以上的方法，由2-4-(4-千基-酞漆-l-基)-艰嚷-l-基卜嘧啶-5-基胺(60mg，0.15mmol)和乙酸酐(22.2pL，0.235mmol)制得标题化合物(21mg，31%)。HNMR(400MHz，DMSO画d6)S9.901(s,1H)，8.594(s，2H)，8.282-8.188(m，2H)，8.003-7.907(m，2H)，7.360(m,2H),7.302(m，2H)，7.214(m，1H)，4.629(s，2H)，4.046-3.975(m，4H)，3.534-3.452(m,4H)，2.065(s，3H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值440.2204计算值440.2199实施例238:3-{6-『4-(4-苄基-肽溱-1-基)-哌唤-1-基1-吡咬-3-基卜1，1-二曱基-将6-[4-(4-千基-酞溱-1-基)-哌噪-1-基-吡啶-3-基胺(80mg，0.202mmol)、CH2C12(0.5mL)、三乙胺(37pL，0.227mmol)和二甲基氨基甲酰氯(20^L，0.222mmol)相混合并在室温下搅拌16小时。真空浓缩粗反应混合物。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(64mg,68%)。，HNMR(400MHz，DMSO-rf6)S8.20(d，/=2.78Hz，1H)，8.248.17(m，2H)，8.15(s，1H)，7.97-7.87(m，2H)，7.67(dd，/=9.03，2.72Hz，1H)，7.33(m2H)，7.27(m，2H)，7.18(m，1H)，6.87(d，/=8.97Hz,1H)，4,60(s,2H)，3.73-3.66(m，4H)，3.54-3.46(m，4H)，2.92(s，6H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值468.2505计算值468.2512实施例239:{644-(4-苄基-酞唤-1-基)-哌唤-1-基1-吡咬-3-基}-絲曱酸甲酯将6-[4-(4-千基-酞噪-1-基)-哌溱-1-基-吡啶-3-基胺(80mg，0.202mmol)、CH2Cl2(0.5mL)、三乙胺(37pL，0.227mmol)和氯甲酸甲酯(17jnL，0.222mmol)相混合并在室温下搅拌。反应在不到15分钟内完成。真空浓缩反应混合物。将残余物通过快速硅胶色镨纯化(MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(39mg，42%)。!H匪R(400MHz,DMSO,69.41(br.s，1H)，8.23(br，s，1H)，8.16-8.22(m,2H)，7.97-7.87(m，2H)，7.74-7.64(m,1H)，7.33(m，2H)，7.27(m，2H)，7.18(m，1H)，6.92(d，/=9.09Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.75-3.68(m，4H)，3.66(s，3H)，3.53-3.45(m，4H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值455.2205计算值455.2195异者啉类如流程4所示的那样，式Ii的异奮啉可通过路线A来制备，即，从X类型的中间体开始用芳基甲基溴化锌在把催化条件下进行氯置换，随后用取代的胺在钇催化条件下置换中间体XI中的溴。式Ij的区域异构的异喹啉可从相同的中间体X通过原位形成的Zn物种的Negishi偶联用芳基甲基溴在钇催化条件下制得(路线B)。中间体XII可通过用取代的胺在N-甲基吗啉中在升高的温度下处理而转化成式Ij化合物。流程4中间体的合成1-苄基-4-溴-异会啉(化合物29)在40mL的瓶中将490mg(2.00mmol)1-氯-4-溴-异会淋和40mg(0.034mmol)四(三苯基膦)钯(0)加入到4mLTHF中。所有固体都溶解后，通过注射器緩慢加入8mL0.5M(4.0mmol)节基溴化锌的THF溶液并将形成的反应混合物在25。C下搅拌。12小时后，将混合物倒入冷的饱和NH4C1溶液中并用EtOAc萃取。将有机萃取液真空浓缩并将形成的残余物通过硅胶色语纯化，用庚烷/EtOAc梯度洗脱。将纯级分合并，然后蒸发得到150mg(0.50mmol)标题化合物。3-(4-溴-异会啉-1-基曱基)-苄腈(化合物30)采用与以上所述的相同的方法，所不同的是将节基溴化锌的THF溶液用3-氰基千基溴化锌的THF溶液代替。4-溴-1-(3-氯-苄基)-异会啉(化合物31)采用与以上所述的相同的方法，所不同的是将节基溴化锌的THF溶液用3-氯节基溴化锌的THF溶液代替。4-溴-1-(3-三氟甲基-苄基)-异奮啉(化合物32)采用与以上所述的相同的方法，所不同的是将千基溴化锌的THF溶液用3-(三氟甲基)千基溴化锌的THF溶液代替。实施例79-83的合成实施例79:6-『4-(l-苄基-异会啉-4-基)-哌唤-l-基l-烟腈在40mL的瓶子中将120mg(0.40mmol)l-千基-4-溴-异会啉(见上)、160mg(0.84mmol)6-旅唤-l-基-烟腈、40mg(0.04mmol)三(二亚千基丙酮)二钯(0)和60mg(±)-(1，1，-联萘-2-2，-二基)二(二苯基膦)加入到5mL二恶烷中。用氮气冲洗瓶子5分钟后，将反应混合物搅拌2分钟，然后加入150mg(1.55mmol)叔丁醇钠。用氮气冲洗5分钟后，将瓶子密封并在80。C下加热12小时。冷却后将混合物直接上样到硅胶柱上并纯化。将含有所需物质的洗脱液真空浓缩并将得到的残余物通过反相HPLC纯化，采用配备有WatersxTerra柱(50x100mm)的VarianProstar系统，溶剂的梯度为0.1。/。NH3的水溶^/0.1。/oNH3的乙腈溶液(0—100%)。将纯级分合并，然后蒸发得到40mg(0.10mmol，25%的收率)标题化合物。m/z=406[M+l。实施例80-82:下表(表6)列出了通过中间体VIII的M化按照以上关于实施例79所述的方法制备的化合物的例子表6<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>实施例83:6-『4-(4-苄基-异会啉-l-基)-派溱-l-基l-烟腈<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>流程5显示了用于制备式Ik和II化合物的一般合成流程。将取代的1，4-二氯喊唤XIII与有机锌试剂在钯催化下反应以形成中间体XIVa和XIVb(R不等于R，)。剩余的氯在碱的存在下用胺置换产生化合物Ik、1，它们可通过色i脊分离成它们的区域异构体(对于R不等于R，的化合物而言)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>流程5中间体的合成3-氯_6-(4-氟-爷基)-4-甲基-峻溱(化合物33a)和6-氯-3-(4-氟-苄基)-4-曱基-钛唤(化合物33b)向4-甲基-3，6-二氯哒溱(0.30g，1.84mmol)的THF(5mL)溶液中加入4画氟苄基溴化锌(0.5M的THF溶液)(7.36mL，3.68mmol)和钯四三苯基膦(0.27g，0.23mmo1)。将混合物脱气并在50°C下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，加入饱和NaHC03和水并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色语纯化(EtOAc/己烷10%40%)以1.78:1的比率得到3-氯-6-(4-氟-节基)_4-甲基-哒溱(10a)和6-氯-3-(4-氟-节基)-4-曱基-哒嗪(10b)的混合物(0.28g，64%),m/z=237.03[M+l。3-氯-6-(4-氟-苄基)-4，5-二曱基-喊溱(化合物34)化合物34按照以上关于化合物33a和33b所述相类似的方法制得。2,3,5,6,7,8-六氢-酞唤-1，4-二酮(化合物35)向胖(392jiL，13.1mmo1)在水(6mL)和HOAc(2mL)中的溶液中加入4，5，6，7-四氢-异苯并呋喃-1，3-二酮(2g，13.1mmol)。将反应混合物回流3小时，然后冷却至室温，将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并用真空烘箱干燥得到2，3，5,6，7，8-六氢-酞嗪-1，4-二酮(化合物10d)(2.09g，95.7%)。m/z=167.05[M+l1,4-二氯-5,6,7,8-四氢-酞唤(化合物36)将2，3，5，6，7，8-六氬-酞唤-1，4-二酮(2.09g，12.6mmol)的POC13(10mL)悬浮液回流l小时，冷却并倒在冰上。通过过滤收集沉淀物，在真空烘箱中干燥得到1，4-二氯-5，6，7，8-四氢-酞嚷(2)(2.23g，87.3%)。HRMS:m/z=203.0139[M+l]1_氯_4-(4-氟-爷基)-5,6,7,8-四氢-酞唤(化合物37)向1，4-二氯國5，6,7，8画四氢画酞漆(0.50g，2.46mmol)的THF(5mL)溶液中加入4-氟-千基氯化锌(0.5M的THF溶液)(6.40mL，3.20mmol)和4巴四三苯基膦(0.36g，0.31mmol)。将混合物脱气并在50°C下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，加入饱和NaHC03和水并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过色语纯化(EtOAc/己烷10%40%)得到l-氯-4-(4-氟-千基)-5，6，7，8-四氯-酞嚷(化合物10f)(0.51g，30%)。m/z=277.11[M+l2,3-二氬酞唤-l,4(5i/，8^)-二酮(化合物38)106<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>在配备有冷凝器的圆底烧瓶中将异苯并呋喃-1，3(4好，7^)-二酮(4.2g，28mmol)的45mL甲苯悬浮液加热回流并向其中滴加7jC合肼(1.63mL，33.6mmol)。将反应混合物加热回流2小时。将混合物过滤得到白色固体状标题化合物(4.2g，收率91%)。&醒R(400MHz，DMSO-d6):d=5.63(br，2H)，2.81(br，4H)MS(m/z，MH+):测量值165.1计算值165.061,4-二氯-5,6-二氩酞唤(化合物39)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>将2，3-二氢酞唤-l，4(5仏8H)-二酮(1g，6.1mmol)的三氯氧磷(30mL，15mmol)悬浮液在恒定氮气流下加热回流2小时。将反应混合物倒在冰上，通过加入氢氧化铵调节至pH6并将沉淀物通过过滤分离。将粗产物通过快速珪胶色i普纯化，用10—30。/。EtOAc:庚烷洗脱得到白色固体(600mg，收率:49%)。'HNMR(400MHz，CDC13):d=6.73-6.67(m，1H)，6.59-6.54(m，1H)，2.93-2.91(m，2H)，2.56-2.51(m，2H)MS(m/z，MH+):测量值201.1计算值200.997\^苄基-1-(3,6-二氯-5-甲基歧溱-4-基)曱胺(化合物40)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>在配备有冷凝器的圆底烧瓶中向搅拌着的3，6-二氯-4，5-二甲基哒溱(500mg，2.82mmol)的四氯化碳(10mL)溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(503mg，2.82mmol)和AIBN(2.3mg，0.014mmol)。将反应液继续用300W的光照射并回流5小时。将形成的丁二酰亚胺过滤并将滤液浓缩得到棕色固体状的4-(溴甲基)-3,6-二氯-5-甲基歧溱。向4-(溴甲基)-3，6-二氯-5-甲基喊溱(400mg，1.56mmol)的DMF溶液中加入千基胺(188pL，1.72mmol)和TEA(326jliL，2.34mmol)。将反应混合物在卯。C下加热2小时，用DCM稀释并用水和盐水洗涤。将有机层用Na2S04干燥并浓缩得到棕色油。将粗产物通过快速珪胶色i普纯化，用30—80。/。EtOAc:庚烷洗脱。将含有所需产物的级分合并并浓缩得到油腻的固体状标题化合物(430mg，收率54%(两个步骤))。MS(m/z，MH+):测量值282.2计算值282.054，5-二(溴曱基)-3，6-二氯钛溱(化合物41)在配备有冷凝器的圆底烧瓶中向搅拌着的3，6-二氯-4，5-二甲基迷溱(3g，16.9mmol)的56mL四氯化碳溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(9.1g，50.8mmol)和AIBN(27.8mg，0.17mmol)。将反应液继续用300W的光照射并回流16小时。将形成的丁二酰亚胺过滤并将滤液浓缩得到粗产物。将混合物通过快速硅胶色谱纯化，用10—30。/。EtOAc:庚烷洗脱得到浅黄色固体(3g，收率53%)。HNMR(400MHz，CDC13):4.61(s，4H)MS(m/z，MH+):测量值335.0计算值334.81,4-二氯-6-(4-曱^^苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并『3,4-dl喊唤(化合物42)向4，5-二(溴曱基)-3，6-二氯哒溱(800mg，2.39mmol)的40mL无水THF悬浮液中加入碳酸钠(507mg，4.78mmol)和四丁基碘化铵(88.3mg，0.24mmol)。向反应混合物中在2小时内滴加4-甲基千基胺(0.31mL，2.39mmol)的20mLTHF溶液。将反应混合物在70。C下加热8小时并浓缩。将粗产物溶于DCM并用水和盐水洗涤。将有机溶液用Na2S04干燥并浓缩得到粗品油。将混合物通过快速珪胶色谗纯化，用10—80%EtOAc:庚烷洗脱得到米白色固体(300mg，收率41%)。!HNMR(400MHz，CDCb):7.28-7.25(m，2H)，6.卯(d，2H，/=8.6Hz)，4.12-4.07(m,2H)，3.89(s，2H)，3.83(s,3H)MS(m/z，MH+):测量值310.4计算值310.041,4-二氯-6-异丙基-6H-吡咯并3,4-dl迷唤(化合物43)ClCl向4，5-二(溴甲基)-3，6-二氯喊唤(700mg，2.09mmol)的66mL无水THF悬浮液中加入碳酸钠(443mg，4.18mmol)和四丁基硤化铵(77.2mg，0.21mmol)。向反应混合物中在2小时内滴加异丙基胺(0.18mL，2.09mmol)的10mLTHF溶液。将反应混合物在70。C下加热3小时。将>^应混合物浓缩，溶于DCM并用水和盐水洗涤。将有机溶液用Na2S04干燥并浓缩得到粗品油。将混合物通过快速珪胶色i普纯化，用10—80%EtOAc:庚烷洗脱得到米白色固体(280mg，收率47%)。MS(m/z，MH+):测量值230.2计算值230.02实施例84-93的合成实施例84:4-{446-(4-氟-苄基)-4-甲基-哒溱-3-基卜哌#~1-基}-烟腈和实施例85:4-{4-6-(4-氟-爷基)-5-甲基-钛溱-3-基1-派唤-1-基}-烟腈实施例84f、f、实施例85<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>向化合物33a和33b的混合物(80mg，0.34mmol)的NMP(3mL)溶液中加入1-[5画氰基卜吡啶-2画基-哌唤(91mg，0.49mmol)和TEA(0.15mL，1,08mmo1)。将混合物在微波中在210。C下加热60分钟。加入水并将形成的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用NazS04干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色镨纯化(EtOAc/己烷10%70%)得到4-{4-6-氟-节基)_4-曱基-哒嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-千腈(实施例84)(35mg，27%)和4-{4-[6-(4-氟-节基)-5-甲基-歧溱-3-基卜哌溱-1-基}-千腈(实施例85)(11mg，8%)。实施例84:HR质量m/z=389.1871[M+l]。'H画NMR(400MHz，DMSOd6):5=2.25(3H，s)，3.25(4H，m)，3.80(3H，m)，4.12(2H，s)，7.01(1H，d)，7.13(2H，m)，7.32(3H，m)，7.90(1H，d)，8.52(1H，s)。实施例85:HR质量m/z=389.1877[M+l。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6):8=2.15(3H，s)，3.67(4H，m)，3.82(3H，m),4.15(2H，s)，6.98(1H，d),7.09(3H，m),7.19(2H，m),7.90(1H，d)，8.52(1H，s)。用胺类化合物M化氯化物以得到实施例86至93A的一般方法向XIa和XIb(0.34mmol)的混合物的NMP(3mL)溶液中加入取代的哌溱(0.49mmol)和TEA(0.15mL，1.08mmol)。将混合物在耀:波合成器中在210。C下加热60分钟。加入水并将形成的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过珪胶色语纯化(EtOAc/己烷10%70%)得到区域异构化合物Ih和Ij。<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>实施例93b:444-4-(4-氟-苄基)-5，6,7,8-四氢-酞溱-l-基卜哌溱-l-基V烟腈CN向l-氯-4-(4-氟-千基)-5，6，7，8-四氢-酞療(化合物10f)(100mg，0.15mmol)的NMP(3mL)溶液中加入l-[5-^J^-吡咬-2-基-旅嚷(54mg，0.29mmol)和TEA(0.15mL，1.08mmol)。将混合物在微波中在210。C下加热60分钟。将水加入到混合物中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过色i普纯化(EtOAc/己烷10%~70%)得到4-{4-[4-(4-氟-千基)-5，6，7,8-四氬-酞噪-1-基卜派溱誦1-基}-烟腈(实施例93b)(55mg，89%)。HR质量m/z=429.2206[M+l。'H画匪R(400MHz,DMSO-d6):62.61(2H，m)，1.75(2H，m)，2.51(2H，m)，3.81(4H，m)，4.13(2H，s)，7.01(1H，d)，7.13(2H，m)，7.22(2H，m),7.88(1H，d)，8.52(1H，s)实施例93c:6-〖4-『4-(4-氟-爷基)-6,7-二氩-5H-环戊二烯并〖dl钛噢-l-基l-哌唤-l-基V烟腈按照实施例93b的合成方法，实施例93c用5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c呋喃-l，3-二酮作为原料代替4，5，6，7-四氢-异苯并呋喃-1，3-二酮来制得。HR质量m/z=415.2040[M+l]。化画R(400MHz，CD2C12):6=1.95(2H，m)，2.61(2H，m)，2.82(2H，m)，3.48(4H，m)，3.82(4H，m)，4.15(2H，s)，6.61(1H，d)，6.87(2H，m)，7.12(2H，m)，7.68(1H，d)，8.29(1H，s)。实施例240:4-苄基-l-(4-(5-(三氟曱基)吡梵-2-基)派溱-l-基)-5,6-二氢酞唤'HNMR(400MHz,CDC13):8.40(s，1H)，7.78(dd，1H，/=2.0Hz，9.1Hz)7.29-7.24(m，2H)，7.19-7.17(m，3H),7.02(d,1H，/=9.1Hz)，6.53-6.51(m1H)，6.45-6.40(m，1H)，4.25-4.21(m，2H)，3.82-3.80(m，4H)，3.27-3.25(m4H)，2.54-2.47(m，2H)，2.35-2.25(m，2H)MS(m/z，MH+):测量值452.2062计算值452.2062实施例241:^爷基-1-(6-爷基-5-曱基-3-(4-(5-(三氟曱基)吡咬-2-基)派溱-1-基)峻溱-4-基)曱胺'HNMR(400MHz，DMSO-d6):d=8.87(b，1H)，8.44(s，1H)，7.84(dd，1H，/=2.1Hz，9.1Hz)，7.52-7.50(m，2H)，7.39-7.35(m,2H)，7.32-7.28(m，3H)，7.23-7.19(m,3H),6.97(d，1H，J=9.1Hz)，4.31(br，4H)，4.17(br，2H)，3.55-3.48(m,4H)，3.12-3.04(m，4H)，2.27(s,3H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值533.2645计算值533.2641实施例242:\^爷基-1-(3-节基-5-曱基-6-(4-(5-(三氟曱基)吡啶-2-基)哌噢-1-基械唤-4陽基)甲胺MS(m/z，MH+):测量值533.7计算值533.26实施例243:1-苄基-6-(4-曱氧基苄基)-4-(4-(5-(三氟甲基)吡咬-2-基)派臻-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并〖3,4-dl歧唤'HNMR(400MHz，DMSO隱d6):8.43(s，1H)，7.82(dd，1H，/=2.5Hz,9.1Hz)，7.63-7.52(m，5H)，7.28-7.14(m，3H)，6.98(d，1H，《/=9.1Hz),6.90-6.87(m，1H)，4.11(s，2H)，3.98(s，2H)，3.76-3.71(m，11H)，3.51-3.49(m，4H)HR-MS(m/z，MH+):测量值561.2572计算值561.2590实施例244:l-卡基-6-异丙基-4-(4-(5-(三氟曱基)吡啶-2-基)哌嗪-l-基)-6H-吡咯并〖3，4-dl喊唤JHNMR(400MHz,DMSO國d6):8.46(s，1H)，8.38(s，1H)，8.19(s，1H)，7.85(dt，1H，/=2.5Hz，9.1Hz)，7.42-7.40(m，1H)，7.30(t，1H，/=7.6Hz)，7.24-7.21(m，1H)，6.92(d，1H，/=9.1Hz)，4.74(p，1H，/=6.5Hz)，4.25(s，2H)，4.03-4.02(m，4H)，3.94-3.93(m，4H)，1.54(d,6H，/=6.6Hz)HRMS(m/z,MH+):测量值481.2320计算值481.2328呋喃并f2，3-dl-和咪唑并f4,5-dl-歧溱流程5a显示用于制备式Im和In化合物的一般合成流程。将取代的呋喃并[2，3-d卜和咪唑并[4，5-d]-歧唤XV与胺在碱的存在下反应以形成中间体XVIa和XVIb。与有机锌试剂在4巴催化下交叉偶联得到化合物Im、n,它们可通过色语法分离成其区域异构体。中间体的合成呋喃-2，3-二甲酸二曱酯(化合物44)116ciClX=0,NY=N,CHXV流程5aXVIaXVIbL=CH2,CHCH3,CH2CHPd(PPh山ZnBro将吹喃-2，3-二曱酸(1g，6.41mmol)溶于MeOH(10mL)。向该溶液中加入亚石危酰氯(1.4mL，19.22mmol)。将反应液在室温下继续搅拌16小时。加入H20(1mL)以终止反应并真空除去MeOH。补加H20并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并真空浓缩得到不经进一步纯化的标题化合物(650mg，55%)。!HNMR(400MHz，DMSO-tf'6)58.02(d，/=1.77Hz，1H),6.94(d，Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)。5,6-二氢-呋喃并2,3-dl钛溱-4,7-二酮(化合物45)OO将呋喃-2，3-二甲酸二甲酯(1.6g，8.69mmol)加入到EtOH(10mL)和水合肼(1.46mL，55。/。的水溶液)中。将反应'^口热回流5-6小时。冷却并真空浓缩以形成浆液。将产物用H20稀释并过滤沉淀物。继续用1120洗涤。将产物从过滤器中转移到圆底烧瓶中并加入HC1(7.2mL，2N的H20溶液)。将反应混合物加热回流4小时。冷却并过滤沉淀物，用H20洗涤得到不经进一步纯化的标题化合物(930mg，70%)。，H醒R(400MHz，DMSO画A)811.77(br.s"1.7H)，8，21(d，/=1.89Hz，1H)，7.03(d，《/=1.52Hz，1H),3.42(br.s"1.65H)。4，7-二氯-呋喃并『2,3-dl峻溱(化合物46)Cl117将5，6-二氢-呋喃并[2，3-d峻療-4，7-二酮(930mg，6.11mmol)与吡啶(1.8mL)和POCl3(18mL)相混合。将反应混合物加热回流4小时。真空浓缩。将粘稠溶液倒在冰上，将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(0-8%MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(577mg，50%)。，H醒R(400MHz，DMSO-A)S8.66(d，/=2.15Hz，1H)，7.43(d，/=2.15Hz，1H)。5，6-二氢-lH-咪唑并4,5-dl峻噢-4,7-二酮(化合物47)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>将lH-咪唑-4，5-二甲酸二曱酯(592mg，3.21mmol)与肼(600mg，18.8mmol)和MeOH(10mL)相混合。将反应混合物在115°C下加热30分钟。冷却并滤出所形成的沉淀物。用水洗涤。将沉淀物与肼(138mL)相混合并回流4小时。将反应混合物倒入冰水中并用HCl(12N)调节至pH2。通过过滤分离新沉淀物得到标题产物(293mg，60%)。^匪R(400MHz，DMSO画^)311.41(br.s.，1.47H)，8.27(s，1H)，3.37(br.s"6.22H)。4,7-二氯-lH-咪唑并『4,5-dl喊唤(化合物48)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>将5，6-二氬-lH-咪唑并[4,5-d]钛溱-4，7-二酮(1g，6.57mmol)与POCl3(28mL)和二甲基胺(lmL)相混合。将反应混合物加热回流16小时。真空除去过量的POCl3并将糖浆状混合物倒入H20(45mL)中，将冰浴的内部温度保持在低于5。C。在室温下搅拌l小时并通过过滤分离沉淀物。用H20洗涂得到标题化合物(830mg，67%)。'HNMR(400MHz，DMSO-^)614.43(br.s"0.75H)，8.87(s，1H)。7-氯-4-〖4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基l-呋喃并『2,3-dl哒嗪和4-氯-744-(5-三氟甲基-吡梵-2-基)-哌唤-1-基1-呋喃并2,3-(11喊溱(化合物49a和49b)将4，7-二氯-呋喃并[2，3-d峻溱(250mg，1.32mmol)与1-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-旅漆(290mg，1.26mmol)、三乙胺(270pL，1.98mmol)和二恶烷(2mL)相混合。将反应混合物在80。C下加热70小时。真空浓缩二恶烷。mg，41%)的区域异构混合物(60:40)。7-氯-444-(5-三氟曱基-吡咬-2-基)-哌噢-l-基l-lH-咪唑并『4，5-dl钛溱(化合物50)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>将4，7-二氯-lH-咪唑并[4，5-dl峻噪(250mg,1.32mmol)与三乙胺(270^L)、二恶烷(2mL)和l-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-P底溱(2卯mg，1.26mmol)相混合。将反应混合物在80。C下加热70小时。真空浓缩除去二恶烷。将残余物通过快速硅胶色镨纯化(MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(176mg，57%)。实施例245-247的合成实施例245:7-苄基-4-4-(5-三氟曱基-吡咬-2-基)-哌唤-l-基l-呋喃并2,3-dl歧噪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>将7-氯-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基卜呋喃并[2，3-d钛唤和4-氯-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌溱-l-基-呋喃并[2，3-d哒溱(210mg，0.547mmol)的混合物与节基溴化锌(6.75mL,0.5M的THF溶液，3.28mmol)和四(三苯基膦)钯°(31.5mg，0.027mmol)相混合。将反应液在80。C下加热40小时。加入1120并用EtOAc萃取。真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(EtOAc/庚烷)得到标题化合物的混合物。将该混合物通过HPLC分离，利用含有甲酸改性剂(0.1%)的30%CH3CN/H20等度梯度洗脱得到两种标题化合物(16.9mg，7%)。'HNMR(600MHz，DMSO画^)38.45(s，1H)，8.26(s，1H)，7.84(d,/=9.06Hz，1H)，7,39-7.33(m，1H)，7.32-7.24(m，4H)，7.19(dd，/=6.80Hz，1H)，7.00(d，《/=9.06Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.89-3.81(m，8H)。HR画MS(m/z，MH+):测量值440.1683计算值440.1698实施例246:4-苄基-7-[4-(5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌唤-l-基l-呋喃并2,3-dl钛療以上的步骤和分离方法也制得了该标题化合物(17.9mg,7.4%)。!HNMR(600MHz,DMSO-^)38.45(s,1H)，8.25(s，1H)，7.85(d，/=9.06Hz，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.27(q，/=7.55，7.55Hz，2H),7.18(dd,/=7.187.18Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.04(d，/-9.06Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.94-3.88(m，4H)，3.88-3.81(m,4H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值440.1683计算值440.1698实施例247:7-苄基-4-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基l-lH-咪唑并120将7-氯-4-[4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-哌溱-l-基l-lH-咪唑并[4,5-d峻噪(149mg，0.389mmol)、节基溴化锌(9.34mL，0.5M的THF溶液，4.67mmol)和四(三苯基膦)钇°(23mg，0.020)相混合。将反应混合物在80。C下加热32小时。加入1120并用EtOAc萃取。将合并的有机液用盐水洗涤并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(60-100%EtOAc/庚烷，用10%MeOH/EtOAc冲洗)得到标题化合物(12.1mg，7%)。NMR(400MHz，MeOD)58.40-8.35(m，1H)，8.30-8.27(m，1H)，7.74(dd，/=9.09，2.53Hz，1H)，7.34-7.29(m,2H)，7.28-7.22(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，6.94(d，/=9.09Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.21-4.15(m，4H)，3.90-3.84(m，4H)。HR-MS(m/z，MH+):测量值440.1799计算值440.1811流程6显示用于制备式Io化合物的一般合成流程。将取代的吲哚XVII与例如酰化试剂、芳基化或烷基化试剂反应以形成中间体XVIII。丐l咪-氮与烷基化试剂在碱性条件下反应得到实施例Io。xviixvmioAr"对于Y-Z=CO-OH:HBTU,HOBt,DIPEA,DMF对于L=CH2:50%NaOH,THF,相转移催4匕齐寸对于Y-Z=CI:K2C03,DMF,力口热流程6中间体的合成3-4-(lH-丐l咮-3-基〗-哌咬-l-羰基l-苄腈(化合物63)将3-氰基-苯甲酸(0.09g,0.6mmol)溶于3mlDMF，然后加入HBTU(0.28g，0.75mmol)、HOBt(O.lOg，0.75mmol)和DIPEA(0.26g，2.0mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入3-哌咬-4-基-lH-吲哚(0.09g,0.6mmol)。将反应液在室温下搅拌3小时，用LC/MS监测。减压除去有机溶剂并将残余物通过珪胶快速柱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。LC/MS:方法l，保留时间=1.211^11，]^+1=330.1(C21H19N30)。!H誦NMR(400MHz，CDC13):6=7.9-7.5(m，9H)，3.2(m，1H)，1.4-1.2(m，8H)。4-(lH-P引咮-3-基V5，-三氟曱基-3,4,5,6-四氢-2H-l,21-联吡啶(化合物64)将3-哌咬-4-基-lH-P引咮(0.5g，2.5mmol)悬浮在10mLDMF中并加热至60°C。加入K2C03和5-三氟甲基-2-氯吡啶(0.54g，3.0mmol)并将反应混合物在95°C下搅拌1小时。通过过滤除去K2C03并将滤液浓缩，用皿快速色语纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。LC/MS:方法8，保留时间=1.13111111，1\1+1=346.2(C19H18N3F3)。，H-醒R(400MHz,CDC13):S=8.35(s，1H)，7.72(t，1H)，7.59(t，1H)，7.33(t,3H)，7.09(q,1H)，7.00(t，1H)，6.93(d，1H)，4.60(b，2H)，3.20-3.00(m,3H)，2.18(d，2H)，1.82-1.71(m，2H)。实施例94-105的合成实施例94:344-l-(4-氟-苄基)-lH-吲哚-3-基l-哌咬-l-lt基卜苄腈将3-[4-(lH-P引咮-3-基)-哌咬-l-R&-千腈(0.08g，0.24mmol)溶于2mlTHF，然后加入2mL50%NaOH、0.2ml四丁基氢氧化铵(1.0M的MeOH溶液)、4-氟-千基溴(0.055g，0.29mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。分层，减压除去有机溶剂，通过硅胶快速柱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。LC/MS:方法8,保留时间=1.2411^11，]\1+1=438.2((:281124]\30)。，H-NMR(400MHz,CDC13):3=7.90-7.60(m，5H)，7.20-6.卯(m，8H)，5.30(s，2H)，3.40-3.00(m,4H)，2.20(m，1H)，1.4-1.2(m,4H)。实施例95:4-fl-(4-氟-爷基)-lH-P引咪-3-基l-5，-三氟曱基-3,4,5,6-四氢-2H-〖l,21-联吡啶将4-(lH-P引咮-3-基)-5，-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-l，2-联吡啶(0.15g，0.44mmol)溶于3mlTHF，然后加入3mL50%NaOH、0.3ml四丁基氩氧化铵(1.0M的MeOH溶液)和4-氟-千基溴(0.10g，0.52mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。分层并减压除去有机溶剂。将残余物用硅胶快速柱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。LC/MS:方法8，保留时间=1.77!^11，^1+1=454.2(C26H23N3F4)。^-NMR(400MHz,CDC13):3=7.90-7.60(m，5H)，7.20-6.90(m，8H)，5.30(s，2H)，3.40-3.00(m，4H)，2.20(m，1H)，1.4-1.2(m,4H)。用于烷基化吲哚以得到实施例96至105的一般方法将巧1咮XIII(0.44mmol)溶于3mlTHF，然后加入3mL50%NaOH、0.3ml四丁基氢氧化铵(1.0M的MeOH溶液)和千基溴(0.52mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。分层并减压除去有机溶剂。将残余物用珪胶快速柱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。实施例96-105:下表(表8)列出了通过以上所述的烷基化所制备的化合物的例子表8实施例结构MSm/z;M+l96N运c46197435<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>生物学活性化合物的活性利用TMHhl2细胞中的报道基因试验(RGA)进行评价。对Gli-荧光素酶活性的拮抗作用的IC50在浓度递增的小分子激动剂的存在下进行试验，所述激动剂以1nM的亲和性与Smo结合并活化Hh通路(Frank画Kamenetsky等人，2002，JournalofBiology1，10.1-10.19)。在筛选中随着激动剂剂量的增加对Gli-luc显示出增加的IC50的拮抗剂化合物可能直接与Smo相互作用(可能是通过竟争Smo上的相同的结合位点，也可能是通过在由激动剂诱导的Smo的活性构象态和由待测拮抗剂诱导的非活性状态之间竟争)。在验证试验中，Smo的各种小分子拮抗剂显示出"IC50改变(IC50shift)"的行为。表9列出了在存在不同浓度(lnM和25nM)的Smoothened的小分子激动剂的条件下所测定的拮抗剂的IC50(Frank-Kamenetsky等人，2002，JournalofBiology1，10,1-10.19)。Smo结合试验利用用于化合物竟争的放射性标记的Smoothened激动剂进行。表9列出了在小鼠和人Smoothened受体的滤器结合模式下所测定的置换Smoothened的小分子激动剂的IC50。表9实施例序号RGA(InMSmo激动剂)IC50,RGA(25nMSmo激动剂)ICS0鋼小鼠的Smobdg"ic50网人的Smobdg"ic50[阔1<0.11-10<0.10.1誦l2<0.10.1-1<0.1<0.130.1-10.1-1<0.140.1-11-101-105<0.10.1-1<0.1<0.161-1010-407<0.10.1-1<0.10.1-180.1-11-10<0.19<0.10.1-1<0.110<0.11-10<0.1111-1010-40121-101-1010-40<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>给出以上优选的实施方案以解释说明本发明的范围和实质。本文所提供的描述使得其它实施方案和实施例对于本领域的技术人员来说是显而易见的。这些其它实施方案和实施例也在本发明的考虑范围内。因此，本发明仅受所附权利要求的限制。权利要求1、式I化合物及其可药用盐其中R1是未取代的或取代的苯基；R2是具有至少一个是N的杂环原子的het，并且该het是未取代的或取代的；L是低级烷基、(CH2)1-2-A、A-(CH2)1-2或CH2-A-CH2，并且A是O、S、NH或N-烷基，其中低级烷基是未取代的或被低级烷基或一个或多个氟所取代；X是N或CH，并且至少一个X是N；Y是键、CH2、C(O)或SO2；R3是芳基或het，它是被取代的；Z是H、低级烷基、低级烷氧基、氧代、C(O)OR6或-CN；其中低级烷基和低级烷氧基是未取代的或被一个或多个卤素、-OH、-CN、-NH2或氧代所取代；并且连接到相同原子上的两个Z可形成环烷基环，m是0至3；R1、R2或R3的苯基、芳基或het的取代基可以是一个或多个烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、-CN、氧代、芳基、烷氧羰基、OCF3、CF3、OH、-C(O)N(R6)2、C(O)R6、-C(O)OR6、-N(R6)2、-NHC(O)R6、-SO2(R6)、-SO2N(R6)2；CH2OC(O)N(R6)2、-CH2N(R6)2、-NHC(O)OR6、NHC(O)N(R6)2、-CH2NHC(O)R6、CH2NHC(O)N(R6)2、CH2NHSO2(R6)、CH2NHC(O)OR6-OC(O)R6、NHC(O)R6、O-芳基、het或O-het，其中烷基、het、环烷基、环烷氧基、N(R6)2、芳基、烷氧羰基和烷氧基可以是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-OCH3、-OCF3、-OH、-NH2、烷基、OR6、氧代、-N(H)0-2-R6、-CN、-C(O)N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、-N(R6)2、NHC(O)R6、-SO2(R6)、-SO2N(R6)2、OSO2R6、-CH2N(R6)2、-CH2NHC(O)R6、-OC(O)R6、芳基、NHC(O)(R6)、O-芳基、het、O-het或环烷基；R6是H、烷基、链烯基、芳基、het，或一个原子上的两个R6可形成环烷基、芳基或het；并且烷基、链烯基、芳基、het、环烷基或het是未取代的或被选自下列的取代基所取代OH、氧代、烷氧基、NR6、N烷基、酰基、芳基或het基团；het是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的芳族或非芳族的5-7元单环杂环；或含有1、2或3个选自N、O和S的杂环原子的包括至少一个芳族或非芳族的5-7元杂环的8-12元稠环体系，该het是未取代的或取代的；芳基是含有6至14个环碳原子并且不含环杂原子的芳族基团，其中所述的芳基可以是单环或稠合的二环或三环，它们是未取代的或被一个或多个取代基所取代；并且n是0、1、2或3。2、权利要求l所述的化合物，其中R2选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(其中N连接到L上)，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中U是C(H)(m或N，并且最多两个U是N;R4独立地是H、-N(R6)2、-OH、卤素、-CN、-C(O)ORe、-C(0)N(R6)2、低级烷基或低级烷氧基，其中低级烷基和低级烷氧基是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-OH、-CN、-NH2、-N02、-C(0)NH2、-c(o)NH(c广cv烷基)、-<:(0^(<:1-<:6-烷基)2、《(0)((:1-(:6-烷基)、-]\11<:(0)((:1-0烷基)、NH(d-cv烷基)、-N(c广C6-烷基)2、-so2(d-c6-坑基)、-S02NH2、一S02NH(C广C6一坑基)；Rs是H、芳基、het、低级烷基、低级烷氧基或环烷基，它们是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基所取代卣素、环烷基、芳基、het，并且其中至少一个R5不是H;并且L是低级烷基。3、权利要求1所述的化合物，其中R2选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其中W是O、NR7或S02并且R7是H、键、低级烷基或低级酰基。4、权利要求l所述的化合物，其中R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>并且R3是het。5、权利要求2所述的化合物，其中R3是芳基或het;并且当R3是het时，至少一个杂环原子是N;U是C(H)(m;R4是H、CH3、卣素或-CN;n-nn-nL是CH2;X是N;Y是键；并且Z是H或CH6、权利要求5所述的化合物，其中R2是r4"wII^u《R4R4是H且U是C(H)(m，R3是苯基、吡啶、吡嗪、歧,或嘧咬，Z是H或CH3并且n是l。7、权利要求5所述的化合物，其中:R2选自或其中N连接到L上;并且至少一个Rs是CH3,8、包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物的药物组合物。9、治疗患有涉及Hedgehog通路的病变的哺乳动物方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。10、选自下列的化合物6-[4-(4-苄基-酞噢-l-基)-艰療-l-基]-烟腈；1-千基_4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌溱-1-基-酞溱；1-节基_4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，4二氮杂环庚烷-1-基-酞溱；6-[4-(4-吡啶-4-基甲基-酞噪-1-基),底*-1-基]-烟腈；4-[4-(4-千基-酞溱-l-基)-哌溱-l-基-苯甲酸乙酯；1-(4-苯基-哌溱-1-基)-4-吡咬-4-基甲基-酞溱；1_千基_4-[4-(4-叔丁基-苯基)-哌溱-1-基-酞嗓；1_[4-(4-叔丁基-苯基)-派溱-1-基-4-吡啶-4-基甲基-酞唤；l一[4-(4-叔丁基-苯基)-旅溱-l-基-4-(3，5-二氯-节基)-酞溱；4-[4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪-l-基-6-甲基-l-吡咬-4-基曱基-酞溱；l-(2-甲基-吡咬-4-基曱基)-4-(4-苯基-哌溱-l-基)-酞溱；1-苄基_4-(4-苯基-哌咬-1-基)-酞唤；l-(4-苯基-哌啶-l-基)-4-吡咬-4-基甲基-肽唤；1-(2-甲基-吡咬-4-基甲基)-4-(4-苯基-哌咬-1-基)-酞嗪；l-吡吱-4-基甲基-4-[4-(3-三氟曱基-苯基)-P底溱-l-基-酞溱；4-[4-(4-千基-酞溱-l-基)-哌溱-l-基I-苯甲酸；1_节基_4-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡咬-2-基)-[1，4二氮杂环庚烷-1-基-酜溱；1-苄基_4-(4-会#~2-基-艰溱-1-基)-肽溱；6-[4-(4-爷基-酞溱-l-基)-[l，4二氮杂环庚烷-l-基I-烟腈；4-(4-吡吱-4-基甲基-酞漆-l-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[l，2，联吡唤；4画(4-苄基-酞溱-l-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[l，2，]联吡嗪；l-(2-甲基-吡咬-4-基曱基)-4-(4-吡咬-2-基-旅溱-l-基)-酞溱；1画吡啶画4-基甲基-4-(4-吡咬-2-基画哌噪-l-基)-酞唤；l-苄基-4-(4-吡咬-2-基-哌溱-l-基)-酞溱；l-苄基-4-(4-嘧淀-2-基-旅唤-l-基)-酞噢；l-吡吱-4-基甲基-4-(4-吡咬-4-基-艰,-l-基)-肽唤；1一节基_4-(3-甲基-4-对甲苯基-P底溱-l-基)-酞嗪；l-(3-甲基-4-对甲苯基-哌溱-l-基)-4-吡咬-4-基甲基-酞溱；l-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-4-(3-甲基-4-对曱苯基-哌溱-l-基)-酞溱;l-节基-4-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌tl-基-酞嗪；l-节基-4-(4-f2-基-派唤-l-基)-酞唤；1_(4-萘-2-基-艰溱-1-基)-4-吡咬-4-基曱基-酞溱；1画(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-4-(4-萘-2-基-派溱-l-基)-肽溱；l-千基-4-(4-萘-l-基-旅唤-l-基)-酞溱；l-(2-甲基-吡吱-4-基甲基)-4-(4-萘-l-基-哌溱-l-基)-酞噪；l-(4-萘-l-基-嗛噪-l-基)-4-吡咬-4-基甲基-酞漆；l-爷基-4-(4-吡咬-4-基-哌嚷-l-基)-酞唤；1-苄基_4-(4-邻甲苯基-哌溱-l-基)-酞溱；2-[4-(4-千基-酞溱-l-基)-哌溱-l-基-嘧吱-5-甲腈；1_节基_4-(4-嘧咬-2-基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-酞溱；1-苄基_4_[4-(4-曱基-嘧咬-2-基)-[1，4二氮杂环庚烷-1-基1-酞溱；1-千基_4-[4-(5-丙基-嘧咬-2-基)-派溱-1-基-肽溱；l-节基-4-[4-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌溱-l-基-酞溱；l-千基-4-[4-(5-丙基-嘧咬-2-基)-[l，4I二氮杂环庚烷-l-基I-酞溱；1-节基-4-[4-(5-乙基-嘧咬-2-基)-l，4]二氮杂环庚烷-l-基]-酞溱；2-[4-(4-千基-酞溱-1-基)-腺溱-1-基卜6-甲氧基-3H-嘧咬-4-酮；l-千基-4-[4-(4-甲基-嘧咬-2-基)-旅漆-l-基-肽唤；1一苄基_4-[4-(4，6-二甲基-嘧咬-2-基)-哌唤-1-基-酞溱；l-节基-4-[4-(5-氯-3-氟-吡咬-2-基)-旅溱-l-基卜酞溱；1_卡基_4-[4-(4-三氟甲基-嘧咬-2-基)-哌唤-l-基-酞溱；1_节基_4-[4-(2，5-二氟-吡啶-3-基)-哌溱-1-基-酞溱；1一节基_4-[4-(3，5-二氟-吡咬-2-基)-派秦1-基]-酞溱；6-[4-(4-节基-酞溱-l-基)-腺漆-l-基I-烟酰胺；6-[4-(4-爷基-酞tl-基)-哌嗪-l-基-烟酸乙酯；2國{6-[4-(4-千基-酞溱-1-基)國哌溱-1-基-吡咬画3-基}-丙画2-醇；6-[4-(4-节基-酞噪-l-基)-哌嚷-l-基I-烟酸；6-[4-(4-节基-酞溱-l-基)-哌溱-l-基]-N-(2-羟基-乙基)-N-曱基-烟酰胺；6-4-(4-节基-酞溱-l-基)-哌溱-l-基]-N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-烟酰胺；6-[4-(4-节基-酞溱-l-基)-哌溱-l-基-N-(2-羟基-乙基)-烟酰胺；6-[4-(4-节基-酞溱-l-基)-艰溱-l-基-N-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺；6-[4-(4-千基-酞唤-1-基)-哌溱-1-基卜1^-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-烟酰胺；6-一(一节基-酞溱-l-基)-哌溱-l-基卜N-P-二曱基M-乙基)-烟酰胺；{6-4-(4-节基-酞#"1-基)-哌嚷-1-基]-吡咬-3-基}-(4-甲基,底溱-1-基)-曱酮；{6-4-(4-千基-酞溱-1-基)-哌唤-1-基-吡啶-3-基}-哌溱-1-基-曱酮；{6-[4-(4-千基-酞溱-1-基)-哌嗓-1-基-吡咬-3-基}-吗啉-4-基-曱酮；N-节基-6-[4-(4-千基-肽漆-l-基)-哌fl-基]-烟酰胺；6-[4-(4-节基-酞噪-l-基)-哌溱-l-基]-N-环己基甲基-烟酰胺；6-[4-(4-千基-酞噪-l-基)-P底溱-l-基-N-丙基-烟酰胺；^-[^(舡苄基-酞嗪4-基)-哌溱-l-基-吡啶-3-基卜(:3-羟基-吡咯烷-l-基)-曱酮；{6-4_(4_节基-狀漆_1_基)_哌嚷_1_基卜吡咬_3_基}_噻唑烷_3—基_甲酮；{6-4-(4-千基-酞溱-1-基)-哌溱-1-基卜吡啶-3-基}-(1-氧代-1^-瘗唑烷-3-基)-甲酮；({6-[4-(4-苄基-酞溱-1-基)-哌噪-1-基1-吡咬-3-羰基}-氨基)-乙酸甲酯；1_苄基_4_[4_(4-三氟甲基-苯基)-哌#_1-基-狀溱；6-{4-[4-(3-三氟甲基-千基)-酞噪-1-基]-哌溱-1-基}-烟腈；6画{4-[4-(4-^-千基)-酞參1-基]-哌溱-1-基}-烟腈；6-{4-[4-(3，4-二甲氧基-节基)-狀溱-1-基-哌溱-1-基}-烟腈；6誦{4-[4-(4-氯-节基)-肽溱-1-基]-哌溱-1-基}-烟腈；6-{4-4-(3-氯-节基)-酞溱-1-基卜哌溱-1-基}-烟腈；6-[4-(4-苯乙基-酞溱-l-基)-哌溱-l-基-烟腈；6-[4-(4-萘-2-基甲基-酞溱-1-基)-哌#~1-基]-烟腈；6-{4-[4-(4-三氟甲基-苄基)-酞溱-1-基]-哌溱-1-基}-烟腈；6_{4_4_(4-甲氧基-节基)-酞溱-1-基-哌溱-1-基}-烟腈；6-{4-[4-(3-^^-爷基)-酞溱-1-基-哌溱-1-基}-烟腈；6-{4-[4-(4-溴-节基)-酞溱-1-基-派唤-1-基}-烟腈；6-{4-[4-(3-溴-千基)-酞嚷-1-基-哌溱-1-基}-烟腈；6-(4-4-(l-苯基-乙基)-酞溱-l-基j-哌溱-l-基卜烟腈；6-{4-[4-(4-甲基-节基)-酞嗓-1-基-派溱-1-基}-烟腈；N-(6-[4-(4-千基-肽溱-l-基)-派溱-l-基卜吡咬-3-基甲基)-乙酰胺；C画(6-[4-(4-节基-酞嗓-l-基)-哌溱-l-基]-吡咬-3-基卜甲基-胺；4-4-(4-吡咬-4-基甲基-酞唤-l-基)-哌漆-l-基I-节基胺；4-[4-(4-节基-酞渗-l-基)-旅唤-l-基]-节基胺；4-[5-({6-[4-(4-节基-酞嗪-1-基)-哌溱-1-基]-吡啶-3-基甲基}-氨基甲酰基)-戊基]-8-乙基-3，8，9，10-四氢-2H-l，6，ll-三氧杂-8，13-二氮杂-4-氮错-并五苯;N-(4-4-(4-节基-酞溱-l-基)-哌嗪-l-基I-节基l-乙酰胺；]\-{4-[4-(4-吡咬-4-基甲基-酞噪-1-基)-派溱-1-基]-千基}-乙酰胺；{4-[4_(4-千基-酞溱-1-基)^底溱-1-基]-千基}-絲甲酸千基酯；{4-[4_(4_吡咬_4_基甲基-酞嚷-1_基)_哌,-1-基-节基}-氨基曱酸千基酯；]\-{4-4-(4-节基-酞唤-1-基)-旅溱-1-基卜节基}-丙酰胺；1\-{4-[4-(4-千基-酞溱-1-基)-哌溱-1-基-千基}-2-曱猛-乙酰胺；N-(4-[4-(4-千基-酞溱-l-基)-哌溱-l-基卜爷基)-3-甲基-丁酰胺；6-[4-(l-节基-异会啉-4-基)-P底溱-l-基卜烟腈；6-{4-[1-(3-^-苄基)-异唾啉-4-基-哌溱-1-基}-烟腈；6-{4-[1-(3-氯-苄基)-异会>#"4-基-哌#>1-基}-烟腈；6-{4_[1_(3_三氟曱基_苄基)_异查啉_4-基-哌溱-1-基}-烟腈；6画[4-(4-千基-异会#"1-基)-旅溱-1-基-烟腈；4-{4-[6-(4-氟-千基)-4-甲基-峻溱-3-基-哌溱-1-基}-苄腈；4-{4-[6-(4-氟-节基)-5-曱基-钛溱-3-基]-哌溱-1-基}-千腈；4-{4-[6-(4-爷基)-4-甲基-峻噪-3-基-艰，秦-1-基}-烟腈；4-{4-[6-(4-千基)-5-甲基-哒溱-3-基-派溱-1-基}-烟腈；6-千基-4-甲基-3-[4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-哌溱-l-基]-喊溱；6-千基-5-甲基-3-[4-(5-三氟曱基-吡咬-2-基)-哌溱-l-基]-峻唤；6-(4-氟-千基)-4-曱基-3-[4-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-哌溱-l-基-喊溱；6-(4-氟-苄基)-5-甲基-3-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌tl-基I-歧溱；4-{4-[6-(4-氯-千基)-4-甲基-钛溱-3-基-哌溱-1-基}-烟腈；4-{4-[6-(4-氯-节基)-5-曱基-峻溱-3-基-哌溱-1-基}-烟腈；4-{4-[6-(4-氟-节基)-4，5-二甲基-峻溱-3-基-派溱-1-基}-烟腈；4-{4-[4-(4-氟-千基)-5，6，7，8-四氢-酞溱-1-基-旅溱-1-基}-烟腈；6-{4-[4-(4_氟-苄基)-6，7-二氢-511-环戊二烯并[(1哒嗪-1-基-哌嗪-1-基}-烟腈；3-{4-1-(4-氟-苄基)-111-吲哚-3-基-哌咬-1-羰基}-苄腈；4-l-(4-氟-苄基)-lH-p引咪-3-基-5，-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[l，2-联吡啶；4-[3-(5'-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[l，2'l联吡咬-4-基)-P引哚-l-基曱基-节腈；4-[l-苄基-lH-P引咮-3-基-5，-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[l,2-联吡啶；4-[1-(4-氟-苄基)-lH-吲哚-3-基j-3，4，5，6-四氢-211-[1，2，联吡啶-5'-甲腈；4-[l-(4-溴-苄基)-lH-丐l咮-3-基I-5，-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[l，2-联吡啶；4-(l-苄基-lH-P引咮-3-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[l，2'I联吡咬國5'-甲腈；{4-[1-(4-氟-苄基)-lH-吲哚-3-基-哌咬-1-基}-(3-氟-苯基)-甲酮；4-{4-1-(4-氟-苄基)-111-吲哚-3-基-哌咬-1-羰基}-节腈；3-(4-[l-(4-氟-苄基)-lH-吲哚-3-基-哌咬-l-縣)-苄腈；(4-[l-(4-氟-苄基)-lH-吲哚-3-基-哌啶-l-基H4-三氟甲基-苯基)-甲酮；或(4-[l-苄基-lH-吲哚-3-基-哌咬-l-基H4-三氟甲基-苯基)-甲酮。全文摘要本发明涉及用于诊断和治疗与Hedgehog通路有关的病变，包括但不限于肿瘤形成、癌症、瘤形成和非恶性过度增殖性疾病的化合物；特别是涉及式I化合物。文档编号C07D237/28GK101657430SQ200880012192公开日2010年2月24日申请日期2008年3月13日优先权日2007年3月15日发明者J·凯莱赫三世,J·列伊,K·米勒-莫斯林,L·B·佩雷斯,L·利亚马斯,M·A·麦克尤恩,N·尤素夫,R·K·然,R·卡尔基,S·波伊克特,淼戴,峰贺申请人:诺瓦提斯公司