新型杀微生物剂的制作方法

专利名称：新型杀微生物剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及防治或预防致植物病微生物侵染有用植物的方法，其中式I化合物作为活性成分被施用至植物、至其部分或其所在地。本发明式I化合物的特征在于低施用率下有优异活性、被植物良好耐受和对环境安全。它们具有非常有用的治疗、预防和系统性质，并被用于保护大量有用植物。式I化合物可以被用于抑制或消灭在有用植物的不同作物的植物或植物部分(果实、花卉、叶、茎、块茎、根)上发生的病害，同时还保护以后生长的那些植物部分例如对抗致植物病微生物。
还可以将式I化合物用作拌种试剂来处理植物繁殖材料，特别是种子(果实、块茎、籽粒)和植物插条(例如稻)，以保护对抗真菌侵染以及对抗土壤中存在的致植物病真菌。
此外，本发明的式I化合物可以用于在相关领域防治真菌，例如在包括木材和木材相关工业产品的工业材料的保护中，在食物储存中或在卫生管理中。
式I化合物有效对抗例如下述纲的致植物病真菌半知菌类(Fungi imperfecti)(例如葡萄孢属(Botrytis)、梨孢属(Pyricularia)、长蠕孢属(Helminthosporium)、镰孢属(Fusarium)、壳针孢属(Septoria)、尾孢属(Cercospora)和链格孢属(Alternaria))和担子菌纲(Basidiomycetes)(例如丝核菌属(Rhizoctonia)、驼孢锈菌属(Hemileia)、柄锈菌属(Puccinia))。另外，它们还是对抗子囊菌纲(Ascomycetes classes)(例如黑星菌属(Venturia)和白粉菌属(Erysiphe)、叉丝单囊壳属(Podosphaera)、链核盘菌属(Monilinia)、钩丝壳属(Uncinula))和其它卵菌纲(Oomycetes classes)(例如疫霉属(Phytophthora)、腐霉属(Pythium)、单轴霉属(Plasmopara))有效的。观察到对抗白粉病(白粉菌属(Erysiphe spp.))的显著活性。此外，所述新型式I化合物有效对抗致植物病细菌和病毒(例如对抗黄单胞杆菌属(Xanthomonasspp)、假单胞杆菌属(Pseudomonas spp)、梨火疫病菌(Erwiniaamylovora)以及烟草花叶病毒)。观察到对抗亚洲大豆锈病(Asiansoybean rust)(豆薯层锈(Phakopsora pachyrhizi))的良好活性。
在本发明范围内，要保护的有用植物通常包含下述植物种谷物(小麦、大麦、黑麦、燕麦、稻、玉米、高梁和相关种)；甜菜(糖用甜菜和饲料甜菜)；梨果、核果和浆果(苹果、梨、李、桃、扁桃、樱桃、草莓、覆盆子和欧洲黑莓)；豆科植物(菜豆、小扁豆、豌豆、大豆)；油用植物(油菜、芥末、罂粟、橄榄、向日葵、椰子、蓖麻油植物、可可豆、落花生)；黄瓜植物(南瓜、黄瓜、甜瓜)；纤维植物(棉花、亚麻、大麻、黄麻)；柑橘类水果(橙、柠檬、葡萄柚、柑)；蔬菜(菠菜、莴苣、芦笋、卷心菜、胡萝卜、蒜、西红柿、马铃薯、辣椒)；樟科(鳄梨、肉桂、樟脑)或植物如烟草、坚果、咖啡、茄子、甘蔗、茶、胡椒、葡萄、啤酒花、香蕉和天然橡胶植物，以及观赏植物。
术语“有用植物”应理解为还包括由于常规育种方法或基因工程方法使其耐受除草剂如溴苯腈或多类除草剂(比如，例如，HPPD抑制剂，ALS抑制剂，例如氟嘧磺隆、氟磺隆和三氟啶磺隆，EPSPS(5-烯醇-丙酮酰-莽草酸-3-磷酸-合成酶)抑制剂，GS(谷氨酰胺合成酶)抑制剂或PPO(原卟啉原氧化酶)抑制剂)的有用植物。已通过常规育种方法(诱变)使其耐受咪唑啉酮类如甲氧咪草烟的作物的实例是

夏季油菜(芸苔(Canola))。通过基因工程方法使之耐除草剂或除草剂类的作物的实例包括抗草甘膦和抗草铵膦的玉米，该品种可根据商品名

Herculex

和

购得。
术语“有用植物”应理解为还包括已通过使用重组DNA技术转化使其能合成一种或多种选择性作用毒素的有用植物，所述毒素如已知来自于毒素产生细菌，特别是芽孢杆菌属的那些细菌。
术语“有用植物”应理解为还包括已通过使用重组DNA技术转化使其能合成选择性作用抗病原物质，比如，例如所谓的“致病相关蛋白”(PRPs，见例如EP-A-0392225)的有用植物。所述抗病原物质和能合成所述抗病原物质的转基因植物的实例已知于例如EP-A-0392225、WO 95/33818和EP-A-0353191。所述转基因植物的制造方法是本领域技术人员通常已知的，并且描述于例如上述出版物中。
文中使用的术语有用植物的“所在地”意在涵盖有用植物生长的地点、有用植物的植物繁殖材料播种的地点或有用植物的植物繁殖材料放入土壤中的地点。这种所在地的实施例是作物植物生长的大田。
术语植物“繁殖材料”应理解为表示植物的生殖部分，比如可以用于后者繁殖的种子，以及植物材料，比如插条或块茎，例如马铃薯。可以提及例如种子(严格意义的)、根、果实、块茎、鳞茎、根茎和植物部分。还可提及，发芽后或从土壤中出苗后要移植的发芽植物和幼苗。在移植前通过整体或部分浸渍处理可以保护这些幼苗。优选地“植物繁殖材料”应理解为表示种子。
式I化合物可以以未修饰的形式使用或优选与制剂领域惯用的载体和助剂一起使用。
所以本发明还涉及防治或保护对抗致植物病微生物的组合物，包含式I化合物和惰性载体，以及防治或预防有用植物被致植物病微生物侵染的方法，其中将包含式I化合物作为活性成分和惰性载体的组合物施用至植物、至其部分或其所在地。
为此，式I化合物和惰性载体以已知方式方便地制剂为乳油、可包衣糊剂、直接可喷雾或可稀释溶液剂、稀释乳剂、可湿性粉剂、可溶性粉剂、粉剂、颗粒剂以及例如在聚合物质中胶囊化。与组合物的类型类似，根据目标对象和主要环境来选择施用方法，比如喷雾、雾化、喷粉、撒播、被覆或浇注。该组合物还可以包含其它助剂比如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂或增粘剂以及肥料、微量营养素供体或其它用来获得特殊效果的制剂。
适宜的载体和助剂可以是固体或液体并且是制剂技术中有用的物质，例如天然或再生矿物质、溶剂、分散剂、湿润剂、增粘剂、增稠剂、粘合剂或肥料。这些载体例如描述于WO 97/33890。
式I化合物或组合物，包含式I化合物作为活性成分和惰性载体，可与其它化合物同时或先后被施用至植物的所在地或要处理的植物。这些其它化合物可以是例如肥料或微量营养素供体或其它影响植物生长的制剂。它们还可以是选择性除草剂和杀虫剂、杀真菌剂、杀细菌剂、杀线虫剂、杀软体动物剂或几种这些制剂的混合物，视需要还有制剂领域惯用的其它载体、表面活性剂或施用促进助剂。
施用式I化合物或组合物的优选方法是叶面施用，所述组合物包含作为活性成分的式I化合物和惰性载体。施用频率和施用率将取决于被相应病原菌侵染的风险。然而，通过用液体制剂浸透植物所在地或将该化合物以如颗粒形式的固体形式施用至土壤(土壤施用)，式I化合物可以经由土壤通过根透入植物(内吸作用)。在水稻作物中，这种颗粒剂可以被施用至淹灌的稻田。也可以通过用杀真菌剂液体制剂浸渍种子或块茎或用固体制剂将它们包衣，从而将式I化合物施用至种子(包衣)。
制剂，即包含式I化合物和根据需要的固体或液体助剂的组合物，是以已知方式制备的，通常通过将该化合物与增容剂紧密混合和/或磨粉，所述增容剂如溶剂、固体载体和可选的表面活性化合物(表面活性剂)。
农业化学制剂通常包括0.1到99％重量、优选0.1到95％重量的式I化合物，99.9到1％重量、优选99.8到5％重量的固体或液体助剂，以及0到25％重量、优选0.1到25％重量的表面活性剂。
尽管优选将商业产品制剂为浓缩物，但终端用户一般使用稀释制剂。
有利的施用率通常是5g到2kg的活性成分(a.i.)每公顷(ha)，优选10g到1kg a.i./ha，最优选20g到600g a.i./ha。当用作种子处理试剂时，适宜的施用率是10mg到1g活性成分每kg种子。希望作用的施用率可以通过实验确定。其取决于例如作用类型、有用植物的发育阶段和施用(地点、时间、施用方法)，并且因为这些参数施用率在宽范围内变化。
令人惊讶地，目前发现式I化合物还可以用于保护有用植物作物对抗致植物病生物以及处理被致植物病生物侵染的有用植物作物的方法，包含将草甘膦与至少一种式I化合物的组合施用至植物或其所在地，其中该植物是对草甘膦有抗性的或敏感的。
与在草甘膦不存在时使用式I化合物相比，所述方法可以提供不可预期的改善的病害防治。所述方法可以有效增强式I化合物对病害的防治。草甘膦与至少一种式I化合物的混合物可以增大由式I化合物至少部分地防治的病害谱，而式I化合物对已知被式I化合物某种程度地防治的病害种类的活性增加也可以是观察到的效果。
所述方法特别有效地对抗真菌界(Fungi)、担子菌门(Basidiomycot)、锈菌纲(Uredinomycetes)、锈菌亚纲(Urediniomycetidae)和锈菌目(Uredinales)(通常称为锈菌)的致植物病生物。农业上具有特别大范围影响的锈菌种包括层锈菌科(Phakopsoraceae)的那些，特别是层锈菌属(Phakopsora)的那些，例如豆薯层锈(Phakopsora pachyrhizi)，其也称为亚洲大豆锈病，和柄锈科(Pucciniaceae)的那些，特别是柄锈菌属(Puccinia)的那些，如禾柄锈菌(Puccinia graminis)，也称为杆锈病或者黑锈病，其在谷物作物中是问题病害以及隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)，也称为褐锈病。
所述方法的一个实施方式是保护有用植物作物对抗致植物病生物和/或处理被致植物病生物侵染的有用植物作物的方法，所述方法包含将草甘膦，包括其盐或酯，和至少一种式I化合物同时施用，所述式I化合物具有对抗选自植物、植物部分和植物所在地的至少一个成员的致植物病生物的活性。
上述式I化合物或其药物盐还具有在动物中治疗和/或预防微生物感染的有利活性谱。
“动物”可以是任何动物，例如，昆虫、哺乳动物、爬行动物、鱼、两栖动物，优选哺乳动物，最优选人。“治疗”是指在被微生物感染的动物上的用途，目的是减少或减慢或停止感染的增加或散布，或减少感染或者治愈感染。“预防”是指在没有明显微生物感染迹象的动物上的用途，目的是预防任何可能的感染，或者减少或减慢任何可能感染的增加或散布。
按照本发明，提供式(I)化合物在制药中的用途，所述药物用于在动物中治疗和/或预防微生物感染。还提供式(I)化合物作为药物试剂的用途。还提供式(I)化合物在动物治疗中作为抗微生物剂的用途。按照本发明还提供包含式(I)化合物或其可药用的盐作为活性成分和可药用的稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可以用于在动物中治疗和/或预防抗微生物感染。该药物组合物可以是适宜用于口服给药的形式，比如片剂、锭剂、硬胶囊剂、水悬浮剂、油悬浮剂、乳剂可分散粉剂、可分散颗粒剂、糖浆剂和酏剂。可选地，该药物组合物可以是适宜用于局部施用的形式，比如喷雾剂、霜剂或洗剂。可选地，该药物组合物可以是适宜用于肠胃外施用的形式，例如注射剂。可选地，该药物组合物可以是可吸入形式，例如气雾喷雾剂。
式(I)化合物可以有效对抗各种能在动物中导致微生物感染的微生物种。这些微生物种的实例是引起曲霉病(Aspergillosis)的那些，比如烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄曲霉(A.flavus)、土曲霉(A.terrus)、构巢曲菌(A.nidulans)和黑曲霉(A.niger)；引起芽生菌病(Blastomycosis)的那些，比如皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)；引起念珠菌病(Candidiasis)的那些，比如白色念珠菌(Candida albicans)、C.glabrata、热带念珠菌(C.tropicalis)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、克鲁斯念珠菌(C.krusei)和葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)；引起球孢子菌病(Coccidioidomycosis)的那些，比如粗球孢子菌(Coccidioides immitis)；引起隐球菌病(Cryptococcosis)的那些，比如新生隐球菌(Cryptococcusneoformans)；引起组织胞浆菌病(Histoplasmosis)的那些，比如荚膜组织孢浆菌(Histoplasma capsulatum)以及引起接合菌病(Zygomycosis)的那些，比如伞枝犁头霉(Absidia corymbifera)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)和少根根霉(Rhizopusarrhizus)。其它实例是镰孢属(Fusarium Spp)，比如尖孢镰孢(Fusarium oxysporum)和茄病镰孢(Fusarium solani)和赛多孢属(Scedosporium Spp)，比如尖端赛多孢(Scedosporium apiospermum)和多育赛多孢(Scedosporium prolificans)。其它实施例是小孢子菌属(Microsporum Spp)、毛藓菌属(Trichophyton Spp)、表皮藓菌属(Epidermophyton Spp)、毛霉属(Mucor Spp)、孢子丝菌属(Sporothorix Spp)、瓶霉属(Phialophora Spp)、支孢属(Cladosporium Spp)、Petriellidium spp、副球孢子菌属(Paracoccidioides Spp)和组织孢浆菌属(Histoplasma Spp)。
下述非限制性实施例以更多的细节举例说明上述发明，而不是对其限制。
制备实施例 实施例P1制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(3-氯-5-环丙基乙炔基噻吩-2-基)-1-甲基乙基]酰胺(化合物1.26)
在磺化烧瓶中，将包含240mg(0.58mmol)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基]酰胺、80mg(1.15mmol)环丙基乙炔、10mg碘化亚铜(I)、36mg(0.05mmol)双三苯基膦二氯化钯和30ml三乙胺的混合物在60℃下搅拌2天。然后加入另外80mg环丙基乙炔，继续搅拌24小时。冷却至环境温度后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用水洗涤两次。干燥(硫酸钠)，在水泵减压下蒸除溶剂，之后获得粗产物。纯化通过柱色谱法在硅胶上(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷1∶1)实现。收率90mg(理论的23％)，浅褐色树脂(1H-NMR0.8/m/2H，0.9/m/2H，1.22/d/3H，1.45/m/1H，3.01/d/2H，3.9/s/3H，4.40/m/1H，6.28/s(宽)/1H，6.88/t/1H-CF2H，6.89/s/1H，7.85/s/1H)。
实施例P2制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{2-[3-氯-5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]-1-甲基乙基}酰胺(化合物1.46)
在磺化烧瓶中，将包含207mg(0.5mmol)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基]酰胺、90mg(0.64mmol)4-氟苯基硼酸、151mg(1.8mmol)碳酸氢钠、36mg(0.05mmol)双三苯基膦二氯化钯、10ml二甲氧基乙烷和5ml水的混合物在回流下搅拌6小时。冷却至环境温度之后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，再用水洗涤两次。干燥(硫酸钠)，在水泵减压下蒸除溶剂，之后获得粗产物。纯化通过柱色谱法在硅胶上(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷1∶1)实现。收率180mg(理论的80％)，浅褐色油状物(1H-NMR1.29/d/3H，0.9/m/2H，3.09/m/2H，3.89/s/3H，4.42/m/1H，6.38/s(宽)/1H，6.89/t/1H-CF2H，7.05/m/2H，7.48/m/2H，7.89/s/1H)。
实施例P3制备1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{2-[2，4-二氯-5-(4-氟苯基)-噻吩-3-基]-1-甲基乙基}酰胺(化合物7.70)和1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{2-[4，5-二氯-2-(4-氟苯基)-噻吩-3-基]1-甲基乙基}酰胺(化合物7.72)
在磺化烧瓶中，将实施例P5c)中获得的280mg(0.6mmol)异构酰胺混合物溶于10ml的1，2-二甲氧基乙烷。加入105mg(0.75mmol)4-氟苯基硼酸、35mg(0.05mmol)双(三苯基膦)二氯化钯和225mg(2.7mmol)碳酸氢钠的5ml水溶液之后，所得混合物在70-75℃下搅拌3小时。冷却后加入100ml水，混合物用乙酸乙酯萃取3次。有机层用盐水洗涤和干燥(硫酸钠)，蒸发溶剂，之后获得粗异构混合物。第一次纯化通过柱色谱法在硅胶上(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷1∶1)实现。两种氟-苯基-异构体的分离通过HPLC(高压液相色谱法)实现。区域异构体I(化合物7.70)以纯形式获得，是无色油状物(1H-NMR1.31/d/3H，2.9/m/2H(非对映异构体质子)，3.97/s/3H，4.55/m/1H，5.98/d(宽)/1H，7.12/t/2H，7.53/m/2H，7.87/s/1H)。区域异构体2(化合物7.72)也可以以纯形式获得(84mg＝理论的29％)，形式为白色晶体(m.p.127-130℃)。
实施例P4制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基]酰胺(化合物Z1.2) a)制备3-氯-2-((E)-硝基丙烯基)噻吩
在磺化烧瓶中，将包含11.7g(0.08mol)3-氯噻吩-2-甲醛、48g(0.64mol)硝基乙烷、15.4g(0.2mol)乙酸铵和160ml乙酸的混合物在90℃下加热5小时。冷却之后加入乙酸乙酯，用水洗涤有机相三次。有机相经硫酸钠干燥，过滤后，在水泵减压下蒸除有机溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷1∶5)。收率10.8g(理论的67％)的无色油状物(1H-NMR2.57/s/3H，7.12/d/1H，7.62/d/1H，8.45/s/1H)。
b)制备2-(3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基胺
在磺化烧瓶中，将5.4g(0.0265mol)3-氯-2-((E)-硝基丙烯基)噻吩加至120ml的1摩尔每升的LiAlH4醚溶液(0.12mol)，使得内部温度保持恒定于0-5℃。混合物然后在20℃下搅拌4小时。在5℃下用最少量的水淬灭之后，加入硫酸钠。过滤和在水泵减压下蒸除溶剂，之后获得粗物质。纯化通过柱色谱法在硅胶上(洗脱剂叔丁基甲基醚/EtOH 3∶1)实现。收率34.6g(理论的74％)，无色油状物(1H-NMR1.18/d/3H，1.42/s/NH2，2.72-2.9/m(非对映异构体质子)/2H，3.25/m/1H，6.89/d/1H，7.16/d/1H)。
c)制备2-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基胺(化合物Z2.2)
在磺化烧瓶中，将5g(0.028mol)2-(3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基胺溶于70ml乙酸。混合物然后冷却至15℃，搅拌下(内部温度15-17℃)加入4.8g(0.30m)溴。温热至室温后，搅拌混合物16小时。然后将混合物倾入叔丁基甲基醚(约250ml)和2N氢氧化钠的混合物。最终pH是11。用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，之后获得粗品。纯化通过柱色谱法在硅胶上(洗脱剂叔丁基甲基醚/EtOH10∶1)实现。收率5.4g(理论的75％)，无色油状物(1H-NMR1.18/d/3H，2.68-2.87/m(非对映异构体质子)/2H，3.2/m/1H，6.87/s/1H)。
d)制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基]酰胺(化合物Z1.2)
在磺化烧瓶中，将1g(4mmol)实施例3中所制备的胺和1ml(6mmol)三乙胺溶于30ml二氯甲烷。然后在室温于搅拌下加入780mg(4mmol)3-二氟甲基-1-甲基-1-H-吡唑4-甲酰氯和10ml二氯甲烷的混合物。搅拌16小时之后在水泵减压下蒸发溶剂，残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂乙酸乙酯/己烷1∶1)。收率1.65g(理论的83％)，白色晶体。M.p.157-158℃。
实施例P5制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基]酰胺(化合物Z1.2) a)制备2-(4，5-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺和2-(2，4-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺
在磺化烧瓶中，将10ml(10mmol)的1摩尔每升的LiAlH4醚溶液缓慢加入30ml四氢呋喃。然后缓慢加入0.9g(3.32mmol)2，3，5-三氯-4-((E)-2-硝基丙烯基)噻吩溶液，使得内部温度保持恒定于10-12℃。在10-12℃下继续搅拌3小时。然后混合物用0.4ml水和0.38g氢氧化钠溶液(15％)淬灭。加入5ml氯化铵饱和溶液之后，过滤悬浮液。干燥液体层和然后在水泵减压下蒸除溶剂。粗物质通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂叔丁基甲基醚/乙醇20∶1-1∶1)。所得胺混合物(0.4g)包含27％的2-(4，5-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺、30％的2-(2，4-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺和43％不希望的三氯-化合物2-(2，4，5-三氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺。
b)制备2-(2-溴-4，5-二氯噻吩-3-基)-1-甲基-乙基胺和2-(5-溴-2，4-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺
在磺化烧瓶中，将2.49g(11.9mmol)实施例P5a)中所得的异构体混合物溶于25ml乙酸。然后在5分钟内滴加1.99g(12.4mmol)溴。在室温下继续搅拌16小时，然后在水泵减压下蒸发酸。将固体残余物倾入50ml碳酸氢钠饱和溶液，水相然后用叔丁基甲基醚萃取3次。干燥(硫酸钠)，在水泵减压下蒸除溶剂，之后获得粗物质。纯化通过柱色谱法在硅胶上(洗脱剂叔丁基甲基醚/乙醇20∶1-1∶1)实现。2.1g褐色油状物包含异构体混合物27％的2-(2-溴-4，5-二氯噻吩-3-基)-1-甲基-乙基胺、27％的2-(5-溴-2，4-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺和43％的不希望2-(2，4，5-三氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺。
c)制备1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2-溴-4，5-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基]酰胺和1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-2，4-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基]酰胺
在磺化烧瓶中，将2.07g(7.2mmol)实施例P5b)中制备的胺异构体混合物和1.45g(14.4mmol)三乙胺溶于50ml二氯甲烷。然后在室温于搅拌下加入1.65g(7.2mmol)3-三氟甲基-1-甲基-1-H-吡唑4-甲酰氯和50ml二氯甲烷的混合物。搅拌16小时后，在水泵减压下蒸发溶剂，残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷1∶2-2∶1)。获得1.52g酰胺异构体混合物，为浅褐色晶体(m.p.134-138℃)。混合物包含27％的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2-溴-4，5-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基]酰胺、30％的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-2，4-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基]酰胺和43％的不希望的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4，5-三氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基]酰胺。
表1到14式I化合物 本发明进一步通过列于后续表1-14中的优选的单个式(I)化合物来阐明。表征数据示于表21。
表1式Ia化合物






表2式Ib化合物




表3式Ic化合物




表4式Id化合物




式Ie化合物






表6式If化合物


表7式Ig化合物




表8式Ih化合物



表9式Ii化合物




表10式Ij化合物



表11式Ik化合物




表12式Il化合物






表13式Im化合物







表14式In化合物

表15-17式II化合物 本发明进一步通过列于后续表15-17的优选的单个式(II)化合物来阐明。表征数据示于表21。
表15式(IIa)化合物
表16式IIb化合物
表17式IIc化合物
表18-20式III化合物 本发明进一步通过列于后续表18-20的优选的单个式(III)化合物来阐明。表征数据示于表21。
表18式(IIIa)化合物
表19式IIIb化合物
表20式IIIc化合物
表21表征数据 表21给出表1到20化合物的选择的熔点和选择的NMR数据。在NMR测量中用CDCl3作溶剂，除非另有说明。如果存在溶剂的混合物，对此表示为，例如CDCl3/d6-DMSO)。并未尝试列出表1-20的化合物的全部表征数据。在表21和随后全部说明书中，用摄氏度表示温度；“NMR”表示核磁共振谱；MS表示质谱；“％”是重量百分比，除非相应浓度表示成其它单位。在整个本说明书中使用下列缩写 m.p.＝熔点 b.p.＝沸点 S＝单峰 br＝宽峰 d＝双峰 dd＝双二重峰 t＝三重峰q＝四重峰 m＝多重峰ppm＝百万分之一 表21 表1到14式IAa化合物 本发明进一步通过在下表1a到14a中列出的优选的单个式(IAa)化合物阐明。
表1a式IAa化合物






表2a式IAb化合物




表3a式IAc化合物




表4a式IAd化合物



表5a式IAe化合物
表5a式IAe化合物





表6a式IAf化合物


表7a式IAg化合物





表8a式IAh化合物



表9a式IAi化合物



表10a式IAj化合物



表11a式IAk化合物





表12a式IIaa化合物





表13a式IAm化合物







表14a式IAn化合物


表15a-17a式化合物IIaaa 本发明进一步通过列于后续表15-17a中的优选的单个式(IIaaa)化合物来阐明。表征数据示于表21a。
表15式(IIa)化合物
表16a式IIab化合物
表17a式IIac化合物
表18a-20a式III化合物 本发明进一步通过列于后续表18-20中的优选的单个式(III)化合物来阐明。表征数据示于表21a。
表18a式(IIIaa)化合物
表19a式IIIab化合物
表20a式IIIac化合物
式I化合物的制剂实施例 实施例F-1.1到F-1.2乳油

可以通过用水稀释此浓缩物制备任何希望浓度的乳剂。
实施例F-2乳油
可以通过用水稀释此浓缩物制备任何希望浓度的乳剂。
实施例F-3.1到F-3.4溶液

该溶液适合以微滴剂形式使用。
实施例F-4.1到F-4.4颗粒剂
将所述新型化合物溶于二氯甲烷，将溶液喷雾到载体上然后通过真空蒸馏除去溶剂。
实施例F-5.1和F-5.2粉剂
通过将所有组分密切混合得到即用粉剂。
实施例F-6.1到F-6.3可湿性粉剂
混合所有组分并在适宜的磨中细磨混合物，得到可湿性粉剂，其可以用水稀释成任何希望浓度的悬浮剂。
实施例F7种子处理浓悬浮剂 表1-14a化合物40％ 丙二醇 5％ 丁醇PO/EO共聚物 2％ 具有10-20摩尔EO的三苯乙烯苯酚2％ 1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(20％的水溶液形式) 0.5％ 单偶氮色素钙盐 5％ 硅油(75％的水乳液形式) 0.2％ 水4 5.3％ 用助剂与充分研磨的活性成分密切混合，得到浓悬浮剂，用水稀释后者可获得任意要求稀释度的悬浮剂。通过喷雾、灌注或浸泡，用该稀释剂可处理活的植物以及植物繁殖材料并保护其对抗微生物侵染。
生物实施例杀真菌作用 实施例B-1对抗灰葡萄孢(Botrytis cinerea)/番茄(番茄上的葡萄孢属)的作用 在喷雾室中，用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理4周龄的番茄植株Roter Gnom品种。施用两天后，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液(1×105分生孢子/ml)来接种番茄植株。在生长室中20℃和95％r.h.下温育4天后，评价病害发生率。化合物1.38、7.27和7.38在此测试中显示良好的活性(＜20％侵染)。
实施例B-2对抗葡萄钩丝壳(Uncinula necator)/葡萄(葡萄白粉病)的作用 在喷雾室中，用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理5周龄的葡萄幼苗Gutedel品种。施用一天后，通过在测试植株上方抖动被葡萄白粉病感染的植株来接种葡萄植株。在26℃和60％r.h.以及14/10小时(光照/黑暗)的光照制度下温育7天后，评价病害发生率。化合物1.38、6.14、7.27、7.38、12.6和12.30在此测试中显示良好的活性(＜20％侵染)。
实施例B-3对抗隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)/小麦(小麦褐锈病)的作用 在喷雾室中用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理1周龄的小麦植株Arina品种。施用一天后，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液(1×105夏孢子/ml)来接种小麦植株。在20℃和95％r.h.下温育2天后，将植物在温室中于20℃和60％r.h.下保持8天。在接种10天后评价病害发生率。化合物1.38、6.14和7.38在此测试中显示良好的活性(＜20％侵染)。
实施例B-4对抗小麦壳针孢(Septoria tritici)/小麦(小麦叶斑病)的作用 在喷雾室中用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理2周龄的小麦植株Riband品种。施用一天后，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液(10×105分生孢子/ml)来接种小麦植株。在23℃和95％r.h.下温育1天后，将该植株在温室中在23℃和60％r.h.放置16天。在接种18天后评价病害发生率。化合物1.38、6.14和7.38在此测试中良好的活性(＜20％侵染)。
实施例B-5对抗圆核腔菌(Pyrenophora teres)/大麦(大麦网斑病)的作用 在喷雾室中用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理1周龄的大麦植株Express品种。施用两天后，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液(3×104分生孢子/ml)来接种大麦植株。在20℃和95％r.h.下温育2天后，将植株在温室中在20℃和60％r.h.放置2天。在接种4天后评价病害发生率。化合物1.38、6.14、7.27、7.38、12.6和12.30在此测试中显示良好的活性(＜20％侵染)。
实施例B-6对抗茄链格孢(Alternaria solani)/番茄(番茄早疫病)的作用 在喷雾室中，用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理4周龄的番茄植株Roter Gnom品种。施用两天后，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液(2×105分生孢子/ml)来接种番茄植株。在生长室中20℃和95％r.h.下温育3天后，评价病害发生率。化合物1.38、7.27、7.38、12.6和12.30在此测试中良好的活性(＜20％侵染)。
权利要求
1.式I化合物
其中
A是含有一到三个杂原子的5或6元杂环，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，或者苯基环；所述杂环或所述苯基被基团R6、R7和R8取代；
R6、R7和R8各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基或C1-4卤代烷氧基(C1-4)烷基，条件是R6、R7和R8中的至少一个不是氢；
R1和R2彼此独立是氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Q是Q1
或Q是Q2
其中
R3是卤素或C1-C4卤代烷基；
R4是C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基、卤代苯基乙炔基或卤代苯基；
R5是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基、卤代苯基、C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基；
R15是氢或C3-C7环烷基；
以及这些化合物的互变异构体/异构体/对映体。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R15是氢。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中A是含有一到三个杂原子的5元杂环，所述杂原子各自独立地选自氧、氮和硫；所述杂环被基团R6、R7和R8取代。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中A是A1
其中
R16是卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；
R17是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；和
R18是氢、卤素或氰基；
或A是A2
其中
R26是卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；和
R27是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；
或A是A3
其中
R36是卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；
R37是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；和
R38是氢、卤素或氰基；
或A是A4
其中
R46和R47各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基。
5.根据权利要求4的式I化合物，其中A是A1。
6.根据权利要求5的式I化合物，其中R16是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R17是C1-C4烷基；和R18是氢或卤素。
7.根据权利要求1的式I化合物，其中A是苯基环或含有一到三个杂原子的6元杂环，所述杂原子各自独立地选自氧、氮和硫；所述苯基环或所述杂环被基团R6、R7和R8取代。
8.根据权利要求7的式I化合物，其中A是A5
其中
R56是卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；
或A是A6
其中
R66是卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；
或A是A7
其中
R76是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
9.根据权利要求1的式I化合物，其中R4是C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基。
10.根据权利要求13的式I化合物，其中Q是Q1A-1
其中
R3是卤素或C1-C4卤代烷基；R4是C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基、卤代苯基乙炔基或卤代苯基；和R5是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基、卤代苯基、C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基。
11.根据权利要求1的式I化合物，其中Q是Q1B-1
其中R3是卤素或C1-C4卤代烷基；R4是C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基、卤代苯基乙炔基或卤代苯基；和R5是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基、卤代苯基、C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基。
12.根据权利要求1的式I化合物，其中Q是Q2。
13.防治或预防致植物病微生物侵染有用植物的方法，其中将权利要求1的式I化合物或包含该化合物作为活性成分的组合物施用至植物、至其部分或其所在地。
14.防治或保护对抗致植物病微生物的组合物，包含权利要求1的式I化合物和惰性载体。
全文摘要
其中取代基如权利要求1所定义的式I化合物适宜用作杀微生物剂。
文档编号C07D333/62GK101679345SQ200880020315
公开日2010年3月24日 申请日期2008年6月13日 优先权日2007年6月15日
发明者H·瓦尔特, D·施蒂尔利, H·托布勒 申请人:先正达参股股份有限公司