适用作詹纳斯激酶抑制剂的n-杂环类化合物的制作方法

专利名称：适用作詹纳斯激酶抑制剂的n-杂环类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及适用作詹纳斯(Janus)激酶(JAK)抑制剂的化合物。发明也提供药用可接受的包含本发明化合物的组合物和使用所述组合物治疗不同障碍的方法。

背景技术：
詹纳斯激酶(JAK)是由JAK1，JAK2，JAK3和TYK2组成的酪氨酸激酶家族。JAK在细胞因子信号传递方面发挥重要作用。JAK家族激酶的下游底物包括信号转导蛋白和转录(STAT)蛋白的激活剂。JAK/STAT信号传递已经涉及很多异常免疫反应的介导，所述异常的免疫反应例如变态反应、哮喘、自身免疫疾病(例如移植排斥)、类风湿性关节炎、牛皮癣、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，并且涉及实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。JAK2也已经涉及骨髓增殖性障碍，其包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、慢性特发性骨髓纤维变性、伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、慢性髓细胞性白血病、慢性粒单核细胞型白血病、慢性嗜酸细胞性白血病、嗜酸细胞过多综合征和系统性肥大细胞疾病。
因此，对开发适用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在很大需求。特别是，开发适用作JAK家族激酶抑制剂的化合物将是合乎需要的。
发明概述 现在已发现，本发明化合物和其药用可接受的组合物有效用作蛋白激酶(特别是JAK家族激酶)抑制剂。这些化合物具有通式I

或其药用可接受的盐，其中X1，X2，X3，X4，R3，R4，R5，R6，R7和R8如本文所定义。
这些化合物和其药用可接受的组合物适用于在患者中治疗多种障碍或减轻多种障碍的严重性，所述障碍包括增殖性障碍、心脏障碍、神经变性障碍、自身免疫障碍、与器官移植相关的病况、炎症性障碍或免疫介导的障碍。
本发明提供的化合物和组合物也适用于研究生物学和病理现象中的JAK激酶；研究由这类激酶介导的细胞内信号转导途径；和新的激酶抑制剂的对比评价。
发明详述 定义和一般术语 如本文所使用，除非另有说明，应该采用下列定义。为了本发明的目的，按照元素周期表，CAS版，和Handbook of Chemistryand Physics，第75版，1994，鉴定化学元素。此外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito1999，和“March’s Advanced Organic Chemistry”，第5版，Smith，M.B.和March，J.，eds.John Wiley & Sons，纽约2001，通过引用将其完整地并入本文。
如本文所述，本发明的化合物可以任选被一个或多个取代基取代，例如上文一般描述的，或如本发明特定的类、亚类和种举例说明的。可以理解，短语“任选取代的”和短语“取代的或未取代的”可互换使用。通常，所述术语“取代的”，无论之前有术语“任选”或没有术语“任选”，意指在指定的结构中，用特定取代基的基团代替一个或多个氢原子。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团的各个可取代的位置具有取代基。当在指定的结构中多于一个位置可以用多于一个选自特定的组的取代基取代时，在各位置的取代基可以相同或不同。
如本文所述，当术语“任选取代的”位于所列举的基团之前时，所述术语意指在所列举基团之中的所有其后可取代的基团。如果取代基基团或结构未被指定或定义为“任选取代的”，取代基基团或结构是未被取代的。例如，如果X是卤素；任选取代的C1-3烷基或苯基；X可以是任选取代的烷基或任选取代的苯基。同样，如果术语“任选取代的”在所列举基团之后，除非另有说明，那么所述术语也意指在其之前列举的基团中所有的可取代的基团。例如如果X是卤素、C1-3烷基或苯基，其中X任选由JX取代，那么C1-3烷基和苯基两者都可以任选由JX取代。本领域普通技术人员显而易见的是，不包括例如H、卤素、NO2、CN、NH2、OH或OCF3等基团，因为它们不是可取代的基团。
由本发明构思的取代基的组合优选是那些导致形成稳定的或化学上可行的化合物的组合。术语“稳定的”，如本文所使用，意指化合物，所述化合物当经历允许它们的制备、检测，并且优选它们的回收、纯化的条件，和用于一个或多个本文公开的目的时，基本上不变。在某些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当保持在40℃或更低温度，在缺少水分或其它化学反应条件的情况下至少一周时，基本上不变的化合物。
术语“脂肪族基”或“脂肪族基团”，如本文所使用，意指直链(即，非支链)或支链、取代的或未取代的烃链，所述烃链是完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元。除非另有说明，脂肪族基团含有1-20个脂肪族的碳原子。在某些实施方案中，脂肪族基团含有1-10个脂肪族的碳原子。在其它实施方案中，脂肪族基团含有1-8个脂肪族的碳原子。在还其它实施方案中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族的碳原子，和在另外其它实施方案中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族的碳原子。适合的脂肪族基团包括，但不限于，线性或支链、取代的或未取代的烷基、烯基或炔基基团。其它脂肪族基团的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基和仲丁基。
术语“脂环族基团”(或“碳环”或“环烷基”)意指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元的烃，但其不是芳香族的，其具有与分子其他部分连接的单一的点，并且其中在所述双环的环系统中，任何单独的环具有3-7个成员。除非另有说明，所述术语“脂环族基团”意指单环的C3-C8烃或双环C8-C12烃。适合的脂环族基团包括，但不限于，环烷基、环烯基和环炔基。脂肪族基团的其它实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基。
术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”，如本文所使用，意指单环的、双环的或三环的环系统，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子并且其是完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元，但其不是芳香族的，其具有与分子其他部分连接的单一的点。在某些实施方案中，“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团具有3至14个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且在所述系统中，各环包含3至7个环成员。
杂环的实例包括，但不限于，下列单环2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；和下列双环3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮，二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并四氢噻吩、苯并二硫杂环己烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
术语“杂原子”意指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅，包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式，任何碱性氮或杂环的可取代的氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。
术语“不饱和的”，如本文所使用，意指具有一个或多个不饱和单元的部分。
术语“芳基”单独使用，或作为更大部分的一部分，如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用时，意指单环的、双环的和三环的碳环的环系统，所述环系统共有6至14个环成员，其中在所述系统中，至少一个环是芳香族的，其中在所述系统中，各环包含3至7个环成员，并具有与分子其他部分连接的单一的点。术语“芳基”与术语“芳基环”可互换使用。芳基环的实例包括苯基、萘基和蒽。
术语“杂芳基”单独使用，或作为更大部分的一部分，如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中使用时，意指单环的、双环的和三环的环系统，所述环系统共有5至14个环成员，其中在所述系统中，至少一个环是芳香族的，在所述系统中，至少一个环包含一个或多个杂原子，其中在所述系统中，各环包含3至7个环成员，并具有与分子其他部分连接的单一的点。术语“杂芳基”与术语“杂芳基环”或术语“杂芳香族基团”可互换使用。
其它杂芳基环的实例包括下列单环2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如，5-四唑基)、三唑基(例如，2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如，2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基和下列双环苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如，2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)、和异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
在某些实施方案中，芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳基烷氧基等)基团可以含有一个或多个取代基。在芳基或杂芳基基团不饱和碳原子上的适合的取代基选自那些在下文R2和R4的定义中列出的取代基。其它适合的取代基包括卤素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲基二氧基；1，2-亚乙基二氧基；任选被Ro取代的苯基(Ph)；任选被Ro取代的-O(Ph)；任选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；任选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；或-(CH2)0-2NHC(O)Ro；其中每次独立出现的Ro选自氢、任选取代的C1-6脂肪族基团、未取代的5-6元杂芳基环或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者，在相同取代基或不同取代基上2次独立出现的Ro与各Ro基团所键合的原子结合在一起形成5-8元杂环、芳基环或杂芳基环或3-8元环烷基环，其中所述杂芳基环或杂环具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。Ro的脂肪族基团上的任选取代基选自NH2、NH(C1-4脂肪族基团)、N(C1-4脂肪族基团)2、卤素、C1-4脂肪族基团、OH、O(C1-4脂肪族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂肪族基团)、O(卤代C1-4脂肪族基团)或卤代C1-4脂肪族基团、其中Ro的各个前述C1-4脂肪族基团是未被取代的。
在某些实施方案中，脂肪族或杂脂肪族基团，或非芳香杂环可以含有一个或多个取代基。在脂肪族或杂脂肪族基团，或非芳香杂环的饱和碳上的适合的取代基，选自那些上文为芳基或杂芳基基团的不饱和碳列举的取代基，并且还包括下列＝O、＝S、＝NNHR＊、＝NN(R＊)2、＝NNHC(O)R＊、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR＊，其中各R＊独立地选自氢或任选取代的C1-6脂肪族基团。R＊的脂肪族基团上的任选取代基选自NH2、NH(C1-4脂肪族基团)、N(C1-4脂肪族基团)2、卤素、C1-4脂肪族基团、OH、O(C1-4脂肪族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂肪族基团)、O(卤代C1-4脂肪族基团)或卤代(C1-4脂肪族基团)，其中R＊的各个前述C1-4脂肪族基团是未被取代的。
在某些实施方案中，在非芳香杂环的氮上的任选取代基包括-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、任选取代的C1-6脂肪族基团、任选取代的苯基、任选取代的-O(Ph)、任选取代的-CH2(Ph)、任选取代的-(CH2)1-2(Ph)；任选取代的-CH＝CH(Ph)；或未取代的具有1至4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元杂芳基环或杂环，或者，在相同取代基或不同取代基上2次独立出现的R+与各R+基团所键合的原子结合在一起形成5-8元杂环、芳基环或杂芳基环或3-8元环烷基环，其中所述杂芳基环或杂环具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。R+的脂肪族基团或苯基环上的任选取代基选自NH2、NH(C1-4脂肪族基团)、N(C1-4脂肪族基团)2、卤素、C1-4脂肪族基团、OH、O(C1-4脂肪族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂肪族基团)、O(卤代C1-4脂肪族基团)或卤代(C1-4脂肪族基团)，其中R+的各个前述C1-4脂肪族基团是未被取代的。
如上文详述，在某些实施方案中，2次独立出现的Ro(或R+，或任何其他本文类似定义的变量)可以与各变量键合的原子结合在一起形成5-8元杂环、芳基环或杂芳基环或3-8元环烷基环。2次独立出现的Ro(或R+，或任何其他本文类似定义的变量)与各变量键合的原子结合在一起时形成的示例性环包括，但不限于下列a)2次独立出现的Ro(或R+，或任何其他本文类似定义的变量)，其与相同的原子键合并与该原子结合共同形成环，例如，N(Ro)2，其中两次出现的Ro与氮原子结合共同形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基基团；和b)2次独立出现的Ro(或R+，或任何其他本文类似定义的变量)，其与不同原子键合并与那些原子结合共同形成环，例如当苯基基团用两次出现的ORo取代时

这些两次出现的Ro与它们键合的氧原子结合共同形成稠合的6-元含氧环

可以理解，当2次独立出现的Ro(或R+，或任何其他本文类似定义的变量)与各变量键合的原子结合在一起时，可以形成多种其它环，上文详述的实例不构成限制。
在某些实施方案中，烷基链或脂肪族的链可以任选由另一个原子或基团间隔。这意指，烷基链或脂肪族链的亚甲基单元任选由所述其它原子或基团代替。这类原子或基团的实例包括，但不限于，-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-，其中R如本文所定义。除非另有说明，任选代替形成化学上稳定的化合物。任选间隔可以发生于链内和链的任一端；即在连接点和/或也在末端。2个任选代替也可以在链内彼此相邻，只要其产生化学上稳定的化合物。除非另有说明，如果代替或间隔发生于末端，代替原子与末端的H键合。例如，如果-CH2CH2CH3任选由-O-间隔，产生的化合物可以是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
如本文所述，在多环系统之内，从一个取代基连接至一个环的中心的键(如下文所示)，表示在多环系统内，取代基在任何环的任何可取代位置上的取代。例如，图a表示显示在图b中的任何位置的可能取代。

图a 图b 这也用于稠合至任选环系统(其由虚线表示)的多环系统。例如，在图c中，X是环A和环B的任选取代基。

图c 但是，如果在多环系统中，2个环各具有不同连接至各环的中心的取代基，那么除非另有说明，各取代基仅仅表示在其连接的环上的取代。例如，在图d中，Y仅仅是环A的任选取代基，并且X仅仅是环B的任选取代基。

图d 除非另有说明，本文描述的结构也意指包括该结构的所有异构形式(例如，对映异构形式、非对映异构形式和几何异构(或构象异构))形式；例如，各不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一的立体化学异构体以及对映异构体混合物、非对映异构体混合物和几何异构(或构象异构)混合物在本发明的范围之内。
除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式在本发明的范围之内。另外，除非另有说明，本文描述的结构也意指包括不同之处仅仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，除了氢由氘或氚代替，或碳由13C-或14C-富集的碳代替以外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围之内。这类化合物适用作，例如，生物学测试中的分析工具、探针或具有改善治疗性质的JAK抑制剂。本发明化合物的描述 本发明涉及式I化合物或其药用可接受的盐

其中X1是N或CR1；X2是N或CR2；其中不超过一个X1或X2是N；X3是N或CR23；X4是N或CR24；其中X3和X4中至少一个是N；R1是H、卤素、R’、OH、OR’、COR’、COOH、COOR’、CONH2、CONHR’、CON(R’)2或CN；R2是H、卤素、R’、OH、OR’、COR’、COOH、COOR’、CONH2、CONHR’、CON(R’)2或CN；或R1和R2结合在一起形成任选被1-4次出现的R9取代的5-7元芳基环或杂芳基环；各R9独立地选自卤素、OCH3、OH、NO2、NH2、SH、SCH3、NCH3、CN或未取代的C1-2脂肪族基团；R23是H、卤素、R’、OH、OR’、COR’、COOH、COOR’、CONH2、CONHR’、CON(R’)2或CN；R24是H、卤素、R’、OH、OR’、COR’、COOH、COOR’、CONH2、CONHR’、CON(R’)2或CN；R’是任选被1-4次出现的R10取代的C1-3脂肪族基团；各R10独立地选自卤素、CF3、OCH3、OH、SH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN或未取代的C1-2脂肪族基团，或两个R10基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O；R3选自



R19选自H；任选被1-4次出现的卤素、OH、NO2、NH2、SH或CN取代的C3-7脂环族基团；或C1-6脂肪族基团，其中所述C1-6脂肪族基团的至多2个亚甲基单元任选并独立地被GR代替，并且其中所述C1-6脂肪族基团任选被1-4个R20取代；GR是-NH-、-NR21-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR21-、-NC(＝N-CN)N-、-NHCO-、-NR21CO-、-NHC(O)O-、-NR21C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR21-、-NHSO2-、-NR21SO2-、-NHC(O)NH-、-NR21C(O)NH-、-NHC(O)NR21-、-NR21C(O)NR21、-OC(O)NH-、-OC(O)NR21-、-NHSO2NH-、-NR21SO2NH-、-NHSO2NR21-、-NR21SO2NR21-、-SO-或-SO2-；R21是任选被1-6次出现的卤素、N(RX)2、RX、-ORX、-SRX、-NO2、-CF3、-CN、-CO2RX、-CORX、OCORX、CONHRX或NHCORX取代的C1-6脂肪族或C3-7脂环族基团；各RX独立地选自H或未取代的C1-6脂肪族基团；各R20独立地选自卤素、OH、OR22、NO2、NH2、NHR22、N(R22)2、SH、SR22、CN或R22；或两个R20与它们所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O；各R22独立地选自任选被1-6次出现的卤素、OH、NO2、NH2、SH或CN取代的C1-6脂肪族或C3-7脂环族基团；R25是-(U)m-Y；U是C1-6脂肪族基团，其中至多2个亚甲基单元任选并独立地被GU代替并且其中U任选被1-4个JU取代；GU是-NH-、-NR26-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR26-、-NC(＝N-CN)N-、-NHCO-、-NR26CO-、-NHC(O)O-、-NR26C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR26-、-NHSO2-、-NR26SO2-、-NHC(O)NH-、-NR26C(O)NH-、-NHC(O)NR26-、-NR26C(O)NR26、-OC(O)NH-、-OC(O)NR26-、-NHSO2NH-、-NR26SO2NH-、-NHSO2NR26-、-NR26SO2NR26-、-SO-或-SO2-；R26是C1-6脂肪族基团、C3-10脂环族基团、C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基；其中所述脂肪族基团、脂环族基团、芳基、杂芳基或杂环基任选被卤素、RX、-ORX、-SRX、-NO2、-CF3、-CN、-CO2RX、-CORX、OCORX、CONHRX或NHCORX取代；各JU独立地选自卤素、L、-(Ln)-R’、-(Ln)-N(R’)2、-(Ln)-SR’、-(Ln)-OR’、-(Ln)-(C3-10脂环族基团)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln)-(5-10元杂芳基)、-(Ln)-(5-10元杂环基)、氧代、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)OH、-(Ln)-CF3、-CO2R’、-CO2H、-COR’、-COH、-OC(O)R’、-C(O)NHR’、C(O)N(R’)2、-NHC(O)R’或NR’C(O)R’；或在相同取代基或不同取代基上的两个JU基团与各JU基团键合的的原子共同形成5-7元饱和的、不饱和的或部分饱和的环；m是0或1；Y是H、卤素、CN、NO2、NH2、NHR、N(R)2或选自C1-6脂肪族基团、C3-10脂环族基团、C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基的基团，其中所述基团任选被1-8次出现的JY取代；各JY独立地选自卤素、L、-(Ln)-R26、-(Ln)-N(R26)2、-(Ln)-SR26、-(Ln)-OR26、-(Ln)-(C3-10脂环族基团)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln)-(5-10元杂芳基)、-(Ln)-(5-10元杂环基)、氧代、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)OH、-(Ln)-CF3、-CO2R26、-CO2H、-COR26、-COH、-OC(O)R26、-C(O)NHR26、C(O)N(R26)2、-NHC(O)R26或NR26C(O)R26；或在相同取代基或不同取代基上的两个JY基团与各JY基团所键合的原子共同形成5-7元饱和的、不饱和的或部分饱和的环；各L独立地是C1-6脂肪族基团，其中至多3个亚甲基单元由-NH-、-NRL-、-O-、-S-、-CO2-、 -OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NRL-、-NC(＝N-CN)N、-NHCO-、-NRLCO-、-NHC(O)O-、-NRLC(O)O-、-SO2NH-、-SO2NRL-、-NHSO2-、-NRLSO2-、-NHC(O)NH-、-NRLC(O)NH-、-NHC(O)NRL-、-NRLC(O)NRL、-OC(O)NH-、-OC(O)NRL-、-NHSO2NH-、-NRLSO2NH-、-NHSO2NRL-、-NRLSO2NRL-、-SO-或-SO2-代替；各n独立地是0或1；RL选自C1-6脂肪族基团、C3-10脂环族基团、C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基；或在相同取代基或不同取代基上的两个RL基团与各RL基团键合的的原子共同形成3-8元杂环基；各R独立地选自任选被1-6次出现的卤素、OH、NO2、NH2、SH或CN取代的C1-6脂肪族或C3-6脂环族基团，或两个R基团与该R基团所键合的原子共同形成5-7元饱和的、不饱和的或部分饱和的环；其中R3环的各个可取代的碳任选并独立地用下列取代基取代卤素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲基二氧基；1，2-亚乙基二氧基；任选被Ro取代的苯基(Ph)；任选被Ro取代的-O(Ph)；任选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；任选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；或-(CH2)0-2NHC(O)Ro；其中每次独立出现的Ro选自氢、任选取代的C1-6脂肪族基团、未取代的5-6元杂芳基环或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者，在相同取代基或不同取代基上2次独立出现的Ro与各Ro基团所键合的原子结合共同形成5-8元杂环、芳基环或杂芳基环或3-8元环烷基环，其中所述杂芳基环或杂环具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；并且其中Ro的脂肪族基团上的各个所述的任选取代基独立地选自NH2、NH(C1-4脂肪族基团)、N(C1-4脂肪族基团)2、卤素、C1-4脂肪族基团、OH、O(C1-4脂肪族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂肪族基团)、O(卤代C1-4脂肪族基团)或卤代C1-4脂肪族基团，其中Ro的各个前述C1-4脂肪族基团是未取代的；其中R3的非芳香杂环的各个可取代的氮任选并独立地用-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+取代；其中R+是氢、任选取代的C1-6脂肪族基团、任选取代的苯基、任选取代的-O(Ph)、任选取代的-CH2(Ph)、任选取代的-(CH2)1-2(Ph)；任选取代的-CH＝CH(Ph)；或未取代的具有1至4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元杂芳基环或杂环，或者，在相同取代基或不同取代基上2次独立出现的R+与各R+键合的原子结合共同形成5-8元杂环、芳基环或杂芳基环或3-8元环烷基环，其中所述杂芳基环或杂环具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；其中R+的脂肪族基团或苯基环上的各个所述的任选取代基独立地选自NH2、NH(C1-4脂肪族基团)、N(C1-4脂肪族基团)2、卤素、C1-4脂肪族基团、OH、O(C1-4脂肪族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂肪族基团)、O(卤代C1-4脂肪族基团)或卤代(C1-4脂肪族基团)，其中R+的各个前述C1-4脂肪族基团是未取代的；R4是H或是任选被1-3次出现的R11取代的-C1-2脂肪族基团；各R11独立地选自卤素、CF3、OCH3、OH、SH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN、CON(R15)2或未取代的C1-2脂肪族基团，或两个R11基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O；R15是H或未取代的C1-2烷基；R5是H或任选被1-5次出现的R12取代的C1-6脂肪族基团；R6是H或任选被1-5次出现的R13取代的C1-6脂肪族基团；各R12独立地选自卤素、OCH3、OH、NO2、NH2、SH、SCH3、NCH3、CN或未取代的C1-2脂肪族基团，或两个R12基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环；各R13独立地选自卤素、OCH3、OH、NO2、NH2、SH、SCH3、NCH3、CN或未取代的C1-2脂肪族基团，或两个R13基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环；或者R5和R6结合共同形成任选被1-5次出现的R12取代的3-7元饱和的碳环或饱和的杂环；或者R4和R6与R4连接的氮结合共同形成3-8元饱和的、部分饱和的或芳香族的含氮的环，该环包含至多2个附加的选自N、O或S的杂原子，并且任选被1-4次出现的R14取代；或者R1和R4与R4连接的氮结合共同形成3-8元饱和的、部分饱和的或芳香族的含氮的环，该环包含至多2个附加的选自N、O或S的杂原子，并且任选被1-4次出现的R14取代；或者各R14独立地选自卤素、R”、NH2、NHR”、N(R”)2、SH、SR”、OH、OR”、NO2、CN、CF3、COOR”、COOH、COR”、OC(O)R”或NC(O)R”；或者在相同取代基或不同取代基上的任意两个R13基团与各R14基团所键合的原子共同形成3-7元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或杂环，该碳环或杂环任选被1-3次出现的R16取代；R”是任选被1-4次出现的R10取代的C1-3脂肪族基团；各R16独立地选自卤素、CF3、OCH3、OH、SH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN、CON(R15)2或未取代的C1-2脂肪族基团，或两个R16基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O；R7是H或任选被1-3次出现的R17取代的C1-4脂肪族基团；各R17独立地选自卤素、CF3、OCH3、OH、SH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN、CON(R15)2或未取代的C1-2脂肪族基团，或两个R17基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O；R8是任选被1-6次出现的R18取代的C1-4脂肪族基团；并且各R18独立地选自卤素、CF3、OCH3、OH、SH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN、CON(R15)2或未取代的C1-2脂肪族基团，或两个R18基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O。
在一个实施方案中，本发明化合物具有下式之一式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H或I-I

在一个实施方案中，所述化合物选自下式之一式I-A、I-B、I-C或I-D。在其它实施方案中，所述化合物选自下式之一式I-C或I-D。在另外其它实施方案中，所述化合物具有式I-D。
在另一个实施方案中，所述化合物选自下式之一式I-A、I-B、I-C、I-F、I-G或I-I，并且R1是H、Cl、F、R’、OH或OR’。在其它实施方案中，R1是H、CH3、Cl或F。
在另一个实施方案中，所述化合物选自下式之一式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E或I-H，并且R2是H、Cl、F、R’、OH或OR’。在其它实施方案中，R2是H、CH3、Cl或F。在还另一个实施方案中，所述化合物具有式I-C，并且R1是H、Cl或F，并且R2是H。
在另一个实施方案中，所述化合物选自下式之一式I-A、I-E或I-G，并且R23是H、Cl、F、R’、OH或OR’。在其它实施方案中，R23是H、CH3、Cl或F。在另外其它实施方案中，R23是H。
在另一个实施方案中，所述化合物选自下式之一式I-B、I-D或I-F，并且R24是H、Cl、F、R’、OH或OR’。在其它实施方案中，R24是H、CH3、Cl或F。在还另一个实施方案中，所述化合物具有式I-D，并且R2和R24都是H。
在另一个实施方案中，X1是CR1和X2是CR2，并且R1和R2结合在一起形成任选被1-4次出现的R9取代的5-7元芳基环或杂芳基环。
在任何上文公开的实施方案的另一个实施方案中，R4是H、CH3、CH2CH3或CH(CH3)2。在其它实施方案中，R4是H或CH3。在另外其它实施方案中，R4是H。
在可替代的实施方案中，R1和R4与R4连接的氮结合共同形成3-8元饱和的、部分饱和的或芳香族的含氮的环，该环包含至多2个附加的选自N、O或S的杂原子，并且任选被1-4次出现的R14取代。
在任何上文公开的实施方案的另一个实施方案中，R5是H或任选被至多3次出现的R12取代的C1-2烷基。在其它实施方案中，R5是H或未取代的C1-2烷基。
在任何上文公开的实施方案的另一个实施方案中，R6是任选被1-5次出现的R13取代的C1-4脂肪族基团。在其它实施方案中，R5是H，并且R6选自

在其它实施方案中，R6选自

在另外其它实施方案中，R6选自
在另外其它实施方案中，R6选自
在另一个实施方案中，R5和R6结合共同形成环，该环选自

其中所述环的一个或多个碳原子任选并独立地被N、O或S代替。
在另一个实施方案中，R5和R6是

在其它实施方案中，R5和R6是
在另外其它实施方案中，R5和R6是
在另一个实施方案中，R4和R6与R4连接的氮结合共同形成3-8元饱和的、部分饱和的或芳香族的含氮的环，该环包含至多2个附加的选自N、O或S的杂原子，并且任选被1-4次出现的R14取代。在其它实施方案中，R4和R6结合在一起，选自

并且R14’是H或R14。
在其它实施方案中，R4和R6结合在一起，是
在另外其它实施方案中，R4和R6结合在一起，是
在其它实施方案中，由R4和R6形成的环是未被取代的。在另一个实施方案中，由R4和R6形成的环被一次出现的R14取代。在其它实施方案中，R14是OH、CH3、F、OR’或NHR’。在另外其它实施方案中，R’是C1-2烷基或C2-3烯基。在另外其它实施方案中，R14是OH。
在任何上文公开的实施方案的另一个实施方案中，R7是H或任选被1-3次出现的R17取代的C1-2烷基。在其它实施方案中，R7是H或未取代的C1-2烷基。
在任何上文公开的实施方案的另一个实施方案中，R8是任选被至多6次出现的R18取代的C1-4脂肪族或脂环族基团。在其它实施方案中，R8是任选被至多6次出现的R18取代的C2-3脂肪族或脂环族基团。在其它实施方案中，R18是F。在另外其它实施方案中，R8是CH2CH3、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CH3、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2F或CH2CH2CHF2。在另外其它实施方案中，R8是CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3或CH2CH2CF3。在另外其它实施方案中，R8是CH2CF3。
在任何上文公开的实施方案的另一个实施方案中，R3选自(1-a)、(1-c)、(1-k)、(2-d)、(2-e)、(2-f)、(2-n)、(2-o)、(2-u)、(2-v)、(2-x)、(2-y)、(2-z)和(3-a)。在其它实施方案中，R3选自(1-a)、(1-c)、(1-k)、(2-d)、(2-e)、(2-n)、(2-o)、(2-u)、(2-x)和(2-z)。在另外其它实施方案中，R3选自(1-a)、(1-c)、(2-d)、(2-e)、(2-n)、(2-o)、(2-u)和(2-x)。在另外其它实施方案中，R3选自(1-c)、(2-d)、(2-n)和(2-o)。
在另一个实施方案中，R3是未被取代的。在可替代的实施方案中，R3环的非芳香杂环的至多2个可取代的碳和至多1个可取代的氮是被取代的。在其它实施方案中，R3环的非芳香杂环的1个可取代的碳和至多1个可取代的氮是被取代的。在另外其它实施方案中，R3环的1个可取代的碳是被取代的。
在另一个实施方案中，R3是(2-n)，并且R25是C(O)NR2。在另一个实施方案中，R3是(2-o)，并且R25是任选取代的芳基或杂芳基。在其它实施方案中，R25是任选取代的苯基。在另一个实施方案中，R3是(1-c)或(2-d)，并且R3是未被取代的。
在另一个实施方案中，本发明提供表1的化合物表1














用途、制剂和给药药用可接受的组合物 在另一个实施方案中，本发明提供包括式I化合物的药物组合物。
在其它实施方案中，所述组合物还包括治疗剂，该治疗剂选自化疗药物或抗增殖药剂、抗炎药、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗破坏性骨障碍的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒药、用于治疗血液障碍的药剂、用于治疗糖尿病的药剂或用于治疗免疫缺陷障碍的药剂。
根据另一个实施方案，本发明提供组合物，其包含本发明化合物或其药用可接受的衍生物和药用可接受的载体、助剂或赋形剂。本发明组合物中的化合物的量是在生物学样品或患者中，有效可测量地抑制蛋白激酶，特别是JAK家族激酶的量。优选配制本发明组合物用于对需要这类组合物的患者给药。最优选配制本发明组合物用于对患者口服给药。
术语“患者”，如本文所使用，意指动物，优选哺乳动物，并且最优选人。
因此，在本发明的另一个方面，提供药用可接受的组合物，其中这些组合物包含如本文所述的任何化合物和任选含有药用可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方案中，这些组合物任选进一步含有一种或多种附加的治疗剂。
也应理解，某些本发明化合物可以游离形式存在并用于治疗，或当适当时，作为其药用可接受的衍生物用于治疗。根据本发明，药用可接受的衍生物包括但不限于，药用可接受的前药、盐、酯、这类酯的盐或任何其他加合物或衍生物，所述药用可接受的衍生物在对需要其的患者的给药后，能够直接或间接提供本文其它部分描述的化合物或其代谢物或残余物。如本文所使用，术语“其抑制活性的代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也是JAK家族激酶抑制剂。
如本文所使用，术语“药用可接受的盐”意指那些在合理医学判断的范围之内，适用于与人和低等动物的组织接触，没有过度的毒性、刺激、过敏反应等的盐。
药用可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人，详细描述在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中的药用可接受的盐，其通过引用并入本文。本发明化合物的药用可接受的盐包括那些衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。药用可接受的、无毒性的酸加成盐的实例是氨基与无机酸、有机酸或通过使用本领域使用的其它方法(例如离子交换)形成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其它药用可接受的盐，包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也构思了本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。通过这类季铵化，可以得到水可溶解的或油可溶解的或可分散的产物。代表性碱金属盐或碱土金属盐，包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药用可接受的盐包括，当合适时，使用平衡离子形成的无毒性的铵、季铵和胺阳离子，所述平衡离子例如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
如上文所述，本发明药用可接受的组合物还含有药用可接受的载体、助剂或赋形剂，所述载体、助剂或赋形剂，如本文所使用，包括任何和所有适于特定的期望的剂型的溶剂、稀释剂、或其它液体赋形剂、分散体或悬浮液助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体黏合剂、润滑剂等。Remington′s PharmaceuticalSciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了在配制药用可接受的组合物中使用的不同载体和用于其制备的已知技术。任何常规载体介质只要不是与本发明化合物不相容(例如通过产生任何不期望的生物学效果或其它以有害的方式与药用可接受的组合物的任何其他成分相互作用)，那么它的使用在本发明考虑范围之内。
某些可以适用作药用可接受载体的物质的实例包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖类(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；乙二醇类(例如丙二醇或聚乙二醇)；酯(例如油酸乙酯和月桂酸乙酯)；琼脂；缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)；海藻酸；无热源水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒性相容的润滑剂(例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂，根据配制者的判断，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
如本文所使用，术语“可测量地抑制”意指，包含本发明化合物和JAK激酶的样品和包含JAK激酶而不包含所述化合物的相同样品，在激酶活性，特别是JAK激酶活性方面可测量的变化。
本发明组合物可以通过下列方式给药口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊黏膜、经阴道或通过植入储库。如本文所使用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、眼内、肝内、病变内和颅内注射或输注技术。优选，口服、腹膜内或静脉内给予组合物。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。根据本领域已知技术，可以使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制这些悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒性肠胃外用可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可以采用的可接受的赋形剂和溶剂中，有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、非挥发油常规用作溶剂或悬浮介质。
为了这个目的，可以采用任何温和的非挥发油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(例如油酸)和其甘油酯衍生物适用于可注射制剂的制备，正如天然药用可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油、特别是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似分散剂，所述分散剂通常用于药用可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的制备。其它通常使用的表面活性剂，例如吐温、司盘和其它乳化剂或生物利用度增强剂(其通常用于制备药用可接受的固体、液体或其它剂型)也可以用于制剂目的。
本发明药用可接受的组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药，所述剂型包括，但不限于，胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也通常加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药，适用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，所述活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，也可以加入某些甜味剂、矫味或着色剂。
可代替地，本发明药用可接受的组合物可以用于直肠给药的栓剂形式给药。这些可以通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合而制备，所述赋形剂在室温是固体，但是在直肠温度是液体，并且因此在直肠熔解，释放药物。这类物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。
本发明药用可接受的组合物也可以局部给药，特别是，当治疗的靶包括通过局部应用易于到达的区域或器官时，所述治疗的靶包括眼、皮肤或下肠道的疾病。用于这些区域或器官每一个的适合的局部制剂易于制备。
用于下肠道的局部应用可以直肠栓剂制剂(参见上文)或适合的灌肠剂的形式实现。也可以使用局部-透皮贴剂。
为了局部应用，药用可接受的组合物可以配制成适合的软膏剂，所述软膏剂含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性成分。用于本发明化合物局部给药的载体包括，但不限于，矿物油、液状石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可代替地，药用可接受的组合物可以配制成适合的洗剂或霜剂，所述洗剂或霜剂含有悬浮或溶解在一种或多种药用可接受的载体中的活性成分。适合的载体包括，但不限于，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。
为了眼科使用，药用可接受的组合物可以配制成，例如，在等渗、pH调节的无菌盐水或其它水性溶液中的微粉化悬浮液，或优选，在等渗、pH调节的无菌盐水或其它水性溶液中的溶液，含有或不含有防腐剂(例如氯化benzylalkonium)。可代替地，为了眼科使用，药用可接受的组合物可以配制成软膏剂，例如凡士林膏。本发明药用可接受的组合物也可以通过鼻气溶胶或吸入给药。根据药物制剂领域熟知的技术，制备这类组合物，并且可以采用苄醇或其它适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂，将所述组合物制成在盐水中的溶液。
最优选，配制本发明药用可接受的组合物用于口服给药。
用于口服给药的液体剂型包括，但不限于，药用可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物，液体剂型还可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，诸如，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包含助剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可注射的制剂，例如，无菌可注射的水性或油性悬浮液可以根据已知技术，使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂进行配制。无菌可注射的制剂也可以是无菌可注射的在无毒性的肠胃外用可接受的稀释剂或溶剂中的溶液、悬浮液或乳液，例如，作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可以采用的可接受的赋形剂和溶剂中，有水、林格溶液(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、非挥发油常规用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以采用的任何温和非挥发油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(例如油酸)用于可注射制剂的制备。
可注射的制剂可以灭菌，例如，采用通过除菌滤器的过滤或通过在所述无菌固体组合物的形式中掺入灭菌剂，所述固体组合物在使用之前，可以溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射的介质中。
为了延长本发明化合物的效果，常常期望的是，延缓化合物从皮下注射或肌内注射的吸收。这可以通过使用具有不良水溶解性的晶体或无定形物质的液体悬浮液而实现。然后化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率反过来可以取决于晶体大小和晶型。可代替地，通过将化合物溶解或悬浮在油赋形剂中，实现肠胃外给予的化合物形式的延迟吸收。通过在生物可降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微包囊基质，制备可注射的储库形式。根据化合物与聚合物的比率和使用的特定的聚合物的性质，可以控制所述化合物的释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也通过将化合物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中，制备储库可注射的制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，通过将本发明化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合，制备所述栓剂。所述赋形剂或载体在室温是固体，但在体温是液体，并且因此在直肠或阴道腔内熔解，释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在这类固体剂型中，所述活性化合物与下列物质中的至少一种混合惰性药用可接受的赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)黏合剂诸如，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)湿润剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂诸如，例如，十六烷醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如白陶土和膨润土和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以含有缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可以用作在软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇类等。可以使用包衣和壳(例如肠包衣)和其它在药物配制技术领域众所周知的包衣，制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。它们可以任选含有遮光剂，也可以具有组合物，所述组合物任选以延迟方式，仅仅或优先，在肠道的某一部分释放活性成分。可以使用的包埋成分的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇类等。
活性化合物也可以含有一种或多种上文所述的赋形剂的微-包囊形式存在。可以使用包衣和壳，例如肠包衣、控释包衣和其它药物配制技术领域众所周知的包衣，制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在这类固体剂型中，可以将活性化合物至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。这种剂型也可以包含(这是常规实践)附加的惰性稀释剂以外的物质，例如，制片用润滑剂和其它制片用助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以含有缓冲剂。它们可以任选含有遮光剂，也可以具有组合物，所述组合物任选以延迟方式，仅仅或优先，在肠道某一部分释放活性成分。可以使用的包埋成分的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或透皮给药本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将活性成分与药用可接受的载体混合，并且如果需要，与任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、耳滴剂和眼滴剂也在本发明考虑范围之内。另外，本发明构思了透皮贴剂的使用，其具有将化合物控制递送至机体的附加的优势。可以通过将化合物溶解或分散于适当的介质，制备这种剂型。吸收增强剂也可以用于增加化合物透过皮肤的流量。可以通过提供控速膜或通过将化合物分散至聚合物基质或凝胶，控制速率。
为了易于给药和剂量的一致性，优选将本发明化合物配制成剂量单位形式。如本文所使用，表述“剂量单位形式”意指适于被治疗患者的药剂的物理离散的单位。但是，可以理解，本发明化合物和组合物的总每日应用将由主治医师在合理医学判断的范围之内决定。用于任何具体的患者或生物体的具体有效剂量水平取决于多种因素，所述因素包括治疗的障碍和障碍的严重性；使用的具体化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径、和使用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与使用的具体化合物组合使用的或同时使用的药物，等医药技术领域众所周知的因素。
可以与载体物质混合以制备单一剂型的组合物的本发明化合物的量随治疗的宿主、特定的给药方式的不同而变化。优选应配制组合物，以使在0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量的抑制剂可以给药至接受这些组合物的患者。
取决于特定的被治疗的或预防的病况或疾病，通常给药以治疗或预防所述病况的附加的治疗剂也可以存在于本发明组合物中。已知，如本文所使用，通常给药以治疗或预防特定的疾病或病况的附加的治疗剂被称为“适于被治疗的疾病或病况”。
例如，化疗药物或其它抗增殖的药剂可以与本发明化合物组合，以治疗增殖性疾病和癌症。已知化疗药物的实例包括，但不限于，GleevecTM、多柔比星、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉醇、干扰素和铂衍生物。
也可以与本发明的抑制剂组合的其它药剂的实例包括，不限于用于阿尔茨海默病的治疗剂，例如

和

用于帕金森病的治疗剂，例如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化(MS)的药剂，例如β干扰素(例如，

和

)、

和米托蒽醌；用于哮喘的治疗剂，例如沙丁胺醇和

用于治疗精神分裂症的药剂，例如再普乐、维思通，思瑞康和氟哌啶醇；抗炎药，例如皮质甾类、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂和免疫抑制剂，例如环孢素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸酯、干扰素、皮质甾类、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断剂、利鲁唑和抗帕金森药；用于治疗心血管疾病的药剂，例如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿药、硝酸酯类、钙通道阻断剂和他汀类；用于治疗肝病的药剂，例如皮质甾类、消胆胺、干扰素和抗病毒药；用于治疗血液障碍的药剂，例如皮质甾类、抗白血病药和生长因子；和用于治疗免疫缺陷障碍的药剂，例如γ球蛋白。
可以与本发明化合物组合使用的治疗剂包括一种或多种用于治疗类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、僵硬性脊椎炎、反应性关节炎、与克罗恩病相关的关节炎和与溃疡性结肠炎相关的关节炎的药剂。可以用于治疗关节炎(例如，类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎或与克罗恩病或溃疡性结肠炎相关的关节炎)的药剂包括，不限于，非甾体抗炎药(NSAIDS；例如，阿司匹林、布洛芬、萘普生、酮洛芬、吲哚美辛、托美汀、舒林酸、吡罗昔康、双氯芬酸和塞来考昔)、局部注射和/或口服给药的抗炎症性甾类(例如，可的松或泼尼松)、甲氨蝶呤、口服给药和/或肌内注射剂的金化合物、抗疟药(例如，羟氯喹)、环孢素、来氟米特、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、d-青霉胺、环磷酰胺、麦考芬酸酯、p38拮抗剂(例如，VX-702)、生物制剂或其组合。生物制剂包括，不限于，肿瘤坏死因子α(TNFα)拮抗剂、白介素-1α(IL-1α)拮抗剂、CD28拮抗剂和CD20拮抗剂。在其它实施方案中，生物制剂包括依那西普(ENBRELTM)、阿达木单抗(HUMIRATM)、英利昔单抗(REMICADETM)、阿那白滞素(KINERETTM)、阿巴西普(ORENCIATM)、利妥昔单抗(RITUXANTM)和培舍珠单抗(CIMZIATM)。可以用于治疗牛皮癣的治疗剂包括，不限于，局部用药剂，例如皮质甾类、卡泊三烯、煤焦油、地蒽酚和水杨酸；与煤焦油或补骨脂素联合的光疗法；以及全身性药剂，例如甲氨蝶呤、维甲类(例如，阿维A酯和异维A酸)、羟基脲和生物制剂例如依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗、alafacept(AMEVIVETM)和依法珠单抗(RAPTIVATM)。
存在于本发明组合物中的附加的治疗剂的量不多于在组合物(其包含所述治疗剂作为唯一的活性剂)中通常给药的量。本文公开的组合物中附加的治疗剂的优选量在通常存在于组合物(其包含所述治疗剂作为唯一的治疗活性剂)中的量的约50％至100％的范围内。化合物和组合物的用途 在一个实施方案中，本发明提供抑制患者中JAK激酶活性的方法，该方法包括将本发明化合物或组合物给予所述患者。
在另一个实施方案中，本发明包含在患者中治疗JAK介导的病况或疾病或减轻JAK介导的病况或疾病的严重性的方法。如本文所使用，术语“JAK介导的疾病”意指任何疾病或其它有害的病况，其中已知JAK家族激酶，特别是JAK2或JAK3发挥作用。在其它实施方案中，本发明包含治疗JAK3介导的疾病的方法。这类病况包括，不限于，免疫反应(例如过敏反应或I型超敏反应)、哮喘、自身免疫疾病(例如移植排斥、移植物抗宿主疾病)、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化、神经变性障碍(例如家族性肌萎缩侧索硬化(FALS))、以及实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗疾病或病况或减轻疾病或病况的严重性的方法，所述疾病或病况选自增殖性障碍、心脏障碍、神经变性障碍、自身免疫障碍、与器官移植相关的病况、炎症性障碍、免疫障碍或免疫介导的障碍，所述方法包括将本发明化合物或组合物给予所述患者。
在其它实施方案中，所述方法包含将附加的治疗剂给予所述患者的附加的步骤，所述治疗剂选自化疗药物或抗增殖药剂、抗炎药、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗糖尿病的药剂或用于治疗免疫缺陷障碍的药剂，其中所述附加的治疗剂适于被治疗的疾病，并且所述附加的治疗剂与所述组合物共同作为单一的剂型进行给药，或作为多剂型的一部分，与所述组合物分开给药。
在一个实施方案中，所述疾病或障碍是过敏反应或I型超敏反应、哮喘、糖尿病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、AIDS相关的痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS，Lou Gehrig病)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、心肌细胞肥大、再灌注/局部缺血、中风、脱发、移植排斥、移植物抗宿主疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，以及实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)。在其它实施方案中，所述疾病或障碍是哮喘。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是移植排斥。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是类风湿性关节炎。
在另一个实施方案中，本发明化合物或组合物可以用于治疗骨髓增殖性障碍。在一个实施方案中，骨髓增殖性障碍是真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或慢性特发性骨髓纤维变性。在另一个实施方案中，骨髓增殖性障碍是伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性粒单核细胞型白血病、慢性嗜酸细胞性白血病、嗜酸细胞过多综合征、系统性肥大细胞疾病、非典型CML或幼年型粒单核细胞型白血病。
在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物治疗JAK介导的疾病的用途。在其它实施方案中，本发明提供所述化合物治疗任何上述的疾病用途。在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物在制备用于治疗JAK介导的疾病的药物中的用途。在其它实施方案中，本发明提供所述化合物在制备用于治疗任何上述疾病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供抑制生物学样品中JAK激酶活性的方法，该方法包括使所述生物学样品与本发明化合物或组合物接触。
如本文所使用，术语“生物学样品”，意指离体样品，并且包括，不限于，细胞培养物或其提取物；组织或器官样品或其提取物；从哺乳动物得到的活组织检查物质或其提取物；和血、唾液、尿、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
在生物学样品中抑制激酶活性，特别是JAK激酶活性，适用于多种本领域技术人员已知的目的。这类目的的实例包括，但不限于，输血、器官移植、生物学样品保存和生物学测试。
在本发明某些实施方案中，化合物或药用可接受的组合物的“有效量”是有效治疗一种或多种前述障碍或减轻一种或多种前述障碍的严重性的量。根据本发明的方法，可以使用有效治疗障碍或疾病或减轻障碍或疾病的严重性的任何量和任何给药途径，给予化合物和组合物。需要的准确用量随受试者的不同而变化，这取决于受试者的种、年龄和一般状况、感染的严重性、特定的药剂、其给药方式等。
在可替代的实施方案中，本发明的方法包括将附加的治疗剂单独给予所述患者的附加步骤。当这些附加的治疗剂单独给予时，可以在本发明组合物给药之前、与本发明组合物给药相继地或在本发明组合物给药之后，将所述附加的治疗剂给予患者。
本发明化合物或其药物组合物也可以用于包衣可植入的医疗器械，例如假体、人造瓣膜、血管移植物、支架和导管。例如，血管支架，已被用于克服再狭窄(在损伤之后的血管壁再狭窄)。但是，使用支架或其它可植入器械的患者处于血块形成或血小板激活的风险中。可以通过使用包含本发明化合物的药用可接受组合物预包衣所述器械，预防或减轻这些不期望的效果。
适合的包衣和包衣的可植入器械的一般制备描述于美国专利6,099,562；5,886,026；和5,304,121中。包衣通常是生物相容的聚合物质，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯和其混合物。包衣可以任选进一步由适合的氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层涂层覆盖，以赋予组合物控释特征。由本发明化合物包衣的可植入器械是本发明的另一个实施方案。所述化合物也可以包衣在可植入的医疗器械上，例如小珠或与聚合物或其它分子共同配制，以提供“药物储库”，因此允许相对于药物的水溶液的给药，药物在更长时间期间内释放。化合物的合成和表征的方法学 一般可以通过那些本领域技术人员已知的用于类似化合物的方法，或通过那些下文在实施例中描述的方法，制备本发明化合物。参见，例如，描述于WO 2005/095400的实施例，其通过引用完整地并入本文。
所有在实施例中提供的参考文献通过引用并入本文。如本文所使用，所有缩写、符号和图例规定符号与那些用于同一时期的科学文献的一致。参见，例如，Janet S.Dodd，ed.，The ACS Style GuideA Manual for Authors and Editors，第2版，Washington，D.C.American Chemical Society，1997，其通过引用完整地并入本文。
实施例 实施例1本发明化合物的制备 一般合成方案 方案I
如方案I中所概述，可以使用先前描述在WO2005/095400中的方法，制备式F的化合物。
具体地说，式A和C以及R7R8NH-HCl的化合物可以商购得到或由本领域普通技术人员制备。式E和/或R3-B(OR27)2的化合物可以商购得到或由本领域普通技术人员制备，如在表2中引用的参考文献所描述。R3或其它取代基的其它衍生物可以使用已知方法制备。表2 根据方案I制备化合物1-32和59-168。
方案II
根据描述于Tetrahedron 1976，32341-348的方法制备II-l和II-m。分离产生的混合物，并且使化合物根据方案II所显示的进行反应，得到相应的硼酸酯。
方案III
可以根据方案III制备式I化合物，其中R3是3-h。
方案IV
方案V
可以根据方案IV或方案V，分别制备式I化合物，其中R3是3-o或3-q。
方案VI
可以使用先前描述于WO2004/046120、WO 2006/034116和WO2005/095400的方法，制备式G和H的化合物。
根据方案VI，制备化合物33-58。实施例2分析结果 下表2描述了示例性的1H-NMR数据(NMR)和液相色谱质谱数据，报道为质量+质子(M+H)，由电子喷雾测定，以及某些本发明化合物的保留时间(RT)，其中在表2中的化合物编号对应于表1描述的化合物(空格表示未进行测定)表3实施例3JAK3抑制测试 针对化合物抑制JAK3的能力，使用下文显示的测试，筛选所述化合物。在激酶缓冲液中进行反应，所述缓冲液含有100mM的HEPES(pH 7.4)、1mM的DTT、10mM的MgCl2、25mM的NaCl和0.01％BSA。在所述测试中，底物浓度是5μM的ATP(200uCi/μMole ATP)和1μM的聚(Glu)4Tyr。在25℃和1nM的JAK3的情况下，进行反应。
将1.5μl的候选JAK3抑制剂和50μl的激酶缓冲液(含有2μM的聚(Glu)4Tyr和10μM的ATP)加入96孔聚碳酸酯板的各孔。然后将其混合，并加入50μl的含有2nM的JAK3-酶的激酶缓冲液以开始反应。在室温(25℃)20分钟之后，使用50μl的还包含0.4mM的ATP的20％三氯乙酸(TCA)停止反应。然后使用TomTek细胞收获器，将各孔的所有内容物转移至96孔玻璃纤维滤板。在洗涤之后，加入60μl的闪烁液体，并且在Perkin Elmer TopCount上检测33P结合。
下列化合物抑制JAK3，具有的Ki小于或等于1.0μM29、33、34、35、36、37、42、56、68、74、75、97、101、102、108、114、120、123、132、139、140、144、148、154、155、162和163。下列化合物抑制JAK3，具有的Ki大于1.0μM并且小于或等于10μM4、11、26、27、28、30、31、32、38、39、43、44、45、49、50、51、57、58、59、60、61、64、65、66、67、72、73、77、78、79、82、86、93、94、98、104、107、109、110、112、113、119、121、130、133、136、141、147、156、158、164、167和168。下列化合物抑制JAK3，具有的Ki大于10μM并且小于或等于50μM2、6、8、15、20、63、71、76、80、83、84、85、88、89、96、99、100、103、106、115、116、118、126、129、135、137、142、151、159、161和165。下列化合物在50μM的浓度下，不抑制JAK31、3、5、7、9、10、12、13、14、16、17、18、19、21、22、23、24、25、62、69、70、81、87、90、91、92、95、105、111、117、122、124、125、127、128、131、134、138、143、145、146、149、150、152、153、157、160和166。下列化合物在5.0μM的浓度下，不抑制JAK340、41、46、47、48、52、53、54和55。
尽管已经描述了一定数量的本发明的实施方案，明显的是，可以改变基本实施例，以提供其它使用本发明化合物和方法的实施方案。因此，可以理解，本发明的范围由提交的权利要求限定，而不是由已被上述实施例描述的特定的实施方案限定。
权利要求
1.式(I)的化合物或其药用可接受的盐
其中
X1是N或CR1；
X2是N或CR2；其中不超过一个X1或X2是N；
X3是N或CR23；
X4是N或CR24；其中X3和X4中至少一个是N；
R1是H、卤素、R’、OH、OR’、COR’、COOH、COOR’、CONH2、CONHR’、CON(R’)2或CN；
R2是H、卤素、R’、OH、OR’、COR’、COOH、COOR’、CONH2、CONHR’、CON(R’)2或CN；
或R1和R2结合在一起形成任选被1-4次出现的R9取代的5-7元芳基环或杂芳基环；
各R9独立地选自卤素、OCH3、OH、NO2、NH2、SH、SCH3、NCH3、CN或未取代的C1-2脂肪族基团；
R23是H、卤素、R’、OH、OR’、COR’、COOH、COOR’、CONH2、CONHR’、CON(R’)2或CN；
R24是H、卤素、R’、OH、OR’、COR’、COOH、COOR’、CONH2、CONHR’、CON(R’)2或CN；
R’是任选被1-4次出现的R10取代的C1-3脂肪族基团；
各R10独立地选自卤素、CF3、OCH3、OH、SH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN或未取代的C1-2脂肪族基团，或两个R10基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O；
R3选自
R19选自H；任选被1-4次出现的卤素、OH、NO2、NH2、SH或CN取代的C3-7脂环族基团；或C1-6脂肪族基团，其中所述C1-6脂肪族基团的至多2个亚甲基单元任选并独立地被GR代替，并且其中所述C1-6脂肪族基团任选被1-4个R20取代；
GR是-NH-、-NR21-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR21-、-NC(＝N-CN)N-、-NHCO-、-NR21CO-、-NHC(O)O-、-NR21C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR21-、-NHSO2-、-NR21SO2-、-NHC(O)NH-、-NR21C(O)NH-、-NHC(O)NR21-、-NR21C(O)NR21、-OC(O)NH-、-OC(O)NR21-、-NHSO2NH-、-NR21SO2NH-、-NHSO2NR21-、-NR21SO2NR21-、-SO-或-SO2-；
R21是C1-6脂肪族或C3-7脂环族基团，其任选被1-6次出现的卤素、N(RX)2、RX、-ORX、SRX、-NO2、-CF3、-CN、-CO2RX、-CORX、OCORX、CONHRX或NHCORX取代；
各RX独立地选自H或未被取代的C1-6脂肪族基团；
各R20独立地选自卤素、OH、OR22、NO2、NH2、NHR22、N(R22)2、SH、SR22、CN或R22；或两个R20与它们所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O；
各R22独立地选自C1-6脂肪族或C3-7脂环族基团，其任选被1-6次出现的卤素、OH、NO2、NH2、SH或CN取代；
R25是-(U)m-Y；
U是C1-6脂肪族基团，其中至多2个亚甲基单元任选并独立地被GU代替，并且其中U任选被1-4个JU取代；
GU是-NH-、-NR26-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR26-、-NC(＝N-CN)N-、-NHCO-、-NR26CO-、-NHC(O)O-、-NR26C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR26-、-NHSO2-、-NR26SO2-、-NHC(O)NH-、-NR26C(O)NH-、-NHC(O)NR26-、-NR26C(O)NR26、-OC(O)NH-、-OC(O)NR26-、-NHSO2NH-、-NR26SO2NH-、-NHSO2NR26-、-NR26SO2NR26-、-SO-或-SO2-；
R26是C1-6脂肪族基团、C3-10脂环族基团、C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基；其中所述脂肪族基团、脂环族基团、芳基、杂芳基或杂环基任选被卤素、RX、-ORX、-SRX、-NO2、-CF3、-CN、-CO2RX、-CORX、OCORX、CONHRX或NHCORX取代；
各JU独立地选自卤素、L、-(Ln)-R’、-(Ln)-N(R’)2、-(Ln)-SR’、-(Ln)-OR’、-(Ln)-(C3-10脂环族基团)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln)-(5-10元杂芳基)、-(Ln)-(5-10元杂环基)、氧代、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3、-CO2R’、-CO2H、-COR’、-COH、-OC(O)R’、-C(O)NHR’、C(O)N(R’)2、-NHC(O)R’或NR’C(O)R’；或在相同取代基或不同取代基上的两个JU基团与各JU基团所键合的原子共同形成5-7元饱和的、不饱和的或部分饱和的环；
m是0或1；
Y是H、卤素、CN、NO2、NH2、NHR、N(R)2或选自C1-6脂肪族基团、C3-10脂环族基团、C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基的基团，其中所述基团任选被1-8次出现的JY取代；
各JY独立地选自卤素、L、-(Ln)-R26、-(Ln)-N(R26)2、-(Ln)-SR26、-(Ln)-OR26、-(Ln)-(C3-10脂环族基团)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln)-(5-10元杂芳基)、-(Ln)-(5-10元杂环基)、氧代、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3、-CO2R26、-CO2H、-COR26、-COH、-OC(O)R26、-C(O)NHR26、C(O)N(R26)2、-NHC(O)R26或NR26C(O)R26；或在相同取代基或不同取代基上的两个JY基团与各JY基团所键合的原子共同形成5-7元饱和的、不饱和的或部分饱和的环；
各L独立地是C1-6脂肪族基团，其中至多3个亚甲基单元被下列基团代替-NH-、-NRL-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NRL-、-NC(＝N-CN)N-、-NHCO-、-NRLCO-、-NHC(O)O-、-NRLC(O)O-、-SO2NH-、-SO2NRL-、-NHSO2-、-NRLSO2-、-NHC(O)NH-、-NRLC(O)NH-、-NHC(O)NRL-、-NRLC(O)NRL、-OC(O)NH-、-OC(O)NRL-、-NHSO2NH-、-NRLSO2NH-、-NHSO2NRL-、-NRLSO2NRL-、-SO-或-SO2-；
各n独立地是0或1；
RL选自C1-6脂肪族基团、C3-10脂环族基团、C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基；或在相同取代基或不同取代基上的两个RL基团与各RL基团所键合的原子共同形成3-8元杂环基；
各R独立地选自C1-6脂肪族或C3-6脂环族基团，其任选被1-6次出现的卤素、OH、NO2、NH2、SH或CN取代，或两个R基团与该R基团所键合的原子共同形成5-7元饱和的、不饱和的或部分饱和的环；
其中R3环的各个可取代的碳任选并独立地被下列基团取代卤素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲基二氧基；1，2-亚乙基二氧基；任选被Ro取代的苯基(Ph)；任选被Ro取代的-O(Ph)；任选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；任选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；或-(CH2)0-2NHC(O)Ro；其中每次独立出现的Ro选自氢、任选取代的C1-6脂肪族基团、未取代的5-6元杂芳基环或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者，在相同取代基或不同取代基上2次独立出现的Ro与各Ro基团所键合的原子结合在一起形成5-8元杂环、芳基环或杂芳基环或3-8元环烷基环，其中所述杂芳基环或杂环具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；并且其中Ro的脂肪族基团上的各个所述的任选取代基独立地选自NH2、NH(C1-4脂肪族基团)、N(C1-4脂肪族基团)2、卤素、C1-4脂肪族基团、OH、O(C1-4脂肪族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂肪族基团)、O(卤代C1-4脂肪族基团)或卤代C1-4脂肪族基团，其中Ro的各个前述C1-4脂肪族基团是未取代的；
其中R3的非芳香杂环的各个可取代的氮任选并独立地被下列基团取代-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、任选取代的C1-6脂肪族基团、任选取代的苯基、任选取代的-O(Ph)、任选取代的-CH2(Ph)、任选取代的-(CH2)1-2(Ph)；任选取代的-CH＝CH(Ph)；或未取代的具有1至4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元杂芳基环或杂环，或者，在相同取代基或不同取代基上2次独立出现的R+与各R+基团所键合的原子结合在一起形成5-8元杂环、芳基环或杂芳基环或3-8元环烷基环，其中所述杂芳基环或杂环具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；其中R+的脂肪族基团或苯基环上各个所述的任选取代基独立地选自NH2、NH(C1-4脂肪族基团)、N(C1-4脂肪族基团)2、卤素、C1-4脂肪族基团、OH、O(C1-4脂肪族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂肪族基团)、O(卤代C1-4脂肪族基团)或卤代(C1-4脂肪族基团)，其中R+的各个前述C1-4脂肪族基团是未取代的；
R4是H或是任选被1-3次出现的R11取代的-C1-2脂肪族基团；
各R11独立地选自卤素、CF3、OCH3、OH、SH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN、CON(R15)2或未取代的C1-2脂肪族基团，或两个R11基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O；
R15是H或未取代的C1-2烷基；
R5是H或任选被1-5次出现的R12取代的C1-6脂肪族基团；
R6是H或任选被1-5次出现的R13取代的C1-6脂肪族基团；
各R12独立地选自卤素、OCH3、OH、NO2、NH2、SH、SCH3、NCH3、CN或未取代的C1-2脂肪族基团，或两个R12基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环；
各R13独立地选自卤素、OCH3、OH、NO2、NH2、SH、SCH3、NCH3、CN或未取代的C1-2脂肪族基团，或两个R13基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环；或者
R5和R6结合在一起形成任选被1-5次出现的R12取代的3-7元饱和的碳环或饱和的杂环；或者
R4和R6及R4所连接的氮结合在一起形成3-8元饱和的、部分饱和的或芳香族的含氮的环，该环包含至多2个附加的选自N、O或S的杂原子，并且任选被1-4次出现的R14取代；或者
R1和R4以及R4所连接的氮结合在一起形成3-8元饱和的、部分饱和的或芳香族的含氮的环，该环包含至多2个附加的选自N、O或S的杂原子，并且任选被1-4次出现的R14取代；或者
各R14独立地选自卤素、R”、NH2、NHR”、N(R”)2、SH、SR”、OH、OR”、NO2、CN、CF3、COOR”、COOH、COR”、OC(O)R”或NC(O)R”；或者在相同取代基或不同取代基上的任意两个R14基团与各R14基团所键合的原子结合在一起形成3-7元饱和的、不饱和的或部分饱和的碳环或杂环，该碳环或杂环任选被1-3次出现的R16取代；
R”是任选被1-4次出现的R10取代的C1-3脂肪族基团；
各R16独立地选自卤素、CF3、OCH3、OH、SH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN、CON(R15)2或未取代的C1-2脂肪族基团，或两个R16基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O；
R7是H或任选被1-3次出现的R17取代的C1-4脂肪族基团；
各R17独立地选自卤素、CF3、OCH3、OH、SH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN、CON(R15)2或未取代的C1-2脂肪族基团，或两个R17基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O；
R8是任选被1-6次出现的R18取代的C1-4脂肪族基团；并且
各R18独立地选自卤素、CF3、OCH3、OH、SH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN、CON(R15)2或未取代的C1-2脂肪族基团，或两个R18基团与它们所连接的碳共同形成环丙基环或C＝O。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自式I-a至I-i中的一个
I-aI-bI-c
I-dI-eI-f
I-gI-hI-i。
3.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物选自式I-a、I-b、I-c或I-d中的一个。
4.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物选自式I-c或I-d中的一个。
5.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物选自式I-a、I-b、I-c、I-f、I-g或I-i中的一个，并且R1是H、Cl、F、R’、OH或OR’。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1是H、CH3、Cl或F。
7.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物选自式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e或I-h中的一个，并且R2是H、Cl、F、R’、OH或OR’。
8.根据权利要求7的化合物，其中R2是H、CH3、Cl或F。
9.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物具有式I-c，R1是H、Cl或F，并且R2是H。
10.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物选自式I-a、I-e或I-g中的一个，并且R23是H、Cl、F、R’、OH或OR’。
11.根据权利要求10的化合物，其中R23是H、CH3、Cl或F。
12.根据权利要求11的化合物，其中R23是H。
13.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物选自式I-b、I-d或I-f中的一个，并且R24是H、Cl、F、R’、OH或OR’。
14.根据权利要求13的化合物，其中R24是H、CH3、Cl或F。
15.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物具有式I-d，并且R2和R24都是H。
16.根据权利要求1的化合物，其中X1是CR1，X2是CR2，并且R1和R2结合在一起形成任选被1-4次出现的R9取代的5-7元芳基环或杂芳基环。
17.根据权利要求1-16任一项的化合物，其中R4是H、CH3、CH2CH3或CH(CH3)2。
18.根据权利要求17的化合物，其中R4是H或CH3。
19.根据权利要求18的化合物，其中R4是H。
20.根据权利要求1-16任一项的化合物，其中R1和R4及R4所连接的氮结合在一起形成3-8元饱和的、部分饱和的或芳香族的含氮的环，该环包含至多2个附加的选自N、O或S的杂原子，并且任选被1-4次出现的R14取代。
21.根据权利要求1-20任一项的化合物，其中R5是H或任选被至多3次出现的R12取代的C1-2烷基。
22.根据权利要求21的化合物，其中R5是H或C1-2烷基。
23.根据权利要求1-22任一项的化合物，其中R6是任选被1-5次出现的R13取代的C1-4脂肪族基团。
24.根据权利要求23的化合物，其中R5是H，并且R6选自
25.根据权利要求24的化合物，其中R6选自
26.根据权利要求25的化合物，其中R6选自
或
27.根据权利要求26的化合物，其中R6选自
或
28.根据权利要求1-19任一项的化合物，其中R5和R6结合在一起形成环，该环选自
其中所述环中的一个或多个碳原子任选并独立地被N、O或S代替。
29.根据权利要求1-19任一项的化合物，其中R5和R6是
30.根据权利要求29的化合物，其中R5和R6是
或
31.根据权利要求30的化合物，其中R5和R6是
或
32.根据权利要求1-19任一项的化合物，其中R4和R6及R4所连接的氮共同形成3-8元饱和的、部分饱和的或芳香族的含氮的环，该环包含至多2个附加的选自N、O或S的杂原子，并且任选被1-4次出现的R14取代。
33.根据权利要求32的化合物，其中R4和R6结合在一起，选自
，并且R14’是H或R14。
34.根据权利要求33的化合物，其中R4和R6结合在一起，是
或
35.根据权利要求34的化合物，其中R4和R6结合在一起，是
36.根据权利要求35的化合物，其中R14不存在。
37.根据权利要求35的化合物，其中由R4和R6形成的环被一次出现的R14取代。
38.根据权利要求37的化合物，其中R14是OH、CH3、F、OR’或NHR’。
39.根据权利要求38的化合物，其中R’是C1-2烷基或C2-3烯基。
40.根据权利要求38的化合物，其中R14是OH。
41.根据权利要求1-40任一项的化合物，其中R7是H或任选被1-3次出现的R17取代的C1-2烷基。
42.根据权利要求41的化合物，其中R7是H或未取代的C1-2烷基。
43.根据权利要求1-42任一项的化合物，其中R8是任选被至多6次出现的R18取代的C1-4脂肪族或脂环族基团。
44.根据权利要求43的化合物，其中R8是任选被至多6次出现的R18取代的C2-3脂肪族或脂环族基团。
45.根据权利要求44的化合物，其中R18是F。
46.根据权利要求45的化合物，其中R8是CH2CH3、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CH3、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2F或CH2CH2CHF2。
47.根据权利要求46的化合物，其中R8是CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3或CH2CH2CF3。
48.根据权利要求47的化合物，其中R8是CH2CF3。
49.根据权利要求1-48任一项的化合物，其中R3选自(1-a)、(1-c)、(1-k)、(2-d)、(2-e)、(2-k)、(2-w)、(2-x)、(3-d)、(3-e)、(3-g)、(3-h)、(3-i)和(3-j)。
50.根据权利要求49的化合物，其中R3选自(1-a)、(1-c)、(1-k)、(2-d)、(2-e)、(2-n)、(2-o)、(2-u)、(2-x)和(2-z)。
51.根据权利要求50的化合物，其中R3选自(1-a)、(1-c)、(2-d)、(2-e)、(2-n)、(2-o)、(2-u)和(2-x)。
52.根据权利要求51的化合物，其中R3选自(1-c)、(2-d)、(2-n)和(2-o)。
53.根据权利要求1的化合物，其中R3是未被取代的。
54.根据权利要求1的化合物，其中R3环的非芳香杂环的至多2个可取代的碳和至多1个可取代的氮是被取代的。
55.根据权利要求54的化合物，其中R3环的非芳香杂环的1个可取代的碳和至多1个可取代的氮是被取代的。
56.根据权利要求55的化合物，其中R3环的1个可取代的碳是被取代的。
57.根据权利要求52的化合物，其中R3是(2-n)，并且R25是C(O)NR2。
58.根据权利要求52的化合物，其中R3是(2-o)，并且R25是任选取代的芳基或杂芳基。
59.根据权利要求58的化合物，其中R25是任选取代的苯基。
60.根据权利要求52的化合物，其中R3是(1-c)或(2-d)，并且R3是未被取代的。
61.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自表1。
62.药物组合物，其包含根据权利要求1-61任一项的化合物和药用可接受的载体、助剂或赋形剂。
63.根据权利要求62的组合物，其还包含治疗剂，该治疗剂选自化疗药物或抗增殖药剂、抗炎药、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗破坏性骨障碍的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒药、用于治疗血液障碍的药剂、用于治疗糖尿病的药剂或用于治疗免疫缺陷障碍的药剂。
64.抑制生物学样品中JAK激酶活性的方法，该方法包括使所述生物学样品与根据权利要求1-61任一项的化合物或与根据权利要求62或63的组合物接触。
65.抑制患者中JAK激酶活性的方法，该方法包括给予所述患者根据权利要求1-61任一项的化合物或根据权利要求62或63的组合物。
66.治疗患者中的疾病或病况或者减轻其严重性的方法，所述疾病或病况选自增殖性障碍、心脏障碍、神经变性障碍、自身免疫障碍、与器官移植相关的病况、炎症性障碍或免疫介导的障碍，所述方法包括给予所述患者根据权利要求1-61任一项的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
67.权利要求66的方法，该方法包括给予所述患者附加的治疗剂的附加的步骤，所述附加的治疗剂选自化疗药物或抗增殖药剂、抗炎药、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗糖尿病的药剂或用于治疗免疫缺陷障碍的药剂，其中所述附加的治疗剂适于被治疗的疾病。
68.根据权利要求67的方法，其中所述疾病或障碍是过敏反应或I型过敏反应、哮喘、糖尿病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、AIDS相关的痴呆、肌萎缩侧索硬化(AML，Lou Gehrig病)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、心肌细胞肥大、再灌注/局部缺血、中风、脱发、移植排斥、移植物抗宿主疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、僵硬性脊椎炎、实体恶性肿瘤、血液恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓增殖性障碍。
69.根据权利要求68的方法，其中所述疾病或障碍是哮喘。
70.根据权利要求68的方法，其中所述疾病或障碍是移植排斥。
71.根据权利要求68的方法，其中所述疾病或障碍是类风湿性关节炎。
72.根据权利要求68的方法，其中所述疾病或障碍是牛皮癣。
全文摘要
本发明涉及适用作蛋白激酶抑制剂(特别是JAK家族激酶抑制剂)的化合物。本发明也提供包含所述化合物的药用可接受的组合物和使用该组合物治疗不同疾病、病况或障碍的方法。
文档编号C07D213/74GK101778825SQ200880014699
公开日2010年7月14日 申请日期2008年3月21日 优先权日2007年3月22日
发明者M·范纳梅克, F·萨利特罗, A·皮尔斯, A·阿罗诺夫, G·马丁内斯-伯特拉, 王健, L·法莫, M·莱德波尔, 王天生, R·贝希尔, B·莱德弗德, E·波特 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司