专利名称：17-(3-羟基丙基)-17-羟基类固醇的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备17a-(3-羟基丙基)-17l3-羟基类固醇的方法，此方法的中 间体，中间体的制备方法以及这些中间体在制备类固醇21，17-螺内酯，尤其是屈螺酮中的 用途。
背景技术：
式I的17a-(3-羟基丙基)-17!3-羟基类固醇
作为起始物质合成具有药理学活性的类固醇21， 17-羧内酯，例如依匹乐酮(9 a ， 11a-环氧-7a-甲氧基-羰基-3-氧代-17a-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯)、屈螺酮(6 P ， 713 ;15P ，16P-二亚甲基-3-氧代-17a-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯)、螺内酉旨(7 a -乙 酰硫基-3-氧代-17 a -孕甾-4-烯-21， 17-羧内酯)、坎利酮(3_氧代-17 a -孕甾_4， 6-二烯-21，17-羧内酯)和普利酮(613，713-亚甲基-3-氧代-17a-孕甾-4_烯_21， 17-羧内酯)。 这些类固醇21，17-螺内酯的合成是如下进行的使用适当的氧化剂，例如铬 酸(Sam等J.Med.Chem. 1995， 38,4518-4528)、氯铬酸妣啶盐(EP 075189)、妣啶重铬酸 盐(Bittler等；Angew. Chem. 1982，94，718-719 ;Nickisch等LiebigsAnn. Chem. 1988， 579-584)、或者在钌催化剂存在下的溴酸钾(EP 918791)，或者在TEMPO催化剂存在下 用碱金属或者碱土金属的次氯酸盐(W0 2007/009821)，氧化对应的17 a-(3-羟基丙 基)-17P-羟基类固醇；
然后任选地在酸催化消除水分子后得到。 17-(3-羟基丙基)-17-羟基类固醇能够通过氢化17-(3-羟基-1-丙炔基)-17-羟 基类固醇制备。17-(3-羟基-1-丙炔基)-17-羟基类固醇的合成是通过碱引发的丙-l-炔-3-醇加成到对应的17-酮类固醇进行的[Bittler等；Angew. Chem. 1982,94，
718-719 ;Nickisch等；J. Med. Chem. 1987， 30， 1403-1409 ;EP075189B1]。 使用丙-l-炔-3醇(丙炔醇)作为官能团化C3结构单元的一个缺点是显著形成
副产物(尤其是17-乙炔基类固醇)，这是由于其对碱的不稳定造成的。 总而言之，丙炔醇的不稳定性会导致难于分离得到纯的产物和收率降低。 因此，本发明的目的在于提供一种可供选择的方法从对应的式III的17-酮类固
醇制备式I的17 a - (3-羟基丙基)-17 13 -羟基类固醇，此方法能够以更高的收率和纯度制
备目标化合物。
发明内容
本发明目的是通过制备式I的17 a -(3-羟基丙基)-17 P -羟基类固醇的方法实
现的
该方法包括如下步骤 a)式III的17-酮类固醇
其中R3是氢或者基团
其中R3Q、 R31、 R32彼此独立地是氢、C「C4烷基或者C「C4烷氧基； R5是氢、羟基或者与R6 —起形成双键； R6是氢，与R5或者R7 —起形成双键；或者与R7 —起形成a或13 _CH2基团； R7是氢、C「C4烷基、C「C4烷氧羰基、C「C4硫酰基；与R6 —起形成双键或者a 或P -CH2基团； f是氢、甲基或者乙基； R"是甲基、乙基； R15是氢、CrC4烷基，或者与R16 —起形成_CH2基团或者双键； R16是氢或者与R15 —起形成_CH2基团或者双键， 在碱存在下与式IV的丙-1-炔-3-醇醚反应
<formula>formula see original document page 9</formula> 其中 R4Q、 R41、 R42彼此独立的是氢、C「C4烷基或者C「C4烷氧基； 得到通式V的化合物<formula>formula see original document page 9</formula> b)对化合物V的炔基官能团进行完全的催化氢化，和
c)除去节基保护基。 对于丙炔醇醚(步骤a)加成反应合适的碱是碱金属或者碱土金属的烷氧化物，优 选碱金属的甲醇盐、乙醇盐和叔丁醇盐。已经证实以THF作为溶剂的叔丁醇钾(K0tBu)尤
其适合。加成反应的温度范围优选从ot:到5(rc。 为了完全地氢化炔基官能团，根据已知的方法，式V的化合物以溶液或者悬浮液的 形式与氢气在过渡金属催化剂的存在下进行反应[V. Ja' ger和H.G.Viehe in" Methoden der organischen Chemie 〃 [Methods of Organic Chemistry](Houben-Weyl)， Volume V/2a， pp. 693-700]。氢化产物可在例如Pd/碳的存在下直接与氢气反应脱除节基，而不必 进行分离和纯化[Larcheveque等，Tetrahedron ; 1988， 44， 6407-6418]，又或者通过Birch 还原来实现[Itoh等，Tetrahedron Lett. ;1986 ;27， 5405-5408]，得到式I的化合物。
用于氢化炔基官能团的催化剂优选Raney镍或者在各种载体材料上的钯。
催化脱苄基化在适当的过渡金属氢化催化剂，优选Pd/碳或者Pd(0H)2/碳存在下 进行。对于此步骤特别适合的溶剂是质子性溶剂，例如乙醇。 作为氢化脱节基化的另一个选择，也可以通过Birch还原来去除节基基团。例如，氢化产物在惰性溶剂混合物中与碱金属(锂、钠、钾)或者碱土金属(钙)反应。使用的溶剂优选是液态朋3或者伯胺与醚溶剂(四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等)的混合液。锂或者钠优选作为还原剂。根据本发明，Birch还原非常优选在液态NH3和二甲氧基乙烷的混合溶剂中用锂进行。 通过Birch还原得到式I化合物的产率和通过催化脱苄基化得到的产率是相当的。 本发明进一步涉及作为中间体的式V化合物及其制备方法，即制备式V化合物的
方法，
该方法包括如下步骤
a)式III的17-酮类固醇
其中 R3是氢或者基团 其中R3°、 R31、 R"、彼此独立的是氢、CrC4烷基或者Q-Q烷氧基； R5是氢、羟基或者与R6 —起形成双键； R6是氢，与R5或者R7 —起形成双键；或者与R7 —起形成a或13 _CH2基团； R7是氢、C「Q烷基、C「Q烷氧羰基、C「Q硫酰基；与R6 —起形成双键或者a 或P -CH2基团； f是氢、甲基或者乙基； R"是甲基、乙基； R15是氢、CrC4烷基，或者与R16 —起形成_CH2基团或者双键； R16是氢或者与R15 —起形成_CH2基团或者双键， 在碱存在下与式IV的丙-1-炔-3-醇醚反应，<formula>formula see original document page 11</formula> 其中 R4°、 R41、 R42彼此独立的是氢，C「C厂烷基或者C「Cf烷氧基； 根据本发明，优选使用其中式III的17-酮类固醇与式IV的丙-1-炔-3-醇醚反 应的方法，其中R,R"、R"彼此独立地是氢，
即与丙-1-炔-3-醇-苄醚IVa
<formula>formula see original document page 11</formula>
根据本发明的制备式I化合物的方法是特别适合的，因此，优选在该方法中使用 如下的式III化合物，其中 R5是氢或者羟基； R6是氢或者与R7 —起形成a或|3 _CH2基团； R7是氢或者a或|3 -CH2基团； f是氢、甲基或者乙基； R"是甲基、乙基； R15是氢、C「C4烷基，或者与R16 —起形成_CH2基团； R16是氢或者与R15 —起形成_CH2基团。 根据本发明的一个特别优选的方法是制备式la化合物的方法，
<formula>formula see original document page 11</formula>
在该方法中，步骤a)化合物Ilia进行反应得到Va，
并进一步在步骤b)和c)中反应。
根据本发明的一个非常特别优选的方法是制备化合物la的方法，
OH
'、、、、^^OH 在方法中，步骤a)化合物Ilia
在碱存在下与式IVa的丙-1-炔-3-醇醚反应
IVa
得到化合物Vb
OH
并进一步在步骤b)和c)中反应得到化合物lac
表1 :根据本发明方法和现有技术方法的产率比较
方銜步骤a)中的试剂产煞o/適论働Illa—VbV"Ia总计(IIIa— I a)
根据本发明的方feWa929991
EP75189/丙-l-'l3-醇75'9974 *17 a -(3_羟基-1-丙炔基)衍生物 以高纯度和理论上91%的总产率得到化合物Ia，并且不经过进一步的纯化，根据 已知的方法反应得到化合物IIa(屈螺酮)[EP075189B1、EP918791B1、W0 2007/009821]。
此处明确参考了 EP 075189B1第5页，25-32行实施例H ;EP 0918791B1第5页， 56-58行到第6页，1-22行的实施例；和W0 2007/009821中第12-15页的实施例以及整个 公开的内容。这里描述的由化合物Ib反应得到屈螺酮(化合物IIa)的方法属于本专利申 请公开的内容。 使用中间体Va或者Vb来制备屈螺酮，屈螺酮的总产率增加了至少15%。根据本 发明方法获得的高纯度的中间体Ia也给本方法带来进一步的优点(不需要分离中间体)。
具体实施方式
制备方法 —般操作程序1 (GWP1):式V化合物的合成 606. lmmol的碱金属或者碱土金属烷氧化物，优选叔丁醇钾，溶解于120ml四氢呋 喃中。1212mmo1式I或II的化合物和133. 3mmo1的式III的丙炔醇醚在520ml的四氢呋 喃中的溶液或者悬浮液在-20到50°C ，优选在(TC到5t:定量加入到上述混合物中。反应完 成后，反应混合物用280ml水处理，接着加入酸中和，优选乙酸，分离并丢弃水相。
蒸发四氢呋喃后得到的粗产物用适当的溶剂重结晶并干燥。
实施例1 6P，7P ;15P ，16P-二亚甲基-17a-(3-节氧基丙炔基)雄甾烷_3 P ， 5 P ， 17P-三醇(Vb) 根据GWPl，使100g(0.303mo1)的3P，5e-双羟基-6e，7e ;15P，16P-二亚甲 基雄甾-17-酮与48.7g(0.333mo1)的丙_1_炔_3_醇苄醚反应。 粗产物用700ml的甲苯重结晶。得到133g(0. 279mol)的6P，7P ;15P，16P-二 亚甲基-17a-(3-节氧基丙炔)雄甾-313 ，513 ，1713-三醇(92%理论产率)。[a]D20 = -70.r (CHC13， 12. 15mg每lml溶液，T = 20°C， d = 100mm)。
力-NMR (400MHz, CDC13) : S = 0. 37-0. 42 (1H， m， H_30exo*) ， 0. 63 (1H， td， J = 9.0Hz and 5. lHz， H_31endo) ， 0. 78 (1H， q， J = 5. lHz， H_31endo) ， 0. 82—0. 88 (1H， m， H-6) ，0. 85(3H， s， H—19) ， 0. 91 (3H， s， H-18) ， 1. 13(1H， tt， J = 8. 4Hz和4. 3Hz， H_7)，
1. 15-1.27(4H， m， H_30exo， H_l， H_9， H—ll) ， 1. 39—1. 44(1H， m， H_2 a ) ， 1. 46—1. 54(3H， m， H-11，H-12P ，H-15) ， 1. 57(1H，dt， J = 13. 6Hz和2. 9Hz， H_2 P ) ， 1. 66—1. 74 (3H， m， H—12 a ， H-16， H-8) ， 1. 84 (1H， td， J = 14. 5Hz和2. 9Hz， H_l P ) ， 1. 96—2. 01 (1H， m， H_4 P ) ， 2. 04 (IH， dd， J = 12. 1Hz and 3. 7Hz， H_l) ， 2. 23 (1H， dd， J = 15. 0Hz和3. 3Hz， H_4 a ) ， 2. 15-2. 35，
2. 55-2. 70， 3. 25-3. 50 (3H，强宽峰，3倍OH) ， 4. 03 (1H， s， br， H_3) ， 4. 30 (2H， s， H_22)， 4. 64 (2H， s， H-23) ， 7. 29—7. 38 (5H， m， H_25， H_26， H_27， H_28， H—29) 13C-NMR (400MHz, CDC13) : S = 8.97(CH2， C—30) ， 11. 69 (CH2， C—31) ， 15. 20 (CH， C-7) ， 16. 67(CH， C-15) ， 18. 26(CH3， C—18) ， 19. 04(CH3， C—19) ，21. 79(CH2， C—ll) ，25. 34(CH， C-6) ， 26. 81 (CH2， C-l) ， 27. 06 (CH， C-16) ， 27. 69 (CH2， C_2) ， 34. 20 (CH， C_8) ， 38. 62 (CH2， C-12) ， 40. 42 (C， C-10) ， 42. 65 (C， C-13) ， 43. 04 (CH2， C_4) ， 44. 59 (CH， C_9) ， 52. 88 (CH， C-14) ， 57. 63 (CH2， C-22) ， 67. 09 (CH， C_3) ， 71. 59 (CH2， C-23) ， 74. 84 (C， C_5) ， 79. 80 (C， C-17)， 82.06 (C， C-21)， 88.99 (C， C-20)，127. 93 (CH， C-27)，128. 06(CH， C_26， C-28)， 128. 44 (CH， C-25， C—29) ， 137. 40 (C， C—24) MS(CI) :m/e = 476 (M + NH4_H20)+， 459 (M + H_H20)+， 44 1 (459_H20)， 348 (M+NH4-C10H100)+， 331 (476-C10H90) ， 313 (331-H20) ， 295 (313-H20) ， 164 (CuH160+)， 91(C7H7+) IR :v = 3390 (O-H，醇的伸縮振动)，3088， 3018 (C_H，芳香和烯的碳氢伸縮振动)， 2937， 2867 (C_H，脂肪族的碳氢伸縮振动)，2225 (C/C，炔的伸縮振动)，1052 (C-O，醇的伸縮 振动)，739 ( = C-H，芳香和烯的变形振动)
实施例2 15P ，16P-亚甲基-17a-(3-节氧基丙炔基)雄甾_6_烯_3 P ， 5 P ， 17 P -三醇
根据GWP1，使lOOg(O. 317mol)的3 P ， 5 P -双羟基-15 P ， 16 P -亚甲基-雄 甾_6-烯-17-酮与50. 9g(0. 349mol)的丙-1-炔-3-醇苄醚反应。 粗产物用700ml的甲苯重结晶。得到134. 5g(0. 291mol)的15P ，16P-亚甲 基-17a-(3-节氧基丙炔基)雄甾_6-烯-3|3 ，513 ，1713-三醇(92%理论产率)。
[a ]D20 =-120. 3° (CHC13， 12. 15mg每lml溶液，T = 20°C， d = 100mm)
'H-NMR (400MHz, CDC13) : S = 0. 35-0. 42 (1H， m， H-30exo) ， 0. 95 (3H， s， H-18)， 0. 96(3H，s，H-19) ， 1. 14(1H，ddd J = 6. 8Hz，3. 7Hz和3. 5Hz，H_30endo*) ， 1. 28-1. 35(lH，m， H-l 1 P ) ， 1. 38-1. 42 (1H， m， H_15) ， 1. 45—1. 51 (2H， m， H_l P ， H_2) ， 1. 50-1. 60 (3H， m， H-12 P ， H-ll a ， H-9) ， 1. 60-1. 65(1H， m， H_2) ， 1. 67—1. 73 (2H， m， H_16， H—12 a ) ， 1. 83—1. 89(1H， m， H-l a ) ， 1. 88-1. 97 (3H， m， both H_4， H-14) ， 2. 15-2. 19 (1H， m， H_8) ， 2. 25-2. 40， 2. 90-3. 10，
3. 05-3. 25 (3H，强宽峰，3倍OH) ， 4. 04-4. 07 (1H， m， H_3) ， 4. 28 (2H， s， H_22) ， 4. 62 (2H， s， H-23) ， 5. 49 (IH， dd J = 10. 0Hz和2. 8Hz， H_6) ， 5. 68 (IH， dd J = 10. 0Hz和1. 8Hz， H_7)， 7. 29-7. 36 (5H， m， H_25， H_26， H_27， H_28， H-29) 13C-NMR (400MHz, CDC13) : S = 8.90(CH2， C-30) ， 16. 25 (CH， C-15) ， 18. 05 (CH3，C-19) ， 18. 28(CH3， C-18) ，21. 12(CH2， C-ll) ，24. 73(CH2， C_l) ，27. 31(CH， C-16) ，27. 89(CH2， C-2) ， 36. 53 (CH， C_8) ， 38. 77 (CH2， C—12) ， 39. 12 (C， C—10) ， 40. 68 (CH2， C_4) ， 42. 86 (C， C—13)， 43. 99 (CH， C-9) ， 51. 27 (CH， C—14) ， 57. 59 (CH2， C—22) ， 67. 31 (CH， C_3) ， 71. 56 (CH2， C—23)， 75. 93 (C， C-5)， 79. 71(C， C-17)， 82.13 (C， C-21)， 88. 88(C， C-20) ，127. 93 (CH， C-27)， 128. 02 (CH， C-7)，128. 05(CH， C_26， C—28)，128. 44(CH， C_25， C—29)，134. 52(CH， C_6)， 137. 35 (C， C-24) MS(CI) :m/e = 480 (M+NH4)+， 462 (480_H20) ， 445 (M+H)+， 427 (445_H20)， 334(480-C10H100) ， 317 (462-C10H90) ， 299 (317-H20) ， 281 (299-H20) ， 244 (C17H240+)， 164(CUH160+)，91(C7H7+) IR:v = 3480， 3425cm—1 (0-H) ;3119， 3025cm—1 (C_H，芳香和烯的碳氢伸縮振动)； 2950cm—、C-H，脂肪族的碳氢伸縮振动)；2225cm—1 (C/C，炔的伸縮振动)；1055cm—1 (C_0，醇 的伸縮振动)。 —般操作程序2 (GWP2):式V化合物到式I化合物的氢化和Birch还原
277mmol的式V化合物溶解于924ml的二甲氧基乙烷中，用1.7重量X的Pd/ C(10%)处理。混合物先和氢气在2(TC和3bar的压力下反应。当氢气吸收完全后，加热反 应混合物到5(TC，继续搅拌到不再有气体吸收为止。过滤除去催化剂。滤液在-4(TC下定 量加入到由396ml 二甲氧基乙烷、699ml的朋3和至少1664mmol的锂制备的溶液中。接着， 406ml的甲醇分批加入。加热反应混合物到2(TC后，并加入到76ml乙酸在1320ml水中的 溶液内，进一步加入乙酸中和混合物，然后通过真空蒸馏除去二甲氧基乙烷和甲醇。分离产 生的固体，水洗，5(TC干燥。 —般操作程序3 (GWP3):式V化合物到式I化合物的氢化和氢化脱节基化根据GWP2制备的滤液通过蒸馏完全去除溶剂。蒸馏的残余物溶解于660ml的乙醇
中，加入2重量X的Pd/(0H)2/C(15-20X )。混合物和氢气在2(TC、3bar压力下反应。当氢
气吸收完全后，过滤分离出催化剂。加入660ml的水后，蒸馏出去乙醇。分离产生的固体，
水洗，5(TC干燥。 实施例3 6P，7P ;15P ，16P-二亚甲基-17a-(3-羟基丙基)雄甾烷-3P ，5P ，17P-三 醇(Ia): 使lOOg(O. 210mol)的，7P ; 15 P ， 16 P - 二亚甲基-17 a - (3-节氧基丙炔基) 雄甾烷-3P ，5P ，17P-三醇根据GWP2或者GWP3反应，得到81. lg(O. 208mol)的6P ，7P ; 1513 ，1613-二亚甲基-17a-(3-羟基丙基)雄甾烷-313 ，513 ，17P-三醇(99%理论产率)。
MS(CI) :m/e = 389 (M-H)+， 373 (M+H_H20)+， 355 (373_H20) ， 337 (355_H20)， 319(337-H20)。
权利要求
制备式I的17α-(3-羟基丙基)-17β-羟基类固醇的方法该包括如下步骤a)式III的17-酮类固醇其中R3是氢或者基团其中R30、R31、R32彼此独立的是氢、C1-C4烷基或者C1-C4烷氧基；R5是氢、羟基或者与R6一起形成双键；R6是氢，与R5或者R7一起形成双键；或者与R7一起形成α或β-CH2基团；R7是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4硫酰基；与R6一起形成双键或者α或β-CH2基团；R10是氢、甲基或者乙基；R13是甲基、乙基；R15是氢、C1-C4烷基，或者与R16一起形成-CH2基团或者双键；R16是氢或者与R15一起形成-CH2基团或者双键，在碱存在下与式IV的丙-1-炔-3-醇醚反应其中R40、R41、R42彼此独立的是氢、C1-C4烷基或者C1-C4烷氧基，形成通式V的化合物b)对化合物V的炔基官能团进行完全的催化氢化，和c)除去苄基保护基。FPA00001011143300011.tif,FPA00001011143300012.tif,FPA00001011143300013.tif,FPA00001011143300021.tif,FPA00001011143300022.tif
2. 根据权利要求l的方法，其中步骤a)中使用如下的式III化合物，其中 R5是氢或者羟基；R6是氢或者与R7 —起形成a或P -CH2基团； R7是氢或者a或P -CH2基团； R1Q是氢、甲基或者乙基； R"是甲基、乙基;R15是氢、Q-Q烷基，或者与R16 —起形成_CH2基团； R16是氢或者与R15 —起形成_CH2基团。
3. 根据权利要求1的方法，其是用于制备化合物la<formula>formula see original document page 3</formula>其中在步骤a)中化合物Ilia进行反应形成化合物Va，<formula>formula see original document page 3</formula>并进一步在步骤b)和c)中反应得到化合物I a。
4.根据前述任一项权利要求的方法，特征在于步骤a)中的丙-l-炔-3-醇醚是式IVa 的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>
5.根据权利要求3或4的方法，其是用于制备化合物Ia，<formula>formula see original document page 4</formula>其中在步骤a)中化合物Ilia在碱存在下与式IVa的丙_1_炔_3_醇醚反应，<formula>formula see original document page 4</formula>得到化合物Vb<formula>formula see original document page 4</formula>并进一步在步骤b)和c)中反应得到化合物I a。
6.式V的中间体<formula>formula see original document page 4</formula>其中取代基R3、 R5、 R6、 R7、 R1Q、 R13、 R15、 R16、 R4°、 R41和R42与权利要求1中的定义相同。
7.根据权利要求6的中间体，即式Va的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中取代基R3、 R4°、 R41和R42与权利要求1中的定义相同。
8.根据权利要求6或7的中间体，即式Vb的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中取代基R3与权利要求l中的定义相同。
9. 根据权利要求6至8之一的中间体，即613 ，713 ; 15 P ， 16 P - 二亚甲基17 a - (3_节 氧基丙炔基)雄甾烷-3P ，513 ，1713-三醇。
10. 制备式V中间体的方法<formula>formula see original document page 5</formula>其包括如下步骤a)式III的17-酮类固醇其中R3°、 R31、 R32彼此独立的是氢、CrC4烷基或者CrC4烷氧基； R5是氢、羟基或者与R6 —起形成双键；R6是氢，与R5或者R7 —起形成双键；或者与R7 —起形成a或P -CH2基团；f是氢、c「c;烷基、c「(；烷氧羰基、c「(；硫酰基；与Re—起形成双键或者a或p-ch:基团；r1q是氢、甲基或者乙基； r"是甲基、乙基;r15是氢、q-q烷基，或者与r16 —起形成_ch2基团或者双键； r16是氢或者与r15 —起形成_ch2基团或者双键， 在碱存在下与式IV的丙-1-炔-3-醇醚反应其中r4°、 r41、 r42彼此独立的是氢、crc4-烷基或者crc4-烷氧基。
11. 根据权利要求6的式V中间体用于制备式II化合物的用途。
12. 根据权利要求7的中间体V a用于制备屈螺酮的用途。
13. 根据权利要求8的中间体Vb用于制备屈螺酮的用途。
全文摘要
本发明涉及一种从式(III)的17-酮类固醇经由式(V)的中间体制备式(I)的17α-(3-羟基丙基)-17β-羟基类固醇的方法，其中基团R3、R5、R6、R7、R10、R13、R15、R16、R40、R41和R42的定义如说明书所述。
文档编号C07J53/00GK101743248SQ200880022168
公开日2010年6月16日 申请日期2008年6月27日 优先权日2007年6月28日
发明者C-C·黑泽尔霍夫, M·彼得森 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司