4-苄基氨基喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途的制作方法

专利名称：4-苄基氨基喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途的制作方法
背景技术：
本发明涉及4-苄基氨基喹啉、包含此类喹啉的药物组合物和此类喹啉用于治疗目的的用途。所述喹啉是GlyT1抑制剂。
谷氨酸能途径的功能障碍牵涉人中枢神经系统(CNS)中的许多疾病状态，包括但不局限于精神分裂症、认知缺陷、痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病和双相型障碍。在动物模型中的许多研究支持了精神分裂症的NMDA机能减退假说。
可以通过改变协同激动剂(co-agonist)甘氨酸的利用率来调节NMDA受体功能。这种方法具有保持NMDA受体的活性依赖性活化的关键性优点，因为在不存在谷氨酸的情况下，增加甘氨酸的突触浓度不会引起NMDA受体的活化。由于通过高亲和性转运机制严密保持突触谷氨酸水平，因此甘氨酸位点的活化增加将只增加活化突触的NMDA组分。
两种具体的甘氨酸转运体(transporter)GlyT1和GlyT2已经得到鉴定，并且证明属于神经递质转运体的Na/Cl-依赖性家族，该家族包括牛磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤独转运体(orphantransporter)。已从不同的物种中分离GlyT1和GlyT2，并且证明在氨基酸水平上仅仅具有50％同一性。它们在哺乳动物中枢神经系统中还具有不同的表达模式，其中GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，GlyT1存在于这些区域以及前脑区域(例如皮层、海马、隔膜(septum)和丘脑中。在细胞水平上，据报道，GlyT2通过大鼠脊髓中的甘氨酸能神经末梢来表达，而GlyT1似乎优先由胶质细胞表达。这些表达研究形成以下建议GlyT2主要负责在甘氨酸能突触处的甘氨酸摄取，而GlyT1牵涉监控NMDA受体表达突触附近的甘氨酸浓度。在大鼠中的最新功能研究表明，用有效抑制剂(N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)丙基])肌氨酸(NFPS)来阻断GlyT1，可在大鼠中增强NMDA受体活性和NMDA受体依赖性的长期增强。
分子克隆进一步揭示，存在三种GlyT1变体，称为GlyT-1a、GlyT-1b和GlyT-1c，其各自在脑和周围组织中显示独特的分布。变体通过差别剪接和外显子使用而产生，并且在它们的N端区域有差别。
GlyT1在前脑区域中的生理效应，以及显示GlyT1抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者症状方面的有益效果的临床报告揭示选择性GlyT1抑制剂代表一类新的抗精神病药物。
甘氨酸转运体抑制剂在本领域是已知的，例如






(参见Hashimoto K.，Recent Patents on CNS Drug Discovery，2006，1，43-53；Harsing L.G.等人，Current Medicinal Chemistry，2006，13，1017-1044；Javitt D.C.，Molecular Psychiatry(2004)9，984-997；Lindsley，C.W.等人，Current Topics in Medicinal Chemistry，2006，6，771-785；Lindsley C.W.等人，Current Topics in Medicinal Chemistry，2006，6，1883-1896)。
本发明的一个目的是提供其它甘氨酸转运体抑制剂。
发明概述 本发明涉及式(I)的4-苄基氨基喹啉或其生理上耐受(physiologicallytolerated)的盐
其中 R1是氢、烷基、芳基； R2、R3独立地是氢、烷基、C3-C12-环烷基、芳基、氨基羰基、氨基或杂环基； R4是烷基、卤代烷基、烷氧基、二烷基氨基、芳基氨基或磺酰氨基； R5是氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、氨基、取代的氨基或杂环基； R6a、R6b、R6c、R6d、R6e独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧羰基、(卤代烷氧基)羰基、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、烷硫基、(卤代烷基)硫基、硝基、氨基、烷基氨基、(卤代烷基)氨基、二烷基氨基、二-(卤代烷基)氨基、烷基羰基氨基、(卤代烷基)羰基氨基、烷基磺酰氨基、(卤代烷基)磺酰氨基或芳基磺酰氨基；或 R6a、R2一起是亚烷基；或 R6a和R6b或R6b和R6c与它们所连接的碳原子一起形成稠合的(anellated)芳基环；或 R6a和R6b或R6b和R6c一起是C1-C2-亚烷基二氧基(alkylenedioxo)；和 R7、R8、R9、R10独立地是氢、卤素、烷基或烷氧基， 其中烷基、亚烷基、烷氧羰基、氨基羰基、芳基、烷氧基、亚烷基二氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、芳基氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基和杂环基可以被取代。
所述化合物(即，4-苄基氨基喹啉和其生理上耐受的酸加成盐)是甘氨酸转运体抑制剂，并因此用作药物。
因此，本发明还涉及药物组合物，其包含惰性载体和式(I)化合物。
尤其，所述化合物(即，4-苄基氨基喹啉和其生理上耐受的酸加成盐)是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂。
因此，本发明进一步涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于抑制甘氨酸转运体GlyT1，以及涉及抑制甘氨酸转运体GlyT1的相应方法。
已知甘氨酸转运抑制剂(尤其甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂)有用于治疗各种神经和精神病症。
因此，本发明进一步涉及用于治疗神经或精神病症的式(I)化合物。
因此，本发明进一步涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗神经或精神病症，以及涉及治疗所述病症的相应方法。
本发明的一方面中，排除下列化合物和其生理上耐受的盐，但不排除本文所定义的它们的用途 a)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸1，1-二甲基乙酯， b)2-甲基-N-[[2′-[1-(三苯基甲基)-1H-四唑-5-基][1，1′-联苯]-4-基]甲基]-4-喹啉胺， c)2-甲基-N-[[3′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-4-喹啉胺， d)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸， e)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-联苯]-3-羧酸1，1-二甲基乙酯， f)2-甲基-N-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-4-喹啉胺， g)4′-[[(8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸， h)8-甲氧基-2-甲基-N-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-4-喹啉胺， i)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-N-(甲基磺酰基)-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺， j)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸， k)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲酯， l)N-[(2-甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， m)N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， n)N-[(2-乙基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， o)N-[(2-溴苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， p)N-[(2，6-二氯苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， q)N-[(2，6-二甲氧基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， r)N-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， s)N-[(2，3-二甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， t)N-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， u)N-[(2，5-二甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， v)N-[(2-氯苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， w)N-[(2-氟苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， x)N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， y)N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， z)N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， aa)4-[[(8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-3-甲基-苯酚， ab)4-[(对氯苄基)氨基]-喹哪啶， ac)N-[(1S)-1-苯乙基]-2-甲基-4-喹啉胺， ad)N-(苯基甲基)-2-甲基-4-喹啉胺， ae)4-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)己基]氨基]-2-甲基-8-羟基喹啉， af)4-[[1-(2-己基-4，5-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-2-甲基-8-羟基喹啉， ag)4-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)己基]氨基]-2-甲基-8-羟基喹啉， ah)4-[[1-(2-己基-4，5-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-2-甲基-4-羟基喹啉， ai)N-[1-(3，4-二甲氧基苯基)己基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， aj)N-[1-(2-己基-4，5-二甲氧基苯基)乙基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺。
发明详述 如果给定结构的式(I)的4-苄基氨基喹啉可以不同的空间排列存在，例如，如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代的环或双键，或作为不同的互变异构体，则还可能使用对映体的混合物(尤其外消旋体)、非对映体的混合物和互变异构体混合物，然而优选，式(I)化合物和/或它们的盐的各自的基本纯的对映体、非对映体和互变异构体。
根据一个实施方案，本发明的4-苄基氨基喹啉的对映体具有下式(Ia)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10如本文所定义。
根据另一实施方案，本发明的4-苄基氨基喹啉的对映体具有下式(Ib)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10如本文所定义。
式I的4-苄基氨基喹啉的生理上耐受的盐尤其是与生理上耐受的酸形成的酸加成盐。合适的生理上耐受的有机酸和无机酸的实例是盐酸；氢溴酸；磷酸；硫酸；C1-C4-烷基磺酸，例如甲磺酸；脂环族磺酸，例如S-(+)-10-樟脑磺酸；芳族磺酸，例如苯磺酸和甲苯磺酸；具有2至10个碳原子的二羧酸和三羧酸和羟基羧酸，例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、羟基乙酸、己二酸和苯甲酸。其它可利用的酸描述在例如Fortschritte der Arzneimittelforschung(药物研究进展)，第10卷，第224ff.页，

Verlag，Basel和Stuttgart，1966。
在所述变量的上述定义中提到的有机部分是对于单独基团成员的单独列表的集合术语(collective term)，例如术语卤素。前缀Cn-Cm表示在每种情况下的基团中碳原子的可能数目。
除非另有指明，术语“取代的”指基团被1、2或3个(尤其1个)选自下列的取代基取代卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH2、NH-C1-C6-烷基、N-(C1-C6-烷基)2、NH-(C1-C4-烷基-C6-C12-芳基)、NH-CO-C1-C6-烷基、NH-SO2-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、C6-C12-芳基、O-C6-C12-芳基、O-CH2-C6-C12-芳基、CONH-C6-C12-芳基、SO2NH-C6-C12-芳基、CONH-C5-C12-杂芳基、SO2NH-C5-C12-杂芳基、SO2-C6-C12-芳基、NH-SO2-C6-C12-芳基、NH-CO-C6-C12-芳基、NH-SO2-C5-C12-杂芳基和NH-CO-C5-C12-杂芳基，其中芳基和杂芳基又可以未被取代或被1、2或3个选自下列的取代基取代卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
在每种情况下，术语卤素表示氟、溴、氯或碘，尤其是氟或氯。
C1-C4-烷基是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。烷基的例子是甲基；C2-C4-烷基，例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基。C1-C2-烷基是甲基或乙基，C1-C3-烷基另外是正丙基或异丙基。
C1-C6-烷基是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲基、本文所提及的C2-C4-烷基以及戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
卤代C1-C4-烷基是具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1或2个碳原子)的直链或支链烷基，其中至少1个(例如1、2、3、4或所有氢原子)被1、2、3、4或相应数目的相同或不同卤素原子置换，例如在下列中卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、(R)-1-卤代乙基、(S)-1-卤代乙基、2-卤代乙基、1，1-二卤代乙基、2，2-二卤代乙基、2，2，2-三卤代乙基、(R)-1-卤代丙基、(S)-1-卤代丙基、2-卤代丙基、3-卤代丙基、1，1-二卤代丙基、2，2-二卤代丙基、3，3-二卤代丙基、3，3，3-三卤代丙基、(R)-2-卤代-1-甲基乙基、(S)-2-卤代-1-甲基乙基、(R)-2，2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-2，2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-1，2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-1，2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙基、(S)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙基、1-(二卤代甲基)-2，2-二卤代乙基、(R)-1-卤代丁基、(S)-1-卤代丁基、2-卤代丁基、3-卤代丁基、4-卤代丁基、1，1-二卤代丁基、2，2-二卤代丁基、3，3-二卤代丁基、4，4-二卤代丁基、4，4，4-三卤代丁基等等。具体实例包括所定义的氟代C1-C4烷基，例如三氟甲基。
羟基-C1-C4-烷基是具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1或2个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个或两个氢原子被一个或两个羟基置换，例如在下列中羟甲基、(R)-1-羟乙基、(S)-1-羟乙基、2-羟乙基、(R)-1-羟基丙基、(S)-1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、(R)-2-羟基-1-甲基乙基、(S)-2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-(羟甲基)乙基、(R)-1-羟基丁基、(S)-1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基。
C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基是具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1或2个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个或两个氢原子被一个或两个烷氧基(具有1至6个、优选1至4个、尤其是1或2个碳原子)置换，例如在下列中甲氧基甲基、(R)-1-甲氧基乙基、(S)-1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、(R)-1-甲氧基丙基、(S)-1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、(R)-2-甲氧基-1-甲基乙基、(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基、(R)-1-甲氧基丁基、(S)-1-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、4-甲氧基丁基、乙氧基甲基、(R)-1-乙氧基乙基、(S)-1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、(R)-1-乙氧基丙基、(S)-1-乙氧基丙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基、(R)-2-乙氧基-1-甲基乙基、(S)-2-乙氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基、(R)-1-乙氧基丁基、(S)-1-乙氧基丁基、2-乙氧基丁基、3-乙氧基丁基、4-乙氧基丁基。
氨基-C1-C4-烷基是具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1个或2个碳原子，尤其是1个或2个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个氢原子被氨基置换，例如在氨基甲基、2-氨基乙基中。
C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基是具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1个或2个碳原子，尤其是1个或2个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基氨基置换，尤其被C1-C4-烷基氨基置换，例如在下列中甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、正丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、正丁基氨基甲基、2-丁基氨基甲基、异丁基氨基甲基或叔丁基氨基甲基。
二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基是具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1个或2个碳原子，尤其是1个或2个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个氢原子被二-C1-C6-烷基氨基置换，尤其被二-C1-C4-烷基氨基置换，例如在二甲基氨基甲基中。
C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基是具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1个或2个碳原子，尤其是1个或2个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基羰基氨基置换，尤其被C1-C4-烷基羰基氨基置换，例如在下列中甲基羰基氨基甲基、乙基羰基氨基甲基、正丙基羰基氨基甲基、异丙基羰基氨基甲基、正丁基羰基氨基甲基、2-丁基羰基氨基甲基、异丁基羰基氨基甲基或叔丁基羰基氨基甲基。
C1-C6-烷基磺酰氨基-C1-C4-烷基是具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1个或2个碳原子，尤其是1个或2个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基磺酰氨基置换，尤其被C1-C4-烷基磺酰氨基置换，例如在下列中甲基磺酰氨基甲基、乙基磺酰氨基甲基、正丙基磺酰氨基甲基、异丙基磺酰氨基甲基、正丁基磺酰氨基甲基、2-丁基磺酰氨基甲基、异丁基磺酰氨基甲基或叔丁基磺酰氨基甲基。
(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4烷基是具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1个或2个碳原子，尤其是1个或2个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个氢原子被(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基置换，尤其被(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)氨基置换，例如在苄基氨基甲基中。
C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基是具有1至4个碳原子(优选1至3个碳原子，更优选1个或2个碳原子，尤其是1个或2个碳原子)的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C3-C12-杂环基置换，例如在N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基或N-吗啉基甲基中。
C3-C12-环烷基是具有3至12个碳原子的脂环族基团。尤其，3至6个碳原子形成环状结构，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环状结构可以未被取代或可以携带1、2、3或4个C1-C4烷基，优选一个或多个甲基。
C1-C6-烷基羰基是式R-C(O)-的基团，其中R是具有1至6个(优选1至4个，尤其是1个或2个)碳原子的本文所定义的烷基。实例包括乙酰基、丙酰基、正丁酰基、2-甲基丙酰基和新戊酰基。
C6-C12-芳基羰基是式R-C(O)-的基团，其中R是具有6至12个碳原子的本文所定义的芳基。实例包括苯甲酰基。
C1-C6-烷氧羰基是式R-O-C(O)-的基团，其中R是具有1至6(优选1至4个，尤其是1个或2个)个碳原子的本文所定义的烷基。实例包括甲氧羰基。
卤代C1-C6-烷氧羰基是本文所定义的C1-C6-烷氧羰基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或所有)氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的氢原子置换。
C6-C12-芳氧羰基是式R-O-C(O)-的基团，其中R是具有6至12个碳原子的本文所定义的芳基。实例包括苯氧羰基。
氰基是-C≡N。
氨基羰基是NH2C(O)-。
C1-C6-烷基氨基羰基是式R-NH-C(O)-的基团，其中R是具有1至6个(优选1至4个，尤其是1个或2个)碳原子的本文所定义的烷基。实例包括甲基氨基羰基。
(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基是本文所定义的C1-C4-烷基氨基羰基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或所有)氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的氢原子置换。
C6-C12-芳基氨基羰基是式R-NH-C(O)-的基团，其中R是具有6至12个碳原子的本文所定义的芳基。实例包括苯基氨基羰基。
C2-C6-烯基是具有2、3、4、5或6个碳原子的单不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)等。C3-C4-烯基尤其是烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、甲代烯丙基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基或2-乙基丙-2-烯-1-基。
C1-C4-亚烷基是具有1至4个碳原子的直链或支链亚烷基。实例包括亚甲基和亚乙基。
C6-C12-芳基是6至12元(尤其6至10元)芳族环状基团。实例包括苯基和萘基。
羟基是-OH。
C1-C6-烷氧基是式R-O-的基团，其中R是具有1至6个(尤其1至4个)碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基(2-甲基丙氧基)、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。
卤代C1-C6-烷氧基是具有1至6个(优选1至4个，尤其1个或2个)碳原子的直链或支链烷氧基，其中至少1个(例如1、2、3、4或所有)氢原子被1、2、3、4或相应数目的相同或不同卤素原子置换，例如在下列中卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、(R)-1-卤代乙氧基、(S)-1-卤代乙氧基、2-卤代乙氧基、1，1-二卤代乙氧基、2，2-二卤代乙氧基、2，2，2-三卤代乙氧基、(R)-1-卤代丙氧基、(S)-1-卤代丙氧基、2-卤代丙氧基、3-卤代丙氧基、1，1-二卤代丙氧基、2，2-二卤代丙氧基、3，3-二卤代丙氧基、3，3，3-三卤代丙氧基、(R)-2-卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2-卤代-1-甲基乙氧基、(R)-2，2-二卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2，2-二卤代-1-甲基乙氧基、(R)-1，2-二卤代-1-甲基乙氧基、(S)-1，2-二卤代-1-甲基乙氧基、(R)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙氧基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙氧基、1-(二卤代甲基)-2，2-二卤代乙氧基、(R)-1-卤代丁氧基、(S)-1-卤代丁氧基、2-卤代丁氧基、3-卤代丁氧基、4-卤代丁氧基、1，1-二卤代丁氧基、2，2-二卤代丁氧基、3，3-二卤代丁氧基、4，4-二卤代丁氧基、4，4，4-三卤代丁氧基等等。具体实例包括所定义的氟代C1-C4烷氧基，例如三氟甲氧基。
C1-C6-羟基烷氧基是具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的烷氧基团，其中一个或两个氢原子被羟基置换。实例包括2-羟乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙氧基、1-甲基-2-羟乙氧基等等。
C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基是具有1至4个碳原子(优选1个或2个碳原子)的本文所定义烷氧基团，其中一个或两个氢原子被一个或两个本文所定义的烷氧基团(具有1至6个，优选1至4个碳原子)置换。实例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、1-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、1-甲基-1-甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、1-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-乙氧基丙氧基、1-甲基-1-乙氧基乙氧基等。
氨基-C1-C4烷氧基是具有1至4个(优选1个或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基团，其中一个氢原子被氨基置换。实例包括2-氨基乙氧基。
C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4个(优选1个或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基团，其中一个氢原子被本文所定义的烷基氨基(具有1至6个，优选1至4个碳原子)置换。实例包括甲基氨基甲氧基、乙基氨基甲氧基、正丙基氨基甲氧基、异丙基氨基甲氧基、正丁基氨基甲氧基、2-丁基氨基甲氧基、异丁基氨基甲氧基、叔丁基氨基甲氧基、2-(甲基氨基乙氧基、2-(乙基氨基)乙氧基、2-(正丙基氨基)乙氧基、2-(异丙基氨基)乙氧基、2-(正丁基氨基)乙氧基、2-(2-丁基氨基)乙氧基、2-(异丁基氨基)乙氧基、2-(叔丁基氨基)乙氧基。
二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4个(优选1个或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基团，其中一个氢原子被本文所定义的二-烷基氨基(具有1至6个，优选1至4个碳原子)置换。实例包括二甲基氨基甲氧基、二乙基氨基甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(二乙基氨基)乙氧基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基。
C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4个(优选1个或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基团，其中一个氢原子被本文所定义的烷基羰基氨基(其中烷基具有1至6个，优选1至4个碳原子)置换。实例包括甲基羰基氨基甲氧基、乙基羰基氨基甲氧基、正丙基羰基氨基甲氧基、异丙基羰基氨基甲氧基、正丁基羰基氨基甲氧基、2-丁基羰基氨基甲氧基、异丁基羰基氨基甲氧基、叔丁基羰基氨基甲氧基、2-(甲基羰基氨基)乙氧基、2-(乙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丙基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丁基羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁基羰基氨基)乙氧基、2-(异丁基羰基氨基)乙氧基和2-(叔丁基羰基氨基)乙氧基。
C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4个(优选1个或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基团，其中一个氢原子被本文所定义的C6-C12-芳基羰基氨基置换。实例包括2-(苯甲酰氨基)乙氧基。
C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4个(优选1个或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基团，其中一个氢原子被本文所定义的烷氧基羰基氨基(其中烷氧基具有1至6个，优选1至4个碳原子)置换。实例包括甲氧羰基氨基甲氧基、乙氧羰基氨基甲氧基、正丙氧羰基氨基甲氧基、异丙氧羰基氨基甲氧基、正丁氧羰基氨基甲氧基、2-丁氧羰基氨基甲氧基、异丁氧羰基氨基甲氧基、叔丁氧羰基氨基甲氧基、2-(甲氧羰基氨基)乙氧基、2-(乙氧羰基氨基)乙氧基、2-(正丙氧羰基氨基)乙氧基、2-(异丙氧羰基氨基)乙氧基、2-(正丁氧羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁氧羰基氨基)乙氧基、2-(异丁氧羰基氨基)乙氧基和2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基。
C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基是具有1至4个(优选1个或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基团，其中一个氢原子被本文所定义的C3-C12-杂环基置换。实例包括2-(N-吡咯烷基)乙氧基、2-(N-吗啉基)乙氧基和2-(N-咪唑基乙氧基。
C1-C6-烷基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4个(优选1个或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基团，其中一个氢原子被本文所定义的烷基磺酰氨基(具有1至6个，优选1至4个碳原子)置换。实例包括2-(甲基磺酰氨基)乙氧基、2-(乙基磺酰氨基)乙氧基和2-[(2-甲基丙基)磺酰氨基]乙氧基。
(卤代C1-C6-烷基)磺酰氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4个(优选1个或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基团，其中一个氢原子被本文所定义的烷基磺酰氨基(具有1至6个，优选1至4个碳原子)置换，其中烷基是卤代烷基。实例包括2-(三氟甲基磺酰氨基)乙氧基。
C6-C12-芳基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4个(优选1个或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基团，其中一个氢原子被本文所定义的C6-C12芳基磺酰氨基置换。实例包括2-(苯基磺酰氨基)乙氧基和2-(萘基磺酰氨基乙氧基。
(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4个(优选1个或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基团，其中一个氢原子被(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰氨基置换，优选被(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)磺酰氨基置换。实例包括2-(苄基磺酰氨基)乙氧基。
C3-C12-杂环基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4个(优选1个或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基团，其中一个氢原子被本文所定义的C3-C12-杂环基磺酰氨基置换。实例包括2-(吡啶-3-基-磺酰氨基)乙氧基。
C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基是具有1至4个(优选1个或2个)碳原子的本文所定义的烷氧基团，其中一个氢原子被本文所定义的C6-C12-芳基置换。实例包括苄氧基。
C1-C2-亚烷基二氧基是式-O-R-O-的基团，其中R是具有1个或2个碳原子的本文所定义的直链或支链亚烷基。实例包括亚甲二氧基。
C6-C12-芳氧基是式R-O-的基团，其中R是具有6至12个(尤其6个)碳原子的本文所定义的芳基。实例包括苯氧基。
C3-C12-杂环基氧基是式R-O-的基团，其中R是具有3至12个(尤其3至7个)碳原子的本文所定义的C3-C12-杂环基。实例包括吡啶-2-基氧基。
C1-C6-烷硫基是式R-S-的基团，其中R是具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的烷基。实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2，2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1，1-二甲基丙硫基、1，2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、3，3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1，1，2-三甲基丙硫基、1，2，2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
卤代C1-C6-烷硫基是式R-S-的基团，其中R是具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的卤代烷基。实例包括卤代甲硫基、二卤代甲硫基、三卤代甲硫基、(R)-1-卤代乙硫基、(S)-1-卤代乙硫基、2-卤代乙硫基、1，1-二卤代乙硫基、2，2-二卤代乙硫基、2，2，2-三卤代乙硫基、(R)-1-卤代丙硫基、(S)-1-卤代丙硫基、2-卤代丙硫基、3-卤代丙硫基、1，1-二卤代丙硫基、2，2-二卤代丙硫基、3，3-二卤代丙硫基、3，3，3-三卤代丙硫基、(R)-2-卤代-1-甲基乙硫基、(S)-2-卤代-1-甲基乙硫基、(R)-2，2-二卤代-1-甲基乙硫基、(S)-2，2-二卤代-1-甲基乙硫基、(R)-1，2-二卤代-1-甲基乙硫基、(S)-1，2-二卤代-1-甲基乙硫基、(R)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙硫基、(S)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙硫基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙硫基、1-(二卤代甲基)-2，2-二卤代乙硫基、(R)-1-卤代丁硫基、(S)-1-卤代丁硫基、2-卤代丁硫基、3-卤代丁硫基、4-卤代丁硫基、1，1-二卤代丁硫基、2，2-二卤代丁硫基、3，3-二卤代丁硫基、4，4-二卤代丁硫基、4，4，4-三卤代丁硫基等等。具体实例包括所定义的氟代C1-C4烷硫基，例如三氟甲硫基。
C1-C6-烷基亚硫酰基是式R-S(O)-的基团，其中R是具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的烷基。实例包括甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基、戊基亚硫酰基、1-甲基丁基亚硫酰基、2-甲基丁基亚硫酰基、3-甲基丁基亚硫酰基、2，2-二甲基丙基亚硫酰基、1-乙基丙基亚硫酰基、己基亚硫酰基、1，1-二甲基丙基亚硫酰基、1，2-二甲基丙基亚硫酰基、1-甲基戊基亚硫酰基、2-甲基戊基亚硫酰基、3-甲基戊基亚硫酰基、4-甲基戊基亚硫酰基、1，1-二甲基丁基亚硫酰基、1，2-二甲基丁基亚硫酰基、1，3-二甲基丁基亚硫酰基、2，2-二甲基丁基亚硫酰基、2，3-二甲基丁基亚硫酰基、3，3-二甲基丁基亚硫酰基、1-乙基丁基亚硫酰基、2-乙基丁基亚硫酰基、1，1，2-三甲基丙基亚硫酰基、1，2，2-三甲基丙基亚硫酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
C1-C6-烷基磺酰基是式R-S(O)2-的基团，其中R是具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的烷基。实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1，1-二甲基丙基磺酰基、1，2-二甲基丙基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1，1-二甲基丁基磺酰基、1，2-二甲基丁基磺酰基、1，3-二甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丁基磺酰基、2，3-二甲基丁基磺酰基、3，3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1，1，2-三甲基丙基磺酰基、1，2，2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
(卤代C1-C6-烷基)磺酰基是本文所定义的C1-C6-烷基磺酰基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或所有)氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的氢原子置换。
C6-C12-芳基磺酰基是式R-S(O)2-的基团，其中R是具有6至12个碳原子的本文所定义的芳基。实例包括苯磺酰基。
(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰基是式R-S(O)2-的基团，其中R是本文所定义的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基，尤其是C6-C12-芳基-C1-C2-烷基。实例包括苄基磺酰基。
C3-C12-杂环基磺酰基是式R-S(O)2-的基团，其中R是本文所定义的C3-C12-杂环基。
氨基磺酰基是NH2-S(O)2-。
C1-C6-烷基氨基磺酰基是式R-NH-S(O)2-的基团，其中R是具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的烷基。实例包括甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、正丁基氨基磺酰基、2-丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基和叔丁基氨基磺酰基。
二-C1-C6-烷基氨基磺酰基是式RR′N-S(O)2-的基团，其中R和R′彼此独立地是具有1至6个(优选1至4个)碳原子的本文所定义的烷基。实例包括二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基和N-甲基-N-乙基氨基磺酰基。
C6-C12-芳基氨基磺酰基是式R-NH-S(O)2-的基团，其中R是具有6至12个(优选6个)碳原子的本文所定义的芳基。
氨基是NH2。
C1-C6-烷基氨基是式R-NH-的基团，其中R是具有1至6个(尤其1至4个)碳原子的本文所定义的烷基。实例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、2-丁基氨基、异丁基氨基和叔丁基氨基。
(卤代C1-C6-烷基)氨基是本文所定义的C1-C6-烷基氨基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或所有)氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的氢原子置换。
二-C1-C6-烷基氨基是式RR′N-的基团，其中R和R′彼此独立地是具有1至6个(尤其1至4个)碳原子的本文所定义的烷基。实例包括二甲基氨基，二乙基氨基和N-甲基-N-乙基氨基。
二-(卤代C1-C6-烷基)氨基是本文所定义的二-C1-C6-烷基氨基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或所有)氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的氢原子置换。
C1-C6-烷基羰基氨基是式R-C(O)-NH-的基团，其中R是具有1至6个(尤其1至4个)碳原子的本文所定义的烷基。实例包括乙酰氨基(甲基羰基氨基)、丙酰氨基、正丁酰氨基、2-甲基丙酰氨基(异丙基羰基氨基)、2，2-二甲基丙酰氨基等等。
(卤代C1-C6-烷基)羰基氨基是本文所定义的C1-C6-烷基羰基氨基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或所有)氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的氢原子置换。
C6-C12-芳基羰基氨基是式R-C(O)-NH-的基团，其中R是具有6至12个碳原子的本文所定义的芳基。实例包括苯基羰基氨基。
C1-C6-烷基磺酰氨基是式R-S(O)2-NH-的基团，其中R是具有1至6个(尤其1至4个)碳原子的本文所定义的烷基。实例包括甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、正丙基磺酰氨基、异丙基磺酰氨基、正丁基磺酰氨基、2-丁基磺酰氨基、异丁基磺酰氨基和叔丁基磺酰氨基。
(卤代C1-C6-烷基)磺酰氨基是本文所定义的C1-C6-烷基磺酰氨基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或所有)氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的氢原子置换。
C6-C12-芳基磺酰氨基是式R-S(O)2-NH-的基团，其中R是具有6至12个碳原子的本文所定义的芳基。实例包括苯基磺酰氨基。
硝基是-NO2。
C3-C12-杂环基是3至12元杂环基，包括饱和杂环基，其通常具有3、4、5、6或7个环形成原子(环成员)；不饱和非芳族杂环基，其通常具有5、6或7个环形成原子；和杂芳族基团(杂芳基)，其通常具有5、6或7个环形成原子。杂环基可以经由碳原子结合(C-结合)或经由氮原子结合(N-结合)。优选的杂环基包含1个氮原子作为环成员原子和任选的1、2或3个另外杂原子作为环成员，所述另外杂原子彼此独立地选自O、S和N。同样，优选的杂环基包含1个选自O、S和N的杂原子作为环成员，和任选的1、2或3个另外氮原子作为环成员。
C3-C12-杂环基的实例包括 C-结合的3-4-元饱和环，例如2-环氧乙基(2-oxiranyl)、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-氮杂环丙基、3-thiethanyl、1-氮杂环丁烷基和2氮杂环丁烷基； C-结合的5元饱和环，例如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩2-基、四氢噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢-吡唑-4-基、四氢异噁唑-3-基、四氢异噁唑-4-基、四氢异噁唑-5-基、1，2氧杂硫杂环戊烷(oxathiolan)-3-基、1，2-氧杂硫杂环戊烷-4-基、1，2-氧杂硫杂环戊烷-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1，2-二硫杂环戊烷-3-基、1，2-二硫杂环戊烷-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑4-基、四氢噁唑-2-基、四氢噁唑-4-基、四氢噁唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二氧戊环-4-基、1，3-氧杂硫杂环戊烷-2-基、1，3-氧杂硫杂环戊烷-4-基、1，3-氧杂硫杂环戊烷-5-基、1，3-二硫杂环戊烷-2-基、1，3-二硫杂环戊烷-4-基和1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基； C-结合的6元饱和环，例如四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二噁烷-4-基、1，3-二噁烷-5-基、1，4-二噁烷-2-基、1，3-二噻烷(dithian)-2-基、1，3-二噻烷-4-基、1，3-二噻烷-5-基、1，4-二噻烷-2-基、1，3-氧硫杂环己烷-2-基、1，3-氧硫杂环己烷-4-基、1，3-氧硫杂环己烷-5-基、1，3-氧硫杂环己烷-6-基、1，4-氧硫杂环己烷-2-基、1，4-氧硫杂环己烷-3-基、1，2-二噻烷-3-基、1，2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1，3-噁嗪-2-基、四氢-1，3-噁嗪-4-基、四氢-1，3-噁嗪-5-基、四氢-1，3-噁嗪-6-基、四氢-1，3-噻嗪-2-基、四氢-1，3-噻嗪-4-基、四氢-1，3-噻嗪-5-基、四氢-1，3-噻嗪-6-基、四氢-1，4-噻嗪-2-基、四氢-1，4-噻嗪-3-基、四氢-1，4-噁嗪-2-基、四氢-1，4-噁嗪-3-基、四氢-1，2-噁嗪-3-基、四氢-1，2-噁嗪-4-基、四氢-1，2-噁嗪-5-基和四氢-1，2-噁嗪-6-基； N-结合的5元饱和环，例如四氢吡咯-1-基(吡咯烷-1-基)、四氢吡唑-1-基、四氢异噁唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢噁唑-3-基和四氢噻唑-3-基； N-结合的6元饱和环，例如哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基(哌嗪-1-基)、六氢-哒嗪-1-基、四氢-1，3-噁嗪-3-基、四氢-1，3-噻嗪-3-基、四氢-1，4-噻嗪-4-基、四氢-1，4-噁嗪-4-基(吗啉-1-基)和四氢-1，2-噁嗪-2-基； C-结合的5元部分不饱和环，例如2，3-二氢呋喃-2-基、2，3-二氢呋喃-3-基、2，5-二氢呋喃-2-基、2，5-二氢呋喃-3-基、4，5-二氢呋喃-2-基、4，5-二氢呋喃-3-基、2，3-二氢-噻吩-2-基、2，3-二氢噻吩-3-基、2，5-二氢噻吩-2-基、2，5-二氢噻吩-3-基、4，5-二氢噻吩-2-基、4，5-二氢噻吩-3-基、2，3-二氢-1H-吡咯-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯-3-基、2，5-二氢-1H-吡咯-2-基、2，5-二氢-1H-吡咯-3-基、4，5-二氢-1H-吡咯-2-基、4，5-二氢-1H-吡咯-3-基、3，4-二氢-2H-吡咯-2-基、3，4-二氢-2H-吡咯-3-基、3，4-二氢-5H-吡咯-2-基、3，4-二氢-5H-吡咯-3-基、4，5-二氢-1H-吡唑-3-基、4，5-二氢-1H-吡唑-4-基、4，5-二氢-1H-吡唑-5-基、2，5-二氢-1H-吡唑-3-基、2，5-二氢-1H-吡唑-4-基、2，5-二氢-1H-吡唑-5-基、4，5-二氢异噁唑-3-基、4，5-二氢异噁唑-4-基、4，5-二氢异噁唑-5-基、2，5-二氢异噁唑-3-基、2，5-二氢异噁唑-4-基、2，5-二氢异噁唑-5-基、2，3-二氢异噁唑-3-基、2，3-二氢异噁唑-4-基、2，3-二氢异噁唑-5-基、4，5-二氢异噻唑-3-基、4，5-二氢异噻唑-4-基、4，5-二氢异噻唑-5-基、2，5-二氢异噻唑-3-基、2，5-二氢异噻唑-4-基、2，5-二氢异噻唑-5-基、2，3-二氢异噻唑-3-基、2，3-二氢异噻唑-4-基、2，3-二氢异噻唑-5-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、4，5-二氢-1H-咪唑-4-基、4，5-二氢-1H-咪唑-5-基、2，5-二氢-1H-咪唑-2-基、2，5-二氢-1H-咪唑-4-基、2，5-二氢-1H-咪唑-5-基、2，3-二氢-1H-咪唑-2-基、2，3-二氢-1H-咪唑-4-基、4，5-二氢-噁唑-2-基、4，5-二氢噁唑-4-基、4，5-二氢噁唑-5-基、2，5-二氢噁唑-2-基、2，5-二氢噁唑-4-基、2，5-二氢噁唑-5-基、2，3-二氢噁唑-2-基、2，3-二氢噁唑-4-基、2，3-二氢噁唑-5-基、4，5-二氢噻唑-2-基、4，5-二氢噻唑-4-基、4，5-二氢噻唑-5-基、2，5-二氢噻唑-2-基、2，5-二氢噻唑-4-基、2，5-二氢噻唑-5-基、2，3-二氢噻唑-2-基、2，3-二氢噻唑-4-基、2，3-二氢噻唑-5-基、1，3-二氧杂环戊烯-2-基、1，3-二氧杂环戊烯-4-基、1，3-二硫杂环戊二烯-2-基、1，3-二硫杂环戊二烯-4-基、1，3-氧硫杂环戊二烯(oxathiol)-2-基、1，3-氧硫杂环戊二烯-4-基和1，3-氧硫杂环戊二烯-5-基； C-结合的6元部分不饱和环，例如2H-3，4-二氢吡喃-6-基、2H-3，4-二氢吡喃-5-基、2H-3，4-二氢吡喃-4-基、2H-3，4-二氢吡喃-3-基、2H-3，4-二氢吡喃-2-基、2H-3，4-二氢噻喃-6-基、2H-3，4-二氢噻喃-5-基、2H-3，4-二氢噻喃-4-基、2H-3，4-二氢噻喃-3-基、2H-3，4-二氢噻喃-2-基、1，2，3，4-四氢吡啶-6-基、1，2，3，4-四氢吡啶-5-基、1，2，3，4-四氢吡啶-4-基、1，2，3，4-四氢吡啶-3-基、1，2，3，4-四氢吡啶-2-基、2H-5，6-二氢吡喃-2-基、2H-5，6-二氢吡喃-3-基、2H-5，6-二氢吡喃-4-基、2H-5，6-二氢吡喃-5-基、2H-5，6-二氢吡喃-6-基、2H-5，6-二氢噻喃-2-基、2H-5，6-二氢噻喃-3-基、2H-5，6-二氢噻喃-4-基、2H-5，6-二氢噻喃-5-基、2H-5，6-二氢噻喃-6-基、1，2，5，6-四氢吡啶-2-基、1，2，5，6-四氢吡啶-3-基、1，2，5，6-四氢吡啶-4-基、1，2，5，6-四氢吡啶-5-基、1，2，5，6-四氢吡啶-6-基、2，3，4，5-四氢吡啶-2-基、2，3，4，5-四氢吡啶-3-基、2，3，4，5-四氢吡啶-4-基、2，3，4，5-四氢吡啶-5-基、2，3，4，5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基-、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1，4-二氢吡啶-2-基、1，4-二氢吡啶-3-基、1，4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1，2-二氢吡啶-2-基、1，2-二氢-吡啶-3-基、1，2-二氢吡啶-4-基、1，2-二氢吡啶-5-基、1，2-二氢-吡啶-6-基、3，4-二氢吡啶-2-基、3，4-二氢吡啶-3-基、3，4-二氢-吡啶-4-基、3，4-二氢吡啶-5-基、3，4-二氢吡啶-6-基、2，5-二氢吡啶-2-基、2，5-二氢吡啶-3-基、2，5-二氢吡啶-4-基、2，5-二氢吡啶-5-基、2，5-二氢吡啶-6-基、2，3-二氢吡啶-2-基、2，3-二氢吡啶-3-基、2，3-二氢吡啶-4-基、2，3-二氢吡啶-5-基、2，3-二氢吡啶-6-基、2H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-3-基、2H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-4-基、2H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-5-基、2H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-6-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-3-基、4H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-3-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，6-二氢-1，2-噁嗪-3-基、2H-3，6-二氢-1，2-噁嗪-4-基、2H-3，6-二氢-1，2-噁嗪-5-基、2H-3，6-二氢-1，2-噁嗪-6-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，4-二氢-1，2-噁嗪-3-基、2H-3，4-二氢-1，2-噁嗪-4-基、2H-3，4-二氢-1，2-噁嗪-5-基、2H-3，4-二氢-1，2-噁嗪-6-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-5-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-3-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-4-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-5-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基、3，4，5，6-四氢哒嗪-3-基、3，4，5，6-四氢哒嗪-4-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-3-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-4-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-5-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-6-基、1，2，3，6-四氢-哒嗪-3-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-噁嗪-2-基、4H-5，6-二氢-1，3-噁嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-噁嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，3-噁嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-2-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-6-基、3，4，5-6-四氢嘧啶-2-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-4-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-5-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-6-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-2-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-5-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-2-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-4-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-6-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-2-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-3-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-5-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-6-基、2H-1，3-噁嗪-2-基、2H-1，3-噁嗪-4-基、2H-1，3-噁嗪-5-基、2H-1，3-噁嗪-6-基、2H-1，3-噻嗪-2-基、2H-1，3-噻嗪-4-基、2H-1，3-噻嗪-5-基、2H-1，3-噻嗪-6-基、4H-1，3-噁嗪-2-基、4H-1，3-噁嗪-4-基、4H-1，3-噁嗪-5-基、4H-1，3-噁嗪-6-基、4H-1，3-噻嗪-2-基、4H-1，3-噻嗪-4-基、4H-1，3-噻嗪-5-基、4H-1，3-噻嗪-6-基、6H-1，3-噁嗪-2-基、6H-1，3-噁嗪-4-基、6H-1，3-噁嗪-5-基、6H-1，3-噁嗪-6-基、6H-1，3-噻嗪-2-基、6H-1，3-噁嗪-4-基、6H-1，3-噁嗪-5-基、6H-1，3-噻嗪-6-基、2H-1，4-噁嗪-2-基、2H-1，4-噁嗪-3-基、2H-1，4-噁嗪-5-基、2H-1，4-噁嗪-6-基、2H-1，4-噻嗪-2-基、2H-1，4-噻嗪-3-基、2H-1，4-噻嗪-5-基、2H-1，4-噻嗪-6-基、4H-1，4-噁嗪-2-基、4H-1，4-噁嗪-3-基、4H-1，4-噻嗪-2-基、4H-1，4-噻嗪-3-基、1，4-二氢哒嗪-3-基、1，4-二氢哒嗪-4-基、1，4-二氢哒嗪-5-基、1，4-二氢哒嗪-6-基、1，4-二氢吡嗪-2-基、1，2-二氢吡嗪-2-基、1，2-二氢吡嗪-3-基、1，2-二氢吡嗪-5-基、1，2-二氢吡嗪-6-基、1，4-二氢嘧啶-2-基、1，4-二氢嘧啶-4-基、1，4-二氢嘧啶-5-基、1，4-二氢嘧啶-6-基、3，4-二氢嘧啶-2-基、3，4-二氢嘧啶-4-基、3，4-二氢嘧啶-5-基和3，4-二氢嘧啶-6-基； N-结合的5元部分不饱和环，例如2，3-二氢-1H-吡咯-1-基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基、4，5-二氢-1H-吡唑-1-基、2，5-二氢-1H-吡唑-1-基、2，3-二氢-1H-吡唑-1-基、2，5-二氢异噁唑-2-基、2，3-二氢异噁唑-2-基、2，5-二氢异噻唑-2-基、2，3-二氢异噁唑-2-基、4，5-二氢-1H-咪唑-1-基、2，5-二氢-1H-咪唑-1-基、2，3-二氢-1H-咪唑-1-基、2，3-二氢噁唑-3-基和2，3-二氢噻唑-3-基； N-结合的6元部分不饱和环，例如1，2，3，4-四氢吡啶-1-基、1，2，5，6-四氢吡啶-1-基、1，4-二氢-吡啶-1-基、1，2-二氢吡啶-1-基、2H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-2-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2H-3，6-二氢-1，2-噁嗪-2-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2H-3，4-二氢-1，2-噁嗪-2-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-2-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-1-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-2-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-1-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-3-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-3-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-4-基、2H-1，2-噁嗪-2-基、2H-1，2-噻嗪-2-基、4H-1，4-噁嗪-4-基、4H-1，4-噻嗪-4-基、1，4-二氢哒嗪-1-基、1，4-二氢吡嗪-1-基、1，2-二氢吡嗪-1-基、1，4-二氢嘧啶-1-基和3，4-二氢嘧啶-3-基。
C-结合的5元杂芳环，例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1，2，3-噁二唑-4-基、1，2，3-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑基-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基和四唑-5-基。
C-结合的6元杂芳环，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基(4-吡啶基)、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三嗪-5-基、1，2，4-三嗪-6-基和1，2，4，5-四嗪-3-基。
N-结合的5元杂芳环，例如吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基和四唑-1-基。
杂环基还包括双环杂环，其包含所描述的5或6元杂环之一与另一个稠合的、饱和或不饱和或芳族碳环，例如苯、环己烷、环己烯或环己二烯环，或另一个稠合的5或6元杂环，该杂环是饱和或不饱和的或为芳香杂环。这些包括喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。包含稠合的环烯基环的5或6元杂芳族化合物的实例包括二氢吲哚基、二氢吲嗪基、二氢异吲哚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、色烯基和苯并二氢吡喃基。
关于它们抑制甘氨酸转运体1的能力，变量R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6a、R7、R8、R9和R10优选具有以下含义，当单独或组合采用时，其表示式(I)的4-苄基氨基喹啉的具体实施方案。
R1是氢、C1-C6-烷基或C6-C12-芳基。优选R1是氢。
R2和R3独立地是氢、C1-C6-烷基、取代的C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、氨基羰基、氨基或任选取代的C3-C12-杂环基。
更优选地，R2和R3独立地是氢、C1-C6-烷基(例如甲基)、取代的C1-C4烷基、C3-C12-环烷基(例如环丙基)、氨基羰基(例如氨基羰基)或任选取代的C3-C12-杂环基(例如哌啶-2-基、N-甲基哌啶-2-基、N-烯丙基哌啶-2-基、吡啶-4-基、N-甲基咪唑-2-基)。优选的烷基取代基是C1-C6-烷氧基、氨基(例如氨基甲基)、C1-C6-烷基氨基(例如异丙基氨基甲基)、二-C1-C6-烷基氨基(例如二甲基氨基甲基)、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)氨基(例如苄基氨基甲基)、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基或C3-C12-杂环基(例如N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基、N-吗啉基甲基)。更优选的烷基取代基是氨基(例如氨基甲基)、C1-C6-烷基氨基(例如异丙基氨基甲基)、二-C1-C6-烷基氨基(例如二甲基氨基甲基)、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)氨基(例如苄基氨基甲基)或C3-C12-杂环基(例如N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基、N-吗啉基甲基)。优选的杂环基取代基是C1-C4-烷基和C2-C4-烯基。
根据一个具体实施方案，R2是氢或C1-C3-烷基，尤其是氢。R3如以上所定义。优选地，R3是被下列基团取代的C1-C2-烷基氨基(例如氨基甲基)、C1-C4-烷基氨基(例如异丙基氨基甲基)、二-C1-C4-烷基氨基(例如二甲基氨基甲基)、(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)氨基(例如苄基氨基甲基)或C3-C12-杂环基(例如N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基、N-吗啉基甲基)，或R3是任选取代的C3-C12-杂环基(例如哌啶-2-基、N-甲基哌啶-2-基、N-烯丙基哌啶-2-基)。更优选地，R3是氨基甲基(例如氨基甲基)、C1-C4-烷基氨基甲基(例如异丙基氨基甲基)、二-C1-C4-烷基氨基甲基(例如二甲基氨基甲基)、(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)氨基甲基(例如苄基氨基甲基)或C3-C12-杂环基甲基(例如N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基、N-吗啉基甲基)，或R3是哌啶基或被C1-C4-烷基或C2-C4-烯丙基取代的哌啶基。
R4是C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、二-(C1-C6-烷基)氨基、C6-C12-芳基氨基或磺酰氨基。
更优选地，R4是甲基或二甲基氨基。
R5是氢、卤素、C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、取代的C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C6-C12-杂芳氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、二-C1-C6-烷基氨基磺酰基、(任选取代的C6-C12-芳基)氨基磺酰基、氨基、取代的氨基或任选取代的C3-C12-杂环基。优选的芳基取代基是卤素(尤其是氟)、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基(尤其是乙氧基)和C1-C4-卤代烷氧基(尤其是氯甲氧基)。优选的杂环基取代基是卤素(尤其是氟和氯)、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基(尤其是乙氧基)和C1-C4-卤代烷氧基(尤其是氯甲氧基)。
根据一个具体实施方案，R5是氢或卤素(例如氟、氯)，优选为氢。
根据另一个具体实施方案，R5是羟基(例如羟基)、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基、正丙氧基、异丙氧基、2-甲基丙氧基)、卤代C1-C4-烷氧基(例如三氟甲氧基)、C6-C12-芳氧基(例如苯氧基)或C6-C12-杂芳氧基(例如吡啶-2-基氧基)、优选为C1-C2-烷氧基。
根据另一个具体实施方案，R5是式(II)的基团 -A1-A2-A3-R5a (II) 其中 A1是O、NR5b； A2是任选取代的C1-C4-亚烷基； A3是O、NR5b； R5a是氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C6-烷氧羰基、卤代C1-C4-烷氧羰基、C6-C12-芳氧羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基、C6-C12-芳基氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基、C6-C12-芳基磺酰基、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰基、C3-C12-杂环基磺酰基、C6-C12-芳基；和 R5b是氢、C1-C4-烷基；或 R5a和R5b与它们所连接的氮原子一起是C3-C12-杂环基。
取代的C1-C4-亚烷基优选是被卤素、C1-C4-烷基或C1-C3-烷氧基取代的C1-C4-亚烷基。
式(II)中，A1优选是氧。
式(II)中，A2优选是C1-C2-亚烷基。
式(II)中，A3优选是NR5b。
式(II)中，R5a和R5b独立地如上所定义。R5a优选是C1-C4-烷基磺酰基。R5b优选是氢。
根据另一个具体实施方案，R5是取代的C1-C4-烷氧基，例如被下列基团取代的C1-C4-烷氧基C1-C6-烷氧基(例如2-甲氧基乙氧基)、氨基(例如2-氨基乙氧基)、二-C1-C6-烷基氨基(例如2-(二甲基氨基)乙氧基)、C1-C6-烷基羰基氨基(例如2-(甲基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙基羰基氨基)乙氧基)、C6-C12-芳基羰基氨基(例如2-(苯甲酰氨基)乙氧基)、C1-C6-烷氧基羰基氨基(例如2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)、C3-C12-杂环基(例如2-(N-吡咯烷基)乙氧基、2-(N-吗啉基)乙氧基、2-(N-咪唑基)乙氧基)、C1-C6-烷基磺酰氨基(例如2-(甲基磺酰氨基)乙氧基、2-(乙基磺酰基氨基)乙氧基、2-[(2-甲基丙基)磺酰氨基]乙氧基)、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基(例如2-(三氟甲基磺酰氨基)乙氧基)、C6-C12-芳基磺酰氨基(例如2-(苯基磺酰氨基)乙氧基、2-(萘基磺酰氨基)乙氧基)、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰氨基(例如2-(苄基磺酰氨基)乙氧基)、C3-C12-杂环基磺酰氨基(例如2-(吡啶-3-基-磺酰氨基)乙氧基)或C6-C12-芳基(例如苄氧基)；优选地，取代的C1-C2-烷氧基，例如被下列基团取代的C1-C2-烷氧基C1-C4-烷氧基(例如2-甲氧基乙氧基)、氨基(例如2-氨基乙氧基)、二-C1-C4-烷基氨基(例如2-(二甲基氨基)乙氧基)、C1-C4-烷基羰基氨基(例如2-(甲基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙基羰基氨基)乙氧基)、C6-C12-芳基羰基氨基(例如2-(苯甲酰氨基)乙氧基)、C1-C4-烷氧基羰基氨基(例如2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)、C3-C12-杂环基(例如2-(N-吡咯烷基)乙氧基、2-(N-吗啉基)乙氧基、2-(N-咪唑基)乙氧基)、C1-C4-烷基磺酰氨基(例如2-(甲基磺酰氨基)乙氧基、2-(乙基磺酰氨基)乙氧基、2-[(2-甲基丙基)磺酰氨基]乙氧基)、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基(例如2-(三氟甲基磺酰氨基)乙氧基)、C6-C12-芳基磺酰氨基(例如2-(苯基磺酰氨基)乙氧基、2-(萘基磺酰氨基)乙氧基)、(C6-C12芳基-C1-C2-烷基)磺酰氨基(例如2-(苄基磺酰氨基)乙氧基)、C3-C12-杂环基磺酰氨基(例如2-(吡啶-3-基-磺酰氨基)乙氧基)或C6-C12-芳基(例如苄氧基)；甚至更优选取代的乙氧基，例如C1-C6-烷氧基-乙氧基(例如2-甲氧基乙氧基)、氨基-乙氧基(例如2-氨基乙氧基)、二-C1-C6-烷基氨基-乙氧基(例如2(二甲基氨基)乙氧基)、C1-C6-烷基羰基氨基-乙氧基(例如2-(甲基羰基氨基乙氧基、2-(异丙基羰基氨基)乙氧基)、C6-C12-芳基羰基氨基-乙氧基(例如2(苯甲酰氨基)乙氧基)、C1-C6-烷氧基羰基氨基-乙氧基(例如2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)、C3-C12-杂环基-乙氧基(例如2-(N-吡咯烷基)乙氧基、2-(N-吗啉基)乙氧基、2-(N-咪唑基)乙氧基)、C1-C6-烷基磺酰氨基-乙氧基(例如2-(甲基磺酰氨基)乙氧基、2-(乙基磺酰氨基)乙氧基、2-[(2-甲基丙基)磺酰氨基]乙氧基)、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基-乙氧基(例如2-(三氟甲基磺酰氨基)乙氧基)、C6-C12-芳基磺酰氨基-乙氧基(例如2-(苯基磺酰氨基)乙氧基、2-(萘基磺酰氨基)乙氧基)、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰氨基-乙氧基(例如2-(苄基磺酰氨基)乙氧基)、C3-C12-杂环基磺酰氨基-乙氧基(例如2-(吡啶-3-基-磺酰氨基)乙氧基)。
根据另一个具体实施方案，R5是经由硫原子与喹啉核结合的基团，例如C1-C6-烷硫基(例如甲硫基)、C1-C6-烷基亚硫酰基(例如甲基亚硫酰基)、C1-C6-烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、氨基磺酰基(例如氨基磺酰基)、C1-C6-烷基氨基磺酰基(例如异丙基氨基磺酰基)、二-C1-C6-烷基氨基磺酰基(例如二甲基氨基磺酰基)或(任选取代的C6-C12-芳基)氨基磺酰基(例如(4-氯苯基)氨基磺酰基)。
根据另一个具体实施方案，R5是氨基(例如氨基)。
根据另一个具体实施方案，R5是取代的氨基，例如C1-C6-烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基)、二-C1-C6-烷基氨基(例如二甲基氨基)、C1-C6-烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基、异丙基羰基氨基)、C6-C12-芳基羰基氨基(例如苯基羰基氨基)、C1-C6-烷基磺酰氨基(例如甲基磺酰氨基)、C6-C12-芳基磺酰氨基(例如苯基磺酰氨基)、二-(C1-C6-烷基磺酰基)氨基(例如二(甲基磺酰基)氨基)、任选取代的C3-C12-杂环基(例如N-吡咯烷基、N-哌嗪基、4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪基、吗啉-1-基)。优选的杂环基取代基是卤素(尤其氟和氯)、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基(尤其乙氧基)和C1-C4-卤代烷氧基(尤其氯甲氧基)。
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C6-烷氧羰基、(卤代C1-C4-烷氧基)羰基、氰基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C4-烷氧基、任选取代的C6-C12-芳基、C1-C4-烷硫基、(卤代C1-C4-烷基)硫基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C4-烷基磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基。
R6a优选是氢、卤素(例如氟、溴、氯)、C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C4-烷基(例如三氟甲基)、C1-C4-羟烷基、氰基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、任选取代的C6-C12-芳基(例如3，5-二氯苯基)、氨基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基，更优选为氢、卤素(例如氟、溴、氯)、C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C4-烷基(例如三氟甲基)、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)或任选取代的C6-C12-芳基(例如3，5-二氯苯基)。优选的芳基取代基是卤素(尤其氟和氯)、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基(尤其乙氧基)和C1-C4-卤代烷氧基(尤其氯甲氧基)。
R6b优选是氢、卤素(例如氟、氯)、C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C4-烷基(例如三氟甲基)、C1-C4-羟烷基、氰基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、硝基(例如硝基)、氨基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基，更优选为氢、卤素(例如氟、氯)、C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C4-烷基(例如三氟甲基)、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)或硝基(例如硝基)。
R6c优选是氢、卤素(例如氟、溴、氯)、C1-C6-烷基(例如甲基、叔丁基)、卤代C1-C4-烷基(例如三氟甲基)、C1-C4-羟烷基、C1-C6-烷氧羰基(例如甲氧羰基)、氰基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、卤代C1-C4-烷氧基(例如三氟甲氧基)、卤代C1-C4-烷硫基(例如三氟甲硫基)、硝基(例如硝基)、氨基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基，更优选为氢、卤素(例如氟、溴、氯)、C1-C6-烷基(例如甲基、叔丁基)、卤代C1-C4-烷基(例如三氟甲基)、C1-C6-烷氧羰基(例如甲氧羰基)、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、卤代C1-C4-烷氧基(例如三氟甲氧基)、卤代C1-C4-烷硫基(例如三氟甲硫基)或硝基(例如硝基)。
R6d优选是氢、卤素(例如氯)、C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、氰基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基，更优选为氢、卤素(例如氯)、C1-C6-烷基(例如甲基)或C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)。
R6e优选是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、氰基、C1-C6-烷氧基、任选取代的C6-C12-芳基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基，更优选为氢。
或者，R6a和R2一起是任选取代的C1-C4-亚烷基，优选为未取代的C1-C4-亚烷基(例如亚乙基)，由此形成式(III)的基团
其中R1、R3、R6b、R6c、R6d、R6e如以上所定义(式(III)基团与喹啉核结合)。
或者，R6a和R6b或R6b和R6c(优选R6a和R6b)与它们所连接的碳原子一起形成稠合的芳基环，优选为稠合的C5-C10-芳基环(例如苯环)，R6a或R6c和R6d和R6e如本文所定义。
或者，R6a和R6b或R6b和R6c(优选R6b和R6e)一起是C1-C2-亚烷基二氧基(例如亚甲基二氧代)，由此形成式(IVa)或(IVb)的基团
其中R1、R2、R3、R6a或R6c、R6d和R6e如以上所定义(式(IIIa)或(IIIb)的基团与喹啉核结合)。
根据一个具体实施方案，R6a、R6b、R6c、R6d、R6e中的至少一个与氢不同。优选地，R6a、R6b、R6c、R6d、R6e中的至少一个是卤素(例如氟、溴、氯)、C1-C4-羟烷基、氰基或硝基(例如硝基)。更优选地，R6a、R6b、R6c、R6d、R6e中的至少一个是卤素(例如氟、溴、氯)或硝基(例如硝基)。
根据另一个具体实施方案，R6a、R6c中的至少一个与氢不同。优选地，R6a、R6c中的至少一个是卤素(例如氟、溴、氯)、C1-C4-羟烷基、氰基或硝基(例如硝基)。更优选地，R6a、R6c中的至少一个是卤素(例如氟、溴、氯)或硝基(例如硝基)。
根据另一个具体实施方案，R6b、R6c、R6d中的至少一个与氢不同。优选地，R6b、R6c、R6d中的至少一个是卤素(例如氟、溴、氯)、C1-C4-羟烷基、氰基或硝基(例如硝基)。更优选地，R6b、R6c、R6d中的至少一个是卤素(例如氟、溴、氯)或硝基(例如硝基)。
根据另一个具体实施方案，R6b、R6c中的至少一个与氢不同。优选地，R6b、R6c中的至少一个是卤素(例如氟、溴、氯)、C1-C4-羟烷基、氰基或硝基(例如硝基)。更优选地，R6b、R6c中的至少一个是卤素(例如氟、溴、氯)或硝基(例如硝基)。
根据另一个具体实施方案，R6c与氢不同。优选地，R6c是卤素(例如氟、溴、氯)、C1-C4-羟烷基、氰基或硝基(例如硝基)。更优选地，R6c是卤素(例如氟、溴、氯)或硝基(例如硝基)。
根据另一个具体实施方案，R6a、R6e都是氢。
R7、R8、R9、R10独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。优选地，R7、R8、R9、R10全部是氢。
式(I)的4-苄基氨基喹啉或其生理上耐受的酸加成盐(例如三氟乙酸盐、溴化物、氯化物)是尤其优选的本发明化合物
其中，R1是氢； R2是氢、C1-C4-烷基(例如甲基)、氨基-C1-C4-烷基(例如氨基甲基)、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基(例如异丙基氨基甲基)、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基(例如二甲基氨基甲基)、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基(例如苄基氨基甲基)、C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基(例如N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基、N-吗啉基甲基)、C3-C12-环烷基(例如环丙基)、C6-C12-芳基(例如苯基)、氨基羰基(例如氨基羰基)、C3-C12-杂环基(例如哌啶-2-基、N-甲基哌啶-2-基、N-烯丙基哌啶-2-基、吡啶-4-基或N-甲基咪唑-2-基)； R3是氢； R4是甲基或二甲基氨基； R5是氢、卤素(例如氟、氯)、C1-C6-烷基(例如甲基)、羟基(例如羟基)、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基、正丙氧基、异丙氧基、2-甲基丙氧基)、卤代C1-C4-烷氧基(例如三氟甲氧基)、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基(例如2-甲氧基乙氧基)、氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-氨基乙氧基)、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-(二甲基氨基)乙氧基)、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-(甲基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙基羰基氨基)乙氧基)、(C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-(苯甲酰氨基)乙氧基)、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)、C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基(例如2-(N-吡咯烷基)乙氧基、2-(N-吗啉基)乙氧基、2-(N-咪唑基)乙氧基)、C1-C6-烷基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-(甲基磺酰氨基)乙氧基、2-(乙基磺酰氨基)乙氧基、2-[(2-甲基丙基)磺酰氨基]乙氧基)、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-(三氟甲基磺酰氨基)乙氧基)、C6-C12-芳基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-(苯基磺酰氨基)乙氧基、2-(萘基磺酰氨基)乙氧基)、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-(苄基磺酰氨基)乙氧基)、C3-C12-杂环基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-(吡啶-3-基-磺酰氨基)乙氧基)、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基(例如苄氧基)、C6-C12-芳氧基(例如苯氧基)、C6-C12-杂芳氧基(例如吡啶-2-基氧基)、C1-C6-烷硫基(例如甲硫基)、C1-C6-烷基亚硫酰基(例如甲基亚硫酰基)、C1-C6-烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、氨基磺酰基(例如氨基磺酰基)、C1-C6-烷基氨基磺酰基(例如异丙基氨基磺酰基)、二-C1-C6-烷基氨基磺酰基(例如二甲基氨基磺酰基)、(任选取代的C6-C12-芳基)氨基磺酰基(例如(4-氯苯基)氨基磺酰基)、氨基(例如氨基)、C1-C6-烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基)、二-C1-C6-烷基氨基(例如二甲基氨基)、C1-C6-烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基、异丙基羰基氨基)、C6-C12-芳基羰基氨基(例如苯基羰基氨基)、C1-C6-烷基磺酰氨基(例如甲基磺酰氨基)、C6-C12-芳基磺酰氨基(例如苯基磺酰氨基)、二-(C1-C6-烷基磺酰基)氨基(例如二(甲基磺酰基)氨基)、任选取代的C3-C12-杂环基(例如N-吡咯烷基、N-哌嗪基或4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪基、吗啉-1-基)； R6a、R6e是氢； R6b、R6c、R6d独立地是氢、卤素(例如氟、溴、氯)、C1-C6-烷基(例如甲基、叔丁基)、卤代C1-C4-烷基(例如三氟甲基)、C1-C6-烷氧羰基(例如甲氧羰基)、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、卤代C1-C4-烷氧基(例如三氟甲氧基)、卤代C1-C4-烷硫基(例如三氟甲硫基)或硝基(例如硝基)，R6b、R6c、R6d中的至少一个与氢不同，和 R7、R8、R9、R10全部是氢。
本发明的具体化合物是在实施例1至96中公开的4-苄基氨基喹啉和其生理上耐受的酸加成盐。
可通过类似于本领域众所周知的方法的方法来制备式(I)化合物。制备式(I)化合物的合适方法概述在以下方案中。
方案1中所描述的方法有用于获得4-苄基氨基喹啉，其在8位具有N-烷基、N-芳基、酰胺或磺酰胺基团。
方案1
在方案1中，变量R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e如本文所定义(除非另有说明)。卤素是氯或溴。R、R′独立地是氢、C1-C6-烷基或本文所定义的任选取代的C6-C12-芳基。
方案2中所描述的方法有用于获得4-苄基氨基喹啉，其在8位具有醚基团。
方案2
在方案2中，变量R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e如本文所定义(除非另有说明)。卤素是氯或溴。R、R′独立地是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烯基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基、C6-C12-芳基磺酰基、(C6-C12-芳基C1-C4-烷基)磺酰基或C3-C12-杂环基磺酰基。
通过方案3中描述的方法，可获得在2位具有二甲胺基团的4-苄基氨基喹啉。
方案3
在方案3中，变量R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e如本文所定义(除非另有说明)。R、R′独立地是C1-C6-烷基。
以常规方式通过将游离碱与相应的酸任选在有机溶剂中的溶液中混合来制备式(I)的4-苄基氨基喹啉的酸加成盐，所述有机溶剂例如为低级醇，例如甲醇、乙醇或丙醇；醚，例如甲基叔丁基醚或二异丙醚；酮，例如丙酮或甲基乙基酮；或酯，例如乙酸乙酯。
式(I)化合物能够抑制甘氨酸转运体(尤其甘氨酸转运体1(GlyT1))的活性。
根据本发明的化合物在抑制甘氨酸转运体活性(尤其是GlyT1活性)方面的应用可以通过本领域已知的方法来证明。例如，可以使用人GlyT1c表达重组体hGlyT1c_5_CHO细胞来测定甘氨酸摄取和式(I)化合物对其的抑制(IC50)。
在式(I)化合物之中，优选以低浓度实现有效抑制的那些化合物。尤其，优选以IC50＜1μMol的水平(更优选以IC50＜0.5μMol的水平，尤其优选以IC50＜0.2μMol的水平，最优选以IC50＜0.1μMol的水平)来抑制甘氨酸转运体1(GlyT1)的式(I)化合物。
因此，根据本发明的式(I)化合物用作药物。
因此，本发明还涉及药物组合物，其包含载体和式(I)化合物。所述载体优选为惰性载体。
本发明还涉及式(I)化合物在制备用于抑制甘氨酸转运体GlyT1的药物中的用途，以及涉及抑制甘氨酸转运体GlyT1的相应方法。
对于各种各样的CNS过程，NMDA受体是主要的受体，并且已经描述了它在人或其它物种的各种疾病中的作用。GlyT1抑制剂减缓从突触中去除甘氨酸，导致突触甘氨酸水平升高。这进而增加NMDA受体上的甘氨酸结合位点的占有率，这在从突触末端释放谷氨酸之后增加NMDA受体的活化。因此，已知甘氨酸转运抑制剂(尤其甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂)有用于治疗各种神经和精神病症。
因此，本发明进一步涉及式(I)化合物在制备用于治疗神经或精神病症的药物中的用途，以及涉及治疗所述病症的相应方法。
根据一个具体实施方案，所述病症与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能障碍有关。
根据另一个具体实施方案，所述病症是以下病症或疾病中的一种或多种精神分裂症或精神病症，包括精神分裂症(偏执型、混乱型、紧张型或未定型(undifferentiated))、精神分裂症样障碍(schizophreniformdisorder)、分裂情感性障碍(schizoaffective disorder)、妄想症、短期精神病(brief psychotic disorder)、共有型精神病(shared psychoticdisorder)、由于一般医学状况造成的精神病和物质诱发的精神病，包括精神分裂症的阳性和阴性症状两者及其它精神异常；认知病症，包括痴呆(与下列相关阿尔茨海默氏病、缺血、多梗塞性痴呆(multi-infarctdementia)、创伤、血管问题或中风、HIV疾病、帕金森氏症、亨延顿病、皮克病、库贾氏病(Creutzfeldt-Jacob Disease)、围产期缺氧、其它一般医学状况或物质滥用)；谵妄(delirium)、遗忘症或认知损害，包括年龄相关的认知衰退；焦虑症，包括急性应激障碍(acute stress disorder)、广场恐怖症、一般焦虑症、强迫症、恐慌发作、惊恐障碍、创伤后应激障碍、分离焦虑症、社交恐惧症、特异性恐惧症、药物(substance)诱发的焦虑症和由于一般医学状况造成的焦虑；药物相关的病症和成瘾行为(包括药物诱发的谵妄、持续性(persisting)痴呆、持续性遗忘症、精神病或焦虑症；对下列物质的耐受性、依赖性或戒除包括醇、安非他明、大麻、可卡因、致幻药、吸入剂、烟碱、阿片样物质、苯环利定、镇静剂、催眠药或抗焦虑药)；肥胖症、神经性贪食症(bulimia nervosa)和强制性进食障碍；双相型障碍、情绪障碍(包括抑郁症)；抑郁症，包括单相抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症、经前期综合症(PMS)和经前烦躁症(premenstrualdysphoric disorder，PDD)、由于一般医学状况造成的情绪障碍以及物质诱发的情绪障碍；学习障碍、广泛性发育障碍，包括孤独症、注意缺陷障碍(包括注意缺陷多动障碍(ADHD))和品行障碍(conduct disorder)；运动障碍，包括运动不能症(akinesias)和运动不能僵化综合症(akinetic-rigidsyndromes)(包括帕金森氏症、药物诱发的帕金森氏症、脑炎后帕金森氏症、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性(corticobasaldegeneration)、帕金森氏症-ALS痴呆复合症(parkinsonism-ALSdementia complex)和基底神经节钙化)、药物诱发的帕金森氏症(例如抗精神病药诱发的帕金森氏症、抗精神病药恶性综合征、抗精神病药诱发的急性肌张力障碍、抗精神病药诱发的急性静坐不能、抗精神病药诱发的迟发性运动障碍和药物诱发的姿势性震颤(postural tremor))、抽动-秽语综合征、癫痫、与肌痉挛状态或虚弱有关的肌痉挛和病症(包括震颤)；运动障碍(dyskinesias)[包括震颤(例如静止性震颤、姿势性震颤和意向性震颤)、舞蹈病(例如薛登汉氏舞蹈病、亨廷顿病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞增多症、症状性舞蹈病、药物诱发的舞蹈病和偏侧颤搐(hemiballism))、肌阵挛(包括广泛性肌阵孪(generalised myoclonus)和局灶性肌阵孪)、抽搐(包括单纯性抽搐、复杂性抽搐和症状性抽搐)和肌张力障碍(包括广泛性(generalized)肌张力障碍，例如特发性肌张力障碍、药物诱发的肌张力障碍、症状性肌张力障碍和发作性肌张力障碍；和局灶性肌张力障碍，例如眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍、痉挛性发音障碍、痉孪性斜颈、轴向肌张力障碍(axial dystonia)、肌张力障碍性书写痉挛和偏瘫性肌张力障碍)]；尿失禁；神经元损伤，包括眼损伤、眼睛的视网膜病变或黄斑变性、耳鸣、听力损伤和损失、和脑水肿；呕吐；和睡眠障碍，包括失眠和发作性睡病。
式(I)化合物尤其有用于治疗下列病症精神分裂症、双相型障碍、抑郁症(包括单极抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症)、经前期综合症(PMS)和经前烦躁症(PDD)、学习障碍、广泛性发育障碍(包括孤独症)、注意缺陷障碍(包括注意缺陷/多动症)、抽动障碍(包括Tourette′s症)、焦虑症(包括恐惧症和创伤后应激障碍)、与痴呆有关的认知障碍、AIDS痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿病、痉挛、肌阵孪、肌痉挛、耳鸣以及听力损伤和损失。
具体的认知障碍是痴呆、谵妄、遗忘症和认知损害，包括年龄相关的认知衰退。
具体的焦虑症是一般焦虑症、强迫症和恐慌发作。
具体的精神分裂症或精神异常病变是偏执型、混乱型、紧张型或未定型精神分裂症和物质引发的精神病。
可以用式(I)化合物治疗的具体神经病症尤其包括认知障碍，例如痴呆、认知损害、注意缺陷多动障碍。
可以用式(I)化合物治疗的具体精神病症尤其包括焦虑症、情绪障碍，例如抑郁症或双相型障碍、精神分裂症、精神病。
在治疗情况(context)中，根据本发明的式(I)化合物的用途涉及方法。在该方法中，将按照药物和兽医实践规范(rule)配制的有效量的一种或多种式(I)化合物给予所治疗的个体，优选哺乳动物，尤其是人。不论是否指明这种治疗和进行治疗的形式，取决于个体病例，并经受医学评价(诊断)，其考虑所存在的征兆、症状和/或机能障碍，发展具体征兆、症状和/或机能障碍的风险，及其它因素。
通常，治疗受到每天单一或重复给药的手段的影响，如果合适的话，与其它药物或含有药物的制剂一起或交替给予。
本发明还涉及治疗个体(优选哺乳动物，尤其是人)的药物组合物的制备。因此，通常以药物组合物形式给予式(I)化合物，所述药物组合物包含惰性载体(例如可药用赋形剂)以及至少一种根据本发明的化合物，如果合适的话，还包含其它药物。这些组合物可以例如口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给予。
合适的药物制剂的例子是固体药物形式，例如散剂、颗粒、片剂(尤其薄膜衣片剂)、锭剂、小药袋、扁囊剂、糖衣片剂、胶囊(例如硬明胶胶囊和软明胶胶囊)、栓剂或阴道药物形式；半固体药物形式，例如软膏剂、乳膏剂、水凝胶、糊剂或硬膏剂，以及液体药物形式，例如溶液、乳剂(尤其水包油乳剂)、混悬剂(例如洗剂)、注射制剂和输注制剂、以及眼用滴剂和耳用滴剂。植入的释放装置也可以用于给予根据本发明的抑制剂。此外，还可能使用脂质体或微球体。
当制备组合物时，任选将根据本发明的化合物与一种或多种载体(赋形剂)混合或用其稀释。载体(赋形剂)可以是充当活性化合物的赋形剂、载体或介质的固体、半固体或液体物质。
合适载体(赋形剂)列举于专业的医药专著中。此外，制剂可以包含可药用辅助物质，例如湿润剂；乳化和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣助剂；乳化稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；气味掩蔽剂；矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散促进剂；颜料；季铵化合物；加脂剂和增脂剂(overfatting agents)；软膏剂、乳膏剂或油类用原料；硅氧烷衍生物；铺展助剂；稳定剂；杀菌剂；栓剂基料；片剂助剂，例如粘合剂、填料、助流剂、崩解剂或包衣；发射剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；石蜡；增塑剂和白色矿物油。在这方面，制剂基于专业知识，例如描述在下列中Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetikund angrenzende Gebiete[用于药物、化妆品和有关领域的辅助物质百科全书]，第四版，AulendorfECV-Editio-Cantor-Verlag，1996。
下列实施例用来解释本发明，并不是对其进行限制。
化合物通过质谱表征，通常通过HPLC-MS、在C18-材料上以快速梯度来记录(电喷雾-电离ESI)模式)。
制备实施例 实施例1 4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-二甲基磺酰胺(sulfonic dimethyl-amide) 1.1 4-氯-2-甲基喹啉-8-磺酰氯
在搅拌下，于室温，将4-氯-2-甲基喹啉(10.0g，0.056摩尔)逐滴加入到氯磺酸(61.3g，0.526摩尔)中，进行放热反应。将混合物在110℃下搅拌18小时。然后将烧瓶的内含物倒入冰冷的水中，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相浓缩，使用硅胶色谱(用环己烷∶乙酸乙酯(80∶20)洗脱)纯化。将残余物用环己烷萃取，得到1.7g(11％)浅黄色固体。
ESI-MS[M+H]+＝276.0/278.0 C10H7Cl2NO2S的计算值＝276g/摩尔 1.2 4-氯-2-甲基喹啉-8-二甲基磺酰胺
将4-氯-2-甲基喹啉-8-磺酰氯(100mg，0.362毫摩尔)和40％二甲胺水(408mg，3.62毫摩尔)溶液在60℃下搅拌1小时。滤出烧瓶中的内含物，获得白色固体(103mg，100％)。
ESI-MS[M+H]+＝285.1 C12H13ClN2O2S的计算值＝285g/摩尔 1.3 4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-二甲基磺酰胺
在微波炉中，将4-氯-2-甲基喹啉-8-二甲基磺酰胺(80mg，0.281毫摩尔)和3，4-二氯苄胺(100mg，0.568毫摩尔)在155℃下搅拌10分钟。加入甲醇，浓缩混合物，与二氯甲烷混合，然后过滤。使用硅胶色谱(用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱)纯化残余物。在乙酸乙酯中沉淀，得到粉红色固体(15mg，13％)。
ESI-MS[M+H]+＝424.1/428.1 C19H19Cl2N3O2S的计算值＝424g/摩尔 实施例2 4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-磺酰胺
使用与实施例1的方法1.3中所描述程序的类似程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基喹啉-8-磺酰胺和二氯苄胺。产率29％。
ESI-MS[M+H]+＝396.1/398.1 C17H15Cl2N3O2S的计算值＝396g/摩尔 实施例3 4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-异丙基磺酰胺(sulfonic isopro-pylamide)
使用与实施例1的方法1.3中所描述程序的类似程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基喹啉-8-异丙基磺酰胺和二氯苄胺。产率53％。
ESI-MS[M+H]+＝438.4/440.4 C20H21Cl2N3O2S的计算值＝438g/摩尔 实施例4 4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-(4-氯苯基)磺酰胺(sulfonic(4-chlorophenyl)-amide)
使用与实施例1的方法1.3中所描述程序的类似程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基喹啉-8-(4-氯苯基)磺酰胺和二氯苄胺。产率25％。
ESI-MS[M+H]+＝506.1/510.0 C23H18Cl3N3O2S的计算值＝507g/摩尔 实施例5 N*4*-(3，4-二氯苄基)-2-甲基喹啉-4，8-二胺 5.1 (8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯苄基)-胺
在微波炉中，于140℃，将8-溴-4-氯-2-甲基喹啉(4.50g，17.5毫摩尔)和3，4-二氯苄胺(6.30g，35.8毫摩尔)在二甲亚砜(6ml)中搅拌2小时。加入水，将混合物进行倾析(decant)，获得油性残余物。用乙酸乙酯洗涤残余物，得到白色固体(1.40g，20％)。
ESI-MS[M+H]+＝395.1/397.1 C17H13BrCl2N2的计算值＝396g/摩尔 5.2.N*4*-(3，4-二氯苄基)-2-甲基喹啉-4，8-二胺
在微波炉中，于150℃，将(8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯苄基)-胺(500mg，1.26毫摩尔)、五水硫酸铜(II)(316mg，1.27毫摩尔)和氨(20％，在水/乙醇1∶1中，20ml)搅拌5小时。将反应混合物溶于水中，用二氯甲烷萃取。将得到的有机相干燥，使用硅胶色谱(用二氯甲烷∶水(99∶1)洗脱)纯化。在异丙醚中沉淀，得到淡褐色(brownish)固体(220mg，52％)。
ESI-MS[M+H]+＝332.1/334.1 C17H15Cl2N3的计算值＝332g/摩尔 实施例6 (3，4-二氯苄基)-(2-甲基-8-吗啉-4-基-喹啉-4-基)-胺氢溴酸盐
在微波炉中，于100℃，将N*4*-(3，4-二氯苄基)-2-甲基喹啉-4，8-二胺(60.0mg，0.181毫摩尔)和二(2-溴乙基)醚(83.7mg，0.361毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1ml)中搅拌90分钟。加入水，用二氯甲烷萃取混合物。用饱和NaCl溶液洗涤有机相，干燥，除去溶剂。使用硅胶色谱(用二氯甲烷∶水(90∶10)洗脱)纯化由此获得的残余物。在乙酸乙酯中沉淀，得到淡褐色固体(15mg，17％)。
ESI-MS[M+H]+＝402.1/406.0 C21H21Cl2N3O的计算值＝402g/摩尔 实施例7 (3，4-二氯苄基)-(2-甲基-8-吡咯烷-1-基-喹啉-4-基)-胺盐酸盐
使用与实施例6中所描述程序的类似程序进行制备。原料是8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯苄基)-胺和1，4-二溴丁烷。产率28％。
ESI-MS[M+H]+＝386.1/390.1 C21H21Cl2N3的计算值＝386g/摩尔 实施例8 N-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基]-苯基磺酰胺
将N*4*-(3，4-二氯苄基)-2-甲基喹啉-4，8-二胺(60mg，0.181毫摩尔，实施例5.1)和苯基磺酰氯(33.4mg，0.190毫摩尔)溶于吡啶中，并在室温下搅拌76小时。将烧瓶中的内含物浓缩，加入1N NaOH，使用二氯甲烷萃取混合物。用水和饱和NaCl溶液洗涤有机相，浓缩。使用硅胶色谱(用二氯甲烷∶水(95∶5)洗脱)纯化由此获得的残余物。从乙酸乙酯∶异丙醚(1∶1)中结晶，得到黄色固体(21mg，25％)。
ESI-MS[M+H]+＝472.3/474.3 C23H19Cl2N3O2S的计算值＝472g/摩尔 实施例9 N*4*-(3，4-二氯苄基)-N*8*-乙基-2-甲基喹啉-4，8-二胺
使用与实施例6中所描述程序的类似程序进行制备。原料是8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯苄基)-胺和溴乙烷。产率17％。
ESI-MS[M+H]+＝360.1/364.0 C19H19Cl2N3的计算值＝360g/摩尔 实施例10 N-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基]-苯甲酰胺
使用与实施例8中所描述程序的类似程序进行制备。原料是8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯苄基)-胺和苯甲酰氯。产率63％。
ESI-MS[M+H]+＝436.1/440.1 C24H19Cl2N3O的计算值＝436g/摩尔 实施例11 N-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基]-二甲磺酰胺
使用与实施例8中所描述程序的类似程序进行制备。原料是8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯苄基)-胺和甲磺酰氯。产率15％。
ESI-MS[M+H]+＝488.1/490.1 C19H19Cl2N3O4S2的计算值＝488g/摩尔 实施例12 N-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基]-甲磺酰胺
使用与实施例8中所描述程序的类似程序进行制备。原料是8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯苄基)-胺和甲磺酰氯。产率17％。
ESI-MS[M+H]+＝410.1/414.1 C18H17Cl2N3O2S的计算值＝410g/摩尔 实施例13 N-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基]-乙酰胺
使用与实施例8中所描述程序的类似程序进行制备。原料是8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯苄基)-胺和乙酰氯。产率53％。
ESI-MS[M+H]+＝374.1/378.1 C19H17Cl2N3O的计算值＝374g/摩尔 实施例14 N-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基]-异丁酰胺
使用与实施例8中所描述程序的类似程序进行制备。原料是8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯苄基)-胺和异丁酰氯。产率58％。
ESI-MS[M+H]+＝402.1/406.1 C21H21Cl2N3O的计算值＝402g/摩尔 实施例15 N*4*-(3，4-二氯苄基)-N*8*-甲基-2-甲基喹啉-4，8-二胺
使用与实施例6中所描述程序的类似程序进行制备。原料是8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯苄基)-胺和碘甲烷。产率19％。
ESI-MS[M+H]+＝346.2 C18H17Cl2N3的计算值＝346g/摩尔 实施例16 N*4*-(3，4-二氯苄基)-N*8*-二甲基-2-甲基喹啉-4，8-二胺盐酸盐
将(3，4-二氯苄基)-(8-氟-2-甲基-喹啉-4-基)-胺(100mg，0.298毫摩尔)、二甲胺水溶液(40％，4ml)、氯化铜(I)(59mg，0.596毫摩尔)和五水硫酸铜(II)(150mg，0.601毫摩尔)用无水乙醇(0.5ml)悬浮，并在微波炉中、于155℃搅拌7小时。加入水，使用二氯甲烷萃取混合物。用饱和NaCl溶液洗涤有机相，干燥，除去溶剂。使用硅胶色谱(用二氯甲烷∶水(99∶1)洗脱)纯化由此获得的残余物，得到黄色盐(12mg，10％)。
ESI-MS[M+H]+＝360.2/3.2 C19H19Cl2N3的计算值＝360g/摩尔 实施例17 (3，4-二氯苄基)-{2-甲基-8-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-喹啉-4-基}-胺
使用与实施例6中所描述程序的类似程序进行制备。原料是8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯苄基)-胺和N，N-二(2-氯乙基)-对甲苯磺酰胺。产率26％。
ESI-MS[M+H]+＝555.2/557.2 C28H28Cl2N4O2S的计算值＝556g/摩尔 实施例18 (3，4-二氯苄基)-(2-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉-4-基)-胺二盐酸盐
将(3，4-二氯苄基)-{2-甲基-8-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-喹啉-4-基}-胺(实施例17，40mg，0.072毫摩尔)和HBr/冰醋酸(33％，1ml)/0.2ml)的混合物于70℃搅拌3小时。将烧瓶的内含物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将水相碱化，用二氯甲烷萃取。用饱和NaCl溶液洗涤有机相，浓缩。将残余物从异丙醇/异丙醚/乙醇/HCl中结晶为盐酸盐，得到淡黄褐色(light fawn)盐(17mg，50％)。
ESI-MS[M+H]+＝401.1/405.1 C21H22Cl2N4的计算值＝401g/摩尔 实施例19 {2-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 19.1 [2-(4-氯-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将0.6g氢化钠(不含链烷烃(paraffin))悬浮在二甲基乙酰胺(50ml)中，然后在室温下加入4-氯-2-甲基喹啉-8-醇(1,6g，8.26毫摩尔)，并将混合物搅拌1小时。逐滴加入2-(boc-氨基)乙基溴，并持续搅拌混合物48小时。将烧瓶的内含物倒入半浓缩的NaCl溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和NaCl溶液洗涤有机相，干燥，浓缩。真空除去二甲基乙酰胺，从异丙醚中沉淀残余物，得到淡黄褐色固体(2.50g，90％)。
ESI-MS[M+H]+＝337.2 C17H21ClN2O3的计算值＝337g/摩尔 19.2 {2-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
在微波炉中，于155℃，将[2-(4-氯-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.30g，3.86毫摩尔)、3，4-二氯苄胺(1.36g，7.72毫摩尔)和催化有效量的五水硫酸铜(II)在二甲亚砜(0.2ml)中搅拌30分钟。用水和饱和NaCl溶液洗涤有机相，干燥，除去溶剂。使用硅胶色谱(用二氯甲烷∶水(90∶10)洗脱)纯化由此获得的残余物。在乙酸乙酯中沉淀，得到淡褐色固体(230mg，13％)。
ESI-MS[M+H]+＝476.2/478.2 C24H27Cl2N3O3的计算值＝476g/摩尔 实施例20 [8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯苄基)-胺二盐酸盐
在室温下，将[2-(4-氯-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例19，230mg，0.483毫摩尔)在异丙醇/HCl(5-6N，10ml)中搅拌过夜。用异丙醚稀释烧瓶中的内含物，滤出沉淀的固体，获得白色盐(215mg，99％)。
ESI-MS[M+H]+＝377.0/379.0 C19H19Cl2N3O的计算值＝376g/摩尔 实施例21 N-{2-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-乙磺酰胺
将[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯苄基)-胺二盐酸盐(实施例20，60mg，0.160毫摩尔)和甲磺酰氯(33.8mg，0.30毫摩尔)溶于吡啶中，并在室温下搅拌12小时。将烧瓶的内含物浓缩，与1N NaOH混合，用二氯甲烷萃取。用水和饱和NaCl溶液洗涤有机层，浓缩。使用硅胶色谱(用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱)纯化由此获得的残余物。在乙酸乙酯中沉淀之后，获得白色固体(12mg，17％)。
ESI-MS[M+H]+＝454.0/458.1 C20H21Cl2N3O3S的计算值＝454g/摩尔 实施例22 N-{2-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-苯基酰胺
使用与实施例21中所描述程序的类似程序进行制备。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯苄基)-胺二盐酸盐和苯甲酰氯。产率37％。
ESI-MS[M+H]+＝480.1/484.1 C26H23Cl2N3O2的计算值＝480g/摩尔 实施例23 N-{2-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-苯甲酰胺盐酸盐
使用与实施例21中所描述程序的类似程序进行制备。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯苄基)-胺二盐酸盐和苯磺酰氯。产率8％。
ESI-MS[M+H]+＝516.1/520.0 C25H23Cl2N3O3S的计算值＝516g/摩尔 实施例24 N-{2-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-乙酰胺
使用与实施例21中所描述程序的类似程序进行制备。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯苄基)-胺二盐酸盐和乙酰氯。产率65％。
ESI-MS[M+H]+＝418.1/422.1 C21H21Cl2N3O2的计算值＝418g/摩尔 实施例26 N-{2-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-异丁酰胺
使用与实施例21中所描述程序的类似程序进行制备。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯苄基)-胺二盐酸盐和异丁酰氯。产率11％。
ESI-MS[M+H]+＝446.1/450.1 C23H25Cl2N3O2的计算值＝446g/摩尔 实施例27 {2-[4-(3，4-二氯-苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-乙磺酰胺
使用与实施例21中所描述程序的类似程序进行制备。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯苄基)-胺二盐酸盐和乙磺酰氯。产率19％。
ESI-MS[M+H]+＝468.0/472.0 C21H23Cl2N3O3S的计算值＝468g/摩尔 实施例28 {2-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-萘基-2-磺酰胺
使用与实施例21中所描述程序的类似程序进行制备。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯苄基)-胺二盐酸盐和萘基-2-磺酰氯。产率27％。
ESI-MS[M+H]+＝566.1/570.1 C29H25Cl2N3O3S的计算值＝566g/摩尔 实施例29 N-{2-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺
使用与实施例21中所描述程序的类似程序进行制备。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯苄基)-胺二盐酸盐和三氟甲磺酰氯。产率40％。
ESI-MS[M+H]+＝508.0/512.0 C20H18Cl2F3N3O3S的计算值＝508g/摩尔 实施例30 {2-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}吡啶-3-磺酰胺
使用与实施例21中所描述程序的类似程序进行制备。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯苄基)-胺二盐酸盐和吡啶-3-磺酰氯。产率28％。
ESI-MS[M+H]+＝517.0/521.0 C24H22Cl2N4O3S的计算值＝517g/摩尔 实施例31 {2-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-2-甲基丙烷-1-磺酰胺
使用与实施例21中所描述程序的类似程序进行制备。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯苄基)-胺二盐酸盐和异丁磺酰氯。产率14％。
ESI-MS[M+H]+＝496.1/500.1 C23H27Cl2N3O3S的计算值＝496g/摩尔 实施例32 N-{2-[4-(3，4-二氯-苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-C-苯基-甲磺酰胺
使用与实施例21中所描述程序的类似程序进行制备。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯苄基)-胺二盐酸盐和苯基甲磺酰氯。产率3％。
ESI-MS[M+H]+＝530.1/534.1 C26H25Cl2N3O3S的计算值＝530g/摩尔 实施例33 [2-(4-{[(S)-((S)-1-烯丙基-哌啶-2-基)-苯基甲基]-氨基}-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
使用与实施例19的方法19.2中所描述程序的类似程序进行制备。原料是2-(4-氯-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.594毫摩尔)和C-[(S)-C-((S)-1-烯丙基-哌啶-2-基)-C-苯基]-甲胺(274mg，1.19毫摩尔)。产率18％。
ESI-MS[M+H]+＝531.4 C32H42N4O3的计算值＝531g/摩尔 实施例34 [(S)-((S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-苯基甲基]-[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-胺
使用与实施例19的方法19.2中所描述程序的类似程序进行制备。原料是2-(4-氯-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.594毫摩尔)和C-[(S)-C-((S)-1-烯丙基-哌啶-2-基)-C-苯基]-甲胺(274mg，1.19毫摩尔)。产率78％。
ESI-MS[M+H]+＝431.4 C27H34N4O的计算值＝431g/摩尔 实施例35 N-[2-(4-{[(S)-((S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-苯基甲基]-氨基}-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-甲磺酰胺
使用与实施例21中所描述程序的类似程序进行制备。原料是[(S)-((S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-苯基甲基]-[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-胺(实施例34)和甲磺酰氯。产率33％。
ESI-MS[M+H]+＝509.3 C27H35ClN4的计算值＝509g/摩尔 实施例36 [8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(2，4-二氯苄基)-胺
使用与实施例20中所描述程序的类似程序进行制备。原料是[2-(4-氯-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯和2，4-二氯苄胺。产率30％。
ESI-MS[M+H]+＝376.2/378.2 C19H19Cl2N3O的计算值＝376g/摩尔 实施例37 N-(2-{2-甲基-4-[((S)-苯基-(S)-哌啶-2-基-甲基)-氨基]-喹啉-8-基氧基}-乙基)-甲磺酰胺二盐酸盐
将三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(19.0mg，0.021毫摩尔)和1，4-二(二苯基膦基)丁烷(9mg，0.021毫摩尔)与THF(10ml)混合。加入N-[2-(4-{[(S)-((S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-苯基甲基]-氨基}-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-甲磺酰胺(实施例35，130mg，0.256毫摩尔)(在THF(5ml)中)和2-巯基苯甲酸(86.7mg，0.562毫摩尔)中)(在THF(5ml)中)，并在室温下搅拌混合物2小时。将烧瓶的内含物与1N NaOH混合，用二氯甲烷萃取。用水和饱和NaCl溶液洗涤有机层，浓缩。将由此获得的残余物从异丙醇/水/HCl中结晶，获得白色固体(42mg，30％)。
ESI-MS[M+H]+＝469.3 C25H32N4O3S的计算值＝469g/摩尔 实施例38 N-{2-[4-(2，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-甲磺酰胺
使用与实施例21中所描述程序类似的程序进行制备。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(2，4-二氯苄基)-胺(实施例36)和甲磺酰氯。产率32％。
ESI-MS[M+H]+＝454.2/456.2 C20H20Cl2N3O3S的计算值＝454g/摩尔 实施例39 {2-[4-(2，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-2-甲基丙烷-1-磺酰胺
使用与实施例21中所描述程序类似的程序进行制备。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(2，4-二氯苄基)-胺二盐酸盐(实施例36)和异丁磺酰氯。产率25％。
ESI-MS[M+H]+＝496.3/498.2 C23H27Cl2N3O3S的计算值＝496g/摩尔 实施例40 (2-{2-甲基-4-[((S)-苯基-(S)-哌啶-2-基-甲基)-氨基]-喹啉-8-基氧基}-乙基)-吡啶-3-磺酰胺二盐酸盐
使用与实施例37中所描述程序类似的程序进行制备。原料是[2-(4-{[(S)-((S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-苯基甲基]-氨基}-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-吡啶-3-磺酰胺。产率34％。
ESI-MS[M+H]+＝532.2 C29H33N5O3S的计算值＝532g/摩尔 实施例41 4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-醇
在微波炉中，于140℃，将4-氯-8-羟基-2-甲基喹啉(500mg，2.58毫摩尔)和3，4-二氯苄胺(910mg，5.16毫摩尔)在二甲亚砜(5ml)中搅拌90分钟。加入水，将混合物进行倾析，获得油性残余物。用乙酸乙酯洗涤残余物，得到淡褐色固体(350mg，41％)。
ESI-MS[M+H]+＝333.1/337.0 C17H14Cl2N2O的计算值＝333g/摩尔 实施例42 (3，4-二氯苄基)-(8-异丙氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺盐酸盐
将4-(3，4-二氯苄基氨基)-2-甲基喹啉-8-醇(实施例41，70.0mg，0.210毫摩尔)悬浮在二甲基甲酰胺(5ml)中，并与氢化钠(60％，在链烷烃液体中，9.24mg)混合。搅拌30分钟之后，逐滴加入异丙基碘(37.5mg，0.221毫摩尔)，在室温下持续搅拌混合物16小时。加入稀释的NaCl溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥有机相，浓缩，使用硅胶色谱(用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)洗脱)纯化由此获得的残余物。在异丙醇/异丙醚/HCl中沉淀，得到淡褐色盐(15mg，17％)。
ESI-MS[M+H]+＝375.1/379.2 C20H20Cl2N2O的计算值＝375g/摩尔 实施例43 (3，4-二氯苄基)-(2-甲基-8-丙氧基喹啉-4-基)-胺 43.1 4-氯-2-甲基-8-丙氧基喹啉
将4-氯-8-羟基-2-甲基喹啉(500mg，2.58毫摩尔)悬浮在二甲基甲酰胺(4ml)中，并与氢化钠(60％，在链烷烃液体中，113mg)混合。搅拌1小时之后，逐滴加入丙基碘(461mg，2.71毫摩尔)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液，并在室温下持续搅拌混合物16小时。加入稀释的NaCl溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥有机相，浓缩，使用硅胶色谱(用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱)纯化由此获得的残余物。在异丙醇/异丙醚/HCl中沉淀，得到产物(300mg，49％)。
43.2 (3，4-二氯苄基)-(2-甲基-8-丙氧基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例5的方法5.1中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基-8-丙氧基喹啉和3，4-二氯苄胺。将催化有效量的硫酸铜(II)水合物加入到反应混合物中。使用硅胶色谱(用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)洗脱)纯化产物。产率8％。
ESI-MS[M+H]+＝375.1/377.1 C20H20Cl2N2O的计算值＝375g/摩尔 实施例44 (3，4-二氯苄基)-(2-甲基-8-苯氧基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例43中所描述程序类似的程序进行制备，使用4-氯-8-羟基-2-甲基喹啉。产率25％(最后一步)。
ESI-MS[M+H]+＝409.1/411.1 C23H18Cl2N2O的计算值＝409g/摩尔 实施例45 (3-氯-4-三氟甲基苄基)-(2-甲基-8-丙氧基喹啉-4-基)-胺盐酸盐
使用与实施例43中所描述程序类似的程序进行制备，使用4-氯-8-羟基-2-甲基喹啉。产率25％(最后一步)。
ESI-MS[M+H]+＝409.2 C21H20ClF3N2O的计算值＝409g/摩尔 实施例46 (8-苄氧基-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯苄基)-胺
使用与实施例43中所描述程序类似的程序进行制备，使用4-氯-8-羟基-2-甲基喹啉。产率11％(最后一步)。
ESI-MS[M+H]+＝423.3/425.3 C24H20Cl2N2O的计算值＝423g/摩尔 实施例47 (3，4-二氯苄基)-[2-甲基-8-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-喹啉-4-基]-胺盐酸盐
使用与实施例43中所描述程序类似的程序进行制备，使用4-氯-8-羟基-2-甲基喹啉。产率35％(最后一步)。
ESI-MS[M+H]+＝427.4/429.4 C22H21Cl3N4O的计算值＝427g/摩尔 实施例48 (3，4-二氯苄基)-[2-甲基-8-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-4-基]-胺二盐酸盐
使用与实施例43中所描述程序类似的程序进行制备，使用4-氯-8-羟基-2-甲基喹啉。产率19％(最后一步)。
ESI-MS[M+H]+＝446.3/448.4 C23H27Cl4N3O2的计算值＝446g/摩尔 实施例49 (3，4-二氯苄基)-[8-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-胺
使用与实施例43中所描述程序类似的程序进行制备，使用4-氯-8-羟基-2-甲基喹啉。产率28％(最后一步)。
ESI-MS[M+H]+＝391.1/393.1 C20H20Cl2N2O2的计算值＝391g/摩尔 实施例50 (3，4-二氯苄基)-[8-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-胺二盐酸盐
使用与实施例43中所描述程序类似的程序进行制备，使用4-氯-8-羟基-2-甲基喹啉。产率20％(最后一步)。
ESI-MS[M+H]+＝404.2/406.2 C21H25Cl4N3O的计算值＝404g/摩尔 实施例51 (3，4-二氯苄基)-(8-异丁氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例43中所描述程序类似的程序进行制备，使用4-氯-8-羟基-2-甲基喹啉。产率48％(最后一步)。
ESI-MS[M+H]+＝389.2/391.2 C21H22Cl2N2O的计算值＝389g/摩尔 实施例52 (3，4-二氯苄基)-[2-甲基-8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉-4-基]-胺
使用与实施例43中所描述程序类似的程序进行制备，使用4-氯-8-羟基-2-甲基喹啉。产率32％(最后一步)。
ESI-MS[M+H]+＝430.2/432.2 C23H25Cl2N3O的计算值＝430g/摩尔 实施例53 [(S)-((S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-苯基甲基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例5的方法5.1中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-8-羟基-2-甲基喹啉和C-[(S)-C-((S)-1-烯丙基-哌啶-2-基)-C-苯基]-甲胺。使用乙腈代替二甲基甲酰胺作为溶剂。产率32％。
ESI-MS[M+H]+＝402.2 C26H31N3O的计算值＝402g/摩尔 实施例54 (8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-((S)-苯基-(S)-哌啶-2-基-甲基)-胺
使用实施例37中所描述程序类似的程序进行制备，使用[(S)-((S)-1-烯丙基-哌啶-2-基)-苯基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺(实施例53)。产率37％。
ESI-MS[M+H]+＝362.1 C23H29Cl2N3O的计算值＝402g/摩尔 实施例55 (3，4-二氯苄基)-[2-甲基-8-(吡啶-2-基氧基)-喹啉-4-基]-胺
使用与实施例1的方法1.3中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基-8-(吡啶-2-基氧基)-喹啉和3，4-二氯苄胺。产率7％。
ESI-MS[M+H]+＝410.1/414.1 C22H17Cl2N3O的计算值＝410g/摩尔 实施例56 (3，4-二氯-苄基)-(2-甲基-8-三氟甲氧基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例1的方法1.3中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基-8-三氟甲氧基喹啉和3，4-二氯苄胺。产率5％。
ESI-MS[M+H]+＝401.1/405.1 C18H13Cl2F3N2O的计算值＝401g/摩尔 实施例57 [(S)-1-(4-氯苯基)-乙基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例41中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-8-甲氧基-2-甲基喹啉和(S)-1-(4-氯-苯基)-乙胺。产率28％。
ESI-MS[M+H]+＝327.1/329.1 C19H19ClN2O的计算值＝327g/摩尔 实施例58 [(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例41中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-8-甲氧基-2-甲基喹啉和(R)-1-(4-氯-苯基)-乙胺。产率64％。
ESI-MS[M+H]+＝327.2 C19H19ClN2O的计算值＝327g/摩尔 实施例59 [(S)-((S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-苯基甲基]-(2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例5的方法5.1中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基喹啉和C-[(S)-C-((S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-C-苯基]-甲胺。使用乙腈代替二甲基甲酰胺作为溶剂。产率64％。
ESI-MS[M+H]+＝372,3/373,3 C25H29N3的计算值＝372g/摩尔 实施例60 (2-甲基喹啉-4-基)-((S)-苯基-(S)-哌啶-2-基-甲基)-胺
使用实施例37中所描述程序类似的程序进行制备，使用[(S)-((S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-苯基甲基]-(2-甲基喹啉-4-基)-胺(实施例59)。产率60％。
ESI-MS[M+H]+＝332,2/333,3 C22H25N3的计算值＝331g/摩尔 实施例61 (S)-((S)-1-甲基哌啶-2-基)-苯基甲基]-(2-甲基喹啉-4-基)-胺二盐酸盐
将(2-甲基喹啉-4-基)-((S)-苯基-(S)-哌啶-2-基-甲基)-胺(实施例60，27mg，0.08毫摩尔)悬浮在二氯甲烷中，并与低聚甲醛(37％，7mg)和一滴乙酸混合。加入三乙酰氧基硼氢化钠，并将混合物搅拌14小时。用饱和NaHCO3溶液洗涤反应混合物，用二氯甲烷洗涤水相，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩。使用硅胶色谱纯化(用二氯甲烷∶甲醇80∶20洗脱)之后，在二乙醚中沉淀产物，为盐酸盐(8,40mg，25％)。
ESI-MS[M+H]+＝346,3/347,2 C21H27N3·2HCl的计算值＝418g/摩尔 实施例62 (8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-(2-吗啉-4-基-1-苯基)-乙胺
使用与实施例68中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基喹啉和2-吗啉-4-基-1-苯基-乙胺。产率17％。
ESI-MS[M+H]+＝378,1/379,1 C23H27N3O2的计算值＝377g/摩尔 实施例63 (8-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-(1-苯基-2-哌啶-1-基)-乙胺
使用与实施例68中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基喹啉和1-苯基-2-哌啶-1-基-乙胺。产率34％。
ESI-MS[M+H]+＝376,3/377,2 C24H29N3O的计算值＝376g/摩尔 实施例64 [(4-氯苯基)-苯基甲基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例5的方法5.1中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基喹啉和C-(4-氯-苯基)-C-苯基-甲胺。产率57％。
ESI-MS[M+H]+＝389.2 C24H21ClN2O的计算值＝389g/摩尔 实施例65 [1-(4-氯苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例68中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基喹啉和1-(4-氯苯基)-2-吗啉-4-基-乙胺。产率29％。
ESI-MS[M+H]+＝412,1/414,1 C23H26ClN3O2的计算值＝412g/摩尔 实施例66 [1-(4-氯苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例68中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基喹啉和1-(4-氯苯基)-2-哌啶-1-基-乙胺。产率84％。
ESI-MS[M+H]+＝331,2/332,3 C24H28ClN3O的计算值＝410g/摩尔 实施例67 [1-(4-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙基]-(8-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-胺
使用与实施例68中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基喹啉和1-(4-氯苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙胺。产率28％。
ESI-MS[M+H]+＝396,3/398,3 C23H26ClN3O的计算值＝396g/摩尔 实施例68 (外消旋)-1-(4-氯苯基)-N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-N*2*，N*2*-二甲基乙烷-1，2-二胺二盐酸盐
在微波炉中，于150℃，在氮气氛下，将4-氯-8-甲氧基-2-甲基喹啉(2.00g，9.63毫摩尔)、1-(4-氯苯基)-N*2*，N*2*-二甲基乙烷-1，2-二胺(2.30g，11.6毫摩尔)、叔丁酸钠(1.3g，13.5毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.18g，0.193毫摩尔)和2-二环己基-膦基-2(N，N-二甲基氨基)联苯(0.27g，0.674毫摩尔)搅拌30分钟。将反应混合物溶于乙酸乙酯中，过滤。用水萃取滤液。干燥有机相，浓缩，使用硅胶色谱(用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)洗脱)纯化由此获得的残余物。在异丙醇/HCl和在乙酸乙酯中沉淀，得到产物(1.55g，36％)。
ESI-MS[M+H]+＝370.1/372,1 C21H24ClN3O·2HCl的计算值＝442g/摩尔 实施例69 (8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-(1-苯基-2-吡咯烷-1-基乙基)-胺
使用与实施例68中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基喹啉和1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙胺。产率41％。
ESI-MS[M+H]+＝362,1/363,2 C23H27N3O的计算值＝361g/摩尔 实施例70 [(4-氯苯基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-甲基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例68中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基喹啉和C-(4-氯苯基)-C-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-甲胺。产率4％。
ESI-MS[M+H]+＝393.2/395.2 C22H21ClN4O的计算值＝393g/摩尔 实施例71 N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-N*2*，N*2*-二甲基-1-苯基乙烷-1，2-二胺
使用与实施例68中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基喹啉和N*2*，N*2*-二甲基-1-苯基乙烷-1，2-二胺。产率11％。
ESI-MS[M+H]+＝336,2/337,2 C21H25N3O的计算值＝335g/摩尔 实施例72 [(4-氯苯基)-环丙基甲基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例68中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基喹啉和N*2*，N*2*-二甲基-1-苯基乙烷-1，2-二胺。产率8％。
ESI-MS[M+H]+＝353.2/355.2 C21H22Cl2N2O的计算值＝353g/摩尔 实施例73 [(4-氯苯基)-吡啶-4-基甲基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例19的方法19.2中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-8-甲氧基-2-甲基喹啉和C-(4-氯-苯基)-C-吡啶-4-基-甲胺。使用乙腈代替二甲基甲酰胺作为溶剂。产率2％。
ESI-MS[M+H]+＝390.2 C23H20ClN3O的计算值＝390g/摩尔 实施例74 2-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基氨基)-2-苯乙酰胺
使用与实施例19的方法19.2中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-8-甲氧基-2-甲基喹啉和2-氨基-2-苯基-乙酰胺。使用乙腈代替二甲基甲酰胺作为溶剂。产率59％。
ESI-MS[M+H]+＝322.3 C19H19N3O2的计算值＝321g/摩尔 实施例75 N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-1-苯基乙烷-1，2-二胺
将2-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基氨基)-2-苯基乙酰胺(实施例74，430mg，1.33毫摩尔)悬浮在四氢呋喃(20ml)中，并逐滴加入BH3xSMe2(2M，在四氢呋喃中)。将混合物在搅拌下回流1小时，然后在室温下搅拌12小时。将烧瓶的内含物小心地与2N HCl混合，并回流2小时。将反应混合物碱化，用二氯甲烷萃取。干燥有机相，浓缩。使用HPLC(RP-18，用水/乙腈洗脱)纯化由此获得的残余物，获得产物(12％，83mg)。
ESI-MS[M+H]+＝294.1 C22H21F6N3O5的计算值＝293g/摩尔 实施例76 (S)-1-(4-氯苯基)-N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-N*2*，N*2*-二甲基乙烷-1，2-二胺
使用制备手性色谱(Chiracel-OD，OD85-15)将1-(4-氯苯基)-N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-N*2*，N*2*-二甲基乙烷-1，2-二胺二盐酸盐(实施例68，200mg)分离为它的对映体。获得42mg(25％)(S)-1-(4-氯苯基)-N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-N*2*，N*2*-二甲基乙烷-1，2-二胺。
ESI-MS[M+H]+＝370.1/372,1 C21H24ClN3O的计算值＝370g/摩尔 实施例77 (R)-1-(4-氯苯基)-N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-N*2*，N*2*-二甲基乙烷-1，2-二胺
使用制备手性色谱(Chiracel-OD，OD85-15，正己烷∶异丙醇/NEt3850∶150∶1)将1-(4-氯苯基)-N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-N*2*，N*2*-二甲基乙烷-1，2-二胺二盐酸盐(实施例68，200mg)分离为它的对映体。获得37mg(22％)(R)-1-(4-氯苯基)-N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-N*2*，N*2*-二甲基乙烷-1，2-二胺。
ESI-MS[M+H]+＝370.1/372,1 C21H24ClN3O的计算值＝370g/摩尔 实施例78 N*2*-苄基-N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-1-苯基乙烷-1，2-二胺
将N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-1-苯基乙烷-1，2-二胺(实施例75，150mg，0.488毫摩尔)和苯甲醛在室温下搅拌20小时。加入分子筛(4A)，并在2小时内将混合物加热到60℃。加入NaBH4，将混合物在室温下搅拌1小时。将得到的混合物过滤，用二氯甲烷萃取。干燥有机相，浓缩。使用制备HPLC(RP-18，水/乙腈)纯化残余物，获得产物(21mg，11％)。
ESI-MS[M+H]+＝398.3 C26H27N3O的计算值＝398g/摩尔 实施例79 N*2*-异丙基-N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-1-苯基乙烷-1，2-二胺
使用与实施例79中所描述程序类似的程序进行制备。原料是N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-1-苯基乙烷-1，2-二胺(实施例75)和丙酮。产率27％。
ESI-MS[M+H]+＝350.3 C22H27N3O的计算值＝349g/摩尔 实施例80 (3-氯-4-三氟甲基苄基)-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例1的方法1.3中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-8-甲氧基-2-甲基喹啉和3-氯-4-三氟甲基苄胺。产率39％。
ESI-MS[M+H]+＝381.2 C19H16ClF3N2O的计算值＝380g/摩尔 实施例81 (8-氯-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯苄基)-胺
使用与实施例1的方法1.3中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4，8-二-氯-2-甲基喹啉和3，4-二氯苄胺。产率6％。
ESI-MS[M+H]+＝351.1/353.1 C17H13Cl3N2的计算值＝352g/摩尔 实施例82 (3，4-二氯苄基)-(8-氟-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例1的方法1.3中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-8-氟-2-甲基喹啉和3，4-二氯苄胺。产率24％。
ESI-MS[M+H]+＝335.1/337.1 C17H13Cl2FN2的计算值＝335g/摩尔 实施例83 (4-氯苄基)-(2-甲基-8-甲基硫烷基(sulfanyl)喹啉-4-基)-胺
使用与实施例1的方法1.3中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基-8-甲基硫烷基喹啉和4-氯-苄胺。产率19％。
ESI-MS[M+H]+＝329,1 C18H17ClN2S的计算值＝329g/摩尔 实施例84 (4-氯苄基)-(2-甲基-8-甲氧基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例1的方法1.3中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基-8-甲氧基喹啉和4-氯苄胺。产率72％。
ESI-MS[M+H]+＝313,0 C18H17ClN2O的计算值＝313g/摩尔 实施例85 (3，4-二氟-苄基)-(2，8-二甲基-喹啉-4-基)-胺
使用与实施例1的方法1.3中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基-8-甲基喹啉和3，4-二氟苄胺。产率19％。
ESI-MS[M+H]+＝299,1 C18H16F2N2的计算值＝298g/摩尔 实施例86 (3，4-二氟苄基)-(2-甲基-8-甲基硫烷基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例1的方法1.3中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基-8-甲基硫烷基喹啉和3，4-二氟苄胺.产率24％。
ESI-MS[M+H]+＝331,0 C18H16F2N2S的计算值＝330g/摩尔 实施例87 (3，4-二氯苄基)-(2-甲基-8-甲基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例1的方法1.3中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基-8-甲基喹啉和3，4-二氯苄胺。产率24％。
ESI-MS[M+H]+＝331,0/333,0 C18H16Cl2N2的计算值＝331g/摩尔 实施例88 (3，4-二氯苄基)-(2-甲基-8-甲基硫烷基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例1的方法1.3中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基-8-甲基硫烷基喹啉和3，4-二氯苄胺。产率48％。
ESI-MS[M+H]+＝313,0 C18H16Cl2N2S的计算值＝363g/摩尔 实施例89 (3，4-二氯苄基)-(2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例1的方法1.3中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基喹啉和3，4-二氯苄胺。产率10％。
ESI-MS[M+H]+＝317,0/319,0 C17H14Cl2N2的计算值＝317g/摩尔 实施例90 (4-氟苄基)-(2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例1的方法1.3中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基喹啉和4-氟苄胺。产率47％。
ESI-MS[M+H]+＝267,1 C17H15FN2的计算值＝266g/摩尔 实施例91 (2，3-二氯-苄基)-(2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用与实施例1的方法1.3中所描述程序类似的程序进行制备。原料是4-氯-2-甲基喹啉和2，3-二氯苄胺。产率47％。
ESI-MS[M+H]+＝317,0/319,0 C17H14Cl2N2的计算值＝317g/摩尔 实施例92 (3，4-二氯苄基)-(8-甲基亚硫酰基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
在0℃下，将H2O2(30％，20.0mg，0.55毫摩尔)逐滴加入到(3，4-二氯苄基)-(2-甲基-8-甲基硫烷基喹啉-4-基)-胺(100mg，0.275毫摩尔)的乙酸(3.5ml)溶液中。在室温下搅拌混合物16小时，浓缩一半，加入2N NaOH，用乙酸乙酯萃取得到的混合物。干燥有机相，浓缩。在异丙醚中沉淀，得到产物(37mg，35％)，为白色固体。
ESI-MS[M+H]+＝379.1/383.1 C18H16Cl2N2OS的计算值＝379g/摩尔 实施例93 (3，4-二氯苄基)-(8-甲磺酰基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
在0℃下，将H2O2(30％，18.0mg，0.53毫摩尔)逐滴加入到(3，4-二氯苄基)-(8-甲基亚硫酰基-2-甲基喹啉-4-基)-胺(50mg，0.132毫摩尔)的乙酸(3,5ml)溶液中。在70℃下搅拌混合物16小时，浓缩一半，加入2NNaOH，用乙酸乙酯萃取得到的混合物。干燥有机相，浓缩。在乙酸乙酯中沉淀，得到产物(32mg，61％)，为白色固体。
ESI-MS[M+H]+＝395.1/399.0 C18H16Cl2N2O2S的计算值＝395g/摩尔 实施例94 N*4*-苄基-N*2*，N*2*-二甲基喹啉-2，4-二胺 94.1 苄基-(2-氯喹啉-4-基)-胺
在微波炉中，在110℃下，将2，4-二氯喹啉(0.70g，3,53毫摩尔)和苄胺(3,79g，35,3毫摩尔)在乙醇(2ml)中搅拌1小时。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和NaCl溶液洗涤有机相，干燥，浓缩。使用硅胶色谱(用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱)纯化由此获得的残余物，得到白色固体(330mg，35％)。
ESI-MS[M+H]+＝269.1/271.0 C16H13ClN2的计算值＝269g/摩尔 94.2 N*4*-苄基-N*2*，N*2*-二甲基喹啉-2，4-二胺
在微波炉中，于150℃，将苄基-(2-氯喹啉-4-基)-胺(100mg，0.372毫摩尔)、五水硫酸铜(II)(92.9mg，0.372毫摩尔)和二甲胺(1M，在MeOH中，3ml)搅拌5小时。将反应混合物溶于水中，用乙酸乙酯萃取。使用硅胶色谱(用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)洗脱)将得自有机相的残余物纯化。在异丙醚中沉淀，得到浅黄色(yellowish)固体(70.0mg，68％)。
ESI-MS[M+H]+＝278.2/279.2 C18H19N3的计算值＝277g/摩尔 实施例95 N*4*-(3，4-二氯苄基)-N*2*，N*2*-二甲基喹啉-2，4-二胺
使用类似于实施例94的程序进行制备。在最后一步，所需产物的产率是31％。
ESI-MS[M+H]+＝346.1/350.1 C18H17Cl2N3的计算值＝346g/摩尔 实施例96 N*4*-(2，4-二氯苄基)-N*2*，N*2*-二甲基喹啉-2，4-二胺
使用类似于实施例94的程序进行制备。在最后一步，所需产物的产率是5％。
ESI-MS[M+H]+＝346.1/350.1 C18H17Cl2N3的计算值＝346g/摩尔 生物学试验 1.重组体hGlyT1表达细胞中的甘氨酸摄取 以每孔20,000个细胞将人GlyT1c表达重组体hGlyT1c_5_CHO细胞涂覆(plated)在96孔Cytostar-T闪烁微板(Amersham Biosciences)中，并培养至亚融合，保持24小时。对于甘氨酸摄取试验，抽吸培养基，用100μlHBSS(Gibco BRL，#14025-050)(含有5mM L-丙氨酸(Merck#1007))将细胞洗涤一次。先后加入80μl HBSS缓冲液和10μl抑制剂或赋形剂(10％DMSO)以及10μl[3H]-甘氨酸(TRK71，Amersham Biosciences)至终浓度为200，用于起始甘氨酸的摄取。将板放置在Wallac Microbeta(PerkinElmer)中，在至多3小时期间，通过固相闪烁光谱法连续进行计数。在10μM Org24598的存在下，测定非特异性摄取。使用在60与120分钟之间掺入的[3H]-甘氨酸的线性增加的范围内的测定数据，通过四参数对数非线性回归分析(GraphPad Prism)计算IC50。
2.使用重组体hGlyT1表达细胞膜的[3H]-(R)-NPTS放射配体结合试验 在96孔板中，以200μl的总体积，测定与人GlyT1c转运体-表达膜结合的放射配体(重复两次)。向100μl膜的试验缓冲液(120mM NaCl，2mM KCl，10mM Hepes，1mM MgCl2，1mM CaCl2，pH7.5)悬浮液(得到50μg/ml的最终膜蛋白浓度)中加入80μl[3H]-(R)-NPTS(0.5nM终浓度)(在试验缓冲液中)。对于竞争实验，而后加入10μl缓冲液或未标记的化合物溶液(得自试验化合物在DMSO中的稀释系列)。在试验缓冲液中将中间体进行1∶10稀释，得到1％的最终DMSO浓度。在10μM Org24598(或它的外消旋体Org24461)的存在下，测定对[3H]-(R)-NPTS的非特异性结合。在室温下孵育1小时之后，通过96孔GF/B滤板(PerkinElmer)收获(Tomtec MachIII U收获器)孵育混合物，每孔用40μl 0.1％聚乙烯-亚胺(PEI)预浸渍1小时。用冰冷的50mM Tris-HCl(pH7.4)缓冲液洗涤两次之后，干燥，而后每孔加入35μl闪烁剂(BetaplateScint，PerkinElmer)。在MicroBeta(PerkinElmer)平板计数器中，通过液体闪烁光谱测定放射性。
数据分析对于[3H]-(R)-NPTS与细胞膜的结合，从饱和结合试验来计算Kd和Bmax值，通过修改自‘配体’程序(Munson和Rodbard，1980)的迭代(iterative)非线性回归分析进行得自置换结合的IC50值计算。不存在或存在提高的试验化合物浓度时，使用单-位点拟合法(one-site fit)将放射性配体置换曲线拟合，且使用Cheng-Prusoff方程式(Cheng和Prusoff1973)从IC50值计算表观Ki值。
下列结果是用实施例1至96的化合物获得 表1
权利要求
1.式(I)的4-苄基氨基喹啉或其生理上耐受的盐
其中
R1是氢、C1-C6-烷基或C6-C12-芳基；
R2、R3独立地是氢、C1-C6-烷基、取代的C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、氨基羰基、氨基或任选取代的C3-C12-杂环基；
R4是C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、二-(C1-C6-烷基)氨基、C6-C12-芳基氨基或磺酰氨基；
R5是氢、卤素、C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、取代的C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C6-C12-杂芳氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、二-C1-C6-烷基氨基磺酰基、(任选取代的C6-C12-芳基)氨基磺酰基、氨基、取代的氨基或任选取代的C3-C12-杂环基；
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C6-烷氧羰基、(卤代C1-C4-烷氧基)羰基、氰基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C4-烷氧基、任选取代的C6-C12-芳基、C1-C4-烷硫基、(卤代C1-C4-烷基)硫基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基；或
R6a、R2一起是任选取代的C1-C4-亚烷基；或
R6a和R6b或R6b和R6c与它们所连接的碳原子一起形成稠合的芳基环；或
R6a和R6b或R6b和R6c一起是C1-C2-亚烷基二氧基；和
R7、R8、R9、R10独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基，
条件是，排除下列化合物和其生理上耐受的盐
a)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸1，1-二甲基乙酯，
b)2-甲基-N-[[2′-[1-(三苯基甲基)-1H-四唑-5-基][1，1′-联苯]-4-基]甲基]-4-喹啉胺，
c)2-甲基-N-[[3′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-4-喹啉胺，
d)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
e)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-联苯]-3-羧酸1，1-二甲基乙酯，
f)2-甲基-N-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-4-喹啉胺，
g)4′-[[(8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
h)8-甲氧基-2-甲基-N-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-4-喹啉胺，
i)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-N-(甲基磺酰基)-[1，1′-联苯]-2-甲酰胺，
j)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
k)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲酯，
l)N-[(2-甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
m)N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
n)N-[(2-乙基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
o)N-[(2-溴苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
p)N-[(2，6-二氯苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
q)N-[(2，6-二甲氧基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
r)N-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
s)N-[(2，3-二甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
t)N-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
u)N-[(2，5-二甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
v)N-[(2-氯苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
w)N-[(2-氟苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
x)N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
y)N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
z)N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
aa)4-[[(8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-3-甲基-苯酚，
ab)4-[(对氯苄基)氨基]-喹哪啶，
ac)N-[(1S)-1-苯乙基]-2-甲基-4-喹啉胺，
ad)N-(苯基甲基)-2-甲基-4-喹啉胺，
ae)4-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)己基]氨基]-2-甲基-8-羟基喹啉，
af)4-[[1-(2-己基-4，5-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-2-甲基-8-羟基喹啉，
ag)4-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)己基]氨基]-2-甲基-8-羟基喹啉，
ah)4-[[1-(2-己基-4，5-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-2-甲基-4-羟基喹啉，
ai)N-[1-(3，4-二甲氧基苯基)己基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
aj)N-[1-(2-己基-4，5-二甲氧基苯基)乙基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺。
2.权利要求1所要求保护的化合物，其中R1是氢。
3.权利要求1或2所要求保护的化合物，其中R2和R3独立地是氢、C1-C6-烷基、被C1-C6-烷氧基取代的C1-C4-烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基或C3-C12-杂环基、或C3-C12-环烷基、氨基羰基或任选取代的C3-C12-杂环基。
4.权利要求3所要求保护的化合物，其中R2和R3独立地是氢、C1-C6-烷基、被氨基取代的C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)氨基或C3-C12-杂环基、或C3-C12-环烷基、氨基羰基或任选取代的C3-C12-杂环基。
5.权利要求1至4中任一项所要求保护的化合物，其中R2是氢或C1-C3-烷基，R3如权利要求1至4中任一项所定义。
6.权利要求1至5中任一项所要求保护的化合物，其中R2是氢。
7.权利要求5或6所要求保护的化合物，其中R3是被氨基取代的C1-C2-烷基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)氨基或C3-C12-杂环基。
8.权利要求7所要求保护的化合物，其中R3是氨基甲基、C1-C4-烷基氨基甲基、二-C1-C4-烷基氨基甲基、(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)氨基甲基或C3-C12-杂环基甲基。
9.权利要求5或6所要求保护的化合物，其中R3是任选取代的C3-C12-杂环基。
10.权利要求9所要求保护的化合物，其中R3是哌啶基或被C1-C4-烷基或C2-C4-烯丙基取代的哌啶基。
11.权利要求1至10中任一项所要求保护的化合物，其中R4是甲基或二甲基氨基。
12.权利要求1至11中任一项所要求保护的化合物，其中R5是氢或卤素。
13.权利要求12所要求保护的化合物，其中R5是氢。
14.权利要求1至11中任一项所要求保护的化合物，其中R5是羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基或C6-C12-杂芳氧基。
15.权利要求14所要求保护的化合物，其中R5是C1-C2-烷氧基。
16.权利要求1至11中任一项所要求保护的化合物，其中R5是式(II)的基团
-A1-A2-A3-R5a(II)
其中
A1是O、NR5b；
A2是任选取代的C1-C4-亚烷基；
A3是O、NR5b；
R5a是氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C6-烷氧羰基、卤代C1-C4-烷氧羰基、C6-C12-芳氧羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基、C6-C12-芳基氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基、C6-C12-芳基磺酰基、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰基、C3-C12-杂环基磺酰基或C6-C12-芳基；和
R5b是氢或C1-C4-烷基；或
R5a和R5b与它们所连接的氮原子一起是C3-C12-杂环基。
17.权利要求16所要求保护的化合物，其中取代的C1-C4-亚烷基是被卤素、C1-C4-烷基或C1-C3-烷氧基取代的C1-C4-亚烷基。
18.权利要求16所要求保护的化合物，其中A1是O，A2是C1-C2-亚烷基，A3是NR5b，R5a和R5b如权利要求16中所定义。
19.权利要求16至18中任一项所要求保护的化合物，其中R5a是C1-C4-烷基磺酰基，R5b是氢。
20.权利要求1至11中任一项所要求保护的化合物，其中R5是被以下基团取代的C1-C4-烷氧基C1-C6-烷氧基、氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰基氨基、C3-C12-杂环基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基、C6-C12-芳基磺酰氨基、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰氨基、C3-C12-杂环基磺酰氨基或C6-C12-芳基。
21.权利要求20所要求保护的化合物，其中R5是被以下基团取代的C1-C2-烷氧基C1-C4-烷氧基、氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、C1-C4-烷氧基羰基氨基、C3-C12-杂环基、C1-C4-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基、C6-C12-芳基磺酰氨基、(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)磺酰氨基、C3-C12-杂环基磺酰氨基或C6-C12-芳基。
22.权利要求21所要求保护的化合物，其中R5是C1-C6-烷氧基-乙氧基、氨基-乙氧基、二-C1-C6-烷基氨基-乙氧基、C1-C6-烷基羰基氨基-乙氧基、C6-C12-芳基羰基氨基-乙氧基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-乙氧基、C3-C12-杂环基-乙氧基、C1-C6-烷基磺酰氨基-乙氧基、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基-乙氧基、C6-C12-芳基磺酰氨基-乙氧基、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰氨基-乙氧基或C3-C12-杂环基磺酰氨基-乙氧基。
23.权利要求1至11中任一项所要求保护的化合物，其中R5是C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、二-C1-C6-烷基氨基磺酰基或(任选取代的C6-C12-芳基)氨基磺酰基。
24.权利要求1至11中任一项所要求保护的化合物，其中R5是氨基。
25.权利要求1至11中任一项所要求保护的化合物，其中R5是C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、C6-C12-芳基磺酰氨基、二-(C1-C6-烷基磺酰基)氨基或任选取代的C3-C12-杂环基。
26.权利要求1至25中任一项所要求保护的化合物，其中R6a是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、氰基、C1-C6-烷氧基、任选取代的C6-C12-芳基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基。
27.权利要求26所要求保护的化合物，其中R6a是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基或任选取代的C6-C12-芳基。
28.权利要求1至27中任一项所要求保护的化合物，其中R6b是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、氰基、C1-C6-烷氧基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基。
29.权利要求28所要求保护的化合物，其中R6b是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基或硝基。
30.权利要求1至29中任一项所要求保护的化合物，其中R6c是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C6-烷氧羰基、氰基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C4-烷氧基、卤代C1-C4-烷硫基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基。
31.权利要求30所要求保护的化合物，其中R6c是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C4-烷氧基、卤代C1-C4-烷硫基或硝基。
32.权利要求1至31中任一项所要求保护的化合物，其中R6d是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、氰基、C1-C6-烷氧基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基。
33.权利要求32所要求保护的化合物，其中R6d是氢、卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。
34.权利要求1至33中任一项所要求保护的化合物，其中R6e是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、氰基、C1-C6-烷氧基、任选取代的C6-C12-芳基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基。
35.权利要求34所要求保护的化合物，其中R6e是氢。
36.权利要求1至25中任一项所要求保护的化合物，其中R6a和R2一起是C1-C4-亚烷基。
37.权利要求1至25中任一项所要求保护的化合物，其中R6a和R6b与它们所连接的碳原子一起形成稠合的C5-C10-芳基环。
38.权利要求1至25中任一项所要求保护的化合物，其中R6b和R6c一起是C1-C2-亚烷基二氧基。
39.权利要求1至35中任一项所要求保护的化合物，其中R6a、R6b、R6c、R6d、R6e中的至少一个与氢不同。
40.权利要求39所要求保护的化合物，其中R6a、R6b、R6c、R6d、R6e中的至少一个是卤素、C1-C4-羟烷基、氰基或硝基。
41.权利要求40所要求保护的化合物，其中R6a、R6b、R6c、R6d、R6e中的至少一个是卤素或硝基。
42.权利要求1至35中任一项所要求保护的化合物，其中R6a、R6c中的至少一个与氢不同。
43.权利要求42所要求保护的化合物，其中R6a、R6c中的至少一个是卤素、C1-C4-羟烷基、氰基或硝基。
44.权利要求43所要求保护的化合物，其中R6a、R6c中的至少一个是卤素或硝基。
45.权利要求1至35中任一项所要求保护的化合物，其中R6b、R6c、R6d中的至少一个与氢不同。
46.权利要求45所要求保护的化合物，其中R6b、R6c、R6d中的至少一个是卤素、C1-C4-羟烷基、氰基或硝基。
47.权利要求46所要求保护的化合物，其中R6b、R6c、R6d中的至少一个是卤素或硝基。
48.权利要求1至35中任一项所要求保护的化合物，其中R6b、R6c中的至少一个与氢不同。
49.权利要求48所要求保护的化合物，其中R6b、R6c中的至少一个是卤素、C1-C4-羟烷基、氰基或硝基。
50.权利要求49所要求保护的化合物，其中R6b、R6c中的至少一个是卤素或硝基。
51.权利要求1至35中任一项所要求保护的化合物，其中R6c与氢不同。
52.权利要求51所要求保护的化合物，其中R6c是卤素、C1-C4-羟烷基、氰基或硝基。
53.权利要求52所要求保护的化合物，其中R6c是卤素或硝基。
54.权利要求1至35中任一项所要求保护的化合物，其中R6a、R6e都是氢。
55.权利要求1至54中任一项所要求保护的化合物，其中R7、R8、R9、R10都是氢。
56.式(I)的4-苄基氨基喹啉或其生理上耐受的酸加成盐
其中
R1是氢；
R2是氢、C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、氨基羰基或C3-C12-杂环基；
R3是氢；
R4是甲基或二甲基氨基；
R5是氢、卤素、C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷氧基、-二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C6-C12-杂芳氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、二-C1-C6-烷基氨基磺酰基、(任选取代的C6-C12-芳基)氨基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、C6-C12-芳基磺酰氨基、二-(C1-C6-烷基磺酰基)氨基或任选取代的C3-C12-杂环基；
R6a、R6e是氢；
R6b、R6c、R6d独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C4-烷氧基、卤代C1-C4-烷硫基、硝基，R6b、R6c、R6d中的至少一个与氢不同；和
R7、R8、R9、R10都是氢。
条件是，排除4-[(对氯苄基)氨基]-喹哪啶。
57.权利要求1至56中任一项所要求保护的化合物，其具有下式(Ia)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10如权利要求1至56中任一项所定义。
58.权利要求1至56中任一项所要求保护的化合物，其具有下式(Ib)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10如权利要求1至56中任一项所定义。
59.权利要求1至58中任一项所要求保护的化合物，其用于治疗。
60.药物组合物，其包含载体和权利要求1至58中任一项的化合物。
61.在有需要的哺乳动物中抑制甘氨酸转运体GlyT1的方法，该方法包括给予有效量的式(I)的4-苄基氨基喹啉或其生理上耐受的盐
其中
R1是氢、C1-C6-烷基或C6-C12-芳基；
R2、R3独立地是氢、C1-C6-烷基、取代的C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、氨基羰基、氨基或任选取代的C3-C12-杂环基；
R4是C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、二-(C1-C6-烷基)氨基、C6-C12-芳基氨基或磺酰氨基；
R5是氢、卤素、C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、取代的C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C6-C12-杂芳氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、二-C1-C6-烷基氨基磺酰基、(任选取代的C6-C12-芳基)氨基磺酰基、氨基、取代的氨基或任选取代的C3-C12-杂环基；
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C6-烷氧羰基、(卤代C1-C4-烷氧基)羰基、氰基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C4-烷氧基、任选取代的C6-C12-芳基、C1-C4-烷硫基、(卤代C1-C4-烷基)硫基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基；或
R6a、R2一起是任选取代的C1-C4-亚烷基；或
R6a和R6b或R6b和R6c与它们所连接的碳原子一起形成稠合的芳基环；或
R6a和R6b或R6b和R6c一起是C1-C2-亚烷基二氧基；和
R7、R8、R9、R10独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。
62.式(I)的4-苄基氨基喹啉或其生理上耐受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于抑制甘氨酸转运体GlyT1
其中
R1是氢、C1-C6-烷基或C6-C12-芳基；
R2、R3独立地是氢、C1-C6-烷基、取代的C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、氨基羰基、氨基或任选取代的C3-C12-杂环基；
R4是C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、二-(C1-C6-烷基)氨基、C6-C12-芳基氨基或磺酰氨基；
R5是氢、卤素、C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、取代的C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C6-C12-杂芳氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、二-C1-C6-烷基氨基磺酰基、(任选取代的C6-C12-芳基)氨基磺酰基、氨基、取代的氨基或任选取代的C3-C12-杂环基；
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C6-烷氧羰基、(卤代C1-C4-烷氧基)羰基、氰基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C4-烷氧基、任选取代的C6-C12-芳基、C1-C4-烷硫基、(卤代C1-C4-烷基)硫基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C4-烷基磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基；或
R6a、R2一起是任选取代的C1-C4-亚烷基；或
R6a和R6b或R6b和R6c与它们所连接的碳原子一起形成稠合的芳基环；或
R6a和R6b或R6b和R6c一起是C1-C2-亚烷基二氧基；和
R7、R8、R9、R10独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。
63.在有需要的哺乳动物患者中治疗神经或精神病症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的式(I)的4-苄基氨基喹啉或其生理上耐受的盐
其中
R1是氢、C1-C6-烷基或C6-C12-芳基；
R2、R3独立地是氢、C1-C6-烷基、取代的C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、氨基羰基、氨基或任选取代的C3-C12-杂环基；
R4是C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、二-(C1-C6-烷基)氨基、C6-C12-芳基氨基或磺酰氨基；
R5是氢、卤素、C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、取代的C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C6-C12-杂芳氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、二-C1-C6-烷基氨基磺酰基、(任选取代的C6-C12-芳基)氨基磺酰基、氨基、取代的氨基或任选取代的C3-C12-杂环基；
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C6-烷氧羰基、(卤代C1-C4-烷氧基)羰基、氰基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C4-烷氧基、任选取代的C6-C12-芳基、C1-C4-烷硫基、(卤代C1-C4-烷基)硫基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基；或
R6a、R2一起是任选取代的C1-C4-亚烷基；或
R6a和R6b或R6b和R6c与它们所连接的碳原子一起形成稠合的芳基环；或
R6a和R6b或R6b和R6c一起是C1-C2-亚烷基二氧基；和
R7、R8、R9、R10独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。
64.式(I)的4-苄基氨基喹啉或其生理上耐受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗神经或精神病症
其中
R1是氢、C1-C6-烷基或C6-C12-芳基；
R2、R3独立地是氢、C1-C6-烷基、取代的C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、氨基羰基、氨基或任选取代的C3-C12-杂环基；
R4是C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、二-(C1-C6-烷基)氨基、C6-C12-芳基氨基或磺酰氨基；
R5是氢、卤素、C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、取代的C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C6-C12-杂芳氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、二-C1-C6-烷基氨基磺酰基、(任选取代的C6-C12-芳基)氨基磺酰基、氨基、取代的氨基或任选取代的C3-C12-杂环基；
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C6-烷氧羰基、(卤代C1-C4-烷氧基)羰基、氰基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C4-烷氧基、任选取代的C6-C12-芳基、C1-C4-烷硫基、(卤代C1-C4-烷基)硫基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(卤代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基；或
R6a、R2一起是任选取代的C1-C4-亚烷基；或
R6a和R6b或R6b和R6c与它们所连接的碳原子一起形成稠合的芳基环；或
R6a和R6b或R6b和R6c一起是C1-C2-亚烷基二氧基；和
R7、R8、R9、R10独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。
65.权利要求61至64所要求保护的方法或用途，其中所述4-苄基氨基喹啉是式(I)、(Ia)或(Ib)的4-苄基氨基喹啉，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10如权利要求1至56中任一项所定义。
66.权利要求63至65中任一项所要求保护的方法或用途，其中所述病症与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能不良有关。
67.权利要求63至65中任一项所要求保护的方法或用途，其中所述神经病症是认知障碍，例如痴呆、认知损害、注意缺陷障碍。
68.权利要求67所要求保护的方法或用途，其中所述注意缺陷障碍是注意缺陷障碍伴多动。
69.权利要求63至65中任一项所要求保护的方法或用途，其中所述精神病症是焦虑症、情绪障碍例如抑郁症、双相型障碍、精神分裂症或精神病。
全文摘要
本发明涉及式(I)的4-苄基氨基喹啉或其生理上耐受的盐本发明涉及包含此类喹啉的药物组合物和此类喹啉用于治疗目的的用途。该喹啉是GlyT1抑制剂。
文档编号C07D215/46GK101784533SQ200880103951
公开日2010年7月21日 申请日期2008年8月22日 优先权日2007年8月22日
发明者W·阿姆伯格, M·奥克斯, W·布拉杰, B·贝尔, W·霍恩伯格, M·梅兹勒, C·W·赫琴斯 申请人:艾博特股份有限两合公司