钯催化的末端炔类与芳基甲苯磺酸酯类的偶合反应方法

专利名称：钯催化的末端炔类与芳基甲苯磺酸酯类的偶合反应方法
技术领域：
本发明涉及式(I)化合物的区域选择性合成方法
其中Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 J和W如下面所述定义，它们可以用作制 备有价值的药学活性成分的中间体。
本发明涉及制备式(I)的各种多功能取代的芳基-l-炔类的高效的钯催 化的区域选择性方法，它采用芳基甲苯磺酸酯和末端炔为原料，在碱、双 配位基配体和质子溶剂存在下进行。
芳基-l-炔类作为关键合成中间体起到了重要作用。在有或无酸或碱或
过渡金属进行催化辅助下，式I的中间体的炔部分与各种亲电试剂或亲核
试剂的选择性反应的能力是本领域技术人员众所周知的。因此，芳基-l-炔 类是各类其它化合物的有价值的合成前体，例如吲哚类、苯并呋喃类、异
会啉类(isochinolines)、苯并噻吩类、异唾啉类、N-氧化物异喹啉类、苯乙 酮类、苯甲酸类、杂芳基-链烯基类、萘类、噌啉类、色烯酮类(chromenones) 和异香豆素类(isocoumarins)。另外，芳基-l-炔类是众所周知的药学活性成 分，多个才艮道证明了对各种生物学靶点的活性，同时，数种芳基-l-炔类正 在被研发或者已经作为药物上市(P. A. Philip, M. R. Mahoney, C. Allmer， J.Thomas, H. C. Pitot， G. Kim, R. C. Donehower, T. Fitch， J. Picus， C. Erlichman， J. Clin. Oncol. 2006， 19， 3069-3074; S. Veraldi， R. Caputo, A. Pacifico， K. Peris， R. Soda, S. Chimenti， Dermatology 2006, 212(3)， 235-237)。
背景技术：
16芳基-l-炔类的用途当然不仅限于上述应用。例如，众所周知的是，芳 基-l-炔类可以用于农业，例如作为除草剂、杀真菌剂、杀线虫剂
(nematicidals)、杀寄生虫剂、杀螨虫剂和杀节肢动物剂(arthropodicides)。 另夕卜，它们可以用作诊断试剂、液晶(liquid crystals),用于聚合物中。
在用于制备芳基-l-炔类的所有合成方法中，过渡金属催化的芳基和炔 基之间的C(sp)-C(sp"键的形成是目前最常见的方法(J. Tsuji，有机合成中 的名巴(Palladium in Organic Synthesis), Top. Organomet. Chem.; 2005, 第 14巻，Springer,柏林)。为此目的，已经研究出了多种过渡金属催化的芳 基离化物或芳基三氟甲磺酸酯与有机金属炔类之间的交联偶合反应的方 法，包括例如各类锌、锡、硼、铜、硅。与这些方法相比，把催化的和任 选的铜共同催化的作为前体的芳基卣化物或芳基三氟甲磺酸酯与非金属化 末端炔之间的交联偶合反应("Sonogashira偶合反应")已经被证明是用于 制备芳基-l-炔类的最有效和最直接的方法，因为末端炔可以无需转化为有 机金属衍生物使用。尽管存在多种Sonogashira反应的应用，但是，炔成 分的偶合对通常为芳基碘化物、芳基溴化物，最近也常用芳基氯化物和芳 基三氟甲磺酸酯。
最近，Buchwald等报道了芳基曱^^酸酯的用途(Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5993-5996)。然而，其中只公开了三个实施例甲苯-4-磺 酸4-氰基-苯基酯、曱苯-4-磺酸3-三氟甲基-苯基酯和5-(曱苯-4-磺酰基氧基)-间苯二酸二甲基酯，而且没有描述邻取代的芳基甲苯磺酸酯的方法。不仅 如此，而且还需要采用毒性溶剂C2HsCN，需要在8小时内向反应混合物中 緩慢加入炔成分以获得据报道的收率。因此，在回流的C2HsCN中釆用 3(:，2((:113€ 2作为催化剂、二环己基[2',4，，6'-三(1-甲基乙基)1，1'-联苯画2-
基卜膦(X-Ph0S)作为单配位基配体并且采用CS2C03作为碱的报道的方法的
应用范围似乎非常有限。
现在已经发现，所述缺点可以通过式I的芳基-l-炔类的直接的、催化 的、温和的、多用途的和区域选择性的合成方法加以避免。
在双配位基配体、把催化剂、碱和质子溶剂存在下，通过釆用式II的 芳基曱^璜酸酯和式III的末端炔作为原料可以达到该目的。双配位基配体的加入和质子溶剂的使用现在已经使得能够制备多种式 I的取代的芳基-l-炔类。另外，现在已经不再需要在较长的时间内緩慢加 入式III的炔成分。

发明内容
本发明提供了以式II的芳基甲M酸酯与式III的末端炔为原料的制 备式(I)的芳基-l-炔类的高效的钯催化的偶合反应方法，因此，提供了具有 良好的时间和成本效益的新的合成路线。双配位基配体的加入和质子溶剂 的使用现在已经使得能够制备多种式I的取代的芳基-l-炔类。
本发明的优点是该方法中式I化合物能够在催化的、温和的以及常规 的适合于取代的芳基-l-炔类的合成的反应条件下进行制备，其中式II的芳 基甲苯磺酸酯可以容易且廉价地获自相应的酚，并且该酯是稳定的，通常
为结晶固体并且便于纯化中间体。因此，该方法非常具有时间和成本效益。 另外，反应条件适合于多种官能团和多种原料，这些官能团和原料非常容 易得到，甚至可获自商业。
<formula>formula see original document page 18</formula>本发明还涉及制备式I化合物和/或式I化合物的所有的立体异构体和/
盐的方法
<formula>formula see original document page 18</formula>其中
J为共价键；
-(Ci-C6)-亚烷基，其中亚烷基为未取代的或彼此独立被R6单-、二-或三取^;-(C3-Cs)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此互相独立被R14单-、 二-或三取代；
-(C6-Cl4)-芳基，其中芳基为未取代的或彼此独立被R13单次、二次、 三次或四次取4戈；或
-(C4-Ci4)-杂芳基，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R13单次、 二次、三次或四次取^; W为氢原子，
-(Cl-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被R6单-、二-或三 取代；
-(C3-Cs)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此独立被R6单-、二-或三取4戈；
-(C6-Ci4)-芳基，其中芳基为未取代的或彼此独立被R6单次、二次、 三次或四次取^;或
-(C4-Ci4)-杂芳基，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R6单次、 二次、三次或四次取4戈； Rl、 R2、 R3、 R4、 R5和R6 4皮此独立为相同或不同的，为
a) 氢原子，
b) 《C1-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1 - 3次，
c) 卤素，
d) 苯基氧基-，其中苯基氧基为未取代的或被R13取代1 - 3次，
e) -(Ci-C3)-氟烷基，
f) -N(R15)-(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1 - 3
次，
g) -(0:6-(:14)-芳基，其中芳基为未取代的或彼此独立被R13单次、
二;欠、三次或四次取4戈，
h) -(€4-<:14)-杂芳基，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R13单
次、二次、三次或四次取4戈，
i) -(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或彼此独立被R13
19单次、二次、三次或四次取讦戈，
j)3-7元环基，含有l、 2、 3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其 中所述环基为未取代的或彼此独立被R13单次、二次、 三次或四次取4戈，
k)一OCF3，
1) -0-(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1 - 3次，
m) -N02,
n) -CN，
o) -OH，
p) C(0)-R15，
q) -C(0)0-R16，
r)-C(0)-N(R16)-R12，
s) -N(R16)-R12，
t) N(R15)-S02-R15，
v) -S-R15,
w)-SOn-R15,其中n为l或2， x) -S02-N(R16)-R12或 y)-Si(R16)(R16)-R12，或 Rl和R2、 R2和R3、 R3和R4或R4和R5与它们所连接的原子一起形成 5-8元环，含有至多0、 1、 2、 3或4个选自氮、石克或氧的杂原子， 其中所述环为未取代的或被R14取代1、 2、 3或4次， R15为氢原子、-((^1《3)-氟烷基或-(Ci-C6)-烷基， R16和R12 4皮此独立为相同或不同的，为
a) 氢原子，
b) -(Ci-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此互相独立被R13单-、
二-或三取^，
c) -(:(0)-((^誦€4)-烷基，
d) -(€6《14)-芳基-,其中芳基为未取代的或彼此互相独立被R13单-、二-或三取代，
e) -(C4-Ci4)-杂芳基，其中杂芳基为未取代的或彼此互相独立被R13 单-、二-或三取代， R13为卣素、-N02、画CN、 =0、 -OH、 -(Ci画Cs)画烷基、-(Ci-Cs)画烷氧基、 -CF3、苯基氧基-、-C(0)-R15、 -C(0)-0-R17、 -C(0)-N(R17)-R18、 -N(R17)-R18、 -N(R15)-S02-R15、 -S-R15、画SOn画R15(其中n为1或 2)、 -S02-N(R17)-R18-、 -(〔6-(:14)-芳基(其中芳基为未取代的或彼此 互相独立被R14单-、二-或三取代)、《C4-C14)-杂芳基(其中杂芳基为 未取代的或彼此互相独立被R14单-、二-或三取代)、《C3-C8)-环烷 基(其中所述环烷基为未取代的或彼此互相独立被R14单-、二-或三 取代)或3-7元环基(含有至多1、 2、 3或4个选自氮、硫或氧的杂原 子，其中所述环基为未取代的或彼此互相独立被R14单-、二-或三取
代)，
R14为卣素、-OH、 =0、 -CN、 -CF3、 -(Ci-Cs)-烷基、-(Ci-C4)-烷氧基、 -N02、 -C(O)-OH、画CN、 -NH2、 C(O)-O-(C1-C4)-烷基、國(Ci-Cs)-烷基磺酰基、-C(0)-NH画(Ci-C8)-烷基、-(:(0)-]\画[(<:1《8)-烷基2、 C(0)-NH2 、-S-R15 、-N(R15)-C(0)-NH-(Ci-C8)-烷基或 一N(R15)-C(0)-N- [(C 1 -Cs)-烷基2,
R17和R18^皮jH^f虫立为相同或不同的，为
a) 氢原子，
b) -(Ci-C6)-烷基，
c) -(C6-Cm)-芳基-或
d) -(C4-Ci4)-杂芳基， 所述方法包括使得式II化合物<formula>formula see original document page 21</formula>
其中R1、 R2、 R3、 R4和R5如式I所定义，并且R7、 R8、 R9、 R10和R11为
a) 氢原子，
b) -(Ci-C4)-烷基，
c) 卤素，
d) -(Ci-C3)-氟烷基，
e) OCF3，
f) -N02，
g) -CN,
h) -OH，
i) -C(0)-R15，
j) -C(O)匿0-R16, k)-C(0)-翠16)-R12, 1) N(R16)-R12，
m)-SOn-R15，其中n为l或2，或 n) S02-翠16)画R12, 与式III4匕合物反应
其中J和W如式I所定义，
该反应在把催化剂、碱、双配位基配体和质子溶剂存在下进行，获得式I 化合物，并且
任选将式I化合物转化为其为生理学上可耐受的盐。
2)本发明还涉及制备式I化合物的方法，其中 J为共价键；
画(Ci-C6)-亚烷基，其中亚烷基为未取代的或彼此独立被R6单-、二-或三取代；
-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此互相独立被R14单-、 二-或三取代；
苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R13单次、二次、三次或四次取^;或
-(C4-CM)-杂芳基，其中杂芳基选自吖咬基、氮杂吲哚(lH-吡咯并吡啶 基)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸基、氮杂萆基、氮杂环丁烷基、苯并 咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并瘗吩基、苯并 I唑基、苯并 噻唑基、苯并三峻基、苯并四唑基、苯并异^恶唑基、苯并异噻唑基、 啼唑基、4aH-呻唑基、^啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、 十氢会啉基(decahydrochinolinyl)、 4，5-二氢巧悉唑啉基、二巧悉唑基、二喷' 溱基、1，3-二氧戊环基、1，3-间二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4喁噻 嗪基、6H-l,5,2-二噻唤基、二氢呋喃并[2，3-b-四氢呋喃基、呋喃基、 呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、茚满基、1H-吲唑基、二氢吲 哚基、中氮茚基、吲味基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡 喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异会啉基、异噻唑基、 异噻唑垸基、异噻唑啉基、异 恶唑基、异 恶唑啉基、异巧恶唑烷基、2-异喁唑啉基、酮哌溱基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异会啉基、噁 二唑基、1，2，3-嗜、二唑基、1，2，4-5悉二唑基、1,2，5-嗜、二唑基、1，3，4-嗜、二 唑基、1，2-氧杂-硫杂环庚基(thiepanyl)、 1,2-氧硫杂环戊基、1，4-氧氮 杂环庚基、1，4-氧氮杂萆基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、噁 唑烷基、W恶唑啉基、、瑪唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、菲咬基、 邻二氮杂菲基、汾噪基、吩塞。秦基、吩^恶噻基(phenoxathiinyl)、吩^悉 嗪基、2,3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌咬基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、 吡唤基、吡唑烷基、p比喳啉基、吡唑基、峻唤基、吡啶并？恶唑基、吡 咬并。米唑基、吡咬并噢唑基、吡p定基(pyridinyl)、 p比^&(pyridy 1)、嘧 咬基、他咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-p比咯基、p比咯基、会唑 啉基、奮啉基、4H-奮溱基、喹喔啉基、查宁环基、四氢呋喃基、四氢 异会啉基、四氢奮啉基、四氢吹喃基、四氢吡喃基、四氢吡淀基、四 氢噻吩基、四噪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1，2，4-瘗二唑基、1,2,5-塞二喳基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1,3-噻嗪基、1,4-噻溱基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻 吩基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并^悉唑基、噻吩
23并咪哇基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉基、苯硫酚基(thiophenolyl)、噻 吩基、噻喃基、1，2，3-三溱基、1,2，4-三溱基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑 基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和站吨基， 为未取代的或彼此独立被R13单次、二次、三次或四次取代； W为氢原子，
-(Ci-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被R6单-、二-或三 取代；
-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此独立被R6单-、二-或三取代；
苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R6单次、二次、三次或四 次取4戈；或
-(€4-<:14)-杂芳基，其中杂芳基为如上文所定义，为未取代的或彼此 独立纟皮R6单次、二次、三次或四次取^f戈； Rl、 R2、 R3、 R4、 R5和R6彼此独立为相同或不同的，为
a) 氢原子，
b) -(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1 - 3次，
c) 卤素，
d) 苯基氧基-，其中苯基氧基为未取代的或被R13取代1 - 3次，
e) 画(Ci-C3)-氟烷基，
f) -N(R15HCkC4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代l-3
次，
g) 苯基，其中苯基如上文所定义，为未取代的或彼此独立被R13单
次、二次、三次或四次取fC，
h) -(C4-CM)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，为未取代的或彼此
独立^皮R13单次、二次、三次或四次取4戈，
i) -(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或彼此独立被R13
单次、二次、三次或四次取代， j) 3-7元环基，选自氮杂萆、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮丙啶(azirine)、 1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂革、1，3-二氮杂萆、1,4-二氮杂萆、二氮杂环丙烷、二氮丙啶、二噁唑、二喷、嗪、间二 氧杂环戊烯、1，3-间二氧杂环戊烯(dioxolene)、 1，3-二氧戊环、 呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异瘗唑、异噻唑烷、异瘗唑啉、 异噁唑、异噍唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、酮吗啉、酮哌溱、 吗啉、1，2-氧杂-硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧杂氮杂 环庚烷、1，2-噁,、1，3-噁溱、1，4-噁溱、噁唑、氧杂氮杂环丙 烷、氧杂环丁烷、氧杂环丙烷、哌溱、哌啶、吡喃、吡溱、吡 峻、吡峻啉、吡峻烷、^i/秦、p比咬、嘧咬、吡咯、吡咯坑、p比 p各烷酮、p比咯啉、四氢吹喃、四氬p比喃、四氢p比咬、四唤、四 唑、蓬二嗪、噻二唑、1，2-瘗溱、1，3-噻唤、1，4-瘗噪、1，3-噢唑、 噢唑、噻唑烷、噻唑啉、瘗吩基、硫杂环丁烷、硫代吗啉、噻 喃、1，2，3-三療、1，2，4-三唤、1，3，5-三嚷、1,2,3-三哇或1，2,4-三 哇，为未取代的或彼此独立被R13单次、二次、三次或四次取 代， k)一OCF3，
1)匿0-(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1 - 3次，
m) -N02,
n) -CN，
o) -OH，
p) -C(0)R15，
q) -C(0)-0-R16，
r) -C(0)-N(R16)-R12，
s) N(R16)-R12，
t) -N(R15)-S02-R15，
v) -S-R15,
w)-SOn-R15，其中n为l或2， x) -S02-翠16)-R12或 y)-Si(R16)(R16)-R12，或Rl和R2、 R2和R3、 R3和R4或R4和R5与它们所连接的原子一起形成苯基环，其中苯基为未取代的或被R14取代，R15为氢原子、-(Ci-C3)-氟烷基或-(Ci-C6)-烷基，R16和R12 4皮此独立为相同或不同的，为
a) 氢原子，
b) -((:1《4)國烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被Rl3单-、二画
或三取代，
c) -(:(0)画(<:1《4)-烷基，
d) 苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R13单-、二-或三取代，
e) —(C4-d4)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，为未取代的或彼此
独立被R13单-、二-或三取代，
R13为F、 Cl、 -CN、 =0、 -OH、 -(CpC8)-烷基、画(Ci-C8)-烷氧基、-CF3、苯基氧基國、-C(0)-R15 、 -C(0)-0-R17 、 C(0)-翠17)-R18 、N(R17)-R18 、 -S02-N(R17)-R18 、 -N(R15)-S02-R15 、 -S-R15 、-SOn-R15(其中n为1或2)、苯基(其中苯基为未取代的或彼此互相独立被R14单-、二-或三取代)、-(C4-Ci4)-杂芳基(其中杂芳基如上文所定义，为未取代的或彼此互相独立被Rl4单-、二-或三取代)、-(C3-C6)-环烷基(其中所述环烷基为未取代的或彼此互相独立被R14单-、二-或三取代)或3-7元环基(其如上文所定义，为未取代的或彼此互相独立^皮RM单-、二-或三取代)，
R14为F、 Cl、 -OH、 =0、 -CN、 -CF3、 (Ci-Cs)-烷基、(C1岡C4)-烷氧基、-C(O)-OH、 -CN、 -NH2、 C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-(Ci-Cs)-烷基磺酰基、-C(0)-NH2、 -C(O)-NH-(Ci-Cs)画烷基、-C(O)-N画[(Ci-Cs)-烷基2 、 -S-R15 、 -N(R15)-C(0)-NH-(Ci-Cs)- 烷基或-N(R15)-C(0)-N- [(C ! -Cs)-烷基2 ，
R17和R18 4皮此独立为相同或不同的，为
a) 氢原子，
b) -(Ci-C4)-烷基，
26C)苯基或
d)-(C4-Cw)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，R7、 R8、 R9、 R10和R11为
a) 氢原子，
b) -(CpC4)-烷基，
c) 卤素，
d) -(Ci-C3)-氟烷基，
e) -0-CF3，
f) -N02,
g) -CN,
h) -OH，
i) -C(0)-R15，
j) -C(0)-0-R16，k)-C(0)-N(R16)-R12，1) -乖16)-R12，
in)-SOn-R15，其中n为l或2，或
n)岡S02-翠16)-R12。3)本发明还涉及制备式I化合物的方法，其中J为共价键、-(C"C6)-亚烷基(其中亚烷基为未取代的或彼此独立被R6单-
或二取代)、环己烯基、环己基、苯基(其中苯基为未取代的或彼此独
立被R13单-或二取代)或噻吩基，W为氢原子、-(<:1^4)-烷基(其中烷基为未取代的或彼此独立被R6单-或
二取代)、环己烯基、环己基、苯基(其中苯基为未取代的或彼此独立
被R6单-或二取代)或派吱基，Rl、 R2、 R3、 R4、 R5和R6彼此独立为相同或不同的，为
a) 氢原子，
b) -(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代一次，d) 氯，
e) -CF3,
f) -]\(1^15)-(<:1《4)-烷基，
g) -0-CF3，
h) -0-(Ci-C4)-烷基，
i) -CN，j) OH，k)-C(0)-R15,l)-C(0)-0-R16，或m)-N(R16)画R12，或
Rl和R2、 R2和R3、 R3和R4或R4和R5与它们所连接的原子一起形成
苯基环，其中苯基为未取代的或被-CN取代，R15为氢原子或-(Ci-C4)-烷基，R16和R12彼》匕独立为相同或不同的，为
a) 氢原子，
b) -(Ci-C4)-烷基，或
c) 《(0)-((:1《4)-烷基，R13为F、 Cl、 CN或-N(R17)-R18，R14为F、 C1或-CN，
R17和R18彼此独立为相同或不同的，为氢原子或-(Ci-C4)-烷基，并且R7、 R8、 R9、 R10和R11彼此独立为相同或不同的，为氢原子或甲基。
4)本发明还涉及制备式I化合物的方法，其中所述化合物为N-(2-庚-l-炔基-苯基)-乙酰胺，N-(2-环己-l-烯基乙炔基-苯基)-乙酰胺，N-(2-漆吩-3-基乙炔基-苯基)-乙酰胺，N-(L苯基乙炔基-苯基)-乙酰胺，N- [2-(4-氨基-苯基乙炔基)-苯基]-乙酰胺，N-2-(3-二乙基氨基-丙-l-炔基)-苯基]-乙酰胺，
284-(3-二乙基M-丙-1-炔基)-3-甲基-苯甲酸酯，
3- 乙酰基氨基-4-庚-l-炔基-苯甲酸甲酯，1-(4_庚_1_炔基_3_曱氧基-苯基)-乙酮，1-(_3_甲氧基-4-(5-苯基-戊-1-炔基)-乙酮，l一(4-环己-l-婦基乙炔基-3-甲氧基-苯基)-乙酮，l+4-(3，4-二甲氧基-苯基乙炔基)-3-甲氧基-苯基]-乙酮，l-(5-苯基-戊-l-炔基)-3-三氟甲基-苯，
1 -环己基乙炔基-3-三氟甲基-苯，
1- 环己-l-烯基乙炔基-3-三氟甲基-苯，
4- (5-苯基-戊-l-炔基)-苯曱醛，4-庚-l-炔基-苯甲醛，
4-环己-1 -烯基乙炔基-苯甲醛，
4-己-l-炔基-节腈，
4-(4-哌咬-l基-苯基乙炔基)-千腈，
4-(3-二乙基氨基-丙-l-炔基)-千腈，
1(4-庚-1-炔基)-苯基)-乙腈，-乙腈，1 -庚-1 -炔基-4-三氟甲氧基-苯，
2- (5-苯基-戊-l-炔基)-4-三氟曱氧基-苯，1 -环己-1 -烯基乙炔基-4-三氟甲氧基-苯，
1 ，2-二甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯，4-(4-三氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯基胺，l-氯代-3-氟-5-庚-l-炔基-苯，1 -氯代-3-氟-5-苯基乙炔基-苯，1 -氯代-3-氟-5-庚-1 -炔基-苯，l-氯代-3-氟-5-苯基乙炔基-苯，4-(5-氰基-戊-1-炔基)-3-甲氧基-苄腈，4-(3-二乙基絲-丙-1-炔基)-3-甲氧基-苄腈，
6-(6-羟基-己-1-炔基)-萘(113口1^316116)-2-甲腈或
296-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-萘-2-曱腈。
本发明方法中使用的质子溶剂必须是溶剂，其中式II和III化合物、 把催化剂、碱和双配位基配体是可溶的或者是至少部分可溶的，在方法条 件下是相容的和化学惰性的，不含有作为杂质的氧。
所述质子溶剂的实例为水、甲醇、乙醇、三氟乙醇、正-丙醇、异-丙醇、正-丁醇、异-丁醇、叔-丁醇、叔-戊醇、异-戊醇、2-甲基-2-丁醇、
2- 三氟甲基-2-丙醇、2，3-二甲基-2-丁醇、3-戊醇、3-曱基-3-戊醇、2-甲基-3-戊醇、2-曱基-2-戊醇、2，3-二甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-曱基-2-己醇、
3- 己醇、环丙基甲醇、环丙醇、环丁醇、环戊醇、环己醇。优选的溶剂为 异-丁醇、叔-丁醇、2-甲基丁-2-醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇。最优 选叔-丁醇。
本发明方法中使用的碱为碱性有机或无机化合物，作为质子受体，不 会抑制所使用的钯的催化活性。适当的此类碱为例如碳酸盐、磷酸盐、氟 化物、醇盐和氢氧化物，它们具有适当的金属作为相反离子。碳酸盐和磷 酸盐为本发明方法中优选的碱。碳酸钾或碳酸铯为优选的碱，特别是礴酸 钾。
碱通常较式II化合物的芳基-l-曱苯磺酸酯适度过量使用。较式II化 合物的芳基-l-甲^^酸酯过量使用的范围为1.5至4倍。碱超过式II化合 物的芳基-l-甲笨璜酸酯的3倍量使用是有益的。
本方法中使用的4巴催化剂可以选自下列种类Pd-链烷酸盐、Pd-链烷 酸盐复合物、Pd-丙酮酸盐、Pd-卣化物、Pd-卣化物复合物、Pd-膦复合物。 代表性的实例包括但不限于(前提是该催化剂不含单膦基-联苯基衍生物作 为配体)乙酸把(ll)、三氟乙酸钯(II)、六氟乙酰基丙酮酸钇(II)、溴化钯(II)、
氯化把(n)、 ；^f匕4巴(n)、硝酸钇(n)、乙酰乙酸钇(ii)、 二氯-二-乙腈钯(ii)、
四(三苯膦)钇(0)、反式-二(p-乙酸离子(acetato))二[o-(二-o-甲苯基膦基)千基l
二4巴(n)、三(二亚节基丙酮)二钯(o)、三(二亚节基丙酮)二钯(o)氯仿加合物、
氯化钽(II)、 2，2'-二(二苯基膦基)-1，1'-联萘基氯化钯(11)、乙酰基(2'-二-叔-
丁基膦基-i，i'-联苯-2-基)钯(n)、 (1，2-二(二苯基膦基)乙烷)-二氯化钯(n)、
二[l，2-二(二苯基膦基)乙烷]把(O)、 [(2S，3S)-二(二苯基膦基)丁烷][T]3-烯丙基高氯酸把(H)、 1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基(1，4-萘醌)钯(0)二聚 物、^^'-1，3-二(二-异-丙基膦基)丙烷[P-l，3-二(二-异-丙基膦基)丙烷钯 (0)、 2-(二甲基氨基)二茂铁-l-基-氯化钯(II)二降冰片基(dinorbornyl)膦复合 物、氯代(二-2-降冰片基膦基)(2-二甲基氨基甲基二茂铁-1-基)钯(11)、 l，l'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化物钯(II)、 二氯代l，l'-二(二苯基膦基)二茂铁
钯(II)二氯甲烷加合物、二氯代((S)-N,N-二曱基-l-((R)-2-(二苯基膦基)二茂 铁基)乙基胺)-钯、(l，l'-二(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)、 [(2S)-l-[(lS)-l-[二(l，l-二甲基乙基)膦基-KP乙基卜2-(二苯基膦基-KP)二茂 铁二氯化钯、[(2S)-l-[(lS)-l-[二(l，l-二曱基乙基)膦基-kp乙基]-2-(二苯基 膦基-KP)二茂铁H三(2-甲基苯基)膦]钯、[(2R)-l-[(lR)-l-[二(l，l-二甲基乙
基)-麟基-kP]乙基]-:2-(二环己基膦基-kp)二茂铁[三p-甲基苯基)膦H巴。优 选的催化剂为乙酸把(II),特别是三氟乙酸钽(II)。
钯催化剂通常使用的量为式II化合物的芳基-l-甲笨璜酸酯的0.1至30 摩尔百分比的范围内。钇催化剂的有益的量为式II化合物的芳基-l-甲M 酸酯的1至9摩尔百分比的范围内。
本方法中使用的配体为二配位基膦配体，可以选自下列化合物，包括 但不限于(+/-)-2，2'-二(二苯基膦基)-1，1'-联萘、(9，9-二甲基-9h-咕吨-4，5-二基)二[二苯基膦]、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基 膦、1，2-二(二苯基膦基)乙烷、(2S，3S)-(-)-二(二苯基膦基)丁烷、1，3-二(二苯 基膦基)丙烷、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基卜乙基二-叔-丁基膦、 (R)-(+)-l，l，- 二 ( 二苯基膦基)-2,2'- 二 (N，N- 二异丙基氨基)二茂铁、 (S，S)-l-[l-(二-叔-丁基膦基)乙基-2-(二苯基膦基)二茂铁、(lR，2R)-(+)-l，2-二氨基环己烷-N,N，-二(2-二苯基膦基-l-萘甲酰基(naphtoyl)、 (-)-l，2-二 ((2S,5S)-2，5-二异-丙基磷酰基(phospholano))-苯、二[(2-二苯基膦基)苯基] 醚、(S)-(-)-2,2'-二(二-对-甲苯基膦基)-l，l'-联萘(binaphyl)、 4,5-二(二(3，5画 二(三氟曱基)苯基)-膦基)-9，9-二曱基咕吨、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二(3,5-二-三氟 曱基苯基)-膦基)二茂4A&乙基二环己基膦、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二(3，5-二-三氟 甲基苯基)膦基)二茂4錄]乙基二(3，5-二曱基苯基)膦、2，2，-二[(2，，4，，6，-三异 丙基)二环己基膦基]-联苯、2，2'- 二(二-叔-丁基膦基)联苯、5-二曱苯基)膦基苯基)-二茂铁基]乙基二(3，5-二甲 苯基)膦、(R)-(-)-l-(S)-2-(二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基乙基 二环己基膦、(R)-(+)-l-(R)-2-(2'-二(3，5-二曱基-4-曱氧基苯基)膦基苯基) 二茂4植]乙基二(二-3，5-三氟甲基苯基)膦、(R)-(-H-[(S)-2-(二环己基膦基)-二茂铁基乙基二-叔-丁基膦、(R)-(-)-l-[(S)-:2-二0-三氟甲基苯基)-膦基)二 茂铁基]乙基-二-叔-丁基膦、(l，l'-二茂铁二基)-苯基膦、(R)-(+)-l，l'-二(二 苯基膦基)-2，2'-二(N，N-二异丙基氨基)二茂铁、1，2，3，4，5-五苯基-1'-(二-叔-丁基膦基)-二茂铁、(S)-(+)-l-(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基I乙基二-叔-丁基 膦、(R)-(-)-l - [(S)-2-( 二苯基膦基)二茂铁基乙基二-叔-丁基膦、 (S)-(+)-l-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基乙基二苯基膦、l,l'-二(二-异-丙 基膦基)二茂4失、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二环己基膦基)-二茂铁基乙基二苯基膦、 (S)-(+)-;l-[(R)-2-( 二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、 (R)-(-)-l-[(S)-2-( 二环己基膦基)二茂铁基乙基二环己基膦、 (R)-(-)-l-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基乙基二环己基膦、l，l'-二(二-叔-丁基 膦基)二茂铁、(-)-(R)-l-((S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基)乙基甲醚、 (+)-(S)-l-((R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基)乙基甲醚、(+)-(S)-N,N-二甲基 -1-((1^)-1'，2-二(二苯基膦基)二茂铁基)乙基胺、(+)-(S)-N，N-二甲基 -l-((R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基)乙基胺、l,l，-二(二苯基膦基)二茂铁。
最有利的双配位基配体如l-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁 基膦、l-[2-(二苯基膦基)二茂铁基乙基二-叔-丁基膦尤其是可以与自身不 携有膦的钯源组合使用，所述钯源为例如二氯-二-乙腈钯(II)、溴化钯(II)、 珙化钇(II)、乙酸钯(II)、三氟乙酸4巴(H)、三(二亚节基丙酮)二钯(O)、氯化 把(II)。最优选的双配位基配体为l-[2-(二环己基膦基)二茂铁基乙基二-叔 -丁基膦。
膦配体通常使用的量为式II化合物的芳基-l-甲笨璜酸酯的0.1至60 摩尔百分比的范围内。膦配体的有益的量为式II化合物的芳基-1-甲 酸 酯的1至IO摩尔百分比的范围内。使用的瞵配体与钯源的最有益的比在 1.5至3的范围内，特别是2.3的比例。
本方法在60。C至150。C的温度范围内进行。常用温度为约70。C至
32100°C。本方法通常在排除空气的情况下进行，例如在氩气或氮气环境中于 大气压下进行。本发明进行的时间在3 - 48小时的范围内。
每一个方法的进程可以根据本领域技术人员已知的方法进行监测，像 例如薄层硅胶色i普法、气相色谱法、核磁共振法、红外光谱法以及配备紫 外检测或质谱的高效液相色谱法。优选薄层硅胶色语法和配备质谱的高效 液相色语法(HPLC)。
用于本发明方法所获得的化合物的分离和纯化的方法是本领域技术人 员众所周知的，例如通过含有珪藻土的短柱过滤、含水处理(aqueous work-up)、有机溶剂萃取、蒸馏、结晶、珪胶色谱以及正相或反相高效液 相色谱(HPLC)。优选的方法包括但不限于那些举例说明的。
本文中使用的术语烷基特别包括饱和基团以及不饱和基团，后者含有 一或多个(例如1、 2或3个)双键和/或三键。所有这些表述也可以应用于在 其它基团上以取代基存在的烷基，例如在烷氧基、烷氧基羰基或芳烷基中 存在的烷基。"-(Ci-C8)-烷基"或"-(Ci-C8)-亚烷基"的实例为含有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7或8个碳原子的烷基，为曱基、亚曱基、乙基、亚乙基、丙基、 亚丙基、丁基、亚丁基、戊基、亚戊基、己基、庚基或辛基，包括所有这 些基团的正-异构体，还包括异丙基、异丁基、l-甲基丁基、异戊基、新戊 基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲-丁基、tBu、 叔-戊基、仲-丁基、叔-丁基或叔-戊基。
不饱和烷基为例如链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、 2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基，或为例如炔基，例如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基) 或2-丁炔基。当烷基被取代时，它们也可以是不饱和的。
术语"-(C3-C8)-环烷基，，可以理解为是含有3、 4、 5、 6、 7或8个环碳 原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基， 它们也可以是被取代的和/或不饱和的。不饱和的环烷基(例如，环戊烯基 或环己烯基)可以通过任何碳原子连接。
术语"-(C6-Cw)-芳基"可以理解为是指在环中含有6-14个碳原子的
芳族烃基。-(<:6-(:14)-芳基的实例为苯基，萘基，例如l-萘基和2-萘基，
33联苯基，例如2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基，蒽基或芴基。联苯基、萘 基，特别是苯基为优选的芳基。
术语"-(C4-d4)-杂芳基，，是指单-、二-或三环系统，其中4-14个环碳 原子中的一或多个被杂原子例如氮、氧或硫所代替。实例为吖t基、氮杂 吲咮基(1H-吡咯并吡M)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸基、氮杂萆基、氮 杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并5悉 唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异喷、唑基、苯并异噻 唑基、^t唑基、4aH-呼唑基、呼啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、 十氢壹啉基、4，5-二氢噁唑啉基、二喁唑基、二噁溱基、1,3-二氧戊环基、 1，3-间二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[1,3,4？恶噻嗪基、6H-l，5，2-二噻溱基、 二氢呋喃并[2，3-bj-四氢呋喃基、呋喃基、咬咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、 咪唑基、茚满基、1H-吲唑基、二氢吲味基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚 基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲 哚、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁唑 啉基、异噍唑烷基、2-异噁唑啉基、酮艰唤基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、 八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1,2,5-^二 唑基、1，3,4- 恶二唑基、1，2-氧杂-硫杂环庚基、1，2-氧硫杂环戊基、1，4-氧 氮杂环庚基、1,4-氧杂氮杂革基、1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基、1，4-噍嗪基、噁 唑烷基、喁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、菲淀基、邻 二氮杂菲基、吩溱基、吩瘘溱基、吩鳴漆基、吩^恶噪基、2,3-二氮杂萘基、 哌溱基、哌咬基、蝶梵基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉 基、他喳基、吡唑并[3，4-b吡淀、p达"秦基、吡淀并？恶唑基、吡淀并咪唑基、 吡，定并蓬哇基、吡咬基、吡^基、嘧t基、吡p各烷基、吡咯烷酮基、吡p各 啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、会啉基、4H-查溱基、喹喔啉基、 查宁环基、四氢吹喃基、四氢异奮啉基、四氢会啉基、四氢呋喃基、四氢 吡喃基、四氢吡咬基、四氢噻吩基、四嚷基、四唑基、6H-l，2，5-噻二"秦基、 1，2，3-噻二唑基、1，2，4-漆二唑基、1，2，5-塞二哇基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、 1，2-噢"秦基、1,3-漆唤基、1，4-噻嚷基、1,3-噻唑基、噻唑基、漆唑烷基、噻 唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、瘗吩并噻唑基、噻吩并喁唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉基、苯硫酚基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2,3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和咕吨基。
术语"3 - 7元环基"(含有1、 2、 3或4个杂原子)是指杂环结构，它可 以衍生自下列化合物，例如
氮杂萆、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮丙啶、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮 杂萆、1，3-二氮杂革、1,4-二氮杂萆、二氮杂环丙烷、二氮丙啶、二噁唑、 二巧悉療、间二氧杂环戊烯、1，3-间二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、呋喃、咪 唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异喷、唑、异^悉唑啉、 异 恶唑烷、2-异 悉唑啉、酮吗啉、酮哌溱、吗啉、1，2-氧杂-硫杂环庚烷、 1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧杂氮杂环庚烷、1，2-噁嗪、1，3-喁嗪、1，4-噁嗪、 喁唑、氧杂氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、氧杂环丙烷、旅溱、哌啶、吡喃、 吡、秦、吡唑、p比哇啉、p比喳烷、歧"秦、吡，定、嘧咬、吡P各、吡咯烷、吡咯 烷酮、吡p各淋、四氢吹喃、四氢p比喃、四氢p比咬、四"秦、四唑、噢二"秦、 漆二唑、1,2-噢"秦、1，3-塞噪、1，3-漆唑、漆唑、漆唑烷、噢唑琳、 噻吩基、硫杂环丁烷、硫代吗啉、噻喃、1，2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三 噪、1,2，3-三唑或1，2，4-三唑。
3-7元单环基团可以通过任何环碳原子连接，在氮杂环的情况下，通 过任何适当的环氮原子连接。因此，例如，吡咯基可以是l-吡咯基、2-吡 咯基或3-吡咯基，吡咯烷基可以是吡咯烷-1-基(=吡咯烷子基)、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基，吡咬基可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，哌啶 基可以是哌啶-1-基(=哌啶子基)、派淀-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，呋喃 基可以是2-呋喃基或3-呋喃基，噻吩基可以是2-噻吩基或3-噻吩基，咪唑 基可以是咪唑-l-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基，1,3-喁唑基可以是 1，3- 恶唑-2-基，1，3- 恶唑-4-基或1，3-5恶唑-5-基，1，3-塞唑基可以是1，3-塞唑 -2-基、1,3-噻唑-4-基或1,3—噻唑-5-基，嘧咬基可以是嘧啶-2-基、嘧咬-4-基(=6-嘧^^)或5-嘧咬基，派溱基可以是派溱-1-基(=派溱-4-基=哌嗪子基) 或旅唤-2-基。
术语"R1和R2、 R2和R3、 R3和R4或R4和R5与它们所连接的原子一起形成含有至多0、 1、 2、 3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的5-8-元环，，是指可以衍生自下列化合物的基团例如氮杂萆、氮丙啶、氮杂环辛 烷(azocane)、氮杂环辛烷-2-酮、环庚基、环己基、环辛基、环辛烯、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂萆、1，3-二氮杂革、1，4-二氮杂萆、[1，2]二氮杂环 辛-3-酮、[1，3]二氮杂环辛-2-酮、[1，4]二氮杂环辛烷、二噁嗪、二噁唑、[1,4] 二氧杂环辛烷(dioxocane)、 1，3-二氧戊环、间二氧杂环戊烯、1，3-间二氧杂 环戊烯、呋喃、咪唑、咪唑烷、咪唑啉、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、 异噻唑、异噁唑、异嗎唑烷、异鳴唑啉、2-异噁唑啉、酮吗啉、酮派溱、 吗啉、1，2-氧杂-硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧杂氮杂环庚烷、1，2-5悉 嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、氧杂氮杂环丙烷、[1，4]氧杂氮杂环辛烷、[1,3] 氧杂氮杂环辛(oxazocan)-2-酮、氧杂环辛烷、氧杂环辛-2-酮、噁唑、哌啶、 p底-秦、苯基、喊-秦、p比咬、嘧咬、p比喃、p比"秦、p比喳、p比哇并吡咯、p比峻 烷、吡唑啉、p达、秦、吡咬、嘧淀、吡咯、吡咯烷、p比咯烷酮、吡p各啉、5，6，7，8-四氬-lH-氮杂环辛四烯(azocin)-2-酮、四氢吹喃、四氢他喃、四氢吡咬、四 嚷、四唑、噻二-秦、噻二唑、1,2-噻嚷、1，3-參*、 1，4-噻唤、噻唑、1,3-瘗唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、硫代吗啉、噻喃、1,2,3-三唤、1,2，4-三-秦、1，3，5-三*、 1，2,3-三唑或1，2，4-三唑。
尽管许多前面所列出的杂环的名称为不饱和或芳族环系，但是并不表 示4 _ 14元单-或多元环状基团只能衍生自各个不饱和环系。本文中的名称 仅仅用于描述环系的环的大小和杂原子的数目以及其相对位置。如上所述， 4 - 14元单-或多元环状基团可以是饱和的或部分不饱和的或芳族，因而不 仅可以衍生自前面所列出的杂环自身，并且可以衍生自所有其部分或全部 氩化的类似物，如果适当的话，也可以衍生自其更高度不饱和的类似物。 前面所列出的杂环(下列基团可以衍生自该基团)的完全或部分氢化的类似 物的实例包括吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢塞吩、二氢吡咬、四氢 吡啶、哌啶、1，3-二氧戊环、2-咪哇啉、咪唑烷、4，5-二氢-1，3-嗜、唑、1，3- 悉 唑烷、4，5-二氩-1，3-噻唑、1,3-噻唑烷、全氢-l,4-二氧六环、哌溱、全氢-l，4-^i ，秦(二吗啉)、全氢-1，4-噻噪(=硫代吗啉)、全氢氮杂萆、吲咮啉、异吲哚啉、 1，2，3，4-四氢奮啉或1,2，3，4-四氢异奮啉。术语"—(d-C3)-氟垸基"为部分或全部氟化的烷基，它可以衍生自下列 基团例如-CF3、 -CHF2、 CH2F、 CHF画CF3、曙CHF画CHF2、 -CHF誦CH2F、 -CH2-CF3 、 -CH2-CHF2 、CH2画CH2F 、 -CF2-CF3 、 -CF2-CHF2 、 CF2-CH2F、 -CH2-CHF-CF3 、 -CH2-CHF-CHF2 、 CH2-CHF画CH2F 、 CH2-CH2-CF3、画CH2陽CH2画CHF2、 CH2-CH2誦CH2F、 CH2画CF2-CF3、 CH2-CF2-CHF2、 CH2-CF2-CH2F、 CHF画CHF画CF3、 -CHF-CHF-CHF2 、 -CHF-CHF-CH2F、 CHF-CH2画CF;3、 -CHF-CH2-CHF2 、 -CHFCH2-CH2F、 CHF陽CF2-CF3、 CHF画CF2画CHF2 、 CHF誦CF2画CH2F、 CF2-CHF-CF3、 CF2國CHF-CHF2、 CF2-CHF-CH2F、 CF2-CH2-CF3、 匿CF2-CH2-CHF:2 、 -CF2-CH2-CH2F 、 CF2國CF2-CF3 、 CF2-CF2画CHF2 或-CF2-CF2-CH2F。
闺素为氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，特别优选氯或溴。 术语"甲苯磺酸酯"或"Tos"是指对-甲苯磺酸酯。 术语"三氟甲磺酸酯，，或"Tf"是指三氟-曱烷磺酸酯或三氟甲磺酸酯。 术语"全氟丁磺酸酯"是指1，1，2，2，3，3，4，4,4-九氟-1-丁烷磺酸酯。
型。式(I)化合物可以以纯对映异构体或纯非对映异构体形式存在，或者以 对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式存在，例如以外消旋物形式存
在。本发明涉及纯对映异构体和对映异构体混合物，还涉及纯非对映异构 体和非对映异构体混合物。本发明包括两种或两种以上式(I)的立体异构体 混合物，它包括所有比例的立体异构体混合物。在式(I)化合物可以以E异 构体或Z异构体(或顺式异构体或反式异构体)存在的情况下，本发明涉及 这两种纯E异构体和纯Z异构体以及所有比例的E/Z混合物。本发明还包 括式(I)化合物的所有互变异构形式。
非对映异构体(包括E/Z异构体)可以分离为单一异构体，例如通过色 i普方法分离。外消旋物可以通过常规方法分离为两种对映异构体，例如通 过手性相色语方法或者通过拆分方法，例如通过采用光学活性的酸或碱获 得的非对映异构体盐的结晶方法。通过采用立体化学纯的原料或者通过采200880023407.9 用立体选择性反应条件，也可以获得立体化学纯的式(I)化合物。
用于制备式(I)化合物的通用合成方法中使用的原料或构建模块对于本 领域技术人员而言是易于获得的。在多种情况下，它们可以获自商业，或 者如文献中所述制备。此外，它们可以才艮据文献中所述方法的类似方法制 备自易于获得的前体化合物，或者通过本申请中所述方法或类似方法制备。 另外，为了在式(I)环系的芳基核中获得需要的取代基，可以对交联偶
合反应过程中引入环系中的官能团进行化学修饰。例如，在2-位上携有氢 原子的芳基环也可以通过先将2-甲基芳基-l-炔氧化为芳基-1-炔-2-曱酸随 后进行脱羧获得，或者通过在个别位置上携有酯基的芳基-l-炔类获得。在 例如2-位上的甲睃基团和乙睃基团可以通过羧酸链延长的常规反应转化为 其类似物。
特别的是，芳基环系中存在的基团可以通过各种方法加以修饰，从而 获得需要的基团R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6。例如，在所述反应条件下， 或者通过各种还原剂(例如硫化物、连二亚硫酸盐、复合氢化物)，或者通 过催化氢化，可以将硝基还原为氨基。硝基的还原也可以在式(I)化合物合 成的后期阶段进行，硝基向氨基的还原也可以与另一个官能团上进行的反 应同时发生，例如，当基团如氰基与硫化氢反应时，或者当基团进行氢化 反应时。芳基核中存在的酯基团可以水解为相应的羧酸，活化后，该羧酸 随后可以在标准条件下与胺或醇反应。在苯核中存在的醚基团(例如节氧基 或其它易于裂解的醚基团)可以裂解获得羟基基团，然后该羟基可以与各种 试剂反应，例如醚化试剂或活化试剂，使得该羟基被其它基团所替代。含 硫基团可以进行类似的反应。
由于有官能团与芳基环连接的情况存在，所以，在某些情况下，它必 须要特别适合反应条件或者从多种试剂中选择特定的试剂，所述试剂原则 上可以用于转化反应，或者也可以采用特殊的方法获得需要的转化，例如 采用保护基团技术。然而，寻找在此类情况下的适当的变通方法和反应条 件对于本领域技术人员而言不会有任何问题。
在式I化合物的制备过程中，以前体基团的形式引入官能团通常是有 益的或必需的，这可以在各个合成步骤中减少或防止不需要的工艺流程或副反应，所述基团在后期可以转化为需要的官能团，或者通过适合于解决 合成问题的保护基团策略暂时阻断官能团。此类策略是本领域技术人员所 熟知的。作为前体基团的实例，可以参考氰基，它在反应步骤的后期阶段 可以转化为羧酸衍生物或还原为氨基甲基基团。保护基团也可以具有固定 相的意义，自固定相的裂解代表保护基团的除去。此类技术的用途是本领 域技术人员所已知的。例如，酚羟基可以与作为保护基团的三苯曱基-聚苯 乙烯树脂连接，在合成的后期阶段通过采用三氟乙酸盐处理，可以将分子 解离出来。
在合成的过程中，用于加速反应、促进反应或使得反应能够进行的辅 助微波的应用可能是有益的，在很多情况下甚至是必需的。某些方法描述
于例如J. L. Krstenansky ， I. Cotteril ， Curr. Opin. Drug. Disc. & Development., 4(2000)， 454。
式I化合物的生理学上可耐受的盐为生理学上可接受的无毒盐，特别 是可药用的盐。含有酸性基团例如羧基(COOH)的式I化合物的此类盐包 括例如，碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐和钓盐，还包 括生理学上可耐受的季铵离子，例如四甲基铵或四乙基铵，还包括与氨和 生理学上可耐受的有机胺形成的酸加成盐，所述有机胺例如甲基胺、二甲 基胺、三曱基胺、乙基胺、三乙胺、乙醇胺或三-(2-羟基乙基)胺。含有碱 性基团(例如氨基或胍基)的式I化合物可以与下列酸形成酸加成盐例如， 无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；有机羧酸和磺酸，例如 甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、苯曱酸、 马来酸、富马酸、酒石酸、曱磺酸或对曱苯磺酸。同时含有碱性基团和酸 性基团(例如胍基和M)的式I化合物也可以以两性离子存在(甜菜碱类)， 它们也同样包含在本发明的范围内。
式I化合物的盐可以通过本领域技术人员已知的方法获得，例如通过 使得式I化合物与无机或有机酸或碱在溶剂或分散剂中混合，或者通过阳 离子交换或阴离子交换获自其它盐。本发明也包括式I化合物的所有的下 列盐，该类盐由于其较低的生理学可耐受性，它们不能直接适用于药物， 但是可以适用于例如作为式I化合物进行进一步化学修饰的中间体，或者
39适用于作为制备生理学可耐受盐的原料。
本发明的另一方面是根据本发明方法制备的式I化合物在生产药物、 诊断试剂、液晶、聚合物、除草剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀寄生虫剂、 杀虫剂、杀螨剂和杀节肢动物剂中的用途。
另外，式I化合物可以用作制备其它化合物的合成中间体，特别是制 备其它药物活性成分，它们可以通过例如取代基的引入或者官能团的修饰 而获自式I化合物。
制备本发明中使用的化合物的通用合成流程列示于下面给出的实施例 中。如果适当的话，描述了本发明的各个方面的说明和实际方法。下列实 施例应当仅仅用于阐明本发明，并非用于限定其范围或精神。本领域技术 人员应当易于理解，实施例中所述条件和方法的已知的改变可以用于合成
本发明化合物。 实施例
缩写
氩气 Ar
叔-丁基 tBu
二亚千基丙酮 dba
二氯甲烷 DCM
N，N-二甲基4-氨基吡啶 DMAP
l，l'-二(二苯基膦基)二茂铁 DPPF
乙酸乙酉旨 EtOAc
快速原子轰击 FAB
高效液相色i普 HPLC
配备质谱的液相色傳 LC-MS
室温21。C-24。C RT
薄层色谱 TLC
l-l2-( 二环己基膦基)二茂铁基乙基二-叔-丁基膦 Cy一PF-t-Bu.
Sonogashira交联偶合反应的通用方法在氩气环境中，向干燥的反应试管中加入式II芳基甲苯磺酸酯(0.5 mmol)、三氟乙酸4巴(5 mg, 0.015 mmol)、 Cy-PF-t-Bu(19.4 mg， 0.035 mmol) 和K3P04(318 mg， 1.50 mmol)。然后加入2 mL的t画BuOH，再加入式III 的l-炔(l mmol)[对于实施例29 - 32而言，加入0.55 mmol]。式III炔的加
入必须是一次性并且不能延迟。再次向试管中充入氩气，密封，将反应混 合物于85。C加热直到原料被消耗(TLC和LCMS)。将反应混合物冷却至室 温，用EtOAc稀释，通过Celite⑧垫过滤。滤液减压浓缩，残留物经硅胶 快速色谱纯化。合并含有产物的组分，减压蒸发溶剂，获得需要的式I芳 基-炔产物。
制备芳基-曱苯磺酸酯和芳基苯磺酸酯的通用方法
在搅拌下，向芳基醇(13.23 mmol)的DCM(150 mL)溶液中顺序加入 Et3N(17.20 mmol)、 DMAP(0.4 mmol)和对甲^Mt酰氯(14.55 酰氯)。将获得的溶液于室温下搅拌直到原料被消耗(TLC和LCMS)。然后 将反应混合物倒入1N HC1溶液(100 mL)，用DCM萃取。合并的有机层 用饱和的NaHC03溶液、盐水洗涤，然后经石克酸钠干燥。滤液减压浓缩。 如果需要，将获得的残留物经快速色语纯化，获得式II的磺化的化合物。
实施例l: N-(2-庚-l-炔基-苯基)-乙酰胺
<formula>formula see original document page 41</formula>
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自曱苯-4-磺酸2-乙 酰基氨基-苯基酯和1-庚炔制备该产物。色谱洗脱液庚烷/EtOAc 8: 2; 收率(92mg， 80%); NMR 5(CDC13): 8.47(d， J = 8.51Hz， 1H)， 7.93(br s， 1H)， 7.36(dm， 1H)， 7.31-7.23(m, 1H)， 7.02(t， J = 7.22Hz， 1H)， 2.53(t, J二7.08Hz， 2H)， 2.21(s, 3H)， 1.63(p， J = 7.11Hz， 2H)， 1.48-1.3(m, 4H)， 0.92(t， J = 7.2Hz， 3H); LCMS m/z: 229。
实施例2: N-(2-环己-l-烯基乙炔基-苯基)-乙酰胺<formula>formula see original document page 41</formula>
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自曱苯-4-磺酸2-乙酰基氨基-苯基酯和1-乙炔基-环己烯制备该产物。色谱洗脱液:庚烷/EtOAc 9: 1;收率(115mg， 96%);力匪R 5(CDC13): 8.39(d， J = 8.53Hz, 1H)， 7.9(brs， 1H)， 7.37(dm， 1H)， 7.31-7.23(m， 1H)， 7.02(t， J = 7.22 Hz， 1H)， 6.25(m, 1H)， 2.32画2.12(m， 7H)， 1.76-1.6(m, 4H); LCMS m/z: 239。 实施例3: N-(2-瘗吩-3-基乙炔基-苯基)-乙酰胺
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸2-乙 酰基氨基-苯基酯和3-乙炔基-噻吩制备该产物。色谱洗脱液庚烷/EtOAc 9: 1;收率(48mg， 40%); 'H麗R S(CDC13): 8'39(d, J = 8.51Hz， 1H), 7.9(brs， 1H), 7.36-7.30(m， 2H)， 7.30-7.21(m, 3H), 7.02(t， J = 7.24Hz, 1H)， 2.21(s， 3H); LCMS m/z: 241。
实施例4: N-(2-苯基乙炔基-苯基)-乙酰胺
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸2-乙 酰基氨基-苯基酯和乙炔基-苯制备该产物。色谱洗脱液庚烷/EtOAc9: 1; 收率(60mg， 50%); NMR S(CDC13): 8.39(d， J = 8.55Hz， 1H)， 7.9(br s， 1H)， 7.59-7.67(m， 2H)， 7.58-7.52(m， 2H)， 7.41-7.35(m, 3H), 7.02(t， J = 7.22Hz， 1H)， 2.21(s， 3H); LCMS m/z: 235。
实施例5: N-[2-(4-氨基-苯基乙炔基)-苯基-乙酰胺.
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸2-乙 酰基氨基-苯基酯和4-乙炔基-苯基胺制备该产物。色谱洗脱液:庚烷/EtOAc 9: 1;收率(47mg， 50%);力醒R 5(CDC13): 8'39(d， J = 8.52Hz， 1H)， 7.9(brs, 1H), 7.59-7.67(m， 2H)， 7.58-7.52(m， 2H)， 7.41-7.35(m, 2H)， 7.02(t， J二7.21Hz， 1H)， 3.82(b， 2H)， 2.21(s， 3H); LCMS m/z: 250。
实施例6: N-[2-(3-二乙基氨基-丙-l-炔基)-苯基]-乙酰胺
42根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自曱苯-4-磺酸2-乙 酰基氨基-苯基酯和二乙基-丙-2-炔基-胺制备该产物。色谱洗脱液庚烷 /EtOAc8: 2;收率(73 mg ，60%); &匪R 8(CDC13): 8'47(d， J = 8.52Hz, 1H)， 7.93(brs， 1H)， 7.36(dm， 1H)， 7.31誦7.23(m， 1H)， 7.02(t， J-7.24 Hz， lH)，3.54(s， 2H), 2.62(q， J = 7.13Hz， 4H), 2.21(s, 3H)， l.ll(t， J =7.11Hz， 6H); LCMS m/z: 244。
实施例7: 4-(3-二乙基氨基-丙-l-炔基)-3-甲基-苯甲酸酯
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自3-乙酰基氨基 -4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-苯甲酸甲酯和二乙基-丙-2-炔基-胺制备该产物。色 谱洗脱液庚烷/EtOAc 8: 2;收率(85 mg， 56%); NMR S(CDC13): 8.96(d， J = 1.52Hz， 1H)， 7.92(brs， 1H), 7.66(dd， J = 1.51 Hz， 1H)， 7.38(d， J = 8.10Hz, 1H)， 3.89(s， 3H), 3.54(s， 2H)， 2.62(q, J = 7.12Hz， 4H)， 2.21(s， 3H)， l.ll(t， J = 7.11Hz， 6H); LCMS m/z: 302。
实施例8: 3-乙酰基絲-4-庚-l-炔基-苯甲酸甲酯
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自3-乙酰基氨基 _4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-苯甲酸甲酯和1-庚炔制备该产物。色谱洗脱液庚 烷/EtOAc8: 2;收率(80 mg， 55%); !H醒R 5(CDC13): 8.96(d, J 1.51 Hz， 1H)， 7.92(brs, 1H)， 7.66(dd, J = 1.57， J = 8.33 Hz, 1H), 7.38(d， J = 8.15 Hz, IH)， 3.89(s， 3H)， 2.53(t, J = 7.09Hz， 2H)， 2.21(s， 3H)，1.63(p， J =7.16 Hz， 2H)， 1.48-1.3(m， 4H)， 0,92(t， J = 7.26Hz， 3H); LCMS m/z: 287。
实施例9: l-(4-庚-l-炔基-3-甲氧基-苯基)-乙酮根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自曱苯-4-磺酸4-乙 酰基-2-甲氧基-苯基酯和1-庚炔制备该产物。色镨洗脱液庚烷/DCM 1: 1; 收率(110mg，卯％);力匪RS(CDCl3): 7.50画7.41(m， 3H)， 3.91(s， 3H)， 2.59(s, 3H)， 2.47(t， J = 7.14 Hz， 2H), 1.63(p， J = 7.22 Hz, 2H)， 1.5-1.29(m， 4H), 0.91(t, J = 7.13Hz， 3H); LCMS m/z: 244。
实施例10: l-(-3-甲氧基-4-(5-苯基-戊-l-炔基)-乙酮
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸4-乙 酰基-2-甲氧基-苯基酯和戊-4-炔基-苯制备该产物。色谱洗脱液庚烷/DCM 1: 1;收率(94 mg， 64%); NMR 5(CDC13): 7.5-7.41(m， 3H), 7.44-7.18(m, 5H)， 3.92(s， 3H)， 2.81(t, J二7.33Hz， 2H)， 2.51(s, 3H)， 2.5(t， J = 7.25 Hz， 2H)， 1.95(p， J = 7,17Hz， 2H); LCMS m/z: 292。
实施例11: l-(4-环己-l-烯基乙炔基-3-甲氧基-苯基)-乙酮
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸4-乙 酰基-2-甲氧基-苯基酯和1-乙炔基-环己烯制备该产物。色谱洗脱液DCM; 收率(U4 mg, 90%); 醒R 5(CDC13): 7.53-7.41(m， 3H)， 6.29(m， 1H), 3.92(s, 3H)， 2.51(s， 3H), 2.31國2.12(dm， 4H)， 1.73画1.57(m, 4H); LCMSm/z: 254。
实施例12: l-[-4-(3,4-二甲氧基-苯基乙炔基)-3-甲氧基-苯基]-乙酮
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸4-乙 酰基-2-甲氧基-苯基酯和4-乙炔基-l,2-二甲氧基-苯制备该产物。色谱洗脱
44液DCM;收率(120 mg, 77%); 匪R 5(CDC13): 7.55(d， J-8.26Hz，1H), 7.53-7.48(m， 2H)， 7.18(dd， J = 8.25Hz， J = 2.30Hz， 1H)， 7.07(m,1H), 6'84(d， J = 8.24Hz， 1H)， 3.98(s， 3H)， 3.91(s， 6H)， 2.61(s， 3H);LCMSm/z: 310。
实施例13: l-(5-苯基-戊-l-炔基)-3-三氟甲基-苯
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸3-三氟甲基-苯基酯和戊-4-炔基-苯制备该产物。色镨洗脱液庚烷；收率(140mg， 97%); NMR 5(CDC13): 7.66(s， 1H)， 7.61-7,7.49(m， 2H)， 7.46-7.36(m，1H)， 7.35-7.16(m, 5H)， 2.79(t， J = 7.15Hz， 2H)， 2.43(t， J = 7.20Hz，2H)， 1.93(p, J = 7.11Hz， 2H); LCMS m/z: 288。
实施例14: l-环己基乙炔基-3-三氟甲基-苯
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸3-三氟甲基-苯基酯和乙炔基-环己烷制备该产物。色镨洗脱液庚烷；收率(82mg， 65%); 5H(CDC13): 7.67(s， 1H)， 7.61-7.7.49(m， 2H)， 7.46-7.37(m，1H), 2.70-2.52(m, 1H), 2.04-1.30(m， 10H); LCMS m/z: 252。
实施例15: l-环己-l-烯基乙炔基-3-三氟甲基-苯
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸3-三氟甲基-苯基酯和1-乙炔基-环己烯制备该产物。色i普洗脱液庚烷；收率(106 mg， 85%);H NMR 5(CDC13): 7.68(s， 1H)， 7.6-7.7.49(m, 2H)，7.46-7.37(m， 1H)， 6.28(m, 1H)， 2.31-2.12(m， 4H)， 1.73曙1.57(m, 4H);LCMSm/z: 250。
实施例16: 4-(5-苯基-戊-l-炔基)-苯甲醛根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸4-甲酰基-苯基酯和戊-4-炔基-苯制备该产物。色i脊洗脱液庚烷/DCM 1: 1;收率(100mg， 58%); 醒R 5(CDC13): 9，98(s， 1H)， 8.02(d, J = 8.61Hz,2H)， 7.81(d， J = 8.63Hz, 2H), 7.57-7.47(m, 4H)， 2.79(t, J = 7.18Hz,2H)， 2.48(t, J = 7.17Hz, 2H)， 1.93(p， J = 7.23Hz, 2H); LCMS m/z:248。
实施例17: 4-庚-l-炔基-苯甲醛
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸4-甲酰基-苯基酯和1-庚炔制备该产物。色语洗脱液庚烷/EtOAc 9: 1;收率(60mg， 70%);H NMR 5(CDC13): 10，02(s, 1H)， 7.8(d， J = 8.65 Hz，2H)， 7.53(d， J = 8.62Hz， 2H), 2.45(t， J二7.22Hz， 2H)， 1.62(p， J = 7.11Hz, 2H)， 1.48-1.3(m， 4H), 0.93(t， J = 7.20Hz， 3H); LCMS m/z: 200。
实施例18: 4-环己-l-烯基乙炔基-苯曱醛
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸4-甲酰基-苯基酯和l-乙炔基-环己烯制备该产物。色谱洗脱液庚烷/DCMl:1;收率(71 mg， 68%); ，H醒R S (CDC13): 9.99(s， 1H)， 8.02(d， J = 8.51Hz, 2H), 7'52(d， J = 8.60Hz， 2H), 6.31-6.27(m， 1H)， 2.14-2.22(m， 4H)，1.58-1.73(m， 4H); LCMS m/z: 210。
实施例19: 4-己-l-炔基-节腈
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸4-氰基-苯基酯和1-辛炔制备该产物。色镨洗脱液庚烷/EtOAc9: 1;收率(IOOmg， 95%); 'H NMR S(CDC13): 7.56(d， J = 8.61Hz， 2H), 7.46(d, J = 8.62Hz， 2H)， 2.43(t， J = 7.44Hz， 2H)， 1.6(p， J = 7.37Hz， 2H)， 1.5-l争4(m,2H), 1.38-1.26(m， 4H)， 0.92(t, J = 7.36Hz， 3H); LCMS m/z: 211。实施例20: 4-(4-哌啶-l-基-苯基乙炔基)-千腈
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸4-氰基-苯基酯和l-(4-乙炔基-苯基)-哌溱制备该产物。色语洗脱液庚烷/EtOAc9: 1;收率(137mg， 96%); ，H醒R S(CDC13): 7.61-7.51(m， 4H)， 7.4(d，J = 8.41Hz， 2H), 6.85(d， J = 8.42Hz, 2H)， 3.25(m， 4H)， 1.73-153(m，6H); LCMSm/z286。
实施例21: 4-(3-二乙基^J^-丙-l-炔基)-节腈
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸4-氰基-苯基酯和二乙基-丙-2-炔基-胺制备该产物。色i普洗脱液庚烷/EtOAc6:4; 4文率(95.4mg， 90%); NMR S(CDC13): 7.58(d， J = 8.65Hz， 2H)，7.49(d, J = 8.63Hz， 2H), 3.64(s， 2H)， 2.61(q， J = 7.16Hz， 4H)， l.ll(t，J = 7.15Hz， 6H); LCMS m/z: 212。
实施例22: [(4-庚-1-炔基)-苯基)]-乙腈
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸4-氰基甲基-苯基酯和1-庚炔制备该产物。色语洗脱液庚烷/EtOAc9: 1;收率(90mg, 85%);力匪R 5(CDC13): 7.4(d， J = 8.55Hz， 2H)， 7.23(d，J二8.53Hz， 2H)， 3.73(s, 2H)， 2.43(t， J = 7.22Hz， 2H), 1.62(p， J-7.14Hz， 2H)， 1.48-1.3(m， 4H)， 0.93(t， J = 7.22Hz， 3H)， LCMS m/z: 207。
实施例23: [4-(5-苯基-戊-l-炔基)-苯基)-乙腈
47根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸4-氰基曱基-苯基酯和戊-4-炔基-苯制备该产物。色镨洗脱液庚烷/EtOAc9: 1;收率(65mg， 50%);力NMR 5(CDC13): 7'4(d， J = 8.53Hz， 2H)， 7.23(d，J = 8.52Hz， 2H)， 7.57-7.47(m， 5H)， 3.73(s， 2H)， 2.79(t， J = 7.16Hz，2H)， 2.48(t, J = 7.11Hz， 2H)， 1.93(p, J = 7.20Hz, 2H); LCMS m/z:259。
实施例24: l-庚-l-炔基-4-三氟甲氧基-苯
才艮据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸4-三氟甲氧基-苯基酯和l-庚炔制备该产物。色镨洗脱液庚烷；收率(100mg，78%); iHNMRS(CDCl3): 7.41(d, J = 8.55Hz， 2H)， 7.21(d， J = 8.56Hz，2H)， 2.43(t， J = 7.21Hz, 2H), 1.62(p， J二7.16Hz， 2H)， 1.48-1.3(m，4H)， 0.93(t， J二7.22Hz， 3H); LCMS m/z: 256。
实施例25: 2-(5-苯基-戊-l-炔基)-4-三氟甲氧基-苯
自甲苯-4-磺酸4-三氟甲氧基-苯基酯和戊-4-炔基-苯制备该产物。色语洗脱液庚烷；收率(140mg， 93%); 'H NMR 5(CDC13): 7.41(d, J = 8.32Hz， 2H)， 7.38-7.28(m， 2H), 7.27-7.18(m， 3H)， 7.21(d， J = 8.34Hz， 2H)，2.77(t, J = 7.12Hz， 2H)， 2.45(t， J = 7.13Hz, 2H)， 1.93(p， J = 7.21Hz，2H); LCMSm/z: 300。
实施例26: l-环己-l-烯基乙炔基-4-三氟曱氧基-苯<formula>formula see original document page 48</formula>根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自曱苯-4-磺酸4-三氟曱氧基-苯基酯和1-乙炔基-环己烯制备该产物。色谱洗脱液庚烷；收率(110mg， 83%);力匪R S(CDC13): 7.41(d， J = 8.38Hz， 2H)， 7.21(d， J = 8.37 Hz, 2H)， 6.28(m， IH)， 2.17(dm, 4H)， 1.63(dm， 4H); LCMS m/z: 266。
实施例27: 1，2-二甲氧基-4-(4-三氟甲lL^-苯基乙炔基)-苯
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自曱苯-4-磺酸4-三 氟甲氧基-苯基酯和4-乙炔基-l，2-二甲氧基-苯制备该产物。色谱洗脱液 庚烷；收率(140mg， 87%); ，H NMR 5(CDC13): 7'52(d， J = 8.40Hz， 2H), 7.21-7.16(m， 3H), 6.83(d， J = 8.41Hz， 2H)， 3,85(s， 6H); LCMS m/z: 322。
实施例28: 4-(4-三氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯基胺
自甲苯-4-磺酸4-三氟曱氧基-苯基酯和4-乙炔基-苯基胺制备该产物。 色镨洗脱液庚烷；收率(lll mg， 80%); & NMR 5(CDC13): 7'5(d， J = 8.42 Hz， 2H)， 7.33(d， J = 8.60Hz， 2H)， 7.18(d， J = 8.41Hz， 2H)， 6.62(d， J = 8.62Hz， 2H)， 3.82(s， 2H); LCMSm/z277。
实施例29: l-氯代-3-氟-5-庚-l-炔基-苯
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸3-氯 代-5-氟-苯基酯和l-庚炔制备该产物。色谱洗脱液庚烷；收率(110mg， 98%); iHNMRS(CDCl3): 7.16(s, 1H)， 7.02-6.94(m， 2H)， 2.43(t, J = 7.13 Hz， 2H)， 1.62(p, J = 7.12Hz, 2H)， 1.45-1.29(m， 4H)， 0.92(t， J = 7.22 Hz， 3H); LCMSm/z: 224。
实施例30: l-氯代-3-氟-5-苯基乙炔基-苯根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自曱苯-4-磺酸3-氯代-5-氟-苯基酯和乙炔基-苯制备该产物。色谱洗脱液庚烷；收率(110mg，98%);力NMRS(CDCl3): 7.51(m， 2H)， 7.36(m， 3H)， 7.03(d， J = 7.05Hz， 2H)， 6.79(t， J = 8.35Hz， 1H); LCMS m/z: 230。
实施例31: l-氯代-3-氟-5-庚-l-炔基-苯
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸2-氯代-苯基酯和1-庚炔制备该产物。色谱洗脱液庚烷；收率(90mg, 87%);!HNMR5(CDCl3): 7.43(d, J = 8.53Hz， 2H)， 7.37(d, J = 8.49Hz， 2H)，2.45(t， J = 7.14Hz， 2H)， 1.63(p, J = 7.12Hz， 2H), 1.52-1.28(dm, 4H)，0.92(t, J二7.22Hz， 3H); LCMS m/z: 206。
实施例32: l-氯代-3-氟-5-苯基乙炔基-苯
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸2-氯代-苯基酯和乙炔基-苯制备该产物。色镨洗脱液庚烷；收率(75mg, 71%);!H醒R5(CDCl;j): 7.62-7.47(m， 4H)， 7.40-7.29(m， 4H)， 7.28-7.19(m,1H); LCMSm/z: 212。
实施例33: 4-(5-氰基-戊-l-炔基)-3-甲氧基-千腈
才艮据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自^璜酸4-氰基-2-甲氧基-苯基酯和5-己炔腈制备该产物。色谱洗脱液庚烷/EtOAc 8: 2;收率(70mg， 62%); 匪R 5(CDC13): 7'52(d， J = 8.34Hz， 1H)， 7.21(d，J = 8.22Hz， 1H)， 7.11(s， 1H), 3.81(s, 3H)， 2.69(t， J = 7.25Hz， 2H)，
502'58(t， J = 7.22 Hz, 2H)， l'99(p， J = 7.12Hz， 2H); LCMS m/z: 224。实施例34: 4-(3-二乙基M-丙-l-炔基)-3-甲氧基-千腈<formula>formula see original document page 51</formula>根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自苯-磺酸4-氰基-2-甲氧基-苯基酯和二乙基-丙-2-炔基-胺制备该产物。色谱洗脱液庚烷/EtOAcl: 1;收率(90mg， 74%);力NMR 5(CDC13): 7'52(d, J = 835Hz,1H)， 7'21(d， J = 8.21Hz， 1H)， 7.11(s， 1H)， 3.81(s， 3H)， 2.69(t， J = 7.22Hz， 2H)， 2.58(t， J = 7.21Hz， 2H)， 1.99(p, J = 7.11Hz， 2H); LCMS m/z:242。
实施例35: 6-(6-羟基-己-l-炔基)-萘-2-曱腈<formula>formula see original document page 51</formula>根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自苯磺酸6-氰基-萘-2-基酯和己-5-炔-1-醇制备该产物。色镨洗脱液庚烷/EtOAc6: 4;收率(90mg， 72%);力醒R 5(CDC13): 8.2(s， 1H), 7.93(s, 1H)， 7.88-7.76(m，2H)， 7.65-7.52(m, 2H)， 3.73(t， J = 7.20Hz, 2H)， 2.50(t， J = 7.22Hz，2H)， 1.87-1.68(brm, 5H); LCMS m/z: 249。
实施例36: 6-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-萘-2-甲腈<formula>formula see original document page 51</formula>
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自苯磺酸6-氰基-萘-2-基酯和l-乙炔基-4-甲氧基-苯制备该产物。色语洗脱液庚烷/EtOAc95: 5;收率(140mg， 98%);力匪R S(CDC13): 8.20(s， 1H), 8.06(s， 1H)， 7.88(t，J二7.81Hz， 2H)， 7.71-7.59(dm, 2H)， 6.92(m， 2H)， 3.83(s， 3H); LCMSm/z: 283。
权利要求
1.制备式I化合物和/或式(I)化合物的所有的立体异构形式和/或任何比例的这些形式的混合物和/或式(I)化合物的生理学可耐受的盐的方法，所述式(I)如下其中J为共价键；-(C1-C6)-亚烷基，其中亚烷基为未取代的或彼此独立被R6单-、 二-或三取代；-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此互相独立被R14单-、二-或三取代；-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或彼此独立被R13单次、二次、三次或四次取代；或-(C4-C14)-杂芳基，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R13单次、二次、三次或四次取代；W为氢原子，-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被R6单-、二-或三取代；-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此独立被R6单-、二-或三取代；-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或彼此独立被R6单次、二次、三次或四次取代；或-(C4-C14)-杂芳基，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R6单次、二次、三次或四次取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立为相同或不同的，为a)氢原子，b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1-3次，c)卤素，d)苯基氧基-，其中苯基氧基为未取代的或被R13取代1-3次，e)-(C1-C3)-氟烷基，f)-N(R15)-(C1-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1-3次，g)-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或彼此独立被R13单次、二次、三次或四次取代，h)-(C4-C14)-杂芳基，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R13单次、二次、三次或四次取代，i)-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或彼此独立被R13单次、二次、三次或四次取代，j)3-7元环基，含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环基为未取代的或彼此独立被R13单次、二次、三次或四次取代，k)-O-CF3，l)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1-3次，m)-NO2，n)-CN，o)-OH，p)-C(O)-R15，q)-C(O)-O-R16，r)-C(O)-N(R16)-R12，s)-N(R16)-R12，t)-N(R15)-SO2-R15，v)-S-R15，w)-SOn-R15，其中n为1或2，x)-SO2-N(R16)-R12或y)-Si(R16)(R16)-R12，或者R1和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5与它们所连接的原子一起形成含有至多0、1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的5-8元环，其中所述环为未取代的或被R14取代1、2、3或4次，R15为氢原子、-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C6)-烷基，R16和R12彼此独立为相同或不同的，为a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被R13单-、二-或三取代，c)-C(O)-(C1-C4)-烷基，d)-(C6-C14)-芳基-，其中芳基为未取代的或彼此独立被R13单-、二-或三取代，e)-(C4-C14)-杂芳基，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R13单-、二-或三取代，R13为卤素；-NO2；-CN；＝O；-OH；-(C1-C8)-烷基；-(C1-C8)-烷氧基；-CF3；苯基氧基-；-C(O)-R15；-C(O)-O-R17；-C(O)-N(R17)-R18；-N(R17)-R18；-N(R15)-SO2-R15；-S-R15；-SOn-R15，其中n为1或2；-SO2-N(R17)-R18-；-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或彼此互相独立被R14单-、二-或三取代；-(C4-C14)-杂芳基，其中杂芳基为未取代的或彼此互相独立被R14单-、二-或三取代；-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或彼此互相独立被R14单-、二-或三取代；或含有至多1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-7元环基，其中所述环基为未取代的或彼此互相独立被R14单-、二-或三取代，R14为卤素、-OH、＝O、-CN、-CF3、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-C(O)-OH、-CN、-NH2、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-(C1-C8)-烷基磺酰基、-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-N-[(C1-C8)-烷基]2、-C(O)-NH2、-S-R15、-N(R15)-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基或-N(R15)-C(O)-N-[(C1-C8)-烷基]2，R17和R18彼此独立为相同或不同的，为a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，c)-(C6-C14)-芳基-或d)-(C4-C14)-杂芳基，所述方法包括使得式II化合物其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义，并且R7、R8、R9、R10和R11为a)氢原子，b)-(C1-C4)-烷基，c)卤素，d)-(C1-C3)-氟烷基，e)-O-CF3，f)-NO2，g)-CN，h)-OH，i)-C(O)-R15，j)-C(O)-O-R16，k)-C(O)-N(R16)-R12，l)-N(R16)-R12，m)-SOn-R15，其中n为1或2，或n)-SO2-N(R16)-R12，与式III化合物反应其中J和W如式I所定义，该反应在钯催化剂、碱、双配位基配体和质子溶剂存在下进行，获得式I化合物，并且任选将式I化合物转化为其生理学上可耐受的盐。
2.权利要求l的方法，其中制备式I化合物，其中 J为共价键；画(Cl-C6)画亚烷基，其中亚烷基为未取代的或彼此独立被R6单-、二 画或三取代；画(C3-C6)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此互相独立被R14单 -、二-或三取代；苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R13单次、二次、三次或 四次取4戈；或-(C4-C14)-杂芳基，其中杂芳基选自吖啶基、氮杂吲哚(lH-吡咯并 吡"先基)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸基、氮杂萆基、氮杂环丁烷基、 苯并咪哇基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并蓉吩基、苯并^恶唑基、 苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异喁、唑基、苯并异噻 唑基、^唑基、4aH-^唑基、啼啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、 噌啉基、十氢查啉基、4，5-二氢噍唑啉基、二噁唑基、二喁溱基、 1，3-二氧戊环基、1，3-间二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[1，3,4噁噻噪 基、6H-l，5,2-二噢溱基、二氢呋喃并[2,3-b]-四氢呋喃基、呋喃基、 呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、茚满基、1H-吲唑基、二 氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯 并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲味基、异查啉基、 异噻唑基、异瘗唑烷基、异噻喳啉基、异^悉唑基、异哺、唑啉基、异 ，嗯唑烷基、2-异嗜、唑啉基、酮哌嗪基、吗啉基、1,5-二氮杂萘基、 八氩异壹啉基、噍二唑基、1，2，3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1，2，5-喁 二唑基、1,3,4-喁二唑基、1,2-氧杂-硫杂环庚基、1,2-氧硫杂环戊基、·1，4-氧氮杂环庚基、1，4-氧杂氮杂革基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、 1,4-噁嗪基、喷、唑烷基、嗜、唑啉基、鳴唑基、氧杂环丁烷基、氧杂 环辛烷基、菲咬基、邻二氮杂菲基、吩溱基、吩嚷溱基、吩喁漆基、 吩嗜、溱基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌咬基、蝶梵基、嘌呤基、 吡喃基、吡漆基、吡喳烷基、吡哇啉基、吡唑基、吡唑并[3，4-b]吡 啶、迷嚷基、吡啶并巧恶唑基、吡啶并咪唑基、吡咬并蓉唑基、吡咬 基、吡t基、嘧啶基、p比咯烷基、处咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡 唂基、吡咯基、查哇啉基、喹啉基、4H-会唤基、奮喔啉基、套宁 环基、四氢呋喃基、四氢异奮啉基、四氢奮啉基、四氢呋喃基、四 氢p比喃基、四氢吡^!t^基、四氢塞汾基、四漆基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-瘗二哇基、1,2,4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻溱基、1，3-噻溱基、1，4-噻溱基、1，3-瘗唑 基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、蓉吩 并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫代吗 啉基、苯硫酚基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2,4-三溱基、 1,3，5-三噪基、1，2，3-三哇基、1,2，3-三唑基、1，2，4-三唾基、1,2,5-三 唑基、1，3,4_三唑基和咕吨基，为未取代的或彼此独立被R13单次、 二次、三次或四次取4戈； W为氢原子，-(Ci-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被R6单-、二-或 三取代，-(C3-C6)-环垸基，其中环烷基为未取代的或彼此独立被R6单-、 二-或三取4戈，苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R6单次、二次、三次或 四次取4义；或-(€4^14)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，为未取代的或彼此 独立净皮R6单次、二次、三次或四次取4戈； Rl、 R2、 R3、 R4、 R5和R6彼此独立为相同或不同的，为 a)氢原子，b) -(€1《4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1 - 3次，c) 卤素，d) 苯基氧基-，其中苯基氧基为未取代的或被R13取代1 - 3次，e) -(Ci-C3)-氟烷基，f) -N(R15)-(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1 -3 次，g) 苯基，其中苯基为如上文所定义，为未取代的或彼此独立被R13 单次、二次、三次或四次取4戈，h) -((:4-(:14)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，为未取代的或彼此独立被R13单次、二次、三次或四次取代，i) -(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或彼此独立被R13 单次、二次、三次或四次取代，j)3-7元环基，选自氮杂萆、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮丙啶、 1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂萆、1，3-二氮杂萆、1，4-二氮杂萆、二 氮杂环丙烷、二氮丙啶、二噁唑、二噁溱、间二氧杂环戊烯、1,3-间二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、吹喃、咪峻、咪喳啉、。米哇烷、 异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异 恶唑、异5悉唑啉、异^悉唑烷、2-异S悉唑啉、酮吗啉、酮哌"秦、吗啉、1，2-氧杂-硫杂环庚烷、1，2-氧 硫杂环戊烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、1，2-喁噪、1，3-喁嗪、1，4-嗝,、 噁唑、氧杂氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、氧杂环丙烷、哌噪、哌啶、 p比p南、p比"秦、p比哇、p比喳啉、p比哇烷、歧漆、p比咬、嘧咬、p比唂、 吡p各烷、p比咯烷酮、吡^各啉、四氢咬喃、四氬他喃、四氢p比咬、四 嚷、四唑、漆二唤、噻二唑、1，2-噻唤、1，3-噻唤、1,4-塞唤、1,3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、硫代吗啉、 蓬喃、1,2,3-三唤、1,2，4-三漆、1，3,5-三唤、1，2,3-三峻或1，2，4-三唑， 为未取代的或彼此独立净皮R13单次、二次、三次或四次取代， k) OCF3，1) 一0-(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1 - 3次，m) -N02，n)画CN,o) -OH，p) -C(0)-R15，q) -C(0)-0-R16，r) -C(0)-N(R16)-R12，s) -N(R16)-R12,t)-N(R15)-S02-R15，v)-S-R15，w)-SOn-R15，其中n为l或2，x) -S02-翠16)画R12或y)-Si(R16)(R16)-R12，或者 Rl和R2、 R2和R3、 R3和R4或R4和R5与它们所连接的原子一起 形成苯基环，其中苯基为未取代的或被R14所取代， R15为氢原子、-(^-(:3)-氟烷基或-(Ci-C6)-烷基， R16和R12;f皮此独立为相同或不同的，为a) 氢原子，b) -(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被R13单-、 二-或三取代，c) -0:(0)-(<^1《4)-烷基，d) 苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R13单-、二-或三取代，e) -(C4-CM)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，为未取代的或 彼此独立被R13单-、二-或三取代，R13为F; Cl; -CN; =0; -OH; -(Ci-Cs)-烷基；-(Ci隱Cs)-烷氧 基；-CF3;苯基氧基-;-C(0)-R15; -C(0)-0-R17; C(0)-N(R17)-R18; N(R17)-R18; N(R15)-S02-R15; -S-R15; -SOn-R15，其中n为1 或2; -S02-N(R17)-R18;苯基，其中苯基为未取代的或彼此互相独立被R14单-、二-或三取代；-(C4-Ci4)-杂芳基，其中杂芳基如上文 所定义，为未取代的或彼此互相独立被R14单-、二-或三取代； -(C3-C6)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或彼此互相独立被R14 单-、二-或三取代；或3-7元环基，该环基如上文所定义，为未取 代的或彼此互相独立被R14单-、二-或三取代，R14为F、 Cl、 -OH、 =0、 -CN、 CF3、画(Ci-Cs)-烷基、一(Ci-C4)-烷氧基、-C(O)-OH、 -CN、 NH2、 C(O)-O-(C1-C4)画烷基、-(Ci-Cs)-烷基磺酰基、画C(0)画NH2 、 -C(O)-NH-(Ci-Cs)-烷基、 画C(0)-N-[(Ci画Cs)-烷基]2、 —S-R15、 -N(R15)画C(0)-NH-(Ci-C8)國烷基或—N(R15)-C(0)-N-[(Ci-Cs)画烷基2，R17和R18 4皮此独立为相同或不同的，为a) 氢原子，b) -(Ci-C4)-烷基，c) 苯基或d) -(C4-d4)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，并且 R7、 R8、 R9、 R10和R11为a) 氢原子，b) -(Ci-C4)-烷基，c) 卤素，d) -(Ci-C3)-氟烷基，e) -OCF3，f) 画NO2，g) -CN，h) -OH,i) C(0)-R15，j) -C(0)-0-R16， k)-C(0)-N(R16)-R12, 1) N(R16)-R12，m) -SOn-R15，其中n为1或2，或n) -S02-N(R16)-R12。
3.权利要求1或2的方法，其中制备式I化合物，其中J为共价键；-(CpC6)-亚烷基，其中亚烷基为未取代的或彼此独 立被R6单-或二取代；环己烯基；环己基；苯基，其中苯基为未取代 的或彼此独立被R13单-或二取代；或瘗汾基，W为氢原子；-(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立#皮 R6单-或二取代；环己烯基；环己基；苯基，其中苯基为未取代的或 彼此独立被R6单-或二取代；或哌梵基，Rl、 R2、 R3、 R4、 R5和R6彼此独立为相同或不同的，为a) 氢原子，b) -(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代一次，c) 氟，d) 氯，e) CF3，f) -N(R15)-(Ci-C4)-烷基，g) -OCF3，h) -0-(Cl-C4)-烷基，i) -CN， j) -OH， k)-C(0)-R15， l)-C(0)-0-R16，或 m)-N(R16)-R12，或者Rl和R2、 R2和R3、 R3和R4或R4和R5与它们所连接的原 子一起形成苯基环，其中苯基为未取代的或被-CN取代， R15为氩原子或-(Cl-C4)-烷基， R16和R12^皮jt匕独立为相同或不同的，为 a)氢原子，b) -((:1《4)-烷基，或c) -C(OHCl画C4)画烷基， R13为F、 Cl、画CN或画N(R17)-R18, R14为F、 C1或画CN，R17和R18彼此独立为相同或不同的，为氢原子或-(Cl-C4)-烷 基，并且R7、 R8、 R9、 R10和R11彼此独立为相同或不同的，为氢原子 或甲基。
4. 权利要求1-3的方法，其中制备下列式I化合物之一 N-(2-庚-l-炔基-苯基)-乙酰胺、N-(2-环己-l-烯基乙炔基-苯基)-乙酰胺、N-(2-瘗吩-3-基乙炔基-苯基)-乙酰胺、N-(2-苯基乙炔基-苯基)-乙酰胺、N-[2-(4-氨基-苯基乙炔基)-苯基-乙酰胺、N-[2-(3-二乙基氨基-丙-l-炔基)-苯基]-乙 酰胺、4-(3-二乙基氨基-丙-l-炔基)-3-甲基-苯甲酸酯、3-乙酰基M-4-庚-l-炔基-苯甲酸甲酯、l-(4-庚-l-炔基-3-甲氧基-苯基)-乙酮、1-(-3-甲氧基-4-(5-苯基-戊-l-炔基)-乙酮、l-(4-环己-l-烯基乙炔基-3-甲氧基-苯基)-乙酮、 1+4-(3，4-二甲氧基-苯基乙炔基)-3-甲氧基-苯基]-乙酮、l-(5-苯基-戊-l-炔 基)-3-三氟甲基-苯、l-环己基乙炔基-3-三氟甲基-苯、l-环己-l-烯基乙炔基 -3-三氟甲基-苯、4-(5-苯基-戊-l-炔基)-苯甲酪、4-庚-l-炔基-苯甲醛、4-环 己-l-烯基乙炔基-苯曱醛、4-己小炔基-节腈、4-(4-哌淀-l-基-苯基乙炔基)画 节腈、4-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-节腈、[(4-庚-1-炔基)-苯基)-乙腈、[4_(5_苯基-戊-l-炔基)-苯基)]-乙腈、l-庚-l-炔基-4-三氟甲氧基-苯、2-(5-苯基-戊 -1-炔基)-4-三氟甲氧基-苯、l-环己-l-烯基乙炔基-4-三氟甲氧基-苯、1，2-二 甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基乙炔基)-苯、4-(4-三氟曱氧基-苯基乙炔基)-苯基胺、l-氯代-3-氟-5-庚-l-炔基-苯、l-氯代-3-氟-5-苯基乙炔基-苯、1-氯 代-3-氟-5-庚-l-炔基-苯、l-氯代-3-氟-5-苯基乙炔基-苯、4-(5-氰基-戊-l-炔 基)-3-曱氧基-苄腈、4-(3-二乙基M-丙-l-炔基)-3-甲氧基-苄腈、6-(6-羟基 -己-1-炔基)-萘-2-甲腈或6-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-萘-2-甲腈。
5. 权利要求l-4的方法，其中所述把催化剂选自Pd-链烷酸盐、Pd-链烷酸盐复合物、Pd-丙酮酸盐、Pd-卣化物、Pd-卣化物复合物和Pd-膦复合物，前提是催化剂不含有作为配体的单膦基-联苯基衍生物。
6. 权利要求5的方法，其中所述4巴催化剂选自乙酸钇(II)、三氟乙 酸把(II)、六氟乙酰基丙酮酸把(II)、溴化钯(II)、氯化钯(II)、缺化钯(II)、 硝酸把(II)、乙酰基丙酮酸钇(II)、 二氯代-二-乙腈钯(II)、四(三苯膦)钯(O)、反式-二(一乙酸离子)二[o-(二-o-甲苯基膦基)苄基二钯(n)、三(二亚苄基丙酮)二钇(O)、三(二亚千基丙酮)-二钯(O)氯仿加合物、氯化钯(II)、 2，2'-二(二 苯基膦基)-l，l'-联萘基氯化钯(II)、乙酰基(2'-二-叔-丁基膦基-1，1'-联苯-2-基)钯(II)、 (1，2-二(二苯基膦基)-乙烷)二氯化钯(11)、 二[l，2-二(二苯基-膦基) 乙烷4巴(0)、 [(2S，3S)-二(二苯基膦基)丁烷[T]3-烯丙基高氯酸钯(n)、 1,3-二(2，4,6-三曱基苯基)咪唑-2-亚基(l，4-萘醌)钯(0)二聚物、[P，P'-l，3-二(二-异 -丙基膦基)丙烷j[P-1 ，3-二(二-异-丙基膦基)丙烷钇(O)、 2-(二甲基^J0二茂 铁-l-基-氯化钯(II)二降水片基膦复合物、氯代(二-2-降水片基膦基)(2-二甲 基氨基曱基二茂铁-l-基)钯(II)、 l,l'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、 二 氯代[1，1'-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷加合物、二氯代((S)-N,N-二甲基-1-((11)-2-(二苯基膦基)二茂铁基)-乙基胺)钯、(l，l'-二(二苯基膦基) 二茂铁)氯化钯(II)、 [(2S)-l-[(lS)-l-[二(l,l-二甲基乙基)膦基-KP]乙基-2-(二 苯基膦基-KP)二茂铁二氯化钯、[(2S)-l-[(lS)-l-[二(l，l-二甲基乙基)膦基 -kP乙基]-2-(二苯基膦基-1^)二茂铁][三(2-曱基苯基)膦钯、 [(2R)-l-[(lR)-l-[二(l，l-二甲基乙基)膦基-KPI乙基-2-(二环己基膦基-KP)二 茂铁[三(2-甲基苯基)膦]钯。
7. 权利要求5的方法，其中所述把催化剂为乙酸钯(II)、 二氯-二-乙腈钽(ii)、溴化钯(n)、珙化4巴(n)、乙酸4巴(n)、三氟乙酸钯(ii)、三-(二亚节基丙酮)二钯(O)、氯化钯(II)、 l-[l-[二(l,l-二甲基乙基)膦基-KP乙基卜2-(二 苯基膦基-kp)二茂铁二氯化钯、1-[1-[二(1，1-二甲基乙基)-麟基-kP1乙 基卜2-(二苯基膦基-KP)二茂铁][三(2-甲基苯基)膦钯、[l-[(l-[二(l，l-二甲基 乙基)膦基-KP]乙基卜2-(二环己基膦基-KP)二茂铁][三(2-甲基苯基)膦]钯或 三氟乙酸把(II)。
8. 权利要求l-7的方法，其中所述碱选自具有适当的金属作为相反 离子的碳酸盐、磷酸盐、氟化物、醇盐和氢氧化物。
9. 权利要求8的方法，其中所M选自碳酸钾、磷酸钾和碳酸铯。
10. 权利要求1-9的方法，其中所述双配位基配体选自(+/-)-2，2，-二(二苯基膦基)-l，l'-联萘、(9，9-二曱基-9h-口占吨-4，5-二基)二[二苯基膦]、 (R)+)小[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、1，2-二(二苯基膦基) 乙烷、(2S，3S)-(-)-二(二苯基膦基)丁烷、1，3-二(二苯基膦基)丙烷、 (R)-(—)-l-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]-乙基二-叔-丁基膦、(rh十)-l，l'-二(二苯基膦基)-2，2'-二(N，N-二异丙基^J0二茂铁、(S，S)-l-[l-(二-叔-丁基 膦基)乙基]画2画(二苯基膦基)二茂铁、(lR，2R)-(+)-l，2-二氨基环己烷-N，N'-二 (2-二苯基膦基-l-萘曱酰基、(-)-l，2-二((2S，5S)-2，5-二异-丙基磷酰基)-苯、二 [(2-二苯基膦基)-苯基醚、(S)-(-)-2，2，-二(二-对-甲苯基膦基)-l，l，-联萘、4,5-二(二(3，5-二(三氟甲基)苯基)-膦基)-9，9-二甲基咕吨、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二 (3，5-二-三氟曱基-苯基)膦基)-二茂铁基-乙基二环己基膦、 (R)-(-)-l-[(S)-2-(二(3，5-二-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二曱 基-苯基)-膦、2，2'-二[(2，，4，，6，-三异丙基)二环己基膦基-联苯、2，2，-二(二-叔-丁基膦基)联苯、(R)-(+)-l-[(R)-2-(2'-二(3，5-二甲苯基)-膦基苯基)二茂铁 基乙基二(3，5-二甲苯基)膦、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基) 膦基)二茂铁基乙基二环己基-膦、(R)-(+)-l-[(R)-2-(2'-二(3，5-二甲基-4-曱 氧基苯基)膦基-苯基)-二茂铁基乙基二(二-3,5-三氟甲基苯基)膦、 (r)_(_)_1_[(S)_2-( 二环己基膦基)二茂铁基乙基二-叔-丁基膦、 (R)-(-)-l-[(S)-2-二(4-三氟曱基苯基)膦基)二茂铁基]乙基-二-叔-丁基膦、 (l，l'兩二茂铁二基)苯基膦、(R)曙(+)-l,l'画二(二苯基膦基)-2,2'-二(N,N画二异丙 基氨基)二茂铁、1，2，3，4,5-五苯基-1'-(二-叔-丁基膦基)二茂铁、 (S)-(+)-l-[(R)-2-( 二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦、 (r)_(_)_1_[(S)-2-( 二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦、 (S)-(+)小[(R)一2-(二环己基膦基)二茂铁基I乙基二苯基膦、l，l'國二(二-异國丙 基膦基)二茂4失、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二环己基膦基)-二茂4失基乙基二苯基膦、 (S)-(+)-l-[(R)-2-( 二环己基膦基)二茂铁基乙基二环己基膦、 (R)-(-)-l-(S)-2-( 二环己基-膦基)二茂铁基乙基二环己基膦、 (R》(+l-(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、l，l，-二(二-叔-丁基膦基)二茂铁、(-)-(R)-l-((S)-2-( 二苯基膦基)二茂铁基)乙基甲醚、 (+》(S)-l-((R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基)乙基甲醚、(+)-(S)-N，N-二曱基 -1-((R)-1'，2-二(二苯基膦基)二茂铁基)-乙基胺或(十)-(S)-N，N-二甲基 國1-((11)-2-(二苯基膦基)二茂铁基)-乙基胺、l，l'-二(二苯基膦基)二茂铁。
11. 权利要求10的方法，其中所述双配位基配体为l-[2-(二环己基膦 基)二茂铁基乙基二-叔-丁基膦或l-[2-(二苯基膦基)二茂铁基乙基二-叔-丁基膦。
12. 权利要求1-ll的方法，其中所述质子溶剂选自水、曱醇、乙 醇、三氟乙醇、正-丙醇、异-丙醇、正-丁醇、异-丁醇、叔-丁醇、正-戊醇、 异-戊醇、2-甲基-2-丁醇、2-三氟甲基-2-丙醇、2，3-二甲基-2-丁醇、3-戊醇、 3-甲基-3-戊醇、2-甲基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、3-乙 基-3-戊醇、2-曱基-2-己醇、3-己醇、环丙基甲醇、环丙醇、环丁醇、环戊 醇和环己醇。
13. 权利要求12的方法，其中所述质子溶剂选自异-丁醇、叔-丁醇、 2-曱基丁-2-醇、3-甲基-3-戊醇和3-乙基-3-戊醇。
14. 权利要求1 - 13的方法，其中所述式II化合物和式III化合物之 间的反应在60。C - 15(TC的温度范围内进行，优选在70°C - IO(TC的温度范 围内进4亍。
全文摘要
本发明涉及区域选择性合成式(I)化合物的方法，在式(I)中，R1、R2、R3、R4、R5、J和W如权利要求中所定义。本发明提供了通过芳基甲苯磺酸酯与末端炔制备各种式(I)的取代的、多官能团的芳基-1-炔类的高效的和钯催化的偶合反应方法，所述炔类用于生产制备药物、诊断试剂、液晶、聚合物、除草剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀寄生虫剂、杀虫剂、杀螨剂和杀节肢动物剂的中间体。
文档编号C07C255/58GK101687734SQ200880023407
公开日2010年3月31日 申请日期2008年6月19日 优先权日2007年7月3日
发明者A·林登施密德, J·阿朗索, M·乌尔曼, M·纳扎雷, N·哈兰, O·勒克亚克 申请人:塞诺菲-安万特股份有限公司