杂芳基酰胺嘧啶酮化合物的制作方法

专利名称：：杂芳基酰胺嘧啶酮化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及可用作由GSK3(3的异常活性引起的神经变性疾病的预防性和/或治疗性处理用的药剂的活性成分的化合物。
背景技术：
：GSK3P(糖原合成酶激酶3P)是脯氨酸导向的丝氨酸、苏氨酸激酶，其在代谢、分化和存活的控制中起到重要作用。其最初被认为是能使糖原合成酶磷酸化并因此抑制糖原合成酶的酶。后来公认的是，GSK3(3等同于t蛋白激酶1(TPK1)——使在阿尔茨海默氏症和在数种t蛋白病中也被发现被高磷酸化的表位中的t蛋白磷酸化的酶。有意思地，GSK3(3的蛋白激酶B(AKT)磷酸化造成其激酶活性的损失，已经假设，这种抑制可能介导一些神经营养因子效应。此外，卩-连环蛋白(卩-catenin)(细胞存活中涉及的蛋白质)被GSK3f3磷酸化导致其通过泛素化依赖性蛋白酶体途径降解。因此，GSK3P活性的抑制看似可能造成神经营养活性。确实有证据表明，锂(GSK3(3的非竟争型抑制剂)通过诱导存活因子，如Bcl-2和抑制预凋亡信号因子，如p53和Bax的表达来增强一些模型中的神经突生长(neuritogenesis)以及提高神经元存活。最近的研究已表明，P-淀粉状蛋白提高GSK3(3活性和t蛋白磷酸化。此外，(3-淀粉状蛋白的这种高磷酸化以及神经毒性效应被氯化锂和被GSK3卩反义mRNA阻断。这些观察结果强烈表明，GSK3卩可能是阿尔茨海默氏症中的两种主要病理学过程之间的联系异常APP(淀粉状蛋白前体蛋白)加工和t蛋白高磷酸化。尽管t高磷酸化造成神经元细胞骨架的失稳，但异常GSK3P活性的病理学后果最可能不仅归因于t蛋白的病理学磷酸化，因为如上所述，这种激酶的过度活性可能通过调节细胞凋亡因子和抗凋亡因子的表达来影响存活。此外，已经表明，(3-淀粉状蛋白-诱发的GSK3P活性提高造成磷酸化，并因此造成丙酮酸脱氢酶(能量生成和乙酰胆碱合成中的关键7酶)的抑制。这些实验观察结果一起表明，GSK3p可用于治疗与阿尔茨海默氏症以及其它急性和慢性神经变性疾病和其中GSK3(3失调的其它病状相关联的神经病理学后果以及认知和注意力障碍(Naturereviews第3巻，2004年6月，第479-487页；TrendsinPharmacologicalSciences第25巻No.9,2,年9月，第471-480页；Jo画aofne訓chemistry200489,1313-1317;MedicinalResearchReviews,第22巻，No.4,373-384,2002)。神经变性疾病以非限制性方式包括帕金森症、T蛋白病(tauopathy)(例如，额颞叶痴呆、皮质基底节变性、匹克病、进行性核上性麻痹)、威尔森氏症、亨廷顿舞蹈症(TheJournalofbiologicalchemistry第277巻，No.37，IssueofSeptember13,第33791-33798页，2002)、朊病毒病(Biochem.J.372,第129-136页，2003)和其它痴呆，包括血管性痴呆；急性中风和其它外伤；脑血管意外伤害(例如年龄相关性黄斑变性)；脑和脊髓损伤；力几萎缩性侧索硬化症(EuropeanJournalofNeuroscience,第22巻，第301-309页，2005)、周围神经病；视网膜病和青光眼。最近的研究也已表明，GSK3f3的抑制造成胚胎干细胞(ESC)的神经元分化并支持人和小鼠ESC的再生及其多能性的维持。这表明，GSK3|3的抑制剂可用于再生医学(NatureMedicine10,第55-63页，2004)。GSK3卩的抑制剂也可能可用于治疗其它神经系统障碍，如双极障碍(躁狂抑郁病)。例如，锂被用作情绪稳定剂和双极障碍的主要疗法已超过50年。在剂量(1-2mM)下观察到锂的治疗作用，其中其是GSK3P的直接抑制剂。尽管锂的作用机制不清楚，但GSK3P的抑制剂可用于模拟锂的情绪稳定作用。在精神分裂症的发病机理中也涉及Akt-GSK3(3信号传导中的变化。此外，GSK3(3的抑制可用于治疗癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、曱状腺癌、T或B-细胞白血病和数种病毒诱发的肺瘤。例如，已经表明，在结肠直肠癌患者的肿瘤中，GSK3卩的活性形式增加，且结肠直肠癌细胞中GSK3|3的抑制激活p53-依赖型细胞凋亡并拮抗肿瘤生长。GSK3卩的抑制也增强前列腺癌细胞系中TRAIL-诱发的细胞凋亡。GSK3P也在有丝分裂纺锤体的动力学中起到作用，且GSK3卩的抑制剂防止染色体运动并造成微管稳定化和前中期阻遏(prometaphase-likearrest)，这与使用低剂量Taxol观察到的类似。GSK3卩抑制剂的其它可能的用途包括用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(如n型糖尿病)、肥胖症和脱发症。人GSK3p的抑制剂也可以抑制pfGSK3——在恶性疟原虫中发现的这种酶的直系同源物(ortholog)，因此它们可用于治疗疾疾(BiochimicaetBiophysicaActa1697,181-196,2004)。最近，人类遗传学和动物研究都已指出，Wnt/LPR5途径作为骨质增长的主要调节剂的作用。GSK3卩的抑制造成典型的(canonical)Wnt信号传导的随之活化。由于在骨质减少的疾病中涉及不足的Wnt信号传导，GSK3(3抑制剂也可用于治疗骨质减少的疾病、骨相关病状、骨质疏松症。根据最近的数据，GSK313抑制剂可用于治疗或预防寻常天疱疮。最近的研究表明，GSK3卩抑制剂疗法改善中性白细胞和巨核细胞复原。因此，GSK3(3抑制剂可用于治疗由癌症化疗诱发的中性白血球减少症。之前的研究已表明，GSK3活性降低LTP——记忆巩固的电生理学关联物，表明这种酶的抑制剂可能具有预知(procognitive)活性。该化合物的预知(procognitive)效应可用于治疗阿尔茨海默氏症、帕金森症、年龄相关的记忆损伤、轻度认知损伤、脑外伤、精神分裂症和观察到这类缺陷的其它症状特有的记忆缺陷。GSK3卩的抑制剂也可用于治疗器质性肾病(NelsonPJ,KidneyInternationalAdvance2007年12月19日在线公开)和用于预防或治疗肌肉萎缩(J.Biol.Chem(283)2008,358-366)。发明公开本发明的目的之一是提供可用作由异常GSK3P活性引起的疾病，更特别是神经变性疾病的预防性和/或治疗性处理用的药剂的活性成分的化合物。更特别地，目的是提供可用作能够预防和/或治疗神经变性疾病，如阿尔茨海默氏症的药剂的活性成分的新型化合物。因此，本发明的发明人已经找出对GSK3卩具有抑制活性的化合物。结果，他们发现，下式(I)所示的化合物具有所需活性并可用作9上述疾病的预防性和/或治疗性处理用的药剂的活性成分。作为本发明的目的，本发明因此提供式(I)所示的嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂合物或其水合物，其为游离碱或与酸的加成盐形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>X代表两个氬原子、硫原子、氧原子或Cu烷基和氢原子；Z代表键、氧原子、被氢原子或d—3烷基取代的氮原子、硫原子、任选被一个或两个选自C^烷基、羟基、Cw烷氧基、d.2全卣化烷基或氨基的基团取代的亚曱基；Rl代表2、4或5-嘧啶环或4-p比咬环，该环任选被d-6烷基、d-6烷氧基或卣素原子取代；R2代表4-15元杂环基团，该基团任选被1至4个选自Cw烷基、卣素原子、d.2全卣化烷基、Cw卤化烷基、羟基、Cw烷氧基、d-2全卣化烷氧基、C"6卣化烷氧基、硝基、氰基、氨基、C^单烷基氨基、C2—12二烷基氨基、S-(d.6-烷基)、杂环基团、芳基、杂芳基、o-芳基或S-芳基的取代基取代，上述基团任选被1至4个选自C"烷基、卤素原子、d—6烷氧基、C(O)O(C"-烷基)或C(O)O(芳基)的取代基取代，该芳基任选被1至4个选自C"烷基、卤素原子、C^烷氧基的取代基取代；R3代表氢原子、d.6烷基或卣素原子；R4代表氢原子或d.6烷基；R5代表氢原子、Cw烷基；R6代表氢原子、Cw烷基；R7代表氢原子或Cw烷基；且n代表0至3，且m代表1。根据本发明的另一方面，提供包含选自式(I)所示的嘧啶酮衍生其中:物及其生理学可接受的盐、其溶剂合物及其水合物的物质作为活性成分的药剂。作为该药剂的优选实施方案，提供用于由异常GSK3卩活性引起的疾病的预防性和/或治疗性处理的上述药剂，和用于神经变性病例^口非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾、双极障碍(躁狂抑郁病)；精神分裂症；脱发症或癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、曱状腺癌、T或B-细胞白血病和数种病毒诱发的胂瘤。该药剂还可用于再生医学、寻常天疱疮、中性白血3求减少症和骨病。作为本发明的进一步实施方案，提供上述药剂，其中所述疾病是神经变性疾病并选自阿尔茨海默氏症、帕金森症、t蛋白病(例如额颞叶痴呆、皮质基底节变性、匹克病、进行性核上性麻痹)、威尔森氏症、亨廷顿舞蹈症、朊病毒病和其它痴呆，包括血管性痴呆；急性中风和其它外伤；脑血管意外伤害(例如年龄相关性黄斑变性)；脑和脊髓损伤；肌萎缩性侧索硬化症；周围神经病；视网膜病和青光眼，和含有作为活性成分的上述物质以及一种或多种药物添加剂的药物组合物形式的上述药剂。作为本发明的进一步实施方案，提供上述药剂，其中所述骨病是骨质疏松症。本发明进一步提供包含选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其盐、其溶剂合物和其水合物的物质作为活性成分的GSK3|3活性抑制剂。根据本发明的进一步方面，提供由异常GSK3卩活性引起的神经变性疾病的预防性和/或治疗性处理，包括对患者施用预防和/或治疗有效量的选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理学可接受的盐、其溶剂合物和其水合物的物质；和选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理学可接受的盐、其溶剂合物和其水合物的物质用于制造上述药剂的用途。本文所用的d—6烷基代表具有1至6个碳原子的直链或支链或环状烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1,1-二曱基丙基、正己基、异己基和类似物。4-15元杂环基团代表不饱和的、完全饱和的或部分饱和的单-或多环基团(例如4至15元)，其含有碳原子和1至7个选自N、O和S的杂原子。杂环基团的实例包括吡咯、呋喃、p塞吩、吡唑、咪唑、三唑、四唑、喝唑、异哺唑、喝二唑、p塞唑、异p塞唾、p塞二p坐、吡夂、嘧口定、p比。秦、口达口秦、三。秦、呋喃并呋喃、p塞吩并p塞吩、p比咯并吡咯、咬喃并吡咯、p塞喻并p比咯、p比咯并咪哇、咬喃并咪哇、遂:吩并咪唑、p比p各并p比峻、吹喃并p比口坐、p塞口分并p比哇、口比p各并三峻、吹喃并三p坐、p塞吩并三p坐、咪嗤并咪峻、吹喃并四峻、p塞口分并四口坐、咪哇并p比唾、吡咯并-嗜唑、吡咯并-漆唑、咪唑并三唑、咪唑并J恶唑、咪唑并-蓬唑、三唑并三唑、吡唑并-喝哇、吡唑并-p塞唑、吡咯并四峻、三唑并-哺唑、三口坐并-p塞p坐、。米哇并四口坐、p夫喃并-哺p坐、p夫喃并-p塞p坐、p比口坐并四p坐、嚅唑并-哺唑、嚅唑并-p塞唑、三唑并四唑、p恶哇并异嚅峻、哺唑并异p塞哇、p比咯并画异嗜唾、口比咯并画异蓬哇、咪哇并-异嗜哇、咪哇并-异漆哇、吡哇并-异哺唑、吡唑并-异p塞唑、三唑并-异喝唑、三唑并-异p塞唑、异哺唑并-异嗜唑、异嚅唑并-异噻唑、呋喃并-异嗜、唑、呋喃并-异噻唑、异p恶哇并-噶二哇、异p恶哇并画p塞二哇、p比咯并國哺二哇、p比咯并瘗二哇、"^唑并-嗜、二唑、^^唑并-p塞二唑、吡唑-哺二唑、p比唑并p塞二唑、三唑并-哺二哇、三唑并-p塞二唑、呋喃并-喝二唑、呋喃并-p塞二唑、异嗜、唑并-嗜二唑、异嚅唑并-p塞二唑、哺唑并-哺二唑、哺唑并-p塞二唑、异漆唑并-p塞二唑、吲p来、异吲。呆、苯并。米唑、吲唑、中氮茚、苯并呋喃、异苯并吹喃、苯并漆吩、苯并[c]噻吩、吡咯并吡咬、咪唑并吡啶、p比峻并吡咬、三唑并吡咬、四唑并吡咬、p比咯并嘧咬、咪唑并嘧咬、p比p坐并口密口定、三p坐并口密口定、四p坐并口密口定、p比p各并p比。秦、口米p坐并p比n秦、p比口坐并p比。秦、三p坐并p比。秦、四p坐并p比。秦、p比p各并p达。秦、口米p坐并口达。秦、p比P坐并P达漆、三唑并。达。秦、四哇并p达。秦、吡咯并三。秦、咪唑并三。秦、吡哇并三漆、三峻并三口秦、四哇并三口秦、吹喃并p比咬、吹喃并嘧咬、呔喃并吡t秦、呋喃并口达，溱、呋喃并三嗪、喁唑并吡t定、嚅唑并嘧咬、喁唑并吡，秦、哺唑并p达。秦、喝唑并三。秦、异p恶唑并吡咬、异喁唑并嘧口定、异哺唑并吡唤、异嚅唑并哒。秦、异嚅唑并三嗪、喁二唑并吡啶、嚅二唑并嘧咬、嚙二唑并吡唤、哺二唑并p达。秦、嘈、二唑并三漆、苯并嗜唑、苯并异嗜唑、苯并喁二唑、p塞吩并吡。定、漆吩并嘧咬、p塞吩并吡。秦、p塞吩并。达。秦、p塞吩并三,、p塞唑并吡咬、遂:峻并嘧口定、p塞唑并吡。秦、，塞唑并p达i秦、p塞唑并三噪、异p塞唑并吡咬、异遙唑并嘧咬、异蓬唑并12吡嗪、异噻唑并口达唤、异噻唑并三嗓、p塞二唑并吡啶、噻二唑并嘧啶、p塞二唑并吡溱、漆二唑并p达，秦、p塞二唑并三。秦、苯并p塞唑、苯并异漆唑、苯并漆二唑、p套啉、异p奎啉、噌啉、酞嗪、会喔淋、喹唑啉、1,5-二氮杂萘、苯并三。秦、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并歧嗪、吡啶并三唤、嘧咬并嘧咬、嘧咬并p比噪、嘧。定并p达，秦、嘧咬并三唤、吡唤并p比。秦、p比口秦并p达。秦、p比,并三。秦、口达。秦并口达唤、口达p秦并三漆、三。秦并三。秦、苯并三唑、苯并dioxepine、苯并二氧杂环己烷、苯并二氧杂环己烯、diazepane。这些杂环也可以以部分或完全饱和的形式存在，例如二氢苯并呋喃、四氢喹啉等。该杂芳基是不饱和的4-15元杂环基团；该杂环基团是饱和或部分饱和的4-15元杂环基团；6-10元杂环基团代表不饱和的、完全饱和的或部分饱和的单-或多环基团(例如6至10元)，其含有碳原子和1至7个选自N、O和S的杂原子。杂环基团的实例包括吡啶、嘧啶、吡。秦、哒。秦、三嗪、吲哚、异吲哚、苯并咪唑、吲唑、中氮茚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并p塞吩、苯并[c]p塞吩、p比咯并p比口定，、咪峻并吡咬、p比唑并吡咬、三唑并p比咬、四哇并p比咬、p比咯并嘧咬、咪峻并嘧咬、他峻并嘧咬、三峻并嘧口定、四峻并嘧口定、p比咯并p比溱、咪口坐并p比。秦、p比口坐并p比。秦、三峻并p比。秦、四口坐并p比口秦、p比口各并口达。秦、口米p坐并口达口秦、p比p坐并口达。秦、三p坐并口达。秦、四哇并口达噪、p比咯并三。秦、咪哇并三p秦、p比哇并三。秦、三唑并三溱、四哇并三。秦、呋喃并吡啶、吹喃并嘧，定、呋喃并吡n秦、呋喃并口达，秦、呋喃并三噪、哺唑并吡。定、嗜唑并嘧咬、嗜唑并吡，秦、嗜唑并哒。秦、p恶唑并三漆、异嚅唑并吡，定、异哺唑并嘧，定、异"恶唑并吡。秦、异嚅唑并p达。秦、异嚅唑并三。秦、嗜二唑并吡。定、哺二唑并嘧，定、嚅二唑并吡。秦、嘈、二唑并。达。秦、嗜二唑并三嗪、苯并p恶唑、苯并异-恶唑、苯并嗜二哇、p塞p分并p比咬、逸。分并嘧，定、p塞吩并p比嗓、噻吩并哒嗪、p塞喻并三,、遂:哇并p比咬、p塞哇并嘧咬、噻唑并吡i秦、p塞哇并喊。秦、p塞哇并三p秦、异p塞唑并吡咬、异谨:哇并嘧咬、异p塞唑并吡漆、异p塞唑并。达嗪、异蓬峻并三p秦、噻二唑并吡啶、噻二唑并嘧啶、噻二唑并吡。秦、，塞二唑并口达。秦、，塞二唑并三嗪、苯并p塞唑、苯并异p塞唑、苯并p塞二唑、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、1,5-二氮杂萘、苯并三。秦、吡咬并。密咬、吡咬并吡。秦、吡啶并p达唤、p比p定并三。秦、嘧咬并嘧，定、嘧。定并P比噢、嘧咬并P达噪、嘧P定并三漆、吡嗪并吡*、吡漆并。达。秦、P比,并三"秦、P达漆并。达嗓、P达,并三漆、三嚷并三溱、苯并三唑、苯并dioxepine、苯并二氧杂环己烷、苯并二氧杂环己烯、diazepane。这些杂环也可以以部分或完全饱和的形式存在，例如二氢苯并呋喃、四氢会啉等。Cw烷氧基代表具有1至6个碳原子的烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和类似物；卤素原子代表氟、氯、溴或碘原子；d-2全卣化烷基或烷氧基代表其中所有氢原子已被卣素取代的烷基或烷氧基，例如CF3或C2Fs;0-CF3或0-C2F5;d-6卣化烷基代表其中至少一个氢未被卣素原子取代的烷基；C"囟化烷氧基代表其中至少一个氢未被卣素原子取代的烷氧基；CL6单烷基氨基代表被一个d-6烷基取代的氨基，例如曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基和类似物；。2.12二烷基氨基代表被两个d.6烷基取代的氨基，例如二曱基氨基、乙基曱基氨基、二乙基氨基、曱基丙基氨基和二异丙基氨基和类4以物；芳基代表芳族单环或双环(例如6至10元)，如苯基、萘基、并环戊二烯、甘菊环、庚搭烯、indacene、二氢苊、苯并环辛四烯、双环[4.2.0]辛-l,3，5,7-四烯、双环[5.1.0]辛-l，3,5,7-四烯、双环[6.2.0]癸-1，3,5,7,9-五烯。离去基L代表容易裂解和取代的基团，这类基团可以是例如曱苯磺酰基、曱磺酰基、溴和类似物。上式(I)所示的化合物可以形成盐。当存在酸性基团时，盐的实例包括碱金属和碱土金属的盐，如锂、钠、钾、镁和钙的盐；氨和胺的盐，如甲胺、二曱胺、三曱胺、二环己胺、三(羟曱基)氨基曱烷、N，N-双(羟乙基)哌。秦、2-氨基-2-甲基-l-丙醇、乙醇胺、N-曱基葡糖胺和L-葡糖胺；或与碱性氨基酸，如赖氨酸、5-羟基赖氨酸和精氨酸的盐。酸性化合物的碱加成盐通过本领域公知的标准程序制备。14当存在碱性基团时，实例包括与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸的盐；与有机酸，如甲磺酸、苯磺酸、对曱苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯曱酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、烟酸和水杨酸的盐；或与酸性氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸的盐。该碱性化合物的酸加成盐通过本领域公知的标准程序制备，包括但不限于，将游离碱溶解在含有适当的酸的醇水溶液中并通过蒸发该溶液来分离该盐，或使游离碱和酸在有机溶剂中反应，在这种情况下，盐直接分离或用第二有机溶剂沉淀，或可以通过该溶液的浓缩获得。可用于制备酸加成盐的酸优选包括在与游离碱结合时产生可药用盐(即在该盐的药用剂量下，该盐的阴离子对动物相对无害)的那些，以使该游离碱固有的有益性质不会被可归因于该阴离子的副作用损害。尽管碱性化合物的可药用盐是优选的，但所有酸加成盐都在本发明的范围内。除上式(I)所示的嘧咬酮衍生物及其盐外，其溶剂合物和水合物也落在本发明的范围内。上式(I)所示的嘧啶酮衍生物可以具有一个或多个不对称碳原子。至于这类不对称碳原子的立体化学，它们可以独立地呈(R)和(S)构型，且该衍生物可以作为立体异构体，如光学异构体或非对映异构体存在。纯净形式的任何立体异构体、立体异构体的任何混合物、外消旋物和类似物落在本发明的范围内。本发明的目标还包括m为1并由单独或混合考虑的不同子集(1)至(10)规定的式(I)所示的化合物，其为游离碱或与酸的加成盐形式(1)Rl代表4-或5-嘧啶环或4-吡啶环；该环任选被Cu烷基、2烷氧基或卣素原子取代；和/或(2)R2代表6-10元杂环基团，该基团任选被1至4个选自d-6烷基、卤素原子、Cw全卤化烷基、d-6卤化烷基、羟基、Q-6烷氧基、2全面化烷氧基、d-6卣化烷氧基、硝基、氰基、氨基、Cw单坑基氨基、Cw2二烷基氨基、S-(d-6-烷基)、杂环基团、芳基、杂芳基、O-芳基或S-芳基的取代基取代，上述基团任选被1至4个选自C^烷基、囟素原子、d.6烷氧基、C(0)0(Cl6-坑基)或C(O)O(苯基)的取代基取代，该苯基任选被1至4个选自d.6烷基、囟素原子、d—6烷氧基的取代基取代；(3)R3代表氢原子、d-6烷基或卣素原子；和/或(4)R4代表氢原子或d.6烷基；和/或(5)R5代表氢原子、C^烷基；和/或(6)R6代表氢原子、d.6烷基；和/或(7)R7代表氢原子或C^烷基；和/或(8)X代表两个氢原子、氧原子或d.2烷基和氢原子；和/或(9)Z代表键、氧原子、被氢原子或Cw烷基取代的氮原子、任选被一个或两个选自d.3烷基、羟基、d.3烷氧基、Q.2全卤化烷基或氨基的基团取代的亚曱基；和/或(10)n代表0至3。本发明的另一目标包括m为1的由单独或混合考虑的不同子集(1)至(10)规定的式(I)所示的化合物，其为游离碱或与酸的加成盐形式(1)Rl代表未取代的4-嘧啶环；和/或(2)R2代表苯并二氧杂环己烯环、嘧啶环、1,5-二氮杂萘环、吡啶环、二氢苯并二氧杂环己烯环、苯并噻吩环；该环任选是部分或完全饱和的，和或任选被1至4个选自羟基、Cw烷基、S-(d.6烷基)、卤素原子、氨基、Cw全卣化烷基、Cb6烷氧基、C^全卣化烷氧基的取代基取代；和/或(3)R3代表氢原子；和/或(4)R4代表曱基；和/或(5)R5代表氢原子；和/或(6)R6代表氢原子；和/或(7)R7代表氢原子；和/或(8)X代表氧原子；和/或(9)Z代表键；和/或(10)n代表0。本发明的化合物的实例显示在下表1中。但是，本发明的范围不受这些化合物的限制。根据IUPAC规则给出名称。本发明的进一步目标包括这组具有如下限定的式的表1的化合16物1.[1，5]二氮杂萘-2-羧酸[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[4,4']联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺2.6画氯-吡啶-2-羧酸[2-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氬-[4，4']联嘧啶画2-基)-乙基]-酰胺3.2-曱氧基-N-[2-(l-曱基-6-氧代-l，6-二氢-[4，4']联嘧啶-2-基)-乙基J-烟酰胺4.6画氟-4H-苯并[l,3]二氧杂环己烯-8-羧酸[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[4,4']联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺5.苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氢-[4,4']联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺6.8-氨基-7-氯-2,3-二氲-苯并[l，4]二氧杂环己烯-5-羧酸[2-(l-曱基-6-氧代-1,6_二氬-[4，4']联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺7.5-氯-2-曱基硫烷基-嘧啶-4-羧酸[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氢_[4,4']联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺8.3-曱氧基-p比啶-2-羧酸[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氢-[4，4']联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺作为进一步目标，本发明还涉及制备上式(I)所示的嘧啶酮化合物的方法。这些化合物可以例如根据下文解释的方法制备。制备方法上式(I)所示的嘧啶酮化合物可以根据流程图1中所述的方法制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(在上示流程图中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、X和Z的定义与已对式(I)的化合物描述的相同。)根据该方法，使上式(III)所示的嘧啶酮衍生物(其中Rl、R3、R4、R5、R6和m如对式(I)的化合物所定义)与碱，如三乙胺、碳酸钠或石灰酸钾在溶剂，如四氢呋喃、N-曱基吡咯烷酮、N,N-二曱基乙酰胺、二甲基曱酰胺或氯仿中在0至130。C的合适温度下在普通空气下反应，然后与式(II)的化合物(其中R2、X、Z和n如对式(I)的化合物所定义且L代表离去基团，优选氯、溴)反应以获得上式(I)的化合物。或者，其中X代表两个氬原子的式(I)的化物可以通过根据本领域技术人员公知的方法用式(III)的化合物(其中Rl、R3、R4、R5、R6和m如对式(I)的化合物所定义且R7是氢)还原性胺化其中X代表氧原子和L代表氳原子的式(II)的化合物来制备。式(II)的化合物可购得或可以根据本领域技术人员公知的方法合成。式(III)的化合物可以根据流程图2中指定的方法制备。流程图2(在上示流程图中，Rl、R3、R4、R5、R6和m如已经描述的那样。)根据该方法，使式(IV)的3-酮酯(其中Rl和R3如对式(I)的化合物所定义，R是烷基，如曱基或乙基)与式(V)的化合物(其中R5、R6和m如对式(I)的化合物所定义且Pg是合适的保护基，如苯二甲酰亚氨基或烷氧基羰基)反应。该反应可以在碱，如碳酸钾或氢氧化钠存在下，在或不在醇溶剂，如甲醇、乙醇和类似物中，在25。C至140。C的合适温度下，在普通空气下进行，以获得上式(VI)的化合物。式(VI)的化合物可以在溶剂，如二氧杂环己烷或二曱基18曱酰胺中，在碱，如石友酸钾或氬化钠存在下，用式R4L(其中R4如对式(I)的化合物所定义，L代表离去基，优选氯或溴)的化合物烷基化，以在除去保护基(Pg)后获得式(III)的化合物。另外，可以将其中R3代表氢原子的式(III)的化合物卤化以产生其中R3是卣素原子(如溴原子或氯原子)的式(III)的化合物。该反应可以在酸性介质，如乙酸或丙酸中，在溴代琥珀酰亚胺或氯代琥珀酰亚胺或溴存在下进行。此外，其中R3代表氟原子的式(IV)的化合物可以以与TetrahedronLetters,第30巻，No.45,第6113-6116页，1989中所述的方法类似地获得。此外，其中R3代表氬原子的式(IV)的化合物可以以与专利DE2705582中所述的方法类似地获得。作为进一步目标，本发明还涉及作为式(I)的化合物的中间体的式(III)的化合物。成。例如，式(IV)的化合物(其中Rl代表任选被Q-6烷基、d—6烷氧基或卣素原子取代的吡啶环或嘧啶环)可通过分别使任选被烷基、烷氧基或卣素取代的异烟酸或嘧啶-羧酸与相应的丙二酸单酯反应来制备。可以使用本领域技术人员公知的方法，例如在偶联剂如l,l，-羰基双-lH-咪唑存在下，在溶剂如四氢呋喃中，在20至70。C的温度下进行该反应。式(V)的化合物可以根据本领域技术人员公知的方法合成。例如，式(V)的化合物(其中m、R5和R6如对式(I)的化合物所定义)和合适的保护基Pg,如苯二甲酰亚氨基或烷氧基羰基可以根据流程图3中指定的方法，以式(VII)的化合物为原料制备。在化学实施例中给出可用条件。R5R6"R5R6]JH,^X^X阔(vm)(V)19流程图3式(VII)的化合物可购得或可以根据本领域技术人员公知的方法合成。式(VIII)的化合物可以才艮据BulletinoftheChemicalSocietyofJapan(1979),52(10)，2938-41中所述的方法合成。式(V)的化合物可以才艮据W096/14844和JournalofOrganicChemistry(1981),46(12),455-65中所述的方法合成。在上述反应中，官能团的保护或脱保护可能有时是必要的。可以根据该官能团的类型选择合适的保护基Pg，并且可以使用文献中所述的方法。例如在ProtectivegroupsinOrganicSynthesisGreene等人,第3版(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork)1999中给出了保护基、保护方法和脱保护方法的实例。本发明的化合物对GSK3|3具有抑制活性。相应地，本发明的化合物可用作制备药剂用的活性成分，该药剂能够预防和/或治疗性处理由异常GSK3卩活性引起的疾病，更特别是神经变性疾病，如阿尔茨海默氏症。此外，本发明的化合物还可用作制备神经变性疾病，如巾白金森症、t蛋白病(例如额颞叶痴呆、皮质基底节变性、匹克病、进行性核上性麻痹)、威尔森氏症、亨廷顿舞蹈症、朊病毒病和其它痴呆，包括血管性痴呆；急性中风和其它外伤；脑血管意外伤害(例如年龄相关性黄斑变性)；脑和脊髓损伤；肌萎缩性侧索硬化症、周围神经病；视网膜病和青光眼；和其它疾病，如非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾、躁狂抑郁病；^青神分裂症；脱发症；癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、曱状腺癌、T或B-细胞白血病、数种病毒诱发的肿瘤和骨相关病状的预防性和/或治疗性处理用的药剂的活性成分。该药剂也可用于再生医学。本发明进一步涉及治疗由GSK3(3异常活性引起的神经变性疾病和上述疾病的方法，包括对需要其的哺乳动物生物体施用有效量的式(I)的化合物。作为本发明的药剂的活性成分，可以使用选自上式(I)所示的化合物及其可药用盐、及其溶剂合物和其水合物的物质。该物质本身可作为本发明的药剂施用；但是，合意的是以包含作为活性成分的上述物质和一种或多种药物添加剂的药物组合物形式施用该药剂。作为本发明的药剂的活性成分，可以联合使用两种或更多种上述物质。可以用治疗上述疾病用的另一药剂的活性成分补充上述药物组合物。药物组合物的类型不受特别限制，且该组合物可作为口服或非肠道给药用的任何配制剂提供。例如，该药物组合物可以例如以口服用药物组合物，如颗粒剂、细粒剂、粉剂、硬胶嚢、软胶嚢、糖浆、乳剂、悬浮剂、溶液剂等形式，或非肠道给药用的药物组合物，如静脉内、肌肉或皮下给药用的注射剂、滴注剂、经皮制剂、经粘膜制剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等形式配制。注射剂或滴注剂可以以并分剂形式，例如以冻干制剂形式制备，并可通过在正要使用之前溶解在适当的水性介质，如生理盐水中来使用。緩释制剂，如用聚合物包衣的那些可直接脑内舌会药。本领域技术人员可以适当地选择用于制造该药物组合物的药物添加剂的类型、药物添加剂相对于活性成分的含量比率、和制备该药物组合物的方法。可以使用无机或有机物质，或固体或液体物质作为药物添加剂。通常，药物添加剂可以以活性成分重量的1重量％至9.0重量％的比率掺入。用于制备固体药物组合物的赋形剂的实例包括，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙和类似物。为了制备口服用液体组合物，可以使用传统惰性稀释剂，如水或4直物油。除惰性稀释剂外，该液体组合物可含有辅助剂，如润湿剂、悬浮助剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。该液体组合物可以填充在由可吸收材料，如明胶制成的胶嚢中。用于制备非肠道给药用组合物(例如注射剂、栓剂)的溶剂或悬浮介质的实例包括水、丙二醇、聚乙二醇、节醇、油酸乙酯、卵磷脂和类似物。栓剂用的基料的实例包括，例如，可可脂、乳化可可脂、月桂脂(lauriclipid)、witepsol。本发明的药剂的给药剂量和频率不受特别限制，它们可以视情况(如预防性和/或治疗性处理的目的、疾病类型、患者体重或年龄、疾病严重性等)适当地选择。通常，成年人的每日口服给药剂量可以为0.01至l，OOO毫克(活性成分重量)，且该剂量可以一天一次给药，或分份一天数次给药，或几天一次给药。当该药剂以注射剂形式使用时，优选以0.001至100毫克(活性成分重量)的日剂量向成年人连续或间断进行给药。化学实施例实施例1表1的化合物No.46-氟-4H-苯并[l，3]二氧杂环己烯-8-羧酸[2-(l-曱基-6-氧代-l，6-二氢_[4,4']联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺1.1[2-(6-氧代-l,6-二氢-[4,4']联嘧啶-2-基)-乙基]-氨基曱酸苄酯向6克(23.3毫摩尔)(2-脒基(carbamimidoyl)-乙基)-氨基曱酸千酯盐酸盐(1:1)在60毫升乙醇中的悬浮液中加入0.93克(23.3毫摩尔)氢氧化钠和4.5克(23.3毫摩尔)3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(与专利DE2705582中所述的方法类似地制备)。将所得混合物在回流下搅拌12小时。将冷却的溶液蒸发以除去溶剂。用水处理所得混合物，过滤沉淀物，用二乙基醚洗涤以提供2.7克(33%)棕色粉末状的所需化合物。Mp.:252-254。CRMN&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.30(s，1H);9.00(d，1H);8.25(d，1H);7.40(t，1H);7.30(m,5H);7.15(s，1H);5.00(s,2H);3.50(m,2H);3.30(brs,1H);2.80(m,2H)1.2[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氢-[4,4，]联嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基曱酸苄酯向0.15克(0.43毫摩尔)[2-(6-氧代-1，6-二氢-[4，4']联嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基曱酸苄酯在5毫升无水二曱基甲酰胺中的悬浮液中加入0.06克(0.47毫摩尔)碳酸钾。使所得混合物在室温下搅拌15分钟，在0。C冷却，并逐滴加入30微升(0.43毫摩尔)甲基碘。将该混合物在室温下温热并搅拌3小时。加入水，用乙酸二乙酯萃取该混合物。萃出物用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥并蒸发。残留物在用比例为95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(29%)混合物洗脱的制备薄层色谱柱上提纯，以提供0.1克(64%)棕色粉末状的所需化合物。Mp.:121-123。CRMN&(DMSO-d6;200MHz)22S(ppm):9,40(s，1H);9.10(d，1H);8.40(d,1H);7.70-7,35(m,6H);7.25(s,1H);5.10(s，2H);3.70(m,2H);3.60(s,3H);3.20(m,2H)1.32-(2-氨基-乙基)-l-曱基-lH-[4,4']联嘧啶基-6-酮将1.43克(3.93毫摩尔)[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氢-[4,4']联嘧啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸千酯溶解在处于乙酸中的4.43克(31.44毫摩尔)氢溴酸中。将该混合物在室温下搅拌2小时，并在真空中浓缩。将所得沉淀物溶解在水中，用氢氧化钠水溶液(30%)碱化并用比例为80/20/2的二氯曱烷/曱醇/氨水溶液(29%)混合物萃取。将合并的萃出物在无水疏酸钠上干燥并在真空中浓缩以产生0.693克白色粉末。Mp.:190-192。CRMN!H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.40(s，1H);9.10(d,1H);8.30(d，1H);7.30(s,1H);3.60(s，3H);3.20-2.90(m,4H);1.90-1.50(brs，2H)1.46-氟-4H-苯并[l，3]二氧杂环己烯-8-羧酸[2-(l-曱基-6-氧代-l，6-二氢-[4,4']联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺向0.1克(0.43毫摩尔)2-(2-氨基-乙基)-l-曱基-lH-[4,4']联嘧啶基_6-酮在4毫升二甲基曱酰胺中的溶液中加入0.086克(0.43毫摩尔)6-氟-4H-苯并[l，3]二氧杂环己烯-8-羧酸和80微升(0.52毫摩尔)氰基磷酸二乙酯(diethylphosphorocyanidate,DEPC)。在0。C下冷却所得混合物，加入60微升(0.43毫摩尔)三乙胺并在室温下搅拌1小时。加入水和乙酸二乙酯，并用氢氧化钠水溶液(30%)石威化所得溶液。在室温下l小时后，过滤收集所得沉淀物，并用水和二乙基醚洗涤以提供0.110克(62%)白色粉末状的所需化合物。Mp.:207-209°CRMN&(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.35(s，1H);9.10(d，lH);8.50(brt,1H);8.30(d，1H);7.40(m,1H);7.30(d，1H);7,10(m,1H);5.10(s,2H);4.90(s,2H);3.90(m,2H);3.55(s,3H);3.20(m，2H)表1中给出例示本发明的上式(I)的化合物的化学结构和物理数23据的列表。根据实施例的方法制备这些化合物。在表1中，Ph代表苯基，m为l,(Rot.)指示对映异构体化合物的左旋或右旋性质。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>试验例本发明的药剂对GSK3(3的抑制活性可以使用两种不同-见程。在第一规程中将7.5的预磷酸化的GSl肽和10ATP(含有300,000cpm的33P-ATP)在25mMTris-HCl，pH7.5、0.6mMDTT、6mMMgCl2、0.6mMEGTA、0.05mg/mlBSA緩沖剂中在室温下在GSK3P存在下培养1小时(总反应体积100微升)。在第二规程中将4.1pM的预磷酸化的GS1肽和42jiMATP(含有260,000cpm33P-ATP)在80mMMes匿NaOH,pH6.5、1mM乙酸镁、0.5mMEGTA、5mM2-巯基乙醇、0.02%Tween20、10%甘油緩冲剂中在室温下在GSK3(3存在下培养2小时。将抑制剂溶解在DMSO(在反应介质中的最终溶剂浓度，1%)中。用100微升由25克多磷酸(85%P205)构成的溶液、126毫升85%H3P04、补至500毫升的水停止该反应，然后在使用前稀释至1:100。然后将反应混合物等分试样转移到WhatmanP81阳离子交换过滤器中并用上述溶液漂洗。通过液体闪烁色谱法测定并入的33P放射性。该磷酸化的GS-1肽具有下列序列NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett,JR.(1989)AnalyticalBiochemistry180,237-241)。本发明的化合物的GSK3P抑制活性以ICso表示，并且例如，表1中的化合物的IC5o的范围为1毫微摩尔至3微摩尔浓度。配制剂例(1)片剂通过普通方法混合下列成分并使用传统装置压制。实施例1的化合物结晶纤维素玉米淀粉乳糖硬脂酸镁30毫克60毫克100毫克200毫克4毫克(2)软胶嚢通过普通方法混合下列成分并填充在软胶嚢中。实施例1的化合物30毫克橄榄油300毫克卵磷脂20毫克26(3)非肠道制剂通过普通方法混合下列成分以制备装在1毫升安瓿中的注射剂。实施例1的化合物3毫克氯化钠4毫克注射用蒸馏水1毫升工业实用性性引起的疾病，更特别神经变性疾病的预防性口和/或治疗性处理用的药剂的活性成分。权利要求1.式(I)所示的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂合物或其水合物，其为游离碱或与酸的加成盐形式其中X代表两个氢原子、硫原子、氧原子或者一个C1-2烷基和一个氢原子；Z代表键、氧原子、被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子、硫原子、任选被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-2全卤化烷基或氨基的基团取代的亚甲基；R1代表2、4或5-嘧啶环或4-吡啶环，该环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代；R2代表4-15元杂环基团，该基团任选被1至4个选自C1-6烷基、卤素原子、C1-2全卤化烷基、C1-6卤化烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-2全卤化烷氧基、C1-6卤化烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基、C2-12二烷基氨基、S-(C1-6-烷基)、杂环基团、芳基、杂芳基、O-芳基或S-芳基的取代基取代，上述基团任选被1至4个选自C1-6烷基、卤素原子、C1-6(烷氧基)、C(O)O(C1-6-烷基)或C(O)O(芳基)的取代基取代，该芳基任选被1至4个选自C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基的取代基取代；R3代表氢原子、C1-6烷基或卤素原子；R4代表氢原子或C1-6烷基；R5代表氢原子、C1-6烷基；R6代表氢原子、C1-6烷基；R7代表氢原子或C1-6烷基；且n代表0至3，且m代表1。2.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物，其中Rl代表未取代的4-嘧啶环。3.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物，其为游离碱或与酸的加成盐形式，其中Rl代表4-或5-嘧啶环或4-吡啶环；该环任选被d—2烷基、d-2烷氧基或卣素原子取代；和/或R2代表6-10元杂环基团，该基团任选被1至4个选自d—6烷基、卤素原子、Cw全卤化烷基、d-6卤化烷基、羟基、d-6烷氧基、d-2全卤化烷氧基、d-6卣化烷氧基、硝基、氰基、氨基、d.6单烷基氨基、C^2二烷基氨基、S-(d.6-烷基)、杂环基团、芳基、杂芳基、O-芳基或S-芳基的取代基取代，上述基团任选被1至4个选自d-6烷基、卤素原子、(Q.6)烷氧基、C(0)0(C]—6-烷基)或C(O)O(苯基)的取代基取代，该苯基任选被1至4个选自d.6烷基、卤素原子、(d—6)烷氧基的取代基取代；R3代表氢原子、d.6烷基或卣素原子；和/或R4代表氢原子或Cw烷基；和/或R5代表氢原子、CL6烷基；和/或R6代表氢原子、d.6烷基；和/或R7代表氢原子或C^烷基；和/或X代表两个氢原子、氧原子或者一个C^烷基和一个氢原子；和/或Z代表键、氧原子、被氢原子或d.3烷基取代的氮原子、任选被一个或两个选自Cw烷基、羟基、d.3烷氧基、d—2全卤化烷基或氨基的基团取代的亚曱基；和/或n代表0至3。4.根据权利要求1的嘧咬酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物，其为游离碱或与酸的加成盐形式，其中Rl代表未取代的4-嘧啶环；和/或R2代表苯并二氧杂环己烯环、嘧啶环、1，5-二氮杂萘环、吡啶环、二氩苯并二氧杂环己烯环、苯并噻吩环；该环任选是部分或完全饱和的，和或任选被l至4个选自羟基、Cw烷基、S-(Cw烷基)、卤素原子、氨基、C^全卣化烷基、d.6烷氧基、d.2全卣化烷氧基的取代基取代；和/或R3代表氬原子；和/或R4代表曱基；和/或R5代表氢原子；和/或R6代表氢原子；和/或R7代表氢原子；和/或X代表氧原子；和/或Z代表键；和/或n代表0。5.根据权利要求1的嘧。定酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物，其选自.[1,5]二氮杂萘-2-羧酸[2-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氢-[4，4']联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺.6-氯-吡啶-2-羧酸[2-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氢-[4，4']联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺2画曱氧基画N-[2画(1-曱基-6-氧代-1,6-二氢-[4,4']联嘧啶-2-基)-乙基]-烟酰胺.6画氟画4H-苯并[l，3]二氧杂环己烯-8-羧酸[2-(1-曱基-6-氧代-1，6-二氢_[4,4']联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺苯并&]噻吩-2-羧酸0(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[4，4']联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺.8-氨基-7-氯-2,3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己烯-5-羧酸[2-(l-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4,4']联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺.5-氯-2-曱基疏烷基-嘧啶-4-羧酸[2-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氢-[4,4']联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺'3-曱氧基-p比啶-2-羧酸[2-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氢-[4，4']联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺。6.药剂，其包含选自根据权利要求1至5的式(I)所示的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物的物质作为活性成分。7.GSK3P抑制剂，选自根据权利要求1的式(I)所示的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物。8.根据权利要求1至5的化合物，其用于由异常GSK3(3活性引起的疾病的预防性和/或治疗性处理。9.根据权利要求1至5的化合物，其用于神经变性疾病的预防性和/或治疗性处理。10.根据权利要求9的化合物，其中该神经变性疾病选自阿尔茨海默氏症、帕金森症、t蛋白病、血管性痴呆；急性中风、外伤；脑血管意外伤害、脑髓损伤、脊髓损伤；周围神经病；视网膜病或青光眼。11.根据权利要求1至5的化合物，其用于非胰岛素依赖型糖尿病；肥胖症；躁狂抑郁病；精神分裂症；脱发症；癌症；器质性肾病或肌肉萎缩的预防性和/或治疗性处理。12.根据权利要求11的化合物，其中癌症是乳腺癌、非小细胞肺癌、曱状腺癌、T或B-细胞白血病或病毒诱发的肺瘤。13.根据权利要求1至5的化合物，其用于疟疾的预防性和/或治疗性处理。14.根据权利要求1至5的化合物，其用于骨病的预防性和/或治疗性处理。15.根据权利要求1至5的化合物，其用于寻常天疱疮的预防性和/或治疗性处理。16.根据权利要求1至5的化合物，其用于由癌症化疗诱发的中性白血球减少症的预防性和/或治疗性处理。17.根据权利要求1至5的化合物，其用于以认知和记忆障碍为特征的疾病的治疗性处理。18.式(III)所示的嘧啶酮衍生物，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>Rl、R3、R4、R5、R6和m如对根据权利要求1的式(I)的化合物所定义。19.用如权利要求18所述的中间体合成如权利要求1至5所述的通式(I)的化合物的方法。全文摘要式(I)所示的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂合物或其水合物，其为游离碱或与酸的加成盐形式其中X代表两个氢原子、硫原子、氧原子或C_1-2烷基和氢原子；Z代表键、氧原子、被氢原子或C_1-3烷基取代的氮原子、硫原子、任选被一个或两个选自C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-2全卤化烷基或氨基的基团取代的亚甲基；R¹代表2、4或5-嘧啶环或4-吡啶环，该环任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素原子取代；R²代表4-15元杂环基团，该基团任选被1至4个如权利要求1所定义的取代基取代；R³代表氢原子、C_1-6烷基或卤素原子；R⁴代表氢原子或C_1-6烷基；R⁵代表氢原子、C_1-6烷基；R6代表氢原子、C_1-6烷基；R⁷代表氢原子或C_1-6烷基；且n代表0至3，且m代表1，以及包含上述化合物作为GSKk抑制剂的药剂。文档编号C07D403/12GK101679364SQ200880016237公开日2010年3月24日申请日期2008年5月14日优先权日2007年5月16日发明者A·洛黑德,C·维罗尼奎,M·萨迪,P·亚伊彻申请人:赛诺菲-安万特;田边三菱制药株式会社