专利名称：用于制备五羟基己基氨基甲酰十一酸苯甲酯的工艺方法
用于制备五羟基己基氨基甲酰十一酸苯甲酯的工艺方法
技术领域：
本发明涉及一种改进的用于制备五羟基己基氨基甲酰十-
(benzyl pentahydroxyhexylcarbamoylundecanoate)的方法。 五羟基己基氩基甲酰十一酸苯甲酯的结构式为结构式I
酸苯甲酯
OH OH OH OH
OH
I
该化合物是用于制备如结构式II所示的化合物的中间体
HO
OH OH H OH OH
OH
II
其中，结构式ii的化合物是在结构式in的化合物合成中的中间体
OH OH
OH OH
OH
III
结构式III的化合物在US7，205,290有所描述。可以使用结构式III的化合 物，例如，用作抗血内胆固醇过高药(anticholesteremic)。
US7,067，689描述了适用于制备如结构式I所示的五羟基己基氨基甲 酰十一酸苯甲酯的方法，其中，在第一步骤中，才艮据文献(Prata等人，J.Am. Chem. Soc. 126， 12196 - 12197 ( 2004))描述的方法，由十二烷二酸制备而得
10到十二烷二酸单苯曱酯(monobenzyl dodecanedioate)，然后在下一步骤中，将该酯通过与l-羟基苯并三唑(l-hydroxybenzotriazole， HOBT)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)进行活化与D-葡萄糖胺(D-glucamine)进行反应，得到结构式I的化合物。该工艺方法具有这些缺点
a) 十二烷二酸单苯曱酯必须通过柱色谱进行提纯。
b) 使用了 l-羟基苯并三唑(HOBt)作为试剂，而已知HOBt为潜在的爆炸物。
c) 使用了 N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，而已知其为敏化性的，是过敏反应的触发源。
d) 单独步骤的成本和试剂的可获得性均显著阻碍工业规模的经济的生产。
于是，本发明的目的是提供一种改进的方法，用于制备结构式I的化合物，并且其不具有上述缺点。尤其地，该改进的方法还应允许结构式I的化合物以工业规^莫的生产工艺进行生产。由此，该工艺方法应能够在最优经济效益下进行，即具有成本效率地进行。
通过制备工艺方法A)达到该目的
其中
a)将结构式IV的十二烷二酸单苯甲酯与结构式VI的化合物进行反应，从而得到结构式V的化合物，其中Rl是l到18碳原子的烷基，
其中，烷基的一个或多个CH2基团可以被-0-、 -CO-、 -CH-CH-、 -OC-或芳基所取代，并且烷基可以被F、 Cl、 Br或者I取代一次或者多次然后进一步地
b)结构式V的化合物与D-葡萄糖胺进行反应来得到结构式I的化合物。
优选的结构式VI的化合物是烷基酰基卣和囟甲酸的烷基酯，特别优选氯甲酸异丁酯。
烷基指的是具有l到18个碳原子的直链或支链烃链，诸如，例如，甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、己基、庚基、辛基。Hal指的是卤素基团，其指的是Br、 Cl或I。
芳基基团指的是苯基、萘基或联苯基基团，其中一个或多个CH基团可以净皮O、 N或S所取代。
芳基可以被合适的基团取代一次或者多次，诸如，例如F、 Cl、 Br、1、 CF3、 N02、 CN、 COO(C广C6)烷基、CON[(C广C6)烷基]2、环烷基、(C广do)-烷基、(QrC6)-烯基、(CrC6)-炔基、0-(C广C6)-烷基、0-(CrC6)-烯基、0-(QrC6)陽炔基、0-CO-(C广C6)-烷基、0-CO陽(C广C6)-芳基、O-CCKd-Q)-
杂环、S02N[(C广Q)-烷基2、 S-(C广C6)-烷基、N((C广C6)-烷基)2。
在步骤a)中，将十二烷二酸单苯甲酯在合适的碱存在下，于-30。C到+70°、优选-10。C到+40。C、特别优选-5。C到0°C下，溶解于合适的溶剂中，并且在30-150分钟、优选60-120分钟的时间段内，计量加入冷却到-10。C到30°C、优选冷却到-10。C到0°C的化合物VI、特别优选氯曱酸异丁酯的溶液。
或者，可以首先加入冷却到-10。C到30。C、优选-10。C到0°C的化合物VI、优选氯甲酸丁酯在合适溶剂中的溶液，然后在-30。C到+70。C、优选在-10。C到+40。C、特别优选-5。C到0°C下，在30-150分钟、优选60-120分钟的时间段内，再计量加入溶于合适的溶剂中的十二烷二酸单苯甲酯和合适的碱。将反应混合物在-10。C到40°C、优选在-10。C到0°C下搅拌15到150 分钟、优选30-120分钟。现在可以将反应混合物直接使用在后续的反应中 使用，或者将形成的产物分离。优选直接^f吏用反应混合物。为了分离结构 式V的化合物，在真空中将溶剂蒸发。任选地，在溶剂蒸发前，反应混合 物用水进行洗涤。
合适的碱是，例如，叔胺，诸如，例如，三乙胺、乙基二甲基胺、乙 基二异丙基胺、三丁基胺，N-乙基吗啉、四甲基乙二胺、胍或烷基胍，特 别优选三乙胺或乙基二异丙基胺。
合适的溶剂是，例如，常规无质子有机溶剂，诸如，例如，曱苯、氯 苯、二氯曱烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二异丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、二甲基曱酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲基乙基酮，特别优 选乙酸乙酯或乙酸丁酯。
在步骤b),在5到60分钟、优选15-30分钟的时间段，在-10。C到40°C、 优选-5。C到0。C下，将D-葡萄糖胺分批加入到溶解在合适溶剂中的产物 VIIl(如前所述进行制备；或者直接使用反应溶液，或者将分离产物溶解到 合适的溶剂中)和任选的碱的溶液中。
合适的碱是，例如，叔胺，诸如，例如，三乙胺、乙基二甲基胺、乙 基二异丙基胺、三丁基胺，N-乙基吗啉(NEM)、四甲基乙二胺、胍或烷基 胍，特别优选三乙胺或乙基二异丙基胺(Hiinigbase)。
合适的溶剂是，例如，常规无质子有机溶剂，诸如，例如，甲苯、氯 苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二异丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲基乙基酮，特别优 选乙酸乙酯或乙酸丁酯。
在-10。C到40。C，优选在-5。C到0°C将反应混合物搅拌5到120分钟， 优选30到60分钟，然后在0到30。C、优选15。C到20。C,进一步搅拌5 到20小时、优选12小时，然后在10。C-80。C、优选在50。C-70。C，通过用 水洗涤来萃取。在接着冷却到20。C时，结构式I的产物得以结晶。
13本发明的另 一方面是另 一制备工艺方法B)
O , H OHOH
其中
a) 将结构式IV的十二烷二酸单苯甲酯与结构式VI的化合物进行反应， 其中Rl是1到18碳原子的烷基，
其中，烷基的一个或多个CH2基团可以被-0-、 -CO-、 -CH=CH-、 -C三C國 或芳基所取代，并且烷基可以被F、 Cl、 Br或者I取代一次或者多次。 从而得到结构式V的化合物，然后进一步地
b) 将结构式V的化合物与另外的结构式IV的十二烷二酸单苯曱酯进行反 应来得到结构式VIII的化合物，然后
c) 将结构式VIII的化合物与D-葡萄糖胺进行反应来得到结构式I的化合物。
在步骤a)中，将十二烷二酸单苯甲酯在合适的碱存在下，于-30。C到 十70。C、优选-l(TC到+40。C、特别优选-5。C到0。C下，溶解于合适的溶剂 中，并且在30-150分钟、优选60-120分钟的时间段内，计量加入化合物 VI、特别优选氯甲酸异丁酯的溶液，冷却到-10。C到30°C、优选-10。C到
ooc。或者，冷却到-10。C到30°C、优选-10。C到0°C的化合物VI、优选氯 甲酸丁酯在合适溶剂中的溶液也可以首先加入，然后在-30。C到+70。C、优 选在-10。C到+40。C、特别优选-5。C到0°C下，在30-150分钟、优选60-120 分钟的时间段内，再计量加入溶于合适的溶剂中的十二烷二酸单苯甲酯和 合适的碱。
将反应混合物在-10。C到40。C、优选在-10。C到0。C下进行搅拌15到 150分钟、优选30-120分钟。然后可以将反应混合物直接使用在后续的反 应中使用，或者将形成的产物分离。优选直接使用反应混合物。为了分离 结构式V的化合物，在真空中将溶剂蒸发。任选地，在溶剂蒸发前，反应 混合物用水进行洗涤。
合适的碱是，例如，叔胺，诸如，例如，三乙胺、乙基二甲基胺、乙 基二异丙基胺、三丁基胺，N-乙基吗啉、四甲基乙二胺、胍或烷基胍，特 别优选三乙胺或乙基二异丙基胺。
合适的溶剂是，例如，常规无质子有机溶剂，诸如，例如，甲苯、氯 苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二异丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲基乙基酮，特别优 选乙酸乙酯或乙酸丁酯。
在步骤b)中，在5到60分钟的时间段，优选15-30分钟的时间段，将 结构式IV的十二烷二酸单苯甲酯分批计量加入产物V的溶液中(如前所述 进行制备；或者直接使用反应溶液，或者将分离产物溶解进入合适的溶剂 中)，并且任选地，在-10。C到40。C、优选0。C-25。C下加入到溶解在合适 溶剂的碱中。
合适的碱是，例如，叔胺，诸如，例如，三乙胺、乙基二甲基胺、乙 基二异丙基胺、三丁基胺，N-乙基吗啉、四曱基乙二胺、胍或烷基胍，特 别优选三乙胺或乙基二异丙基胺。
合适的溶剂是，例如，常规无质子有机溶剂，诸如，例如，甲苯、氯 苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二异丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二曱基曱酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲基乙基酮，特别优 选乙酸乙酯或乙酸丁酯。在-10。C到40。C、优选在0。C到25°C下，将反 应混合物搅拌5到240分钟、优选60到150分钟。将得到的沉淀物滤出并 干燥，得到结构式VIII的产品。
在步骤c)中，在5到60分钟、优选15-30分钟的时间段，在-10。C到 40。C、优选-5。C到5。C下，将D-葡萄糖胺分批计量加入到溶解在合适溶 剂中的产物VIII和任选的碱的溶液中。
合适的;^A，例如，叔胺，诸如，例如，三乙胺、乙基二甲基胺、乙 基二异丙基胺、三丁基胺，N-乙基吗啉、四甲基乙二胺、胍或烷基胍，特 别优选三乙胺或乙基二异丙基胺。
合适的溶剂是，例如，常规无质子有机溶剂，诸如，例如，甲苯、氯 苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二异丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲基乙基酮，特别优 选乙酸乙酯或乙酸丁酯。
在-10。C到40。C、优选在10。C到25°C将反应混合物搅拌1到20小 时、优选10到18小时，然后在10到80。C、优选50。C到70。C，通过用 水洗涤来萃取。在接着冷却到20。C时，结构式I的产物得以结晶。
通过工艺方法A)或B)获得的结构式I的化合物进一步进行反应<formula>formula see original document page 17</formula>
a)通过劈开苯甲基保护基团，将结构式I的化合物转化为结构式II的化合 物，例如通过在碱性条件下对酯进行皂化或者通过对酯的氢化，然后
物。结构式II化合物与结构式VII的胺之间的视为肽偶联反应 (peptidecoupling)的反应根据常规方法进行。
合适的肽偶联试剂和溶剂或溶剂混合物在如下文献中描述，尤其是 在，例如,A. Speicher 等人,Journal fiir Praktische Chemie / Chemiker-Zeitung (1998), 340, 581-583; Y. S. Kla固er和M. Bodansky， Synthesis, (1972)， 453 ff; K. Ishihara等人，丄Org. Chem" 61, 4196 (1996); M. Kunishima等人，Tetrahedron 55， 13159-13170 (1999)以及R.C. Larock: Comprehensive Organic Transformations; VCH， New York, 1989, page 981 ff,
结构式II的化合物与结构式VII的胺之间的反应在，例如WO 02/50027或者US 7,205,290中有所描述。
本发明的另一方面是结构式Va的新型化合物。
本发明的另一方面是结构式VIII的新型化合物,如下所述的实施例仅仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
实验部分
1. 12-异丁氧基羰氧基-12-氧代十二烷酸苯甲酯Va的制备
首先将1.5g(4.7mmol)的十二烷二酸单苯甲酯加入到15ml的乙酸乙酯 并且与0.8ml(5.6mmol )的三乙胺混合。将混合物冷却到-S。C，并加入到 0.7ml(5.0mmol)的氯甲酸异丁酯。在60分钟后，在保护气体氛下，将沉淀 物通过抽吸取出，用乙酸乙酯洗涤两次，并且蒸发干燥。得到96.4%收率 的无色油。
1H-醒R (600.13 MHz， ACN-d3), 5
7.35 (m， 5H)， 5.06 (s， 2H)， 4.01 (2H， d, J = 6.6 Hz), 2.46 (t， 2H, J = 7.4 Hz)， 2.31 (t， 2H， J = 7.4 Hz)， 1.97 (m， 1H)， 1.57 (m， 2H)， 1.60 (m， 2H)， 1.32 -1.22 (m， IIH)， 1.31 (m， 1H)， 0.92 (d， 6H， J = 6.7 Hz)
13C-醒R (242.51 MHz， ACN-d3), 3
174.22 (C=0)， 169.53 (C=0)， 150.32 (C=0)， 137.76 (季C), 129.48 (CH) (m), "o." (lji)， (Ln2)， oo.do (Lri2)， ^4"o (iri2)， jhkoo
(CH2)， 30.05 (CH2)， 30.01 (CH2)， 29.89 (CH2)， 29.79 (CH2)， 29.71 (CH2)， 29.38 (CH2)， 28.45 (CH)， 25.71 (CH2)， 24.94 (CH2)， 18.92 (CH3)
MW: 420.55; MS: 438.29 (M+NH4)
HR-MS: C24H3606 + NH4+计算值438.2856实测值438.2860
2.起始自12-异丁氧基羰氧基-12-氧代十二酸苯甲基酯Va的ll-(2S，3R,4R， 5R-2，3,4，5，6-五羟基己基氨甲酰基)-十一烷酸苯甲酯I的制备
如1所述制备而得的12-异丁氧基羰氧基-12-氧代十二烷酸苯甲酯和 15ml的乙酸乙酯混合，并在0。C下与0.9g(5.2mmol)的2R，3R,4R，5S-6-氨基-己烷-l，2，3，4，5-戊醇(D誦葡萄糖胺)混合。在0oC下将混合物搅拌1小时， 然后加热到20。C，留置过夜。通过与20ml水在相同温度下振荡3次，来 将得到的白色悬浮液在65°C下进行萃取。然后将有才M目蒸发到干燥。得 到92.9°/。收率的无色固体。 熔点129-132°C
1H-匪R (400.13 MHz， DMSO-d6)， S
7.67 (t， 1H), 7.39 - 7.30 (m， 5H)， 5.08 (s， 2H)， 4.72 (d， 1H， J = 4.5 Hz)， 4.43 (d， 1H， J = 5.6 Hz)， 4.36 (d, 1H， J = 5.9 Hz)， 4.31 (t， 1H， 5.7 Hz), 4.24 (d 1H， J = 6.3 Hz)， 3.61 - 3.54 (m， 3H), 3.50 - 3.44 (m， 1H)， 3.42 - 3.35 (m， 3H)， 3.30 - 3.22 (m， 1H)， 3.04 - 2.98 (m， 1H)， 2.34 (t， 2H， J = 7.4 Hz)， 2.06 Hz (t， 2H， J = 7.5 Hz)， 1.55 - 1.44 (m， 4H)， 1.22 (m， 12 H)
MW: 483.61; MS: 484.30 (M+H+)
3.起始自12-异丁氧基羰氧基-12-氧代十二烷酸苯甲酯Va的十二烷二酸单 苯甲酯酸酐VIII的制备
如1所述制备而得的12-异丁氧基羰氧基-12-氧代十二烷酸苯曱酯与 20ml的乙酸乙酯混合，并在20。C下与1.9g(4.2mmol)的十二烷二酸单苯甲 酯混合。将混合物搅拌2.5小时，将得到的沉淀物通过抽吸取出，并干燥。 得到55.0%收率的无色固体。
熔点67-70°C
1H-匪R (400.13 MHz,匪SO-d6)， S
7.33 - 7.35 (m， 5H), 5.07 (s， 2H)， 2.44 (t， 2H, J = 7.4 Hz)， 2.32 (t， 2H， J = 7.4 Hz), 1.58 (m， 2H)， 1.57 (m, 2H), 1.33 - 1.26 (m， IIH)， 1.31 (m， 1H) 13C-醒R (161.69 MHz， ACN画d3)， 5
174.25 (C=0)， 170.96 (C-O)， 137.75 (季C, 129.48 (CH)， 129.00 (CH)， 128.97 (CH)， 66.57 (CH2)， 35.77 (CH2)， 34.76 (CH2)， 30.06 (CH2)， 30.02 (CH2)， 29.89 (CH2)， 29.83 (CH2), 29,71 (CH2), 29.45 (CH2), 25.71 (CH2)，24.95 (CH2)
HR-MS: C38H5407计算值623.3948实测值623.3950
4. 起始自十二烷二酸单苯甲酯酸酐VIII的ll-(2S，3R，4R，5R-2，3，4，5， 6-五羟
基己基氨甲酰基)-十一烷酸苯甲酯I的制备
首先将0.50g(0.80mmol)的十二烷二酸单苯甲酯酸酐加入到10ml的乙 酸乙酯中并且与0.14ml(0.96mmol)的三乙胺混合，并且冷却到0°C。加入 在6ml乙酸乙酯中的0.168(0.8811111101)的21^31^411，58-6-氨基己烷-1，2，3，4，5-戊醇(D-葡萄糖胺)的悬浮液，将混合物在室温下搅拌18个小时。将混合物 加热到70。C,通过与20ml水在相同温度下振荡3次，来将得到的混合物 进行萃取。有机相被冷却到室温，并将得到的沉淀物滤出并干燥。得到72% 收率的无色固体。
熔点129-132°C
5. 在没有分离中间体的情况下，起始自十二烷二酸单苯甲酯酸酐IVa的lips, 3R，5R，5R-2,3，5,5，6-五羟基己基氨甲酰基)-十一烷酸苯甲酯 I的制备
首先将17kg的氯曱酸异丁酯加入到150L的乙酸乙酯，并冷却到-5。C。 将37.3kg的十二烷二酸单苯甲酯和14.2kg的三乙胺加入到100L的乙酸乙 酯中并冷却到-5。C制成的溶液在2小时的时间段内计量加入。当计量加入 结束后，将混合物在-5。C下搅拌2小时。然后，在-5。C下，在30分钟时 间段内，将23.2kg的D-葡萄糖胺分批计量加入，当计量加入结束后，将 混合物在-5。C下另外搅拌1小时，然后在20°C下搅拌12小时。将反应混 合物加入到200L的乙酸乙酯和300L的水中，将混合物加热至65°C，并 将相相互分离。将有机相用另外的80L的水在60°C下进行洗涤，然后在 60分钟时间段内将有机相冷却到20°C。接着，搅拌1小时，将沉淀物滤 出并干燥。产出44.7kg(80%)。6. 没有分离中间体的情况下，起始自十二烷二羧酸单苯曱酯IVa的11-(2S，3R，5R，5R-2，3，4，5,6-五羟基己基氨甲酰基)-十一烷酸苯甲酯I的制备
首先将2.53ml(16.8mmol)的氯曱酸苯甲酯加入20ml的乙酸乙酯，并冷却到-5。C。然后，在15分钟时间段内，将13.4ml的乙酸乙酯中的5g(15.6mmol)的十二烷二酸单苯甲酯和2.63ml(18.7mmol)的三乙胺计量加入。将混合物在0。C下搅拌2小时，然后，在20分钟时间段内，将3.11g(17.2mmol)的2R，3R，4R，5S-6画氨基己烷画1，2，3，4，5-戊醇(D曙葡萄糖胺)分批加入，首先将混合物在0。C下搅拌1小时，然后在室温下搅拌20小时。混合物与40ml水混合，加热到65。C，并搅拌1小时。接着进行相分离，通过与10ml水在相同温度下再次振荡来进行萃取。有机相被冷却到室温，并将得到的沉淀物滤出并干燥。得到2.68g(36%;纯度HPLC 76.7面积%)的无色固体。
7. 没有分离中间体的情况下，起始自十二烷二羧酸单苯甲酯IVa的li-ps, 3R，4R，5R-2,3,4，5,6-五羟基己基氨甲酰基)-十一烷酸苯甲酯 I的制备
首先将2.19ml(16.9mmol)的氯甲酸异丁酯加入20ml的乙酸丁酯，并冷却到-5。C。然后，在20分钟时间内，将13.4ml的乙酸丁酯中的5g(15.6mmol)的十二烷二酸单苯甲酯和2.63ml(18.7mmol)的三乙胺计量加入。将得到的浓稠悬浮液用另外的10ml乙酸丁酯进行稀释。将混合物在0°C下搅拌2小时，然后在20分钟内，将3.11g(17.2mmol)的2R，3R，4R,5S-6-氨基己烷-l,2,3，4，5-戊醇(D-葡萄糖胺)和另外的10ml乙酸丁酯分批加入，首先将混合物在-5。C下搅拌1小时，然后在室温下搅拌20小时。将混合物与40ml的水混合，加热到80。C，并另外搅拌2小时。允许相混合物冷却到室温，将得到的沉淀物滤出，然后用20ml的水进行洗涤，并干燥。得到6.11g(81%;纯度HPLC 99.4面积％)的无色固体。
218. 没有分离中间体的情况下，起始自十二烷二羧酸单苯甲酯IVa的11-(2S，3R，4R，5R-2，3，4，5，6-五羟基己基氨甲酰基)-十一烷酸苯甲酯I的制备
首先将2.11ml(16.8mmol)的氯甲酸异丁酯加入20ml的乙酸丁酯，并冷却到-5。C。然后，在15分钟时间段内，将13.4ml的乙酸丁酯中的5g(15.6mmol)的十二烷二酸单苯甲酯和2.41ml(18.7mmol)的N-乙基吗啉计量加入。将混合物在0°C下搅拌2小时，然后，在20分钟的时间段内，将溶在50ml乙酸丁酯中的3.11g(17.2mmol)的2R，3R，4R，5S-6-氨基己烷-l，2，3，4，5-戊醇(D-葡萄糖胺)悬浮液加入，将混合物在-5。C下搅拌1小时，然后在室温下搅拌20小时。将混合物与40ml的水混合，加热到65。C，并另外搅拌5小时。接着进行相分离，有机相用10ml水进行洗涤，然后将有才几相冷却到室温，将沉淀物滤出并干燥。得到2.53g(34%;纯度HPLC92.5面积％)的无色固体。
9. 没有分离中间体的情况下，起始自十二烷二羧酸单苯甲酯IVa的li-ps, 3R，4R，5R-2,3,4，5,6-五羟基己基氨甲酰基)-十一烷酸苯甲酯 I的制备
首先将2.19ml(16.9mmol)的氯甲酸异丁酯加入20ml的二氯甲烷，并冷却到-5。C。然后，在20分钟时间段内，将13.4ml的二氯甲烷中的5g(15.6mmol)的十二烷二酸单苯甲酯和2.63ml(18.7mmol)的三乙胺计量加入。将混合物在0°C下搅拌2小时，然后，在20分钟的时间段内，将3.11g(17.2mmol)的2R，3R，4R，5S-6-氨基己烷-l,2，3，4，5-戊醇(D-葡萄糖胺)分批加入，将混合物在-5。C下搅拌1小时，然后在室温下搅拌20小时。将混合物与40ml的水混合，加热到40°C,并另外搅拌2小时。在冷却到室温后，将得到的沉淀物滤出，然后用20ml的水进行洗涤，并干燥。得到6.57g(87%;纯度HPLC 90.5面积％)的无色固体。10. 没有分离中间体的情况下，起始自十二烷二羧酸单苯甲酯IVa的lips, 3R，4R，5R-2，3，4，5，6-五羟基 己基氨曱酰基)-十一烷酸苯甲 酯 I的制备
首先将3.28ml(25.3mmol)的氯甲酸异丁酯加入30ml的曱苯中，并冷 却到-5。C。然后，在15分钟时间段内，将20ml甲苯中的7.5g(23.4mmo1) 的十二烷二酸单苯甲酯和4.65ml(28.1mmol)的乙基二异丙基胺计量加入。 将混合物在0°C下搅拌2小时，然后，在20分钟的时间段内，将 4.67g(25.8mmol)的2R，3R，4R，5S-6-氨基己烷-l,2，3，4，5-戊醇(D曙葡萄糖胺)加 入，将混合物在-5。C下搅拌l小时，然后加热到70。C，并在该温度下搅拌 3小时，接着在室温下搅拌20小时。将混合物与60ml的水混合，加热到 70°C，并另外搅拌3小时。在冷却到室温后，将得到的沉淀物滤出。得到 7.65g(68%;纯度HPLC 86.8面积％)的无色固体。
11. 没有分离中间体的情况下，起始自十二烷二羧酸单苯甲酯IVa的11-(2S，3R，4R，5R-2，3，4，5，6-五羟基己基氨甲酰基)-十一烷酸苯甲酯I的制备
首先将3.14ml(25.3mmol)的新戊酰氯(pivaloyl chloride)加入到30ml 甲苯中，并且在15分钟内，将20ml曱苯中的7.5g(23.4 mmol)的单甲笨基 十二烷基二羧酸酯和3.94ml(28.1mmol)的三乙胺计量加入。将混合物搅拌 2小时，然后，在20分钟时间段内，将4.67g(25.8mmol)的2R,3R,4R，5S-6-氨基己烷-l，2，3，4,5-戊醇(D-葡萄糖胺)分批加入，将混合物在室温下搅拌73 小时。将混合物与60ml的水混合，加热到111。C,并另外搅拌4小时。接 着进行热过滤，将滤液冷却到室温，将沉淀物用20ml甲苯进行稀释，并 滤出。得到10.9g(96%;纯度HPLC 87.4面积％)的无色固体。
权利要求
1.一种制备结构式I的化合物的方法，其包括a)将结构式IV的化合物与结构式VI的化合物进行反应，其中Hal指的是Br、Cl或I，R1是1到18碳原子的烷基，其中，烷基的一个或多个CH2基团可被-O-、-CO-、-CH＝CH-、-C≡C-或芳基所取代，并且烷基可以被F、Cl、Br或者I取代一次或者多次，从而得到结构式V的化合物，然后，在第二步骤中，b)将结构式V的化合物与D-葡萄糖胺进行反应来得到结构式I的化合物。
2. 如权利要求l所述的方法，其中结构式VI的化合物中的Hal指的 是C1。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其中结构式VI的化合物中的Rl指的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙 氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或者苄氧基。
4. 如权利要求l、 2或者3任意一项所述的方法，其中结构式VI的化 合物中的R1指的是异丁氧基。
5. —种制备结构式I的化合物的方法，<formula>formula see original document page 3</formula>a)将结构式IV的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>与结构式VI的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>进行反应，其中Hal指的是Br、 Cl或I, Rl是1到18碳原子的烷基， 其中，烷基的一个或多个012基团可被-0-、 -CO-、 -CH=CH-、 -C三C-或 芳基所取代，并且烷基可以被F、 Cl、 Br或者I取代一次或者多次， 从而得到结构式V的化合物，<formula>formula see original document page 3</formula>然后，在第二步骤中，b)将结构式V的化合物与结构式IV的十二烷二酸单苯甲酯进行反应而得 到结构式VIII的化合物其包括<formula>formula see original document page 4</formula>然后，在第三步骤中c)将结构式VIII的化合物与D-葡萄糖胺进行反应来得到结构式I的化合 物。
6. 如权利要求5所述的方法，其中结构式VI的化合物中的Hal指的 是C1。
7. 如权利要求5或6所述的方法，其中结构式VI的化合物中的Rl 指的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、曱氧基、乙 氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或者苄氧基。
8. 如权利要求5、 6或者7任意一项所述的方法，其中结构式VI的化 合物中的R1指的是异丁氧基。
9. 如权利要求1至8任意一项所述的方法，其中结构式I的化合物在 另一步骤中被转化为结构式II的化合物
10.如权利要求9所述的方法，其中结构式II的化合物在另一步骤中， 通过与结构式VII的化合物进行反应，而被转化为结构式III的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>
11. 一种结构式Va的化合物
12. —种制备结构式Va的化合物的方法，其包括将结构式IV的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>与结构式VIa的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>进行反应，其中Hal指的是Br、 CI或I。
13. —种制备结构式I的化合物的方法，<formula>formula see original document page 5</formula>其包括将结构式Va的化合物与D-葡萄糖胺进行反应，来得到结构式I的化合物。
14. 一种结构式VIII的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>
15. —种制备结构式VIII的化合物的方法，其包括，a)将结构式IV的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>与结构式Via的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>进行反应，其中Hal指的是Br、 Cl或I， 从而得到结构式Va的化合物，然后，在第二步骤中，b)将结构式Va的化合物与结构式IV的化合物进行反应来得到结构式 VHI的化合物。
16. —种制备结构式I的化合物的方法，Q OHQHH OH OHOH其包括将结构式VIII的化合物vm与D-葡萄糖胺进4亍反应，来得到结构式I的化合物。
17. —种制备结构式I的化合物的方法，OH OHOHOH OH其包括a)将结构式IV的化合物与结构式VI的化合物OHa广 、R1 VIOH进行反应，其中Hal指的是Br、 Cl或I， Rl是1到18碳原子的烷基， 其中，烷基的一个或多个碳原子可被-O-、 -CO-、 -CH=CH-、 -C三C-或芳基 所取代，并且烷基可以被F、 Cl、 Br或者I取代一次或者多次， 从而得到结构式V的化合物，然后，在第二步骤中，b)将结构式V的化合物与D-葡萄糖胺进行反应来得到结构式I的化合物。
18. 如权利要求17所述的方法，其中结构式VI的化合物中的Hal指 的是C1。
19. 如权利要求17或18所述的方法，其中结构式VI的化合物中的 Rl指的是曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、 乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或者苄氧基。
20. 如权利要求17、 18或者19任意一项所述的方法，其中结构式VI 的化合物中的Rl指的是异丁氧基。
21. 如权利要求17、 18或者19任意一项所述的方法，其中结构式VI 的化合物中的Rl指的是节氧基。
22. 如权利要求17、 18或者19任意一项所述的方法，其中结构式VI 的化合物中的Rl指的是叔丁氧基。
23. 如权利要求17至22任意一项所述的方法，其中结构式I的化合 物在另一步骤中被转化为结构式II的化合物a曹t rf"ATirO H OH OHII
24.如权利要求23所述的方法，其中结构式II的化合物在另一步骤 中，通过与结构式VII的化合物<formula>formula see original document page 9</formula>
全文摘要
本发明涉及一种改进的用于制备五羟基己基氨基甲酰十一酸苯甲酯的方法。五羟基己基氨基甲酰十一酸苯甲酯的结构式为结构式(I)。
文档编号C07C68/02GK101687769SQ200880021496
公开日2010年3月31日 申请日期2008年6月7日 优先权日2007年6月22日
发明者A·豪布里奇, B·容克尔, J·马内罗, T·A·沃尔曼 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司