作为cb1拮抗剂的取代哌嗪的制作方法

专利名称：：作为cb1拮抗剂的取代哌嗪的制作方法作为CB1拮抗剂的取代哌嗪在先申请本申请对2007年6月28日提交的申请No.60/946，896要求优先权的权益，通过引用将该申请全文并入。
背景技术：
：CB工受体是脑中最丰富的神经调节受体之一，且在海马、皮层、小脑和基底核中高水平表达(例如，Wilson等人，Science,2002，第296巻，678-682)。选择性受体拮抗剂，例如妣唑衍生物如利莫那班(rimonabant)(例如，US6，432，984)可用于治疗各种病症，例如肥胖症和代谢性综合症(例如Bensaid等人，MolecularPharmacology,2003第63巻，第4期，第908-914页；Trillou等人，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2002第284巻，R345-R353;Kirkham，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2002第284巻，R343-R344)、神经炎性疾病(例如Adam等人，ExpertOpin.Ther.Patents，2002，第12巻，第10期，1475-1489;US6，642，258)、认知障碍(cognitivedisorder)和精神病(例如Adam等人，ExpertOpin.Ther.Pat.，2002，第12巻，第1475-1489页)、成瘾(例如戒烟；美国专利公开2003/0087933)、胃肠疾病(例如Lange等人，J.Med.Chem.2004，第47巻，627-643)禾口心血管病症(例如Porter等人，PharmacologyandTherapeutics,2001第90巻，45—60;Sanofi_AventisPublication,BearStearnsConference,NewYork，2004年9月14日，第19-24页)。目前存在大量的临床前和临床数据来支持CB工受体拮抗剂/逆激动剂治疗肥胖症的用途。大麻(Cannabissativa)制剂用于医药和消遣目的已经超过5000年。大麻的主要精神活性成分已经被鉴定为S-9-四氢大麻酚(S-9-THC)，是从该植物中分离的超过60种相关大麻素(cannabinoid)化合物的成员之一。已经证明，S-9-THC通过与大麻素(CB)受体的激动剂相互作用来发挥其作用。迄今为止，已经有两个大麻素受体亚型被表征0^和CB》。CB工受体亚型主要存在于中枢神经系统，较少程度存在于周围神经系统和各种外周器官中。CB2受体亚型主要存在于淋巴组织和细胞中。迄今，三种内源性激动剂(内源性大麻素)已经被鉴定，它们与CB!和CB2受体两者(花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、2-花生四烯酸甘油酯(2-arachidonylglycerol)和2-花生四烯酸甘油醚(noladinether))相互作用。遗传性肥胖大鼠和小鼠在与摄食行为有关的大脑区域中表现了显著升高的内源性大麻素水平(DiMarzo等人，2001Nature410:822-825)。另外，在正常的瘦动物的禁食时观察到了增加的内源性大麻素水平(Kirkham等人，BritishJournalofPharmacology2002，136(4)550-557)。外源性应用内源性大麻素导致了在S-9-THC治疗中所观察到的相同的生理效应，包括食欲剌激(Jamshida等人，BritishJournalofPharmacology2001,134:1151-1154)、镇痛、运动减少(hypolocomotion)、降低体温和僵直。敲除[810^1-/-)和0820^2-/-)受体的小鼠已用于阐明该两种大麻素受体亚型的具体作用。另外，对于担当该两种受体的激动剂的配体(例如S-9-THC)，这些小鼠允许鉴15定哪一种受体亚型介导特定的生理作用。081-/-小鼠，但非082-/-小鼠，抵抗激动剂(如S-9-THC)的行为效应。还已经显示，081-/_动物抵抗与慢性高脂肪饮食暴露相关的体重增加和急性食物剥夺的食欲剌激效应。这些发现清楚地表明了内源性和外源性大麻素受体激动剂两者经由选择性激活CB工受体亚型在增加食物摄入和体重方面的作用。大麻素受体配体的治疗潜力已经被广泛评述(Exp.Opin.Ther.Pat.1998，8，301_313;Exp.Opin.Ther.Pat.2000，10，1529_1538;TrendsinPh翻.Sci.2000，21，218-224;Exp.Opin.Ther.Pat.2002，12(10)，1475-1489)。表征为CB工受体拮抗剂/逆激动剂的至少一种化合物(SR-141716A;利莫那班)已知在临床试验中用于治疗肥胖症。使用CB工受体拮抗剂利莫那班的临床试验还观察到了抗糖尿病的作用，其超过单独由体重损失所产生的作用(ScheenA.J.等人，Lancet，2006inpress)。CB!受体mRNA位于胰岛中的a-细胞和e-细胞上，据报道，CB工受体激动剂减少胰岛素从胰腺13细胞的释放，以在体外响应葡萄糖负荷(Juan-Pico等人，CellCalcium，39，(2006)，155-162)。与这相一致，Bermudez-Siva等人(EurJPharmacol.，531(2006)，282-284)已经报道，CB丄受体激动剂在将葡萄糖负荷腹腔内注射到大鼠之后，增加了葡萄糖不耐受。该效应被CB工受体拮抗剂逆转，所述CB工受体拮抗剂在试验中单独给予时增加了葡萄糖耐量。因此，利莫那班的作用可以归因于对胰腺的直接作用。还可能的是，CB工受体拮抗剂经由对脂连蛋白的作用而间接地影响胰岛素敏感性(Chandran等人，Diabetescare，26，(2003)，2442-2450)，所述脂连蛋白通过CB！受体拮抗剂而升高(Cota等人，JClinInvest.，112(2003)，423-431;Bensaid等人，MoIPharmacol.，63(2003,908-914)。事实上，已有报道，内源性大麻素水平在肥胖和糖尿病小鼠的胰腺和脂肪组织中以及在肥胖或2型糖尿病患者的血浆和脂肪组织中升高(Matias等人，JClinEndocrinolandMetab.，91(2006)，3171-3180)，这表明升高的大麻素水平(tone)具有可能引起2型糖尿病发病的作用。然而，对于具有较少副作用以及改良功效的改良大麻素药剂(尤其选择性CB工受体拮抗剂)，仍然存在着需求。W095/25443、US5，464，788和US5，756，504描述了有用于治疗早产、停止分娩(sto卯inglabor)和痛经的N_芳基哌嗪化合物。然而，其中所举例说明的N_芳基哌嗪无一在哌嗪环的1位和2位上均具有芳基和/或杂芳基取代基。W001/02372和美国公开申请No.2003/0186960描述了用于治疗或预防与神经疾病有关的神经元损坏的环化氨基酸衍生物。然而，其中所举例说明的3-芳基哌嗪-2-酮无一在哌嗪环的1位和2位上均具有芳基和/或杂芳基取代基。W096/01656描述了有用于药理筛选程序的放射性标记的取代哌嗪，包括标记的N-芳基哌嗪。然而，其中所举例说明的N-芳基哌嗪类无一在哌嗪环的1位和2位上均具有芳基和/或杂芳基取代基。US5，780，480描述了用作用于抑制纤维蛋白原与血小板结合以及用于抑制血小板聚集的的纤维蛋白原受体拮抗剂N-芳基哌嗪。然而，其中所举例说明的N-芳基哌嗪无一在哌嗪环的1位和2位上均具有芳基和/或杂芳基取代基。W003/008559描述了有用于治疗病症或疾病的胆碱类似物。然而，唯一举例说明的取代哌嗪衍生物是N_(2-羟乙基)-N'-(2-吡啶基甲基)_哌嗪。JP3-200758、JP4-26683和JP4-364175描述了通过使双(2-羟乙基)芳基胺与胺(如苯胺)反应所制备的N，N'-二芳基哌嗪(S卩，l，4-二芳基哌嗪)。然而，没有举例说明1，2-二取代哌嗪。W097/22597描述了各种作为用于治疗速激肽介导的疾病如哮喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等的速激肽拮抗剂的1，2，4-三取代哌嗪衍生物。然而，其中举例说明的1，2，4_三取代哌嗪衍生物无一在哌嗪环的1位和2位上均具有芳基和/或杂芳基取代基。EP0268222、WO88/01131、US4，917，896和US5，073，544描述了用于增强活性剂渗透通过皮肤的组合物，其包含氮杂环己烷，包括N-酰基和N，N'-二酰基哌嗪。然而，其中所举例说明的N-酰基或N，N'-二酰基哌嗪无一在哌嗪环的1位和2位上均具有芳基和/或杂芳基取代基。US6，528，529描述了化合物(包括N，N'-二取代哌嗪)，它们对毒蕈碱性乙酰胆碱受体具有选择性，且有用于治疗疾病，如阿尔茨海默氏病。然而，其中所举例说明的N，N'-二取代哌嗪无一在哌嗪环的1位和2位上均具有芳基和/或杂芳基取代基。NL6603256描述了各种生物活性哌嗪衍生物。然而，其中所举例说明的哌嗪衍生物无一在哌嗪环的1位和2位上均具有取代的芳基和/或杂芳基取代基。Wikstr8m等人，J.Med.Chem.2002，45，3280-3285描述了1，2，3，4，10，14b_六氢-S-甲氧基_2_甲基二苯并[c，f]吡嗪[l，2_a]氮杂萆的合成。然而，其中所述的哌嗪中间体无一在哌嗪环的1位和2位上均具有取代的芳基和/或杂芳基取代基。WO2007/018460和WO2007/018459描述了三环哌啶类和含有哌嗪的化合物、组合物及其用于治疗肥胖症、精神病和神经病的方法。然而，所公开的化合物无一同时在哌嗪环的1位和2位上均具有取代的芳基和/或杂芳基取代基。WO2007/020502描述了作为大麻素受体配体(尤其CB工受体配体)的吡咯烷酮化合物及其在治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍中的用途。然而，所公开的化合物无一在哌嗪环的1位和2位上均具有取代的芳基和/或杂芳基取代基。WO2007/057687和W02006/060461描述了哌嗪衍生物及其作为CB!拮抗剂和用于治疗由大麻素受体拮抗剂调节的各种疾病、病症和/或障碍的用途。然而，本领域对于具有围绕哌嗪环的不同官能团取代模式的选择性CB工拮抗剂仍然存在着需求。发明才既述在其许多实施方案中，本发明提供作为用于治疗各种病症的选择性CB工受体拮抗剂的新颖的取代哌嗪化合物，所述病症包括但不限于代谢综合症(例如肥胖症、腰围(waistcircumference)、腹围(abdominalgirth)、月旨质谱(lipidprofile)禾口胰岛素敏感性)、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病和心血管病症。本发明的选择性CB工受体拮抗剂是具有式(I)结构的哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中Ar1和Ar2独立地是芳基或杂芳基；其中Ar1和Ar2各自被一个或多个独立选自Y1的基团取代；条件是，当Ar2是吡啶或嘧啶时，所述吡啶或嘧啶的氮不在相对于与哌嗪环的连接点的对位；n和m独立地是0或1;A选自-C(0)-、-S(0)2-、-C(=N-0R2)-和_(C(R2)2)q-，其中q是1、2或3;B选自-N(R2)-、-C(0)-和-(C(R3)2)「，其中r是l或2，条件是，当B是-C(0)-时，则A是-C(0)-或-(C(R2)2)q-;X选自-C(0)N(R6)2、-C(O)-环烷基、_C(0)-杂环烷基、被一个或多个独立选自-C(0)N(R6)2的基团取代的芳基、被一个或多个独立选自_C(0)N(R6)2的基团取代的杂芳基和苯并稠合的(benzo-fused)环烷基-，其中所述苯并稠合的环烷基_的环烷基部分被至少一个-OH基团取代，且其中所述苯并稠合的环烷基_的芳基部分未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代，条件是，当X是-C(0)N(R6)2、-C(O)-环烷基或-C(O)-杂环烷基时，则n=1，B是_NR2_;各R1独立选自烷基、卤代烷基、_亚烷基_NR2R5、-亚烷基_0R2、-亚烷基_N3、-亚烷基-CN和-亚烷基-0-S(0)2_烷基；或者两个连接于相同环碳原子的&基团形成羰基；p是0、l、2、3或4;各R2独立地是H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中R2的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基中的每一个未被取代或者任选被一个或多个独立选自Y1的基团取代；各Rl虫立选自H、烷基、未取代的芳基、被一个或多个Y工基团取代的芳基、-OR^-亚烷基-0-烷基和-亚烷基-OH;各I^独立选自H、烷基、芳基、-C(0)-0-烷基、-C(0)-烷基、-C(0)-芳基、-C(0)-杂芳基、-s(0)2烷基_、-S(0)2芳基、-S(0)2杂芳基和-S(0)2杂环烷基，其中R4的所述芳基、所述-C(0)-芳基的芳基部分、所述-S(0)2芳基的芳基部分以及所述-c(o)-杂芳基和_S(0)2杂芳基的杂芳基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自W的基团取代，各R5独立选自H、烷基、芳基、-S(O)厂烷基、_S(0)2-环烷基、_S(0)2_芳基、-S(0)2-杂芳基、_S(0)2-杂环烷基、-C(0)-N(R2)2、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(0)-芳基、-C(0)-杂芳基、-C(0)-杂环烷基和-亚烷基-OH，其中R5的所述芳基、所述-S(0)厂芳基和-C(0)-芳基的芳基部分、以及所述-S(0)2_杂芳基和所述-c(0)_杂芳基的杂芳基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个Z基团取代；各W独立选自卤素、-C队烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、-亚烷基-芳基、杂芳基、-o-烷基、-o-卤代烷基、-o-芳基、-o-杂芳基、-o-环烷基、-o-杂环烷基、-s-芳基、-s-烷基、-s-卣代烷基、-s-杂芳基、-s-环烷基、-s-杂环烷基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-环烷基、-S(0)2-杂环烷基、-S(0)2-芳基、-S(0)2-杂芳基、-亚烷基-cn、-c(o)-烷基、-c(o)-芳基、-c(o)-卤代烷基、-c(o)-杂芳基、-c(o)-环烷基、-c(o)-杂环烷基、-c(o)o-烷基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-卣代烷基、-c(o)o-杂芳基、-C(0)0-环烷基、-C(0)0-杂环烷基、-N(R2)C(0)-烷基、-N(R2)C(0)-N(R2)2、-OH、-亚烷基-OH、-亚烷基-C(0)-0-烷基、-0-亚烷基-芳基和-NR2R5;其中Y1的每一个所述芳基、每一个_亚烷基_芳基、每一个杂芳基、每一个所述-o-芳基的芳基部分、每一个所述-o-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-s-芳基的芳基部分、每一个所述-s-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-s(o)2-芳基的芳基部分、每一个所述-s(o)2-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-c(o)-芳基的芳基部分、每一个所述-c(o)-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-c(o)o-芳基的芳基部分和每一个所述-c(o)0-杂芳基的杂芳基部分未被取代或者被一个或多个Z基团取代；或者两个基团Y1形成-O-CH厂O-基团；各RS独立选自H、烷基、卣代烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、未取代的芳基、被一个或多个独立选自Z的基团取代的芳基、未取代的杂芳基、被一个或多个独立选自Z的基团取代的杂芳基、环烷基、_亚烷基-OH、-亚烷基-0-烷基、-亚烷基-0-芳基、-亚烷基-0C(0)-烷基、-亚烷基-0C(0)-芳基、-亚烷基-0C(0)-杂芳基和亚烷基_NR4R2，或者两个R6基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基；以及各Z独立选自烷基、卤素、卤代烷基、-OH、-0-烷基和-CN;条件是，当A是-C(0)-时，贝UA上的每一个W独立选自环烷基、节基、芳基、-o-卤代烷基、-o-芳基、-o-环烷基、-s-芳基、-s-卤代烷基、-s-环烷基、-S(0)2_烷基、-S(0)2-环烷基、-S(0)2_芳基、_亚烷基-CN、-C(0)-芳基、-C(0)-卤代烷基、-C(0)-环烷基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-卣代烷基、-c(o)o-杂芳基、-c(o)o-环烷基、-c(0)o-杂环烷基、-亚烷基-C(0)-0-烷基和-0-亚烷基-芳基，其中Y1的每一个节基和每一个芳基部分，以及Y1的所述-0-芳基、所述-S-芳基、所述_S(0)2-芳基、所述-C(O)-芳基、所述-C(O)o-芳基、-c(o)o-杂芳基、-c(o)o-条环烷基和-o-亚烷基-芳基的每一个芳基部分和每一个杂芳基部分未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代；或者两个基团Y1形成-0-(^2-0-基团。在另一个实施方案中，本发明还提供组合物，其包含至少一种上述式(I)的选择性CB工受体拮抗剂化合物或如本文所述的它的各种实施方案或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，以及药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本发明还提供组合物，其包含与至少一种降胆固醇化合物(cholesterolloweringcompound)或如本文所述的其他药学活性剂组合的至少一种式19(I)的选择性CB工受体拮抗剂化合物或如本文所述的它的各种实施实施方案或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯。在又一个实施方案中，本发明还提供通过对需要其的患者(patientinneedthereof)给予有效量的至少一种式(I)化合物或如本文所述的它的各种实施方案或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯来治疗、减轻或改善代谢综合症、肥胖症、腰围、腹围、脂谱、胰岛素敏感性、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病和心血管病症的方法。在又一个实施方案中，本发明还提供通过给予有效量的组合物来在需要其的宿主中治疗血管病症、高脂血症、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、谷甾醇血症(sitosterolemia)、血管炎症、代谢综合症、中风、糖尿病、肥胖症和/或降低甾醇水平的方法，所述组合物包含至少一种式(I)化合物或如本文所述的它的各种实施方案或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯与至少一种降胆固醇化合物的组合。发明详述本发明的选择性CB工受体拮抗剂化合物是哺乳动物CB工受体(优选人CB工受体)的选择性CB工受体拮抗剂及其变体。哺乳动物CB工受体也包括发现于啮齿类、灵长类和其他哺乳动物物种的CBi受体。在一个实施方案中，本发明的选择性CB工受体拮抗剂化合物是以大约2iiM或更低、或大约1yM或更低，或大约400nm或更低，或大约200nM或更低，或大约100nM或更低，或大约10nM或更低的结合亲和力(KiteB1)，如本文所述测定)与CB工受体结合的选择性CB工受体拮抗剂。这些范围包括所有值和其间的子范围。在一个实施方案中，本发明的选择性CB工受体拮抗剂化合物是具有大约1:2或更好，或大约i:io或更好，或大约i:25或更好，或大约i:so或更好，或大约i:75或更好，或大约l:90或更好的CB!受体亲和力与CB2受体亲和力的比率(KifcB1):Ki(CB2)，如本文所述测定)的选择性CB工受体拮抗剂。这些范围包括所有值和其间的子范围。因此，在一个实施方案中，本发明的选择性CB工受体拮抗剂具有如本文所述测定的至少400nM或更低的受体亲和力和至少1:2或更好的CB!与CB2受体亲和力的比率(即，Ki(加:Ki(CB2))。在另一个实施方案中，CB!受体亲和力是大约200nM或更低，且Ki(CB1):Ki(c蹈为大约l:IO或更好。在另一个实施方案中，CBi亲和力为大约100nM或更低，且Ki(加:Ki(c鹏为大约l:25或更好。在另一个实施方案中，CBi亲和力为大约10nM或更低，且Ki(^):&(^)为大约1:75或更好。在另一个实施方案中，CB工亲和力为大约10nM或更低，且Ki咖)Ki(c鹏为大约l:90或更好。这些范围包括所有值和其间的子范围。在一个实施方案中，本发明提供式(I)的选择性CB工受体拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，其中各种取代基(即，X、A、A一等)如上文所定义。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，其中Ar1和Ar2独立地是(Ce-Cj芳基或(CfCj杂芳基；其中Ar1和Ar2各自被一个或多个独立选自Y1的基团取代；条件是，当Ar2是吡啶或嘧啶时，所述吡啶或嘧啶的氮不在相对于与哌嗪环的连接点的对位；n和m独立地是0或1;A选自-C(0)-、-S(0)2-、-C(=N-0R2)-和_(C(R2)2)q-，其中q是1、2或3;B选自-N(R2)-、-C(0)-和-(C(R3)2)r-，其中r是l或2，条件是，当B是-C(0)-时，则A是-C(0)-或-(C(R2)2)q-;X选自-C(0)N(R6)2、-C(0)-(C3_C10)环烷基、_C(0)-(C3_C10)杂环烷基、被一个或多个独立选自-C(0)N(R6)2的基团取代的(C6-C1Q)芳基、被一个或多个独立选自-C(O)N(R6)2的基团取代的(C2-C1Q)杂芳基和苯并稠合的(C3-C1Q)环烷基-，其中所述苯并稠合的(C3-C1Q)环烷基-的环烷基部分被至少一个-OH基团取代，且其中所述苯并稠合的(C3-C1Q)环烷基-的芳基部分未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代，条件是，当X是-C(0)N(R6)2、-C(0)-(C3-Q。)环烷基或_C(0)-(C3_C1Q)杂环烷基时，贝Un=1，B是-NR2-;各R1独立选自(C「C6)烷基、(C「C6)卤代烷基、-(Q-Q亚烷基-NR2R5、_(C「C6)亚烷基-OR2、_(Q-Ce)亚烷基_N3、_(Q-Ce)亚烷基-CN和(C「Ce)亚烷基_0_S(0)2_(Q-Ce)烷基；或连接于相同环碳原子的两个R1基团形成羰基；p是0、l、2、3或4;各R2独立地是H、(C「C6)烷基、(Ce-Cj芳基、(C2-Q。)杂芳基、(CfCj环烷基或(C2-C1Q)杂环烷基，其中R2的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基中的每一个未被取代或任选被一个或多个独立选自Y1的基团取代；各R3独立选自H、(CrC》烷基、未取代的(C6-C1Q)芳基、被一个或多个Y1基团取代的(c6-c10)芳基、-0R2、-(C「C6)亚烷基-0-(C「Ce)烷基和-(C「Ce)亚烷基-OH;各R4独立选自H、(C「C6)烷基、(C6-Q。)芳基、-C(0)-0-(C「C6)烷基、-C(0)-(C「C6)烷基、-c(o)-(c6-c10)芳基、-c(o)-(c2-c10)杂芳基、-s(o)2(crc6)烷基、-s(o)2(c6-c10)芳基、-s(o)2(c2-c1Q)杂芳基和-s(0)2(c3-c1Q)杂环烷基，其中R4的所述(Ce-Q。)芳基、所述-C^-O;-^)芳基的芳基部分、所述-s(0)2(Ce-q。)芳基的芳基部分以及所述-c(o)-(c厂q。)杂芳基和所述s(0)2(c厂q。)杂芳基的杂芳基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Y1的基团取代；以及各R5独立选自H、(C「C6)烷基、(C6-C1Q)芳基、-S(0)2_(C「C6)烷基、-S(0)2_(C3_C10)环烷基、-s(o)2-(c6-c10)芳基、-s(o)2-(c2-c10)杂芳基、-s(o)2-(c3-c10)杂环烷基、-C(0)-N(R2)2、-C(0)-(C「C6)烷基、-C(0)-(C3-C10)环烷基、_C(0)-(C6_C10)芳基、-C(0)-(C6-Q。)杂芳基、-C(0)-(C3-Q。)杂环烷基和-(C「C6)亚烷基-0H，其中R5的所述芳基、所述-S(0)2-(C6-Q。)芳基和-C(0)-(C6-Q。)芳基的芳基部分以及所述-S(0)厂(C厂Q。)杂芳基和-C(0)-(C厂Q。)杂芳基的杂芳基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个Z基团取代，各Y1独立选自卤素、-CN、(C「C6)烷基、(C「C6)卤代烷基、(C3_C10)环烷基、(c2-c10)杂环烷基、(c2-c10)杂环烯基、苄基、(c6-c10)芳基、(c2-c10)杂芳基、-o-(c「C6)烷基、-o-O^-Ce)卤代烷基、-o-(c6-c1Q)芳基、-o-(c2-c1Q)杂芳基、-o-(c3-c1Q)环烷基、-o-(c2-c1Q)杂环烷基、-s-avcj芳基、-S-(C「C6)烷基、-S-(C「C6)卤代烷基、-S-(C2-Q。)杂芳基、-S-(C3-Q。)环烷基、-S-(C2-Q。)杂环烷基、-s(o)2-(c「c6)烷基、-S(0)2-(C3-Q。)环烷基、-S(0)2-(C2-Q。)杂环烷基、-S(0)2-(C6-Q。)芳基、-s(o)2-(c2-c10)杂芳基、-(c「c6)亚烷基-CN、-c(o)-(c「c6)烷基、-c(o)-(c6-c10)芳基、-c(o)-(c「c6)卤代烷基、-c(o)-(c2-c1Q)杂芳基、-c(o)-(c3-c1Q)环烷基、-c(o)-(c2-c10)杂环烷基、-C(0)0-(C「C6)烷基、-c^o-avc^)芳基、-c(o)o-(crc6)卤代烷基、-c(o)0-(C2-Q。)杂芳基、-C(0)0-(C3-Q。)环烷基、-C(0)0-(C2-Q。)杂环烷基、-N(R2)C(0)-(C6-Q。)烷基、-N(R2)C(0)-N(R2)2、-OH、_(C「C6)亚烷基-OH、_(C「C6)亚烷基_C(0)-0-(CrC6)烷基、-0-(C「C6)亚烷基-(C6-C1Q)芳基和-NR2R5;其中Y1的每一个所述苄基、每一个芳基、每一个杂芳基、每一个所述-O-(Ce-Cw)芳基的芳基部分、每一个所述-0-(C厂Q。)杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-S-(Ce-Q。)芳基的芳基部分、每一个所述-s-O^-cj杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-sm^-^e-c^芳基的芳基部分、每一个所述-S(0)2-(C2-C1Q)杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-C(0)-(Ce-Q。)芳基的芳基部分、每一个所述-c(o)-(c厂cj杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-c(o)o-(c6-c1Q)芳基的芳基部分和每一个所述-c(o)o-(c2-c1Q)杂芳基的杂芳基部分未被取代或者被一个或多个Z基团取代；或者两个基团Y1形成-0-CH2-0-基团；各R6独立选自H、(C「C6)烷基、(C「C6)卤代烷基、(C「C6)烷氧基、(C3_C10)环烷基、(c3-c1Q)杂环烷基、未取代的(c6-c1Q)芳基、被一个或多个独立选自z的基团取代的(c6-c1Q)芳基、未取代的(c2-c1Q)杂芳基、被一个或多个独立选自z的基团取代的(c2-c1Q)杂芳基、(C3-Q。)环烷基、-(C「C6)亚烷基-0H、-(C「C6)亚烷基-0-(C「C6)烷基、-(C「C6)亚烷基-0-(C6-Q。)芳基、-(c「C6)亚烷基-oc(o)-(c「C6)烷基、-(C「C6)亚烷基-OC(0)-(C6-Qo)芳基、-(C「C》亚烷基-0C(0)-(C厂Q。)杂芳基和(C「C》亚烷基-NR4R2，或者，两个R6基团与它们所连接的氮一起形成(C2-C1Q)杂芳基、(C2-C1Q)杂环烷基、(C2-C1Q)杂环烯基或苯并稠合的(C2-C1Q)杂环烷基；以及各Z独立选自(Q-Ce)烷基、卤素、(Q-Ce)卤代烷基、_0H、_0_(CfCe)烷基和_CN;条件是，当A是-C(0)-时，则各Y1独立选自(C3_C10)环烷基、苄基、(C6_C10)芳基、-o-O^-Ce)卤代烷基、-o-(c6-c1Q)芳基、-o-(c3-c1Q)环烷基、-s-(c6-c1Q)芳基、-S-(C「C6)卤代烷基、-S-(C3-Q。)环烷基、-s(o)2-(c「c6)烷基、-S(0)2-(C3-Q。)环烷基、-s(o)2-(c6-c10)芳基、_(C「C6)亚烷基-CN、-c(o)-(c6-c10)芳基、-c(o)-(c「c6)卤代烷基、-C(0)-(C3-Q。)环烷基、-C(0)0-(C6-Q。)芳基、-c(o)o-(c「c6)卤代烷基、-c(o)o-(c2-c1Q)杂芳基、-cwo-a^-cj环烷基、-cwo-a^-cj杂环烷基、-(c「c6)亚烷基-C(0)-0-(CrC》烷基和-O-(CrCe)亚烷基-(C6-Q。)芳基，其中Y1的每一个苄基和每一个(C6-Q。)芳基部分，以及Y1的所述-0-(C6-Q。)芳基、所述-S-(C6-Q。)芳基、所述-s(o)2-(c6-c1Q)芳基、所述-c(o)-(c6-c1Q)芳基、所述-c(o)o-(c6-c1Q)芳基、-c(0)o-(c2-c1Q)杂芳基、-C(0)0-(C2-Q。)杂环烷基和-O-(CrC》亚烷基-(C6-Q。)芳基的每一个芳基部分和每一个杂芳基部分未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代；或者两个基团Y1形成-0-CH2-0-基团。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是-C(0)N(R6)2。在一个此类实施方案中，至少一个R6是H。在另一个此类实施方案中，至少一个R6是烷基。在另一个此类实施方案中，至少一个R6是_亚烷基_0H。在另一个此类实施方案中，至少一个R6是_亚烷基-0-烷基。在另一个此类实施方案中，两个R6基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基。在另-一个实施方案中，在式(I)中，X是-C(0)NH2。在另-一个实施方案中，在式(I)中，X是-C(O)N(烷基h。在另-一个实施方案中，在式(I)中，X是-C(0)NH(烷基)。在另-一个实施方案中，在式(I)中，X是-C(O)NH(亚烷基-OH)。在另-一个实施方案中，在式(I)中，X是-C(O)N(亚烷基-OH)2。在另-一个实施方案中，在式(I)中，X是-C(O)NH(亚烷基-o烷基)在另-一个实施方案中，在式(I)中，X是-C(O)N(亚烷基-0烷基)2在另-一个实施方案中，在式(I)中，-其中t在一个此类实施方案中，t=1。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是HN"j~C-其中t二0、l、2或3。在一个此类实施方案中，t=1。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是-C(0)-环烷基。在一个此类实施方案中，所述X的环烷基未被取代。在另一个此类实施方案中，所述X的环烷基被一个或多个独立选自Z的基团取代。在一个此类实施方案中，x是-c(o)-环丙基。在另一个此类实施方案中，x是-c(o)-环丁基。在另一个此类实施方案中，x是-c(o)-环戊基。在另一个此类实施方案中，x是-c(o)-环己基。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是被一个或多个独立选自-C(0)N(R6)2的基团取代的芳基。在一个此类实施方案中，所述X的芳基是苯基。在一个此类实施方案中，所述X的芳基是萘基。在另一此类实施方案中，至少一个R6是H。在另一个此类实施方案中，至少一个RS是烷基。在另一个此类实施方案中，至少一个RS是-亚烷基-OH。在另一个此类实施方案中，至少一个R6是_亚烷基-0-烷基。在另一个此类实施方案中，两个R6基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是被至少一个基团-C(0)NH2取代的芳基。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是被至少一个独立选自-C(O)N(烷基h的基团取代的芳基。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是被至少一个独立选自-C(O)NH(烷基)的基团取代的芳基。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是被至少一个独立选自-C(O)NH(亚烷基-0H)的基团取代的芳基。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是被至少一个独立选自-C(0)N(亚烷基-0H)223的基团取代的芳基。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是被至少一个独立选自-C(O)NH(亚烷基-O烷基)的基团取代的芳基。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是被至少一个选自-C(O)N(亚烷基-O烷基h的基团取代的芳基。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是被至少一个独立选自N-C-.的基团取代的芳基，其中t二0、l、2或3。在一个此类实施方案中，t二1。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是被一个或多个独立选自-C(0)N(R6)2的基团取代的杂芳基。在一个此类实施方案中，至少一个R6是H。在另一个此类实施方案中，至少一个RS是烷基。在另一个此类实施方案中，至少一个RS是-亚烷基-OH。在另一个此类实施方案中，至少一个R6是_亚烷基-0-烷基。在另一个此类实施方案中，两个R6基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是被至少一个基团-C(0)NH2取代的杂芳基。在另一个实施方案中，在式(I)中，x是被至少一个独立选自-(:(0)^烷基)2的基团取代的杂芳基。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是被至少一个独立选自-C(O)NH(烷基)的基团取代的杂芳基。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是被至少一个独立选自-C(O)NH(亚烷基-OH)的基团取代的杂芳基。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是被至少一个独立选自-C(O)N(亚烷基-OHh的基团取代的杂芳基。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是被至少一个独立选自-C(O)NH(亚烷基-O烷基)的基团取代的杂芳基。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是被至少一个选自-C(O)N(亚烷基-O烷基h的基团取代的杂芳基。0在另一个实施方案中，在式(I)中，X是被至少一个独立选自基团取代的杂芳基，其中t二0、l、2或3。在一个此类实施方案中，t二1。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是被至少一个独立选自HN:——的的基团取代的杂芳基，其中t二0、l、2或3。在一个此类实施方案中，t二1。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是苯并稠合的环烷基-，其中所述苯并稠合的环烷基-的环烷基部分被至少一个-OH基团取代，且其中所述苯并稠合的环烷基-的所述芳基部分未被取代。在一个此类实施方案中，所述苯并稠合的环烷基_的环烷基部分被两在一个此类实施方案中，在一个此类实施方案中，个-0H基团取代。在另一个实施方案中，在式(I)中，X是苯并稠合的环烷基-，其中所述苯并稠合的环烷基-的环烷基部分被至少一个-OH基团取代，且其中所述苯并稠合的环烷基-的所述芳基部分被一个或多个独立选自卤素和CN的基团取代。在一个此类实施方案中，所述苯并稠合的环烷基-的所述环烷基部分被两个-OH基团取代。在一个此类实施方案中，Z是氟或氯。在另一个此类实施方案中，Z是CN。在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个^是烷基，至少一个^是(CrC6)烷基。在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个^是卤素，至少一个^是氯。在一个此类实施方案中，至少一个W是氟。在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个Y'是-CN。在另一个实施方案中，在式(I)中，至少一个Y'是-0H。在另一个实施方案中，在式(I)中，A和Ar2是芳基。在另一个实施方案中，在式(I)中，A是苯基。在另一个实施方案中，在式(I)中，Af2是苯基。在另一个实施方案中，在式(I)中，A和Ar2均为苯基。在另一个实施方案中，在式(I)中，A一是被两个独立选自Y1的基团取代的苯基。在另一个实施方案中，在式(I)中，Ar2是在相对于与哌嗪环的连接点的4位上被一个Y1基团取代且在2位上被一个Y1基团取代的苯基，该两个Y1基团可以相同或不同，如用以下结构部分(moiety)所表示在另一个实施方案中，在式(I)中，A是在相对于与哌嗪环的连接位置的4-位上被一个基团Y1取代的苯基，如用以下结构部分所表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在另-一个实施方案中在另-一个实施方案中在另-一个实施方案中在另-一个实施方案中在另-一个实施方案中在另-一个实施方案中在另-一个实施方案中在另-一个实施方案中在另-一个实施方案中在另-一个实施方案中-1是芳基，且Ar2是杂芳基。-1是苯基，且Ar2是吡啶基。-1是杂芳基，且Ar2是芳基。-1是吡啶基，且Ar2是苯基。-1和Ar2均为杂芳基。-1是吡啶基。,在式(I)中，Ar2是吡啶基。,在式(I)中，A和Ar2均为吡啶基。,在式(I)中，Ar2是被两个独立选自f的基团取代的吡啶基。,在式(I)中，Ar2是在相对于与哌嗪环的连接点的2位上被'在式(I)中，Ar1'在式(I)中，Ar1'在式(I)中，Ar1'在式(I)中，Ar1'在式(I)中，Ar1'在式(I)中，Ar1一个Y1基团取代和在4位上被一个Y1基团取代的吡啶基，所述Y1基团可以相同或不同。在另一个实施方案中，在式(I)中，A一是其中各Y1独立地如本文所定义。在另一个实施方案中，在式(I)中，A一被各自独立选自Y1的两个基团取代。在另一个实施方案中，在式(I)中，A一被各自独立选自Y1的三个基团取代。在另一个实施方案中，在式(I)中，A一被各自独立选自Y1的四个基团取代。在另一个实施方案中，在式(I)中，A一被各自独立选自Y1的五个基团取代。在另一个实施方案中，在式(I)中，m=0和n=0。在另一个实施方案中，在式(I)中，m二0和n二1，且B为_(C(R3)2)「。在一个此类实施方案中，r二l。在另一个此类实施方案中，各lf独立选自H和-亚烷基-0H。在另一个此类实施方案中，各R3独立选自H和-(CH2)-OH。在另一个此类实施方案中，各R3独立选自H和-(CH山-0H。在另一个此类实施方案中，各W独立选自H和-(CH》3-0H。在另一个实施方案中，在式(I)中，m二0和n二1，且B为-(C(R3)2)r_，其中r=1，且各W独立选自H和-烷基。在另一个此类实施方案中，各W独立选自H和甲基。在另一个此类实施方案中，各R3独立选自H和乙基。在另一个实施方案中，在式(I)中，m二l，n=0，且A为-(C(R2)2)q-。在一个此类实施方案中，各^独立选自H或烷基。在另一个此类实施方案中，q是l，且各f为H。在另一个此类实施方案中，q是2，且各R2独立选自H和烷基。在另一个实施方案中，在式(I)中，m二l，n=O，且A为-C(O)-。在另一个实施方案中，在式(I)中，m二l，n=0，且A为-S(0)2-。在另一个实施方案中，在式(I)中，m二l，n=1，A为-(C(R2)2),-和B为-(C(R3)2)r_。在一个此类实施方案中，q=1，且各R2为H。在一个此类实施方案中，r=1。在另一个此类实施方案中，各R3独立选自烷基和_012，其中各R2独立选自H或烷基。在另一个此类实施方案中，m二l，n=1，A为-CH厂，B为-C(CH》(0H)-。在另一个此类实施方案中，m=1，n=1，A为-CH2-，B为-CH(OH)-。在另一个实施方案中，在式(I)中，m二l，n=1，且A为-C(二N-0R2)-。在一个此类实施方案中，R2是H。在另一个此类实施方案中，在式(I)中，m=1，n=1，A为-(C(R2)2)q-，B为_C(0)-。在一个此类实施方案中，q是1。在另一个此类实施方案中，q是1，R2是H。在另一个实施方案中，在式(I)中，111=l，n=1，A为-C(0)-，且B为-(C(R3)2)r-。在一个此类实施方案中，各W独立选自H、-0H和烷基。在一个此类实施方案中，r为1。在另一个此类实施方案中，r为1，且各W是独立选自H和烷基的基团。在另一个此类实施方案中，r二l，B选自-C(OH)(CH2CH3)-、_C(OH)(CH3)-和_C(OH)H_。在另一个实施方案中，在式(I)中，m二l，n=1，A为_C(0)-，且B为_N(R6)-。在一个此类实施方案中，R6是H。在另一个实施方案中，在式(I)中，m二l，n=1，A是-(C(R2)2)q-，且B是_NR2_。在一个此类实施方案中，q是l或2。在另一个此类实施方案中，H、烷基、卤素、芳基和被一个或多个卤素取代的芳基。在另一个实施方案中，在式(I)中，P=0。在另一个实施方案中，在式(I)中，P=1，且W是烷基。在另一个实施方案中，在式(I)中，P=1，且W是甲基。在另一个实施方案中，在式(I)中，P二2。在一个此类实施方案中，两个基团W—起形成羰基。在另一个实施方案中，在式(I)中，本发明涉及下式(IA)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(IA)，其中，该式的变量(例如X、B、A、W、A、Ar2、n、m和p)如上式(I)中所定义。在式(I)的化合物的另一个实施方案中，本发明涉及下式(IB)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(IB)，其中，该式的变量(例如X、B、A、R、A、Ar2、n、m和p)如上式(I)中所定义。本发明的式(I)的化合物的另一个实施方案涉及下式(IC)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(IC)，其中，该式的变量(例如X、B、A、W、A、Ar2、n、m和p)如上式(I)中所定义。在其中n=l，且m二1的实施方案中，则X连接于B，B连接于A，且A连接于哌嗪环的氮，如下式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在其中n=0im=1的实施方案中，则X直接连接于A，且A连接于哌嗪环的氮，如下式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在其中n=1且m=0的实施方案中，则X直接连接于B，且B连接于哌嗪环的氮，如下式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在其中n=o，且m二0的实施方案中，则X直接连接于哌嗪环的氮，如下式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体的另一个实施方案中，是下式(I-D)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中B是-(C(R3)2)r-，其中r是1或2;各R3独立选自H、烷基、OH、未取代的苯基和被一个或多个选自烷基、OH、CN和卤代-c(o)-烷基的基团取代的苯基；各W独立选自烷基和p是0、1或2;X是被一个或多个独立选自定义。-C(0)N(R6)2的基团取代的芳基；且Y1和R6如以上所在另-^个实施方案中，在式(I-D)中，X是被一个或多个独立选自-C(0)N(R6)2的基团取代的苯基。在一个此类实施方案中，至少一个R6是H。在另一个此类实施方案中，至少一个RS是烷基。在另一个此类实施方案中，至少一个RS是-亚烷基-OH。在另一个此类实施方案中，至少一个R6是_亚烷基-0-烷基。在另一个此类实施方案中，两个R6基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基。在另在另在另在另在另在另在另在另一个实施方案中，在式(I-D)中:一个实施方案中，在式(I-D)中:一个实施方案中，在式(I-D)中:一个实施方案中，在式(I-D)中:一个实施方案中，在式(I-D)中:一个实施方案中，在式(I-D)中:一个实施方案中，在式(I-D)中:一个实施方案中，在式(I-D)中:X是被一个基团_C(0)N(R6)2取代的苯基。X是-Ph-C(0)NH2。X是-Ph-C(0)N(烷基)2。X是-Ph-C(O)NH(烷基)。X是-Ph-C(0)NH(亚烷基-0H)。X是-Ph-C(0)N(亚烷基-OH)2。X是-Ph-C(0)NH(亚烷基-0烷基)。X是-Ph-C(0)N(亚烷基-0烷基)2。在另一个实施方案中，在式(I-D)中，X是N-0其中t=0、1、2、或3。在-在另一个此类实施方案中，t=1。一个实施方案中，在式(I-D)中:1、2、或3。在一个此类实施方案中，t=1。在另一个实施方案中，在式(I-D)中，至少中，至少一个W是(C「C6)烷基。在另一个实施方案中，在式(I-D)中，至少中，至少一个W是氯。在一个此类实施方案中，至少在另一个实施方案中，在式(I-D)中，至少一在另一个实施方案中，在式(I-D)中，至少一在本发明的化合物或其药学上可接受的盐方案中，是式(I-E)的化合物水Ph-其中t=0、Y1是烷基。在一个此类实施方案在一个此类实施方案一个^是卤素一个Y1是氟。一个Y1是-CN。个Y1是-OH。溶剂合物、酯或异构体的另一个实施、(I曙E)，其中B是-(C(R3)2)r-，其中r是l或2;各W独立选自H、烷基、OH、未取代的苯基和被一个或多个独立选自烷基、OH、CN和卤代烷基的基团取代的苯基；各W独立选自烷基和-C(0)-;p是0、1或2;x是被一个或多个独立选自-(:(0^06)2的基团取代的杂芳基；且^和lf如以上所定义在另一-在另一-在另一-在另一-在另一-在另一-在另一-在另一-在另在式(I--E)中，所述x的杂芳基是吡啶基。在式(I--E)中，所述x的杂芳基是嘧啶基。在式(I--E)中，所述x的杂芳基是吡咯基。在式(I--E)中，所述x的杂芳基是咪唑基。在式(I--E)中，至少一个R6是H。在式(I--E)中，至少一个R6是烷基。在式(I--E)中，至少一个R6是-亚烷基-OH。在式(I--E)中，至少一个R6是_亚烷基-0-烷基。-c(0)n(R6)2是-C(o)nh2。-C(0)N(R6)2是-C(0)N(烷-水_C(0)N(R6)2是-C(O)-水_个实施方案中，在式(I-E)中，两个R6基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基。在另一个实施方案中，在式(I-E)中，所述X的至少一个在另一个实施方案中，在式(I-E)中，所述X的至少一个基)2。在另一个实施方案中，在式(I-E)中，所述X的至少一-NH(烷基)。在另一个实施方案中，在式(I-E)中，所述X的至少一-NH(亚烷基-OH)。在另一个实施方案中，在式(I-E)中，所述X的至少一个烷基_0H)2。在另一个实施方案中，在式(I-E)中，所述X的至少一-NH(亚烷基-0烷基)。在另一个实施方案中，在式(I-E)中，所述X的至少一个烷基_0烷基)2。在另一个实施方案中，在式(I-E)中，所述X的至少一个30C(0)N(R6)2是-C(O)-C(0)N(R6)2是-C(0)N(亚-水_C(0)N(R6)2是-C(O)-C(0)N(R6)2是-C(0)N(亚-C(0)N(R6)2是其中t=0、1、2或3。在一个此类实施方案中，t=1。在另一个实施方案中，在式(I-E)中，所述X的至少一个-C(0)N(R6)2是其中t=0、1、2或3。在一个此类实施方案中，t=1,在另一个实施方案中，在式(I-E)中，至少一个W是烷基。在一个此类实施方案中，至少一个W是(C「C6)烷基。在另一个实施方案中，在式(I-E)中，至少一个W是卤素。在一个此类实施方案中，至少一个Y1是氯。在一个此类实施方案中，至少一个Y1是氟。在另一个实施方案中，在式(I-E)中，至少一个Y'是-CN。在另一个实施方案中，在式(I-E)中，至少一个Y'是-0H。在本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体的另一个实施方案中，是式(I-F)的化合物1(I國F)，其中m=n=1;A是-(C(RW，其中q是l或2;B是-N(R2)-;各R2独立选自H，烷基，环烷基，未取代的芳基，被CN、卤素、OH、烷基或卤代烷基取代的芳基；各R1独立选自烷基和-C(0)-;p是0、1或2;各Y1独立选自烷基、卤素、CN和OH;X是-C(0)N(R6)2;且Re如以上所定义。在另一个实施方案中，在式(I-F)中，X是-C(0)N(R6)2，其中至少一个R6是H。在-个此类实施方案中，至少一个R6是_亚-亚烷基-o-烷基。在另一个此类实施方案中，两个R6基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的另个此类实施方案中，至少一个R6是烷基。在另--0H。在另一此类实施方案中，至少一个R6是31杂环烷基。在另-一个实施方案中，在式(I--F)中，x是-C(0)NH2。在另-一个实施方案中，在式(I--F)中，x是-C(O)N(烷基h。在另-一个实施方案中，在式(I--F)中，x是-C(O)NH(烷基)。在另-一个实施方案中，在式(I--F)中，x是-C(O)NH(亚烷基-0H)。在另-一个实施方案中，在式(I--F)中，x是-C(O)N(亚烷基--OH)2。在另-一个实施方案中，在式(I--F)中，x是-C(O)NH(亚烷基-o烷基)。在另-一个实施方案中，在式(I--F)中，x是-C(O)N(亚烷基-0烷基)2。在另一个实施方案中，在式(I-F)中，X是3。在一个此类实施方案中，t=1。在另一个实施方案中，在式(I-F)中，X是hn,其中t=0、1、2或c-其中t=0、1、2或3。在一方案中个此类实施方案中，t=1。在本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体的另一个实施是式(I-G)的化合物x、旧),、《p丫1,n、(I-G)，其中m=n=1;A是-(C(R2)山-，其中q是l或2;B是-N(R2)-;各R2独立选自H，烷基，环烷基，未取代的芳基，被CN、卤素、0H、烷基或卤代烷基取代的芳基；各W独立选自烷基和-C(0)-;p是0、l或2;各Y^虫立选自烷基、卤素、CN和OH;以及X是-C(0)_环烷基，其中X的所述烷基未被取代或被一个或多个独立选自Z的基团取代，其中Z如以上所定义。32在另一个实施方案中，在式(I-G)中，X是-C(0)_环丙基。在另一个实施方案中，在式(I-G)中，X是-C(O)-环丁基。在另一个实施方案中，在式(I-G)中，X是-C(O)-环戊基。在另一个实施方案中，在式(I-G)中，X是-C(O)-环己基。在本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体的另一个实施方案中，是式(I-H)的化合物其中各R1独立选自烷基和-C(0)_;p是0、l或2;各Y'独立选自烷基、卤素、CN和OH;以及X是苯并稠合的环烷基_，其中所述苯并稠合的环烷基_的环烷基部分被至少一个OH-基团取代，且其中所述苯并稠合的环烷基-的芳基部分未被取代。在另一个实施方案中，在式(I-H)中，X的所述苯并稠合的环烷基被1-3个-OH基团取代。在另一个实施方案中，在式(I-H)中，X是茚满醇。在另一个实施方案中，在式(I-H)中，X是茚满二醇(indandiol)。在本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体的另一个实施方案中，是式(I-I)的化合物(I-H)，(W)，其中各W独立选自烷基和-C(O)-;P是0、1或2;各Y1独立选自烷基、卤素、CN和OH;以及X是苯并稠合的环烷基_，其中所述苯并稠合的环烷基_的环烷基部分被至少一个OH-基团取代，且其中所述苯并稠合的环烷基_的芳基部分被卤素或-CN取代。在另一个实施方案中，在式(I-I)中，X的所述苯并稠合的环烷基被l-3个-0H基团取代。在另一个实施方案中，在式(I-I)中，X是茚满醇，其中所述茚满醇的芳基部分被1-3个独立选自卤素的基团取代。在另一个实施方案中，在式(I-I)中，X是茚满二醇，其中所述茚满二醇的芳基部分被1-3个独立选自卤素的基团取代。在一个实施方案中，Ar1和Ar2独立地是芳基或杂芳基，其中Ar1和Ar2各自被一个或多个独立选自Y1的基团取代。Ar1和/或Ar2的所述芳基和杂芳基的非限制性例子包括例如被一个或多个(例如1、2、3或4个)如本文所定义的W基团取代的苯基、萘基、妣啶基(例如2-、3-和4-妣啶基)、嘧啶基、喹啉基、噻吩基、咪唑基、呋喃基等。在一个实施方案中，A选自-C(0)_、-S(0)2_、_C(=N-OR2)_和_(C(R2)2)q_，其中q是1、2或3。当A是-(C(R2)2),-时，A的非限制性例子包括例如_CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、—C(CH3)2—、—CH2CH2CH2—、—CH(CH3)CH2—、—CH2CH(CH3)-、—CH(CH3)-(CH2)2—、—(CH2)2—CH(CH3)-、—CH(苯基)-CH2-、-CH2-CH(苯基)-、-CH(苯基)_等。当A是-C(=N_OR2)-时，A的非限制性例子包括-C(=N-OH)-、-C(=N-OCH3)-、-C(=N_OCH2CH3)-、_C(=N_OCH(CH3)2)-、-C(=N-OC(CH3)3)-、-C(=N-0-苯基)等。在一个实施方案中，B选自-N(R2)-、-C(0)-和-(C(R3)2)r-，其中r是l、2或3。当B是_(C(R3)2)r_时，B的非限制性例子包括例如_CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、_C(CH3)2-、-CH(CH(CH3)2)-、-CH(CH2CH(CH3)2)-、_CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、_CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH(苯基)-CH2-、_CH2_CH(苯基)_、_CH(苯基)-、-CH(OH)-、_C(CH3)(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2CH(CH3)-、-CH(CH(OH)(CH3))-、_CH(CH3)CH2CH(OH)_、_CH(CH2OH)_、_CH(OCH3)_、_CH(OCH3)CH2_、_CH2CH(OCH3)_、_CH(OCH3)CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH(OCH3)-、-CH(CH2OCH3)-、-CH(OCH3)-、-CH(OCH2CH3)CH2-、_CH2CH(OCH2CH3)-、-CH(OCH2CH3)CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH(OCH2CH3)-、-CH(CH2OCH2CH3)-等。当B是_N(R2)-时，B的非限制性例子包括-NH-、-N(烷基)-、-N(芳基)_，其中术语"烷基"和"芳基"如本文所定义。在一个实施方案中，X是-C(0)N(R6)2。当X是-C(0)N(R6)2时，R6的非限制性例子包括以下这些。当R6是烷基时，R6的非限制性例子包括本文所述的烷基的任何例子，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。当R6是卤代烷基时，R6的非限制性例子包括本文所述的烷基的任何例子，包括_CF3、-CHF2、-CH2F、_CH2CF3、_CF2CF3、_CH2Br、_CH2C1、_CC13等。当R6是烷氧基时，R6的"烷基"部分包括本文所述的任何烷基。非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。当R6是芳基时，R6的非限制性例子包括本文所述的芳基的任何例子，包括苯基、萘基等。当R6是被一个或多个(例如1、2、3或4个或更多)Y1基团取代的芳基时，各Y1可以独立选自以上对于Y1所述的任何非限制性例子。当R6是_亚烷基_0H、-亚烷基-0-烷基、-亚烷基-0-芳基、-亚烷基-OC(0)-烷基、-亚烷基-OC(0)-芳基、-亚烷基-0C(0)-杂芳基和亚烷基-N(R4)2时，亚烷基和杂芳基的非限制性例子包括上述任何此类基团。当两个R6基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基时，此类杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基的非限制性例子包括上述任何此类基团。在一个实施方案中，X是-C(0)-环烷基或-C(0)-杂环烷基。当X是-C(0)-环烷基时，x的非限制性例子包括-c(o)-环丙基、-c(o)-环丁基、-c(o)-环戊基、-c(o)-环己基、-C(0)-环庚基、-C(0)-金刚烷基、-C(0)-(双环[2.2.1]己基)、-C(0)-(双环[2.2.1]庚烯基)、-C(0)-(双环[3.1.1]庚烯基)、-C(0)-(双环[2.2.2]辛烯基)、-C(0)-(双环[3.2.1]辛烯基)等。当X是-C(O)-杂环烷基时，X的非限制性例子包括本文所述的-c(o)-杂环烷基的任何杂环烷基。在一个实施方案中，X是被一个或多个独立选自-C(0)N(R6)2的基团取代的芳基。非限制性例子包括_苯基-C(0)N(R6)2、-萘基-C(0)N(R6)2等，其中-C(0)N(R6)2如本文所述。在一个实施方案中，X是被一个或多个独立选自-C(0)N(R6)2的基团取代的杂芳基。所述杂芳基的非限制性例子包括-吡啶基-C(0)N(R6)2、-氮杂喷哚基-C(0)N(R6^、-苯并咪唑基-C(0)N(R6)2、-苯并呋喃基-C(0)N(R6)2、-呋喃基-C(0)N(R6)2、-喷哚基-C(O)N(R6)2等，其中-C(0)N(R6)2如本文所述。在一个实施方案中，X是苯并稠合的环烷基-，其中所述苯并稠合的环烷基-的环烷基部分被至少一个-OH基团取代，且其中所述苯并稠合的环烷基_的芳基部分未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代。苯并稠合的环烷基的非限制性例子包括1，2，3，4-四氢萘基、茚满基、双环[4.2.0]辛-l，3，5-三烯基等。在一个实施方案中，各R1独立选自烷基、卤代烷基、_亚烷基_NR2R5、-亚烷基_0R2、亚烷基-N3和亚烷基-0-S(0)厂烷基。当W是烷基时，W的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。当R1是卤代烷基时，R1的非限制性例子包括_CF3、-CHF2、-CH2F、_CH2CF3、_CF2CF3、_CH2Br、-CH2C1、-CCl3等。当R1是亚烷基_N3或亚烷基_0_S(0)2-烷基时，它的亚烷基部分可以包括本文所述的任何亚烷基(例如_CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、_CH2CH2CH2-、_CH(CH3)CH2CH2-等)。类似地，亚烷基-0-S(0)2-烷基的"烷基"部分可以包括本文所述的任何烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等)。当W是-亚烷基-NR力s时，W的非限制性例子包括-CH2-NR2R5、-CH(CH3)_NR2R5、-CH2CH2_NR2R5、-CH2CH2CH2_NR2R52、-CH(CH3)CH2CH2_NR2R5等，其中各R2和各R5独立地如本文所定义。例如，R1的_亚烷基-NNR2R5的"_NR2R5"部分可以是-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)、-NH(苯基)、_N(苯基)2、-NH-S(0)2_CH3、-NH-S(0)2-环丙基、_NH-C(0)-NH2、-NH-C(0)_N(CH3)2、_NH_C(0)-CH3、-NH_CH2CH2-OH等。当R1是-亚烷基-OR2时，R1的非限制性例子包括_CH2-OR2、-CH(CH3)-OR2、-CH2CH2_OR2、-CH(OR2)CH2CH(CH3)2、_CH(CH3)CH2CH厂0I^，其中R2如本文所定义。例如R1的所述_亚烷基-OR2的"-OR2，，部分可以是-OH、-0CH3、-0CH^H3、-0CH(CH么、-0-苯基。或者，连接于相同环碳原子的两个R1基团可以形成羰基，例如如下所示35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在一个实施方案中，各f独立选自H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。当!^是烷基时，R2的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。当I^是芳基时，I^的非限制性例子包括苯基、萘基等。当R2是杂芳基时，R2的非限制性例子包括氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、2_吡啶基、3_吡啶基、4_吡啶基、呋咱基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、妣咯基、喹喔啉基、噻吩基、异噁唑基、三唑基、噻唑基、吲唑基、噻二唑基、咪唑基、苯并[b]噻吩基、四唑基、吡唑基等。当R2是环烷基时，R2的非限制性例子包括环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、降冰片基等。当R2是杂环烷基时，R2的非限制性例子包括杂环烷基包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、氮杂环丁基等，其中每一个所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以未被取代或被一个或多个独立选自如本文所定义的Y1的基团取代。在一个实施方案中，各Rl虫立选自H、烷基、未取代的芳基、被一个或多个W基团取代的芳基、-0R2、-亚烷基-0-烷基和-亚烷基-OH。当R3是烷基时，R3的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。当13是芳基时，13的非限制性例子包括苯基、萘基等，其中所述芳基可以未被取代或者被一个或多个选自本文所定义的Y1基团的基团所取代。当R3是-OR2时，R3的非限制性例子包括_0H、-0CH3、-0CH2CH3、-0CH(CH3)2、-0-苯基等。当R3是-亚烷基_0_烷基时，R3的非限制性例子包括_0-CH2-0-CH3、-0-CH2CH2-0-C(CH3)3、-0-CH(CH3)-0_CH3、-0_CH2CH2-0-CH3、-0-CH2CH2-0-CH2CH3、-0-CH(0CH3)CH2CH(CH3)2、-0-CH(CH3)CH2CH2-0_CH3、-0_CH2CH2-0-CH2CH3等。当R3是_亚烷基-OH时，R3的非限制性例子包括-CH2-0H、-CH2CH2_0H、-CH2CH2CH2-0H、-CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH3等。在一个实施方案中，各W独立选自H、烷基、芳基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基、-c(o)-芳基、-c(o)-杂芳基、-s(o)2烷基、-s(o)2芳基、-s(o)2杂芳基和-s(oh杂环烷基。当W是烷基时，W的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。当I^是芳基时，W的非限制性例子包括苯基、萘基等，其中所述芳基可以未被取代或者被一个或多个选自本文所定义的Y1的基团所取代。当W是-C(0)0-烷基时，W的非限制性例子包括_C(0)-0-CH3、-C(0)-0-CH2CH3、_C(0)-0_CH2CH2CH3、_C(0)-0-CH(CH3)2、_C(0)-0_CH2CH2CH2CH3、-C(0)-0-CH2CH(CH3)2、_C(0)-0-CH(CH3)CH2CH3、_C(0)_0_C(CH3)3、_C(0)-0_CH2CH2CH2CH2CH3、-C(0)_0-CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(0)-0_CH2CH2CH(CH3)2、_C(0)-0_CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-C(0)_0-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、_C(0)_0_CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、_C(0)-0_CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、_C(0)-0-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当R4是_C(0)-烷基时，R4的非限制性例子包括_C(0)-CH3、-C(0)_CH2CH3、-C(0)-CH2CH2CH3、_C(0)-CH(CH3)2、_C(0)_CH2CH2CH2CH3、_C(0)_CH2CH(CH3)2、-C(0)-CH(CH3)CH2CH3、-C(0)_C(CH3)3、_C(0)_CH2CH2CH2CH2CH3、-C(0)_CH2CH(CH3)CH2CH3、_C(0)—CH2CH2CH(CH3)2、—C(0)_CH2CH2CH2CH2CH2CH3、—C(0)—CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、—C(0)_CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-C(0)-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、_C(0)_CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当R4是_C(0)-芳基时，R4的非限制性例子包括任选被一个或多个选自Y1的基团取代的-C(O)-苯基、-C(O)-萘基等。当R4是_S(0)2芳基时，R4的非限制性例子包括任选被一个或多个选自Y1的基团取代的-S(0)2-苯基、-S(0)2-萘基等。在一个实施方案中，各RS独立选自H、烷基、芳基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-环烷基、-S(0)2-芳基、-S(0)2-杂芳基、-S(0)2-杂环烷基、-C(0)-N(R2)2、-C(0)-烷基、-C(0)-环烷基、-C(0)-芳基、-C(0)-杂芳基、-C(0)-杂环烷基和-亚烷基-OH。当R5是烷基时，R5的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。当RS是芳基时，Rs的非限制性例子包括苯基、萘基等，其中所述芳基可以未被取代或被一个或多个如本文所定义的Z基团取代。当R5是-S(0)2-烷基时，R5的非限制性例子包括-S(0)2-CH3、-S(0)2-CH2CH3、-S(0)2_CH2CH2CH3、_S(0)2_CH(CH3)2、-S(0)2—CH2CH2CH2CH3、_S(0)2—CH2CH(CH3)2、_S(0)2—CH(CH3)CH2CH3、_S(0)2—C(CH3)3、_S(0)2-CH2CH2CH2CH2CH3、-S(0)2-CH2CH(CH3)CH2CH3、_S(0)2_CH2CH2CH(CH3)2、_S(0)2_CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-S(0)2-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、_S(0)2_CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、_S(0)2_CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-S(0)2-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当R5是_S(0)2-环烷基时，R5的非限制性例子包括-S(0)2-环丙基、-S(0)2-环丁基、-S(0)2-环戊基、-S(0)2-环己基、-S(0)2-金刚烷基、-S(0)2_降冰片基、-S(0)2_十氢化萘基(decalyl)等。当R5时_C(0)_N(R2)2时，R5的非限制性例子包括-C(0)-NH2、-C(0)-NH(烷基)、-C(0)-N(烷基)2、_C(0)-NH(芳基)、-C(0)-N(烷基)(芳基)、-C(0)-N(芳基)2等，其中术语"烷基"和"芳基"如上文所定义，且所述"芳基"可以未被取代或者被一个或多个如本文所定义的W基团所取代。当R5是-C(0)-烷基时，R5的非限制性例子包括-C(0)-CH3、-C(0)-CH2CH3、_C(0)_CH2CH2CH3、-C(0)-CH(CH3)2、-C(0)-CH2CH2CH2CH3、_C(0)_CH2CH(CH3)2、_C(0)-CH(CH3)CH2CH3、_C(0)_C(CH3)3、-C(0)-CH2CH2CH2CH2CH3、_C(0)_CH2CH(CH3)CH2CH3、_C(0)_CH2CH2CH(CH3)2、_C(0)_CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-C(0)-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-C(0)_CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、_C(0)_CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(0)-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当R5是-亚烷基-OH时，R5的非限制性例子包括_CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH2CH2CH2-OH、-CH(OH)CH3、_CH2CH(OH)CH3等。当R5是_S(0)2芳基时，R5的非限制性例子包括任选被一个或多个Y1基团取代的_S(0)2-苯基、-S(0)2-萘基等。在一个实施方案中，备Y1独立选自卤素、-C队烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、-亚烷基-芳基、杂芳基、-o-烷基、-o-卤代烷基、-o-芳基、-o-杂芳基、-o-环烷基、-o-杂环烷基、-s-芳基、-s-烷基、-s-卤代烷基、-s-杂芳基、-s-环烷基、-s-杂环烷基、-s(o)2-烷基、-s(o)2-环烷基、-s(o)2-杂环烷基、-s(o)2-芳基、-s(o)2-杂芳基、-亚烷基-C队-C(O)-烷基rC(O)-芳基rC(O)-卤代烷基rC(O)-杂芳基rC(O)-环烷基、-c(o)-杂环烷基、-c(o)o-烷基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-卣代烷基、-c(o)o-杂芳基、-C(0)0-环烷基、-C(0)0-杂环烷基、-N(R2)C(0)-烷基、-N(R2)C(0)-N(R2)2、-OH、-亚烷基_0H、-亚烷基-C(0)-0-烷基、_0-亚烷基-芳基和-NR2R5，其中Y1的每一苄基、每一芳基、每一杂芳基、每一个所述-o-芳基的芳基部分、每一个所述-o-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-s-芳基的芳基部分、每一个所述-s-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-s(o)2-芳基的芳基部分、每一个所述-s(o)2-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-c(o)-芳基的芳基部分、每一个所述-c(0)_杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-c(0)0-芳基的芳基部分和每一个所述-C(O)O-杂芳基的杂芳基部分未被取代或者被一个或多个基团Z取代；或者两个基团Y1—起形成-0-CH2-0-基团；当W是烷基时，Y1的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。当Y1是环烷基时，Y1的非限制性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、降冰片基等。当^是杂环烷基时，Y1的非限制性例子包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基等。当Y1是杂环烯基时，Y1的非限制性例子包括2H-苯并[1，4]噁嗪基、4H-苯并吡喃基、4H-苯并吡喃基、3H-吲哚基、lH-异吲哚基、4H-苯并[1，4]噁嗪基等。当Y1是卤素时，Y1的非限制性例子包括氯、溴和碘。当Y1是卤代烷基时，Y1的非限制性例子包括_CF3、-CHF2、-CH2F、_CH2CF3、_CF2CF3、_CH2Br、_CH2C1、_CC13等。当Y1是-亚烷基-芳基时，Y1的非限制性例子包括苄基、_亚乙基_苯基、_亚丙基_苯基、-亚甲基-萘基和_亚乙基_萘基等。当Y1是芳基时，Y1的非限制性例子包括苯基、萘基等。当Y1是杂芳基时，Y1的非限制性例子包括氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、2_吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、呋咱基、喷哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹喔啉基、噻吩基、异噁唑基、三唑基、噻唑基、喷唑基、噻二唑基、咪唑基、苯并[b]噻吩基、四唑基、妣唑基等。当f是-o-芳基时，W的非限制性例子包括-0-苯基、-0-萘基等。当Y1是-S-芳基时，Y1的非限制性例子包括-S-苯基、-S-萘基等。当Y1是-S(0)2-烷基时，Y1的非限制性例子包括-S(0)2-CH3、-S(0)2-CH2CH3、—S(0)2—CH2CH2CH3、—S(0)2—CH(CH3)2、—S(0)2—CH2CH2CH2CH3、—S(0)2—CH2CH(CH3)2、—S(0)2—CH(CH3)CH2CH3、-S(0)2—C(CH3)3、_S(0)2—CH2CH2CH2CH2CH3、_S(0)2—CH2CH(CH3)CH2CH3、_S(0)2—CH2CH2CH(CH3)2、-S(0)2-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-S(0)2-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、_S(0)2_CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-S(0)2-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、_S(0)2_CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当Y1是_S(0)2-环烷基时，Y1的非限制性例子包括-S(0)2-环丙基、-S(0)2-环丁基、-S(0)2-环戊基、-S(0)2-环己基、-S(0)2-金刚烷基、-S(0)2-降冰片基等。当W是-S(0)2-芳基时，W的非限制性例子包括-S(0)2-苯基、-S(0)2-萘基等。当W是-CN-亚烷基时，Y1的非限制性例子包括-0-CH2-CN、-0-CH2CH2-CN、_CH2CH2CH2CN、-0_CH(CH3)-CN、-O-CH(CN)CH2CH(CH3)2、-0_CH(CH3)CH2CH2-CN等。当Y1是-C(0)-烷基时，Y1的非限制性例子包括_C(0)_CH3、_C(0)_CH2CH3、-C(0)-CH2CH2CH3、-C(0)-CH(CH3)2、_C(0)_CH2CH2CH2CH3、_C(0)_CH2CH(CH3)2、-C(O)-CH(CH3)CH2CH3、-C(0)-C(CH3)3、_C(0)_CH2CH2CH2CH2CH3、_C(0)_CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(O)-CH2CH2CH(CH3)2、-C(0)_CH2CH2CH2CH2CH2CH3、_C(0)-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、_C(0)_CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-C(0)-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、_C(0)_CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当Y1是-亚烷基-OH时，Y1的非限制性例子包括_CH2-0H、-CH2CH2-0H、_CH2CH2CH2_0H、_CH(0H)CH3、_CH2CH(0H)CHJ。当W是-C(0)-芳基时，Y1的非限制性例子包括-C(0)-苯基、-C(0)-萘基等。当Y1是-C(O)-卤代烷基时，Y1的非限制性例子包括_C(0)-CF3、-C(0)-CHF2、_C(0)_CH2F、-C(0)-CH2CF3、-C(0)-CF2CF3、-C(0)_CH2Br、_C(0)-CH2C1、_C(0)-CC13等。当Y1是-C(O)O-烷基时，Y1的非限制性例子包括-C(0)-0-CH3、-C(0)-0-CH2CH3、_C(0)_0_CH2CH2CH3、_C(0)-0-CH(CH3)2、-C(0)_0-CH2CH2CH2CH3、-C(O)-0_CH2CH(CH3)2、_C(0)-0_CH(CH3)CH2CH3、-C(0)-0-C(CH3)3、-C(0)-0-CH2CH2CH2CH2CH3、_C(0)-0_CH2CH(CH3)CH2CH3、_C(0)-0_CH2CH2CH38(CH3)2、-C(0)_0-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、_C(0)-0-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、_C(0)_0_CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-C(0)-0-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、_C(0)-0_CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当Y1是_N(R2)C(O)-烷基时，Y1的非限制性例子包括-NH-C(O)-烷基、-N(烷基)-C(O)-烷基和-N(芳基)-C(O)-烷基，其中术语"烷基"和"芳基"如以上定义。当W是-N(R2)C(0)-N(R时，Y1的非限制性例子包括-NHC(0)-NH2、-NHC(0)_N(烷基)2、-NHC(0)_N(芳基)2、-NHC(0)-NH-烷基、-NHC(O)-NH-芳基、-N(烷基)C(O)-NH-烷基、_N(烷基)C(O)-NH-芳基、-N(芳基)C(O)-NH-芳基、-N(芳基)C(O)-NH-芳基等。当Y1是-0-烷基时，Y1的非限制性例子包括-0-CH3、-0-CH2CH3、-0-CH2CH2CH3、-0_CH(CH3)2、-0_CH2CH2CH2CH3、-0_CH2CH(CH3)2、-O-CH(CH3)CH2CH3、-0-C(CH3)3、-0_CH2CH2CH2CH2CH3、-0_CH2CH(CH3)CH2CH3、-0_CH2CH2CH(CH3)2、-0-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-0_CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-0_CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-0_CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、_0-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当Y1是-0-卤代烷基时，Y1的非限制性例子包括_0_CF3、-0-CHF2、-0-CH2F、-0-CH2CF3、-0_CF2CF3、_0_CH2Br、-0_CH2C1、-0_CC13等。当Y1是-0-亚烷基-C(O)OH时，Y1的非限制性例子包括-0-CH2-C(0)0H、-0_CH2CH2-C(0)OH、_CH2CH2CH2C(0)OH、-O-CH(CH3)-C(0)OH、-O—CH(C(0)OH)CH2CH(CH3)2、-O—CH(CH3)CH2CH2_C(0)OH等。当Y1是-S-烷基时，Y1的非限制性例子包括-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-CH2CH2CH3、-S-CH(CH3)2、-S-CH2CH2CH2CH3、-S-CH2CH(CH3)2、-S-CH(CH3)CH2CH3、_S_C(CH3)3、-S_CH2CH2CH2CH2CH3、_S_CH2CH(CH3)CH2CH3、-S-CH2CH2CH(CH3)2、-S_CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-S-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、_S_CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-S-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-S-CH2CH2CH2CH(CH3)2等。当Y1是_S_卣代烷基时，Y1的^^限制性例子包括_S-CF3、-S-CHF2、-S-CH2F、-S_CH2CF3、-S_CF2CF3、_S_CH2Br、_S_CH2C1、_S_CCl3等。当Y1是-亚烷基-OH时，Y1的非限制性例子包括_CH2-OH、_CH2CH2_OH、_CH2CH2CH2-0H、-CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH3等。当Y1是-亚烷基-C(O)-0-烷基时，Y1的非限制性例子包括-0-CH2-C(0)0-CH3、-0-CH2-C(0)0_CH2CH3、-0_CH2CH2-C(0)0_CH2CH3、-0_CH2CH2CH2-C(0)0-CH3、-0-CH2CH2-C(0)0-C(CH3)3、-O-CH(CH3)_C(0)0_CH3、-0_CH2CH2-C(0)0_CH3、-O-CH(C(0)OCH3)CH2CH(CH3)2、-O-CH(CH3)CH2CH2_C(0)0_CH3等。当Y1是-0-亚烷基-芳基时，Y1的非限制性例子包括_0-CH2-苯基-0-CH2CH2-苯基、-0-CH(CH3)_苯基、_0_CH2CH(CH3)-苯基、-OC(CH3)2-苯基、-0-CH(CH2CH3)_苯基等。当Y1是_N(R5)2时，Y1的非限制性例子包括_NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)、-NH(苯基)、_N(苯基)2、-NH-S(0)2_CH3、-NH-S(0)2-环丙基、-NH-C(0)-NH2、-NH-C(0)_N(CH3)2、-NH-C(0)_CH3、-NH_CH2CH2-OH等。在一些实施方案中，任何W基团的芳基或杂芳基部分可以未被取代或者被一个或多个如本文所定义的Z基团所取代。在其中存在Z的实施方案中，各Z独立选自烷基、卤素、卤代烷基、_0H、-0-烷基和-CN。术语"烷基"、"卤素"、"卤代烷基"和"-O-烷基"如本文所定义。在本发明的范围内还包括式(I)化合物或本文中所述的其各种实施方案的代谢物，即，在给药时在体内形成的化合物。代谢物的一些实例包括(i)在本发明的化合物含有甲基时，它的羟甲基衍生物(例如，_CH3—-OH或-C(R)2H—-(:(1)2011，其中各1独立地是式(I)中的任何相应取代基)；(ii)在本发明的化合物含有烷氧基时，它的羟基衍生物(-OR—-OH，其中R是式(I)中任何相应的取代基)；(iii)在本发明的化合物含有叔氨基时，它的仲氨基衍生物(_N(R)2—-NHR，其中各R独立地是式(I)中的任何相应的仲或叔氨基取代基)；(iv)在本发明的化合物含有仲氨基时，它的伯氨基衍生物(-NHR—-叫，其中R是式(I)的任何相应的仲氨基或伯氨基取代基)；(v)在本发明的化合物含有苯基结构部分时，它的苯酚衍生物(-Ph—-PhOH);(vi)在本发明的化合物含有酰胺基团时，它的羧酸衍生物(_CONH2—-COOH)。除非另有说明，在通篇说明书中所使用的下列术语应该理解具有下列含义术语"患者"包括人和/或其他动物。动物包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括人和其他哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人。在其他实施方案中，患者是非人动物。在一些实施方案中，非人动物包括伴侣动物。伴侣动物的实例包括家猫(猫)、狗(犬)、兔、马、豚鼠、啮齿类(例如大鼠、小鼠、沙鼠或仓鼠)、灵长类(例如猴)和禽类(例如鸽子、野鸽(dove)、鹦鹉、长尾小鹦鹉(parakeet)、金刚鹦鹉(macaw)或金丝雀(canarie))。在一些实施方案中，所述动物是猫(例如家猫)。在一些实施方案中，动物是犬类。犬类包括例如野生犬类和动物园犬类，例如狼、郊狼(coyote)和狐狸。犬类还包括狗，尤其家犬，例如纯种和/或杂种伴侣犬、展示犬(showdog)、工作犬、放牧犬、狩猎犬、警卫犬、警犬、赛狗和/或实验室狗。在一些实施方案中，非人动物包括野生动物；家畜动物(例如为了食品和/或其他产品如肉、禽、鱼、牛奶、黄油、蛋、毛皮、皮革、羽毛和/或羊毛而饲养的动物)；驮畜(beastesofburden);研究动物；伴侣动物；和动物园、野生栖息地和/或马戏团饲养的动物。在其他实施方案中，非人动物包括灵长类，例如猴和大猩猩。在其他实施方案中，动物包括牛(例如牛或奶牛)、猪(例如阉公猪(hog)或猪)、羊(例如山羊或绵羊)、马(例如马类)、犬(例如狗)、猫(例如家猫)、骆驼、鹿、羚羊、兔子、豚鼠、啮齿类(例如松鼠、大鼠、小鼠、沙鼠或仓鼠)、鲸类(如鲸、海豚(dolphin)或海豚(porpoise))、鳍足动物(如海豹或海象)。在其他实施方案中，动物包括禽类。禽类包括与商业或非商业养鸟有关的鸟。这些包括例如鸭科，例如天鹅、鹅和鸭；鸠鸽科，例如野鸽和鸽子(例如家鸽)；雉科，例如鹧鸪(partridge)、松鸡和火鸡；Thesienidae，例如家鸡；鹦鹉科(Psittacines)，例如长尾小鹦鹉、金刚鹦鹉和鹦鹉(例如用于宠物或收藏市场所饲养的长尾小鹦鹉、金刚鹦鹉和鹦鹉)；赛鸟；以及平胸鸟(ratite)，如鸵鸟。在其他实施方案中，动物包括鱼。鱼包括例如鱼的硬骨鱼(Teleosti)定组(grouping)(即硬骨鱼)，例如鲑形目(其包括鲑科)和舻形目(其包括棘臀鱼科)。鱼的实例包括鲑科、鯧科、黑鲷科、慈鲷科(Cichlidaefamily)、棘臀鱼科、三线矶鱼卢(Parapristipomatrilineatum)和蓝眼吸口鲶(Blue-EyedPlecostomus)(吸口鲶属)。鱼的其他例子包括例如鲶鱼、海舻、金枪鱼、大比目鱼(halibut)、北极红点鲑(arcticcharr)、鲟鱼、大棱鉀(turbot)、比目鱼、舌鳎(sole)、鲤鱼、罗非鱼、斑鱼卢(stripedbass)、鳗鱼、鲷鱼(seabream)、黄狮鱼(yellowtail)、琥珀鱼、石斑鱼(grouper)和虱目鱼(milkfish)。在其他实施方案中，动物包括有袋类(如袋鼠)、爬行类(例如养殖鳖)、两栖类(如养殖青蛙)、甲壳类(如龙虾、螃蟹、小虾(shrimp)或对虾(prawn))，软体动物(如章鱼和贝类)和其他经济上重要的动物。"体况评分(bodyconditionscores)"是指动物的体重对年龄和体重对身高的比率及其肌肉和脂肪的相对比例的评价。通过眼睛基于在不同参考点之间的组织覆盖(tissuecover)的量来进行评价。可以1-8的评分来表示等级。本文所使用的1-8体况评分如下所述评分说明1瘦弱。从远处看肋骨、腰椎、骨盆骨和所有骨突出(bondyprominence)明显。没有可辨别的体脂肪。明显的肌肉质量损失。2非常瘦。容易可见肋骨、腰椎和骨盆骨。没有摸得出的脂肪。其他骨突出的一些证据。最小的肌肉质量损失。3瘦。肋骨容易触摸到并可见，没有摸得出的脂肪。可见腰椎的顶部。骨盆骨变得突出。明显的腰部，缺乏腹部皱褶(tuck)。4体重不足。容易触摸到肋骨，具有最少的脂肪覆盖。容易从上面注意到腰部。腹部铍褶明显。5理想。可触摸到肋骨，没有过量的脂肪覆盖。当从上面观察时，在肋骨后面观察到腰部。当从侧面观察时腹部起皱褶。6超重。可触摸到肋骨，有轻微过量的脂肪覆盖。从上面观察可辨别腰，但不明显。腹部皱褶明显。7笨重(heavy)。难以触摸到肋骨，厚的脂肪覆盖。在腰部区域和尾椎底部(baseoftail)有明显的脂肪沉积。腰部不存在或几乎不可见。可以存在腹部铍褶。8肥胖。肋骨在非常厚的脂肪覆盖下摸不出，或者只能用明显的压力才能触摸到。在腰部区域和尾椎底部有厚的脂肪沉积。没有腹部皱褶。可以存在明显的腹部膨胀。"烷基"是指脂族烃基，它可以是直链或支链的，在链中包含约1到约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基在链中含有约1到约12个碳原子。在另一个实施方案中，烷基在链中含有约1到约6个碳原子。支链的是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接于线性烷基链。"低级烷基"是指在可为直链或支链的链中具有约1到约6个碳原子的基团。合适的烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基或癸基。"亚烷基"是指通过从以上定义的烷基中除去一个氢原子所获得的二价基团。亚烷基的非限制性例子包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。在一个实施方案中，亚烷基在可为直链或支链的链中具有约l-18个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基在可为直链或支链的链中具有约1-12个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基可以是低级亚烷基。"低级亚烷基"是指在可为直链或支链的链中具有约1到6个碳原子的亚烷基。"烯基"是指含有至少一个碳_碳双键的脂族烃基，其可为直链或支链的，且在链中包含约2到约15个碳原子。在一个实施方案中，烯基在链中具有约2到约12个碳原子。在另一个实施方案中，烯基在链中具有约2到约6个碳原子。支链的是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接于线性烯基链。"低级烯基"是指在可为直链或支链的链中具有大约2到大约6个碳原子。术语"取代的烯基"是指该烯基可以被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-s(烷基)。合适的烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3_甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。"亚烯基"是指通过从以上定义的烯基中除去一个氢原子所获得的二价基团。"炔基"是指含有至少一个碳_碳三键的脂族烃基，其可为直链或支链的，且在链中包括约2到约15个碳原子。在一个实施方案中，炔基在链中具有约2到约12个碳原子。在另一个实施方案中，炔基在链中具有约2到约4个碳原子。支链的是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接于线性炔基链。"低级炔基"是指在可为直链或支链的链中具有约2到约6个碳原子。合适的炔基的非限制性例子包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3_甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。术语"取代的炔基"是指该炔基可以被一个或多个可相同或不同的取代基取代，备取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。"芳基"(有时縮写为"ar"或"Ar")是指包含约6到约14个碳原子或约6到约10个碳原子的芳族单环或多环系统。该芳基可以任选地被一个或多个可以相同或不同且如本文所定义的"环系统取代基"取代。合适的芳基的非限制性例子包括苯基、萘基和联苯基。"芳氧基"是指-O-芳基，其中芳基如以上所定义。芳氧基通过醚氧与母体结构部分连接。"亚芳基"是指通过从如以上所定义的芳基中除去一个氢原子所获得的二价芳基。亚芳基的非限制性例子包括例如1，2_亚苯基、1，3_亚苯基或1，4_亚苯基。"杂芳基"是指包括约5到约14个环原子或者约5到约10个环原子的芳族单环或多环系统，其中一个或多个环原子是非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。在一个实施方案中，杂芳基含有约5到约6个环原子。"杂芳基"可任选被一个或多个可相同或不同并且如本文所定义的"环系统取代基"所取代。在杂芳基根名之前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)表示分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、妣嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]妣啶基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、苯并呋咱基、喷哚基、氮杂喷哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。"环烷基"是指含有约3到约13个碳原子或约5到约10个碳原子的非芳族单环或多环环系统。优选的环烷基环含有约5到约7个环原子。环烷基可以任选被一个或多个可相同或不同且如以上所定义的"环系统取代基"取代。合适的单环环烷基的非限制性例子包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性例子包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等。"亚环烷基"是指通过从如以上所定义的环烷基中除去一个氢原子所获得的二价环烷基。亚环烷基的非限制性例子包括"含有一个或多个亚环烷基的亚烷基"是指与亚环烷基的一个或两个开放化合价结合亚烷基。类似地，"含有一个或多个亚环烷基的亚烯基(或亚炔基)"是指与亚环烷基的一个或两个开放化合价结合的亚烯基(或亚炔基)。"杂环烷基"是指包含约3到约10个环原子或约5到约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系统，其中该环系统中的一个或多个原子是非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。在该环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。在一个实施方案中，杂环烷基含有约5到约6个环原子。在杂环烷基根名之前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)表示分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烷基可以任选被一个或多个可相同或不同且如本文所定义的"环系统取代基"取代。杂环烷基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环烷基环的非限制性例子包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、l，3-二氧戊环基、l，4-二噁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。"杂环烯基"是指含有约3到约10个环原子或约5到约10个环原子的非芳族不饱和单环或多环环系统，其中该环系统中的一个或多个原子为非碳原子，例如单独或组合的氮、氧或硫。在该环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烯基具有至少一个双键，其中所述双键可以在两个环碳原子之间、一个环碳原子与一个环杂原子之间(例如在一个环碳原子与一个环氮原子之间)，或者在两个环杂原子之间(例如在两个环氮原子之间)。如果在该环中存在多于一个的双键，则各双键独立地如本文所述定义。在另一个实施方案中，杂环烯基含有约5到约6个环原子。在杂环烯基根名之前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)表示分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可以任选被一个或多个可相同或不同且如本文所定义的"环系统取代基"取代。该杂环烯基的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环烯基环的非限制性例子包括噻唑啉基、2，3-二氢-1H-吡咯基、2，5-二氢-1H-吡咯基、3，4-二氢-2H-吡咯基、2，3-二氢-呋喃、2，5-二氢-呋喃等。"苯并稠合的杂环烯基"是指如以上所定义的与一个或多个苯基环稠合的，使得各苯基环与环烷基环共用两个环碳原子的杂环烯基。在一个实施方案中，苯并稠合的杂环烯基通过该杂环烯基与该分子的其余部分连接。在另一个实施方案中，苯并稠合的杂环烯基通过苄基与该分子的其余部分连接。苯并稠合的环烷基的非限制性例子为4H-苯并呋喃、苯并呋喃_4-酮UH-异苯并呋喃等。"苯并稠合的环烷基"是指如以上所定义与一个或多个苯基环稠合，使得各苯基环与该环烷基环共用两个环碳原子的环烷基。在一个实施方案中，该苯并稠合的环烯基通过环烯基与该分子的其余部分连接。在另一个实施方案中，苯并稠合的环烯基通过苄基与该分子的其余部分连接。苯并稠合的环烷基的非限制性例子是茚满基和四氢萘基纟^^[^I或、^X^X^1以及二苯并稠合的环烷基的非限制性例子是芴基J^X^^和苊基"苯并稠合的杂环烷基"是指如以上定义的与一个或多个苯基环稠合，使得各苯基环与该杂环烷基共用两个环碳原子的杂环烷基。在一个实施方案中，该苯并稠合的杂环烷基通过杂环烯基与该分子的其余部分连接。在另一个实施方案中，苯并稠合的杂环烷基通过苄基与该分子的其余部分连接。苯并稠合的杂环烷基的非限制性例子是2，3-二氢_苯并[1，4]-二噁烯基(dioxinyl)。"环烯基"是指含有约3到约10个碳原子或约5到约10个碳原子的非芳族单环或多环环系统，它含有至少一个碳_碳双键。在一个实施方案中，环烯基环含有约5到约7个环原子。该环烯基可以任选被一个或多个可相同或不同的且如以上所定义的"环系统取代基"取代。合适的单环环烯基的非限制性例子包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多环环烯基的非限制性例子是降冰片烯基。"卤"(或"卤代"或"卤素")是指氟、氯、溴或碘基团。优选是氟、氯或溴，更优选是氟和氯。"卤代烷基"是指其中烷基上的一个或多个氢原子被如以上所定义的卤素基团置换的如以上定义的烷基。"环系统取代基"是指连接于芳族或非芳族环系统的取代基，其例如置换该环系统上的可利用氢。环系统取代基可以是相同或不同的，并且如本文所述定义。"烷氧基"是指-0-烷基，其中烷基如前所述。合适的烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通过醚氧与母体结构部分键合。关于化合物中的结构部分(例如取代基、基团或环)的数目，除非另有定义，短语"一个或多个"和"至少一个"是指可存在化学上允许的那样多的结构部分，这种结构部分的最大数目的确定是在本领域技术人员的知识范围内。提及母体结构部分被一个或多个取代基取代，本文所使用的术语"独立地"是指母体结构部分可以被单独或组合的所列举的任何取代基取代，并且可以使用任何数目的化学上可能的取代基。作为非限制性例子，被一个或多个烷基或卤素取代基独立取代的苯基可以包括氯苯基、二氯苯基、三氯苯基、甲苯基、二甲苯基、2-氯-3-甲基苯基、2，3-二氯-4-甲基苯基等。本文所使用的术语"组合物"有意涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的指定成分的组合获得的任何产品。作为键的波浪线"oAA^"—般表示任何一种可能的异构体(例如含有(r)-和(s)-立体化学)或其混合物。例如^yCH3,Bch3,、.、、ch3j表示含有〔了和〔〕"a、N>、N>、>两者.hhh此外，当没有明确地指出手性中心(或立体中心)的立体化学时，考虑任何单独的可能异构体或其混合物。因此，例如HHh!,yCH3<nch3>、.、、ch3〔了表示含<工和/或〔〕fltiH。绘入环系统中的线，例如表示所示线(键)可与任何可取代的环碳原子连接。当存在于根据本发明的化合物中时，在适当的价规则允许的情况下，含杂原子的环系统可以任选在可利用的环碳原子、可利用的环杂原子或两者上被环系统取代基取代。如本领域中所熟知的，除非另有说明，其中键的终端未描述结构部分的自特定原子键绘制的键表示通过该键与该原子键合的甲基。例如「、一，.，「、…'nhhn、'ch3还应该注意，在本文的正文、方案、实施例、结构式和任何表格中具有未满足的化合价的任何碳或杂原子假设具有满足该化合价的一个或多个氢原子。术语"取代的"是指在指定原子上的一个或多个氢原子被选自指定基团择的基团所置换，条件是不超过指定原子在现存环境下的正常化合价，并且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定化合物时才允许。"稳定化合物"或"稳定结构"是指足够稳固以经受住从反应混合物分离为有用的纯度和配制为有效治疗剂的的化合物。术语"任选取代的"是指被指定基团、原子团或结构部分任选取代。用于化合物的术语"分离的"或"分离形式的"是指所述化合物从合成过程或天然45后的物理状态。用于化合物的术语"纯化的"或"纯化形式的"是指所述化合物在得自本文所述或本领域技术人员熟知的一种或多种纯化方法后的的物理状态，其纯度足以用本文所述或本领域技术人员熟知的标准分析技术来表征。当化合物中的官能团被称为"受保护"时，这意味着该官能团为修饰形式，以便在该化合物经历反应时，在受保护位置排除不需要的副反应。合适的保护基为本领域普通技术人员所认识，以及可参考标准教科书，例如T.W.Greene等人，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基)(1991)，Wiley，NewYork。当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或任何式(例如式I)中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于它在各次其他出现时的定义。本文也考虑本发明化合物的前药和溶剂合物。本文所使用的术语"前药"表示作为药物前体的化合物，一经给予患者，该药物前体通过代谢或化学过程进行化学转化，获得式I的化合物或其盐和/或溶剂合物。前药的论述提供于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(作为新颖传递系统的前药)(1987)theA.C.S.SymposiumSeries第14巻以及BioreversibleCarriersinDrugDesign(药物设计中的生物可逆性载体)，(1987)EdwardB.Roche编，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中，二者通过引用并入本文。"溶剂合物"是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，该溶剂合物能够分离，例如将一个或多个溶剂分子引入到结晶固体的晶格中时。"溶剂合物"同时涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性例子包括乙醇盐、甲醇盐等。"水合物"是其中溶剂分子为H20的溶剂合物。本发明的一种或多种化合物还可以作为溶剂合物存在，或者任选被转化为溶剂合物。溶剂合物的制备是普遍已知的。因此，例如M.Caira等人，J.PharmaceuticalSci.，93(3)，601-611(2004)描述了制备抗真菌氟康唑在乙酸乙酯以及水中的溶剂合物的方法。E.C.vanTonder等人，AAPSPharmSciTech.，5(1)，论文12(2004)以及A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述了溶剂合物、半溶剂合物(hemisolvate)、水合物等的类似制备。典型的非限制性方法涉及在高于环境温度下将本发明化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或它们的混合物)中，并以足以形成晶体的速率冷却该溶液，然后通过标准方法分离该晶体。分析技术(例如红外光谱法)显示了该溶剂(或水)存在于作为溶剂合物(或水合物)的晶体中。式(I)化合物形成盐，其也在本发明的范围内。除非另有说明，本文对式(I)化合物的提及应理解包括对其盐的提及。本文所使用的术语"盐"表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当式(I)化合物同时含有碱性结构部分(例如但不限于哌嗪)和酸性结构部分(例如但不限于羧酸)时，可以形成两性离子("内盐")，并且包括在本文所使用的术语"盐"内。优选药学上可接受的盐(即无毒、生理上可接受的)，但其他盐也是有用的。例如可以通过使式(I)化合物与一定量(例如当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中沉淀的介质或者在水性介质中)中反应，随后冻干来形成式(I)化合物的盐。通常认为适用于从碱性(或酸性)药物化合物形成药学上有用的盐的酸(和碱)例如在下列文献中进行了论述例如S.Berge等人，JournalofPharmaceutical46Sciences(1977)66(1)1-19;P.Gould，InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)33201-217;Anderson等人，ThePracticeofMedicinalChemistry(1996)，AcademicPress,NewYork;TheOrangeBook(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.在其网站上)；以及P.HeinrichStahl，CamilleG.Wermuth(编车茸)，HandbookofPharmaceuticalSalts-Properties,Selection,andUse(药学上可接受的盐手册性能、选择和用途)，(2002)Int'1.UnionofPureandAppliedChemistry,第330-331页。这些公开内容通过引用并入本文。示例性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐，苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、拧檬酸盐、樟脑酸盐(camphorates)、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconates)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoh印tanoates)、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfates)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(2-hydroxyethanesulfonates)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2_萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinates)、过硫酸盐、3_苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文提到的那些)、酒石酸盐(tartarates)、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐(tosylates))、十一酸盐等等。示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、铝盐、锌盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐，所述有机碱如苄星、二乙胺、二环己胺、海巴明(用N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨丁三醇(tromethamine);以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，所述试剂例如为低级烷基卤化物(例如甲基氯、乙基氯、丙基氯、丁基氯、甲基溴、乙基溴、丙基溴、丁基溴、甲基碘、乙基碘、丙基碘、丁基碘)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基氯、月桂基氯、肉豆蔻基氯、硬脂基氯、癸基溴、月桂基溴、肉豆蔻基溴、硬脂基溴、癸基碘、月桂基碘、肉豆蔻基碘、硬脂基碘)、芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)等。对于本发明来说，所有此类酸式盐和碱式盐有意是本发明范围内的药学上可接受的盐，且认为所有酸式盐和碱式盐等同于相应化合物的游离形式。本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。有意将本发明化合物的所有立体异构形式以及它们的混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的一部分。另外，本发明包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果本发明化合物引入了双键或稠环，则顺式和反式形式以及混合物均包括在本发明的范围内。可以基于它们的物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法(例如通过色谱和/或分级结晶)将非对映体混合物分离为它们的单独非对映体。可通过如下方式分离对映体通过与适当的旋光化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher's酰氯)反应而将对映体混合物分离为非对映体混合物，分离非对映体，并将单独的非对映体转化(例如水解)为相应的纯对映体。另外，本领域普通技术人员将认识到可以是阻转异构体的任何本发明化合物(例如取代的联芳基类(biaryls))。认为此类阻转异构体是本发明的一部分。还可以通过使用手性HPLC柱来分离对映体。式(I)化合物及其盐、溶剂合物和前药可以其互变异构体形式(例如作为酰胺或亚胺基醚)存在。所有此类互变异构体形式在本文认为是本发明的一部分。将本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物和前药以及前药的盐和溶剂合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如可由于各种取代基上的不对称碳而存在的那些立体异构体，包括对映体形式(其甚至可以在不存在不对称碳的情况下存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映体形式考虑在本发明的范围内。本发明化合物的单独立体异构体可以例如基本上不含其他异构体，或者可以例如混合为外消旋物，或者与所有其他立体异构体或其他选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可以具有如由theIUPAC1974Recommendations所定义的S或R构型。术语"盐"、"溶剂合物"、"前药"等的使用意欲同样应用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物和前药。本发明还包括同位素标记的本发明化合物，它们等同于本文所叙述的那些化合物，但事实上一个或多个原子被原子量或原子质量数不同于通常发现于自然界中的原子量或原子质量数的原子所置换。可以引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H3C4C070、，、32P、35S,F和加C1。某些同位素标记的式I化合物(例如用3H和14C标记的那些)有用于化合物和/或底物组织分布分析。氚(即3H)和碳_14(即14C)同位素由于其容易制备和可检测性而特别优选。此外，用更重的同位素例如氖(即，2H)取代可以提供由更大的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或减小的剂量需求)所产生的某些治疗优点，因此在一些情况下可以是优选的。通常可以按照类似于在下文的方案和/或实施例中所公开的那些程序，通过用适当的同位素标记的试剂替代无同位素标记的试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。式(I)化合物以及式(I)化合物的盐、溶剂合物和前药的多晶型物包括在本发明中。在又一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，以及药学上可接受的载体。术语"药物组合物"还有意包括含有超过一种(例如两种、三种、四种或更多种)药物活性剂(例如本发明化合物和选自本文所述的其他药剂名单中的其他药剂)以及任何无药学活性的赋形剂的批量组合物(bulkcomposition)和单一剂量单位(individualdosage皿it)。批量组合物和各单一剂量单位可以含有固定量的上述"超过一种药物活性剂"。所述批量组合物是还没有形成单一剂量单位的材料。示例性剂量单位是口服剂量单位，例如片剂、丸剂等。类似地，本文所述的通过给予本发明的药物组合物来治疗患者的方法也有意包括给予上述批量组合物和单一剂量单位。单位剂型非限制性地包括片剂、丸剂、胶囊、缓释丸剂、缓释胶囊、散剂、颗粒，或溶液或混合物的形式(即，酏剂、酊剂、糖浆、乳剂、混悬剂)。例如，一种或多种式(I)化合物或其盐或溶剂合物可非限制性地与以下成分组合一种或多种药学上可接受的液体载体(如乙醇、甘油或水)和/或一种或多种固体粘合剂(如淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或P_乳糖)和/或天然或合成树胶(例如阿拉伯树胶、黄芪胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等)和/或崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。另外，单位剂型可非限制性地包括药学上可接受的润滑剂(例如油酸钠、48硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠)和崩解剂(例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土和黄原胶)。赋形剂或添加剂的量可以是治疗组合物总重量的大约0.1到大约90重量％。本领域技术人员理解，载体、赋形剂和添加剂(如果存在)的量可以变化。在另一个实施方案中，本发明提供在需要其的患者中治疗、减轻或改善患者的肝脂沉积症和/或脂肪肝疾病(包括但不限于非酒精性脂肪肝疾病)的方法，其包括对所述患者给予有效量的组合物，该组合物包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯和药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本发明提供在需要其患者中减小体况评分(BCS)的方法，其包括对所述患者给予有效量的组合物，该组合物包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯(任选连同至少一种其他活性剂)和一种或多种药学上可接受的载体。在一个实施方案中，该患者是非人动物。在一个实施方案中，该患者是伴侣动物。在一个实施方案中，将BCS从肥胖减小到理想。在另一个实施方案中，将BCS从肥胖减小到笨重、超重或理想。在另一个实施方案中，将BCS从肥胖减小到笨重。在另一个实施方案中，将BCS从肥胖减小到超重。在另一个实施方案中，将BCS从笨重减小到超重或理想。在另一个实施方案中，将BCS从笨重减小到理想。在另一个实施方案中，将BCS从超重减小到理想。在其他实施方案中，本发明提供在需要其患者中减小腹围的方法。该方法包括给予有效量的组合物，该组合物包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯(任选连同至少一种其他活性剂)和一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该患者是非人动物。在一些此类实施方案中，例如，该患者可以是伴侣哺乳动物，例如狗、猫和马。在最后一根肋骨的后面和骨盆的前面的最宽点进行腹围测量。在其他实施方案中，本发明提供再分配(^partitioning)的方法，其中将动物的能量从脂肪沉积向蛋白增加(proteinaccretion)分配。该方法包括对所述患者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯(任选连同至少一种其他活性剂)和一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该患者是非人动物。在一些此类实施方案中，例如，该患者可以是食品用动物，例如牛类动物、猪类动物、绵羊、山羊或禽类动物(鸡、火鸡等)。在其他实施方案中，该动物是马类动物。在其他实施方案中，本发明提供在需要其的患者中治疗、减轻或改善患者的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自代谢综合症、肥胖症、腰围、腹围、脂质谱、胰岛素敏感性、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病和心血管病症，所述方法包括对所述患者给予有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯。在另一个实施方案中，本发明提供治疗、减轻或改善疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自精神疾病(psychicdisorders)、焦虑症、精神分裂症、抑郁、精神药物(psychotropes)滥用、药物滥用(substanceabuse)禾口/或药物依赖(substanced印endency)、酒精依赖、尼古丁依赖、神经病、偏头痛、应激、癫痫、运动障碍、帕金森氏病、遗忘症、老年痴呆症、阿尔茨海默氏病、进食障碍、II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDD)、胃肠疾病、呕吐、腹泻、泌尿疾病(urinarydisorder)、不育症、炎症、49感染、癌症、神经炎症(neuroinflammation)、尤其在动脉粥样硬化中、吉-巴综合征(Gui1lain-Barrsyndrome)、病毒性脑炎、脑血管事件和颅外伤。在又一个实施方案中，本发明提供在需要其的患者中治疗、减轻或改善肥胖症的方法，其包括对所述患者给予有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯。在其他实施方案中，本发明提供在需要其的患者中治疗、减轻或改善代谢综合症、肥胖症、腰围、腹围、脂质谱、胰岛素敏感性、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病和心血管病症的方法，其包括对所述患者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，以及药学上可接受的载体。在再一个实施方案中，本发明提供在需要其的患者中治疗、减轻或改善肥胖症的方法，其包括对所述患者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，以及药学上可接受的载体。式(I)化合物可以用作CB工受体拮抗剂，用于治疗、减轻或改善代谢综合症、肥胖症、腰围、腹围、脂质谱、胰岛素敏感性、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为(例如戒烟)、胃肠疾病和心血管病症(例如升高的胆固醇和甘油三酯水平)。预期本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯可以用于治疗上述一种或多种病症或疾病。尤其，本发明的式(I)化合物有用于治疗肥胖症。"有效量"或"治疗有效量"用于描述在合适的患者中有效拮抗CB工受体和因此产生所需的治疗效果的本发明化合物或组合物的量。式(I)的选择性CB工受体拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯可以治疗指定病症的治疗有效量和方式给药。给予哺乳动物患者或对象的式(I)的选择性CB工受体拮抗剂(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯)的日剂量可以是约lmg/kg到约50mg/kg(其中单位mg/kg是指每kg患者体重的式(I)的选择性CB工受体拮抗剂化合物的量)，或者约lmg/kg到约25mg/kg，或者约lmg/kg到约10mg/kg。或者，日剂量可以是约lmg到约50mg，或者约lmg到约25mg，或者约5mg到约20mg。在一个实施方案中，日剂量可以是约0.01mg/kg到约lmg/kg。在另一个实施方案中，日剂量可以是约lmg/kg到约10mg/kg。在另一个实施方案中，日剂量可以是约lmg/kg到约25mg/kg。虽然单次给予式(I)的选择性CB工受体拮抗剂化合物或其盐、溶剂合物或酯可以是有效的，但也可以给予多次剂量。然而，准确剂量能够容易地由主治医师来决定，并且将取决于诸如所予的化合物的效力、患者的年龄、体重、状况和反应之类的因素。本发明的治疗组合物可以任何常规剂型给药，优选口服剂型，例如胶囊、片剂、散剂、扁囊剂、混悬剂或溶液。可以使用药学上可接受的常规技术来制备制剂和药物组合物。在兽医情况(context)中，尤其，可以按照各种途径中的一种或多种将本发明化合物给予动物患者。例如，可以例如经由胶囊、大丸药(bolus)、片剂(例如咀嚼治疗)、散剂、浇灌液(drench)、酏剂、扁囊剂、溶液、糊剂、混悬剂或饮品(例如在饮用水中或者作为口腔含化或舌下制剂)口服给予所述化合物。可供选择的地(或者另外)，可以经由加药饲料(例如当给药于非人动物时)，通过例如分散于饲料中，或者用作敷面料(topdressing)，或者以添加到成品饲料或单独喂饲的粒料或液体形式来给予所述化合物。还可以(可供选择的地或另外)经由例如植入物或瘤胃内(intraruminal)、肌内、血管内、气管内或皮下注射来胃肠外给予所述化合物。预期还可以使用其他给药途径(例如局部、鼻内、直肠等)。用于任何此类给药途径的制剂可以使用例如各种本领域已知的常规技术来制备。在一些实施方案中，约5到约70重量％的兽药制剂(例如散剂或片剂)含活性成分。合适的固体载体在本领域中是已知的，包括例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖和乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊可用作适于口服给药的固体剂型。为了制备栓剂，可以将活性成分均匀地分散到在低温下熔融的熔融蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)中。此类分散可以通过例如搅拌来实现。可将熔融的均匀混合物倾入适宜尺寸的模具中，使之冷却，从而固化。液体形式制剂包括溶液、混悬剂和乳剂。在一些实施方案中，例如，水或水_丙二醇溶液用于胃肠外注射。液体形式制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。适于吸入的气溶胶制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与药学上可接受的载体(例如惰性压縮气体)组合。固体形式制剂还包括例如有意在使用之前不久转化为液体形式制剂而用于口服或胃肠外给药的制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。在一些实施方案中，将本发明化合物配制用于透皮传递。透皮组合物可以是例如乳膏、洗齐U、气溶胶和/或乳剂，并且如本领域中常规用于此目的的那样，可以包括在基质或贮库型的透皮贴剂中。预期该活性成分可以弓|入到动物饲料中。可将合适量的本发明化合物放入市售饲料产品中，以达到所需的剂量水平。引入到饲料中的本发明化合物的量将取决于动物的喂饲率。可在造粒之前本发明的化合物或组合物将引入到饲料混合物中。或者，通过用本发明的化合物或组合物涂敷饲料粒料来形成加药饲料。在一些实施方案中，本发明提供治疗鱼的本文所述的适应症(indication)的方法。此类方法包括对鱼或鱼类群体给予有效量的一种(或多种)本发明化合物(任选连同一种或多种如本文所述的其他活性剂)。通常通过给鱼喂饲有效量的本发明化合物或通过将鱼沉浸于含有有效量本发明化合物的溶液中来实现给药。进一步理解，可以通过将本发明化合物施用于容纳动物的水池或其他装水区域中，并且使鱼通过其鳃吸收该化合物或者使该剂量的本发明化合物被吸收来给予本发明化合物。对于具体动物，例如特定鱼(例如在兽医或水族馆装置中)的个体治疗，包含单独的或与其他药剂组合的本发明化合物的直接注射或渗透释放装置的注射是给予本发明化合物的一种可选择的方法。合适的给药途径包括例如静脉内、皮下、肌内、喷雾、浸渍，或者将该化合物直接加入到装载容积(holdingvolume)内的水中。在其他实施方案中，本发明提供组合物，其包含(a)至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯；和(b)至少一种其他活性成分。因此，预期适于用至少一种式(I)化合物治疗的任何适应症可以使用至少一种式(I)化合物连同至少一种其他活性成分来治疗。此类其他活性成分可以与本发明的一种或多种化合物组合而形成单一组合物来使用，或者可以将所述活性成分配制用于单独(同时或按序)给药。此类其他活性成分描述于本文中或者是本领域普通技术人员所已知的。非限制性例子包括中枢作用剂(centrallyactingagent)禾口夕卜周作用剂(peripherallyactingagent)。中枢作用剂的非限制性例子包括组胺_3受体拮抗剂，例如美国专利6，720，328(通过引用并入本文)中所公开的那些。此类组胺H-3受体拮抗剂的非限制性例子包括具有以下结构的化合物(及其盐、溶剂合物、异构体、S旨、前药等)组胺-3受体拮抗剂的其他非限制性例子包括美国专利7，105，505(通过引用并入本文)中所公开的那些。此类组胺H-3受体拮抗剂的非限制性例子包括具有以下结构的化合物(及其盐、溶剂合物、异构体、S旨、前药等)0—NH2中枢作用剂的其他非限制性例子包括神经肽Y5(NPY5)拮抗剂，例如在美国专利6，982，267中所公开的那些(通过引用并入本文)。此类组胺NPY5受体拮抗剂的非限制性例子包括具有以下结构的化合物(及其盐、溶剂合物、异构体、酯、前药等)外周作用剂的非限制性例子包括微粒体甘油三酯转运蛋白(microsomaltriglyceridetransferprotein)(MTP)抑制剂。MTP抑制剂的非限制性例子包括地洛他派(Slentrol,Pfizer)。其他活性成分的其他非限制性例子描述于本文中。在另一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含(a)至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯；和(b)至少一种降胆固醇化合物。还提供治疗组合，其包含(a)第一量的至少一种选择性CB工受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯；和(b)第二量的至少一种降胆固醇化合物，其中第一量和第二量一起构成用于治疗或预防血管病症、糖尿病、肥胖症、高脂血症、代谢综合症或降低对象血浆甾醇浓度的治疗有效量。52还提供用于治疗或预防血管病症、糖尿病、肥胖症、高脂血症、代谢综合症或降低对象血浆中的甾醇浓度的药物组合物，其包含治疗有效量的以上组合物或治疗组合以及药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本发明的组合物和组合包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯和一种或多种抗糖尿病药物。抗糖尿病药物的非限制性例子包括磺酰脲类、氯茴苯酸类(meglitinides)、双胍类、噻唑烷二酮、a_葡糖苷酶抑制剂、肠降血糖素模拟物(incretinmietics)、DPP-IV(二肽基肽酶-4或DPP4)抑制剂、淀粉状蛋白毒类似物(amylinanalogues)、胰岛素(包括口服胰岛素)和药草提取物。磺酰脲类的非限制性例子包括甲苯磺丁脲(Orinase⑧)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)(Dyiiielor)、妥拉磺脲(Tolinase)、氯磺丙脲(Diabinese)、格列吡嗪(Glucotrol(RO)、格列本脲(Diabeta⑧、Micronase⑧和Glynase⑧)、格列美脲(Amaiyl)和格列齐特(Diamicron),氯茴苯酸类的非限制性例子包括瑞格列奈(Prandin)和那格列奈(mateglinide)(Starlix)，双胍类的非限制性例子包括二甲双胍(Glucophage)。噻唑烷二酮(也称为格列酮类(glitazines))的非限制性例子包括罗格列酮(Avandia)、吡格列酮(Actos)和曲格列酮(Rezulin),葡糖苷酶抑制剂的非限制性例子包括米格列醇(Glyset)和阿卡波糖(Precose/Glucobay),肠降血糖素模拟物的非限制性例子包括GLP激动剂，例如艾塞那肽(exenatide)禾口作为Byetta⑧'销售的exendin—4(AmylinPharmaceuticals,Inc.禾口EliLillyandCompany)。淀粉状蛋白毒类似物的非限制性例子包括乙酸普兰林肽(pramlintideacetate)(Symlin,AmylinPharmaceuticals,Inc.)。pramlintideacetateDPP4抑制剂和其他抗糖尿病药物的非限制性例子包括以下西格列汀(作为Januvia销售，得自Merck)、基于吡嗪的DPP-IV衍生物(例如W0-2004085661中公开的那些)、双环四氢吡嗪DPPIV抑制剂(例如W0-03004498中公开的那些)、PHX1149(得自Phenomix，Inc.)、ABT-279和ABT-341(得自Abbott,参见W0-2005023762和W0-2004026822)、ALS-2-0426(得自AlantosandServier)、ARI2243(得自Aris即hPharmaceuticalsInc.，US06803357和US-06890898)、硼酸DPP-IV抑制剂(例如美国专利申请No.06/303，661中所述的那些)、BI-A和BI-B(得自BoehringerIngelheim)、基于黄嘌呤的DPP-IV抑制剂(例如在W0-2004046148、W0_2004041820、W0-2004018469、W0-2004018468和W0-2004018467中所述的那些)、沙格列汀(Bristol-MeyersSquibbandAstraZenica)、Biovitrim(由SantheraPharmaceuticals(前Graffinity)开发)、MP-513(MitsubishiPharma)、NVP-DPP-728(qv)和结构上相关的1_((S)-y-取代的脯氨酰基)_(S)-2-氰基吡咯烷化合物和NVP-DPP-728(qv)的类似物、DP-893(Pfizer)、维格列汀(vildagliptin)(NovartisInstitutesforBioMedicalResearchInc)，四氢异喹啉3-甲酰胺衍生物(例如在美国专利申请No.06/172081中公开的那些)、N-取代的2-氰基吡咯烷(包括LAF-237,例如在PCT公开Nos.W0_00034241、W0_00152825、W0-02072146和W0-03080070、W0_09920614、W0-00152825和W0-02072146中所公开的那些)、SYR-322(Takeda)、地格列汀、SNT_189546、Ro_0730699、BMS_2、Aurigene、ABT_341、Dong-A、GSK-2、HanAll、LC-15_0044、SYR_619、Bexel、苯甲酸阿格列汀(alogliptinbenzoate)以及ALS-2_0426。其他抗糖尿病药的非限制性例子包括二甲双胍、噻唑烷二酮(TZD)以及钠-葡萄糖共转运体_2(sodiumglucosecotransporter-2)抑制剂(例如达巾白格列夫辛(d即agliflozin)(BristolMeyersSquibb)禾口舍格列净(sergliflozin)(GlaxoSmithKline)以及FBPase(果糖-1，6_二磷酸酶)抑制剂。在又一个实施方案中，本发明的组合物和组合包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，以及至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种5a-甾烷醇(stanol)吸收抑制剂。在本发明的再一个实施方案中，提供治疗组合，其包含(a)第一量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯；和(b)第二量的至少一种降胆固醇化合物；其中第一量和第二量一起构成用于治疗或预防血管病症、糖尿病、肥胖症、代谢综合症中的一种或多种，或者降低对象血浆中甾醇浓度的治疗有效量。在又一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防血管病症、糖尿病、肥胖症、代谢综合症中的一种或多种，或者降低对象血浆中甾醇浓度的药物组合物，其包含治疗有效量的组合物或治疗组合，所述组合物或治疗组合包含(a)至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯；(b)降胆固醇化合物；和(c)药学上可接受的载体。本文所使用的"治疗组合"或"联合治疗"是指给予两种或更多种治疗剂，例如根据本发明式a)的化合物和降胆固醇化合物(如一种或多种取代的e-丙内酰胺或一种或多种取代的P-内酰胺)，以预防或治疗病症，例如血管病症，如高脂血症(例如动脉粥样硬化、高胆固醇血症、谷甾醇血症)、血管炎症、代谢综合症、中风、糖尿病、肥胖症和/或减低血浆或组织中的甾醇(如胆固醇)水平。本文所使用的"血管"包括心血管、脑血管及其组合。可以通过使这些化合物与患者身体中的作用部位(例如血浆、肝脏、小肠或脑(例如海马，皮层，小脑和基底神经节))接触的任何合适方式来给予本发明的组合物、组合和治疗。此类给药包括以基本上同时方式共同给予这些治疗剂，例如以具有固定活性成分比率的单一片剂或胶囊，或者以各治疗剂的多个单独胶囊。此类给药还包括以按序方式给予每一类型的治疗剂。在任一情况下，使用联合疗法的治疗对于治疗病症提供有益效果。本文所公开的联合治疗的一个潜在优点可能是降低有效治疗该病症的单独治疗化合物的所需量或者治疗化合物的总量。通过使用治疗剂的组合，相比于单一治疗，可降低单独化合物的副作用，这能够改善患者顺应性。还可以选择治疗剂来提供更宽范围的互补效应或互补作用方式。如上所讨论，本发明的组合物、药物组合物和治疗组合包含(a)—种或多种根据本发明式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯；和(b)—种或多种胆固醇降低药。有用于本发明的胆固醇降低药的非限制性名单包括HMGCoA还原酶抑制剂化合物，例如洛伐他汀(例如得自Merck&Co.的MEVACOR)、辛伐他汀(例如购自Merck&Co.的ZOCOR⑧)、普伐他汀(例如得自BristolMeyers54Squibb的PRAVACHOL⑧)、阿托伐他汀、氟伐他汀(例如LESCODS))、西立伐他汀(cerivastatin)、CI-981、立伐他汀(rivastatin)(7-(4-氟苯基)-2，6_二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶_3-基-3，5-二羟基-6-庚酸钠)、罗苏伐他汀钙(rosuvastatincalcium)(得自AstraZenecaPharmaceuticals的CRESTOR)、普伐他汀(Pravastatin)(作为LIVALO⑧销售)、西立伐他汀(cerivastatin)、伊伐他汀(itavastatin)(或匹伐他汀(pitavastatin)、日本的NegmaKowa的NK-104);HMGCoA合成酶抑制剂，例如L-659，699((E，E)-ll-[3'R-(羟甲基)-4'-氧代-2'R-氧杂环丁基]_3，5，7R-三甲基-2，4-i^一碳二烯酸(皿decadienoicacid));角鲨烯合成抑制剂，例如角鲨抑素l(squalestatin1);角鲨烯环氧化酶抑制剂，例如NB-598((E)_N_乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3'-联噻吩_5-基)甲氧基]苯_甲胺盐酸盐)；甾醇(例如胆固醇)生物合成抑制剂，例如DMP-565;烟酸衍生物(例如包含吡啶-3-羧酸根结构或吡嗪-2-羧酸根结构的化合物，包括酸形式、盐、S旨、两性离子和互变异构体)，例如戊四烟酯(niceritrol)、尼可呋糖(nicofuranose)和阿西莫司(acipimox)(5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物)和烟酸缓释片(如NIASPAN⑧);安妥明(clofibrate);吉非贝唑(gemfibrazol);胆汁酸螯合剂，如消胆胺(含有能够结合胆汁酸的季铵阳离子基团的苯乙烯_二乙烯基苯共聚物，例如得自Bristol-MyersSquibb的QUESTRAN③，或QUESTRANLIGHT消胆胺)、考来替泊(colestipol)(二亚乙基三胺和1-氯-2，3_环氧丙烷的共聚物，例如得自Pharmacia的COLESTID,片剂)、盐酸考来维仑(colesevelamhydrochloride)(例如得自Sankyo的WelChol⑧片剂(与表氯醇交联且用1-溴癸烷和(6-溴己基)-三甲基溴化铵烷基化的聚(烯丙基胺盐酸盐))，水溶性衍生物，例如3，3-紫罗烯(ioene)、N-(环烷基)烷基胺和聚氨葡糖(poliglusam)，不溶性季铵化聚苯乙烯、皂苷和它们的混合物；无机胆固醇螯合剂，例如水杨酸铋+蒙脱石粘土、氢氧化铝和碳酸钙抗酸剂；回肠胆汁酸转运("IBAT")抑制剂(或顶端钠共依赖的胆汁酸转运(apicalsodiumco-d印endentbileacidtransport("ASBT，，))抑制剂)，例如苯并噻平(benzothi印ines)，例如包含2，3，4，5_四氢-l-苯并噻平l，l-二氧化物结构的治疗化合物，例如PCT专利申请WO00/38727(通过引用将其并入本文)中所公开的化合物；酰基辅酶A(AcylCoA):胆固醇0-酰基转移酶("ACAT")抑制剂，例如阿伐麦布([[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸，2，6-双(1-甲基乙基)苯基酯，以前称为CI-1011)、HL-004、来西贝特(lecimibide)(DuP-128)和CL-277082(N_(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基脲)以及在P.Chang等人，"Current，NewandFutureTreatmentsinDyslipidaemiaandAtherosclerosis",Drugs2000Jul;60(1);55-93(通过引用将其并入本文)中所述的化合物；胆固醇酯转移蛋白("CETP")抑制剂，例如在PCT专利申请No.W000/38721和美国专利No.6，147，090(通过引用将二者并入本文)中所公开的化合物；普罗布考(probucol)或其衍生物，例如AGI-1067和在美国专利Nos.6，121，319和6，147，250(通过引用将二者并入本文)中所公开的其他衍生物；低密度脂蛋白(LDL)受体活化剂，例如H0E-402，其为直接剌激LDL受体活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物，描述于M.Huettinger等人，"HypolipidemicactivityofH0E-402isMediatedbyStimulationoftheLDLRec印torPathway(H0E-402的降血月旨活性由LDL受体途径的剌激来介导)"，Arterioscler.Thromb.1993;13:1005-12(过引用将其并入本文)中；含有"3脂肪酸(3-PUFA)的鱼油；天然的水溶性纤维，例如欧车前(psyllium)、瓜尔豆、燕麦和果胶；植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯，例如用于BENECOI^S)人造黄油的谷甾烷醇酯；烟酸受体激动剂(例如HM74和HM74A受体的激动剂，该受体描述于US2004/0142377、US2005/0004178、US2005/0154029、US6902902、W02004/071378、W02004/071394、W001/77320、US2003/0139343、WO01/94385、WO2004/083388、US2004/254224、US2004/0254224、US2003/0109673和WO98/56820中)，例如WO2004/033431、WO2005/011677、WO2005/051937、US2005/0187280、US2005/0187263、WO2005/077950、WO2005/016867、WO2005/016870、W02005061495、W02006005195、W02007059203、US2007105961、CA2574987和AU2007200621中描述的那些；以及以下详细讨论的取代的e-丙内酰胺或取代的e-内酰胺甾醇吸收抑制剂。本文所使用的"甾醇吸收抑制剂"是指当以治疗有效(甾醇和/或5a_甾烷醇吸收抑)量给予患者(如动物或人)时，能够抑制一种或多种甾醇吸收的化合物，所述甾醇包括但不限于胆固醇、植物甾醇(如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇及燕麦甾醇(avenosterol))、5a-甾烷醇(如胆甾烷醇、5a-菜油甾烷醇(ca,estanol)，5a-谷甾烷醇)和/或它们的混合物。甾烷醇吸收抑制剂的非限制性例子包括在小肠中抑制胆固醇吸收的那些化合物。此类化合物在本领域中是众所周知的，例如描述在USRE37，721;US5，631，356;US5，767，115;US5，846，966;US5，698，548;US5，633，246;US5，656，624;US5,624,920;US5，688，787;US5，756，470;美国公开No.2002/0137689;WO02/066464;W095/08522和W096/19450中。胆固醇吸收抑制剂的非限制性例子还包括非小分子药剂；微生物，如动物双歧杆菌动物亚种(Bifidobacteriumanimalissubsp.animalis)YIT10394、动物双歧杆菌乳酸亚种(Bifidobacteriumanimalissubsp.lactis)JCM1253、动物双歧杆菌乳酸亚种JCM7117禾口假长双歧杆菌球形亚种(Bifidobacteriumpseudolongumsubsp.Globosum)，它们描述于例如W02007029773中。通过引用将上述每一篇出版物并入本文。式(II)的取代P-丙内酰胺在一个实施方案中，有用于本发明的组合物、治疗组合和方法的取代P-丙内酰胺用下式(II)或式(II)化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯表示其中在上式(II)中Ar1和Ar2独立选自芳基和R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z独立选自_CH2_、_CH(低级烷基)_和_C(低级烷基)2_;R和R2独立选自-OR6、_0C(0)R6、_0C(0)OR9和_0C(0)NR6R7;Ri和R3独立选自氢、低级烷基和芳基；Ar、Xm-(b)q-Y。-d(n)56q是0或l;r是0或l;m、n和p独立选自0、1、2、3或4;条件是q和r中的至少一个是l，以及m、n、p、q和r的总和是1、2、3、4、5或6;以及条件是，当p是0，r是1时，m、q和n的总和是1、2、3、4或5;R4是1-5个取代基，其独立选自低级烷基、_0R6、-OC(O)R6、-OC(O)0R9、_0(CH2)卜50R6、_0C(0)NR6R7、_NR6R7、_NR6C(0)R7、_NR6C(0)0R9、_NR6C(0)nr7r8、-nr6so2r9、-c(o)or6、-c(o)nr6r7、-c(o)r6、-s(o)2nr6r7、s(o)0—2r9、-o(ch2)卜10-c(0)0R6、-0(CH2)卜10C0NR6R7、-(低级亚烷基)C00R6、-CH=CH-C(0)0R6、_CF3、-CN、_N02和卣素;R5是1-5个取代基，其独立选自-OR6、-0C(0)R6、_0C(0)0R9、_0(CH2)卜50R6、_0C(0)nr6r7、-nr6r7、-nr6c(0)r7、-nr6c(0)0r9、-nr6c(0)nr7r8、-nr6s(0)2r9、-c(o)or6、-c(o)NR6R7、-C(0)R6、-S02NR6R7、S(0)。—2R9、-0(CH2)卜10_C(0)0R6、-0(CH2)10C(0)NR6R7、-(低级亚烷基)C(0)OR6和-CH=CH-C(0)OR6;R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基；以及R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基。R4优选是1-3个独立选择的取代基，且R5优选是1-3个独立选择的取代基。有用于本发明的治疗组合物或组合的某些化合物可以具有至少一个不对称碳原子，因此，预期式ii-xii的化合物的所有异构体，包括对映体、非对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体和外消旋物(当它们存在时)是本发明的一部分。本发明包括纯形式和混合物(包括外消旋混合物)形式的d和l异构体。可以使用常规技术，通过使光学纯或光学上丰富(opticallyenriched)的原料反应，或者通过分离式II-XIII的化合物的异构体来制备异构体。异构体还可以包括几何异构体，例如当存在双键时。本领域技术人员将理解，对于一些式II-XIII的化合物，一种异构体可以显示比其他异构体更高的药理活性。优选的式(II)的化合物是其中A是苯基或R^取代的苯基，更优选(4-R"-取代的苯基的那些。ArM尤选是苯基或RL取代的苯基，更优选(4-R"-取代的苯基。ArM尤选是R5-取代的苯基，更优选(4-R5)-取代的苯基。当a是(4-r"-取代的苯基时，rm尤选是卤素。当Ar2和Ar3分别是R4-和R5-取代的苯基时，R4优选是卣素或_0R6，且R5优选是-OR6，其中R6是低级烷基或氢。尤其优选其中Ar1和Ar2各自是4-氟苯基，且Ar3是4-羟基苯基或4-甲氧基苯基的化合物。X、Y禾PZ各自优选是_CH2-。R1和R3各自优选是氢。R和R2优选是_0R6，其中R6是氢，或容易代谢为羟基的基团(例如以上定义的-OC(0)R6、-OC(0)OR9和-OC(0)NR6R7)。m、n、p、q和r的总和优选是2、3或4，更优选为3。优选其中m、n和r各自为0，q是l和P是2的式(II)化合物。还优选其中p、q和n各自为0，r为1和m为2或3的式(II)化合物。更优选其中m、n和r各自为0，q为1，p为2，Z是_CH2_和R为-OR6的化合物，尤其当R6为氢时。更优选其中p、q和n各自为0，r为l，m为2，X是_CH2_和R2为-OR6的式(II)化合物，尤其当R6为氢时。另一组优选的式(II)化合物是其中Ar1为苯基或R4-取代的苯基，Ar2为苯基或R4-取代的苯基和Ar3是R5-取代的苯基的化合物。还优选其中Ar1为苯基或R4-取代的苯基，Ar2为苯基或R4-取代的苯基和Ar3是R5-取代的苯基以及m、n、p、q和r的总和为2、357或4(更优选为3)的化合物。更优选其中A为苯基或RL取代的苯基，Ar2为苯基或Rt取代的苯基和Ar3是R5-取代的苯基以及m、n和r各自为0，q是1和p是2，或者其中p、q和n各自为0，r为l和m是2或3的化合物。式(in)的取代e-丙内酰胺在一个优选实施方案中，有用于本发明的组合物、治疗组合和方法的式(II)的取代e-丙内酰胺用下式(III)(依泽替米贝)或者式(III)化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯表示(ni)式(III)化合物可以是无水或水合形式。含有依泽替米贝化合物的产品可以作为ZETIA⑧侬泽替米贝制剂从MSPPharmaceuticals商购。式(II)化合物可以通过本领域技术人员熟知的各种方法，例如在美国专利Nos.5，631，365、5，767，115、5，846，966、6，207，822、6，627，757、6，093，812、5，306，817、5，561，227、5，688，785和5，688，787中公开的方法来制备，所述每一篇专利通过引用并入本文。式(IV)的取代13-丙内酰胺有用于本发明的组合物、治疗组合和方法的可供选择的的取代e-丙内酰胺用下式(IV)或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或其酯表示Ar1-A-p\.Ar30(IV)、Ar2其中在上式(IV)中A是R3-取代的芳基Ar2是R^取代的芳基Ar3是R5-取代的芳基Y和Z独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)_和-C(低级烷基):A选自-O-、-S-、-S(0)-或-S(0)2-;R1选自-OR6、-OC(0)R6、-OC(0)OR9和-OC(0)NR6R7;R2选自氢、低级烷基和芳基；或者R1和R2—起是=0;q是1、2或3;p是0、l、2、3或4;58R5是1-3个取代基，其独立选自-OR6、-0C(0)R6、_0C(0)0R9、_0(CH2)卜50R9、_0C(0)NR6R7、-NR6r7、-NR6c(0)R7、-NR6c(0)0R9、_NR6c(0)NR7R8、_NR6S(0)2-低级烷基、_NR6S(0)2-芳基、-C(0)NR6R7、-COR6、-S02NR6R7、S(0)。—2-烷基、S(0)。—2-芳基、-0(CH2)卜10-C(0)0R6、-0(CH》卜J(0)NR6R7、邻-卤素、间-卤素、邻-低级烷基、间-低级烷基、-(低级亚烷基)-C(0)OR6和-CH=CH-C(0)OR6;13和14独立地是l-3个取代基，其独立选自RS、氢、对-低级烷基、芳基、-N02、-CF3和对_卤素；R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基；以及R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基。制备式(IV)的化合物的方法是本领域技术人员熟知的。美国专利No.5，688，990中公开了合适方法的非限制性例子，该专利通过引用并入本文。式(V)的取代|3_丙内酰胺在另一个实施方案中，有用于本发明的组合物、治疗组合和方法的取代e-丙内酰胺用下式(V)或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或其酯表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>其中在上式(V)中A选自R2-取代的杂环烷基、R2-取代的杂芳基、R2-取代的苯并稠合的杂环烷基以及R2-取代的苯并稠合的杂芳基；Ar1是芳基或R3-取代的芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Q是键，或者与e-丙内酰胺的3位环碳一起形成螺基团,。」」"和W选自下列基团_((^2)(1-，其中(1为2-6，条件是当9形成螺环时，(1还可以是0或1;-(CH2)e_G-(CH2)r-，其中G是_0_、_C(0)-、亚苯基、-NR8-或_S(0)。—2_，e是0-5和r是0-5，条件是e和r的总和为1_6;-(〇2-(:6亚烯基)-;禾口-(CH2)厂V-(CH2)g_，其中V是C3_C6亚环烷基，f是1-5和g是0-5，条件是f禾Pg的总和为1-6;R5选自-CH-'-C(CrCe烷基)-,-CF-,-C(OH)-，-C(C6H4-R9)-,-N-或一+NCT;R6和R7独立选自_CH2-、-CH(C「C6烷基)_、_C(二_烷基)、_CH=CH-和-C(C「Ce烷基)=CH-;或者R5与相邻的R6—起，或者R5与相邻的R7—起，形成_CH=CH-或者-CH=C(C「Ce烷基)-基团；a和b独立地是0、1、2或3，条件是二者不均为O(botharenotzero);条件是，当R6是-CH=CH-或_C(Q-C;烷基)=CH-时，a是1;条件是，当R7是_CH=CH-或-C(C「C6烷基)=CH-时，b是1;条件是，当a是2或3时，R6可以相同或不同；以及条件是，当b是2或3时，R7可以相同或不同；以及当Q是键时，W还可以选自R10e12R10R1。-M-Yd—(j-Zh—,-Xm-(+)s-Yn-((j)t-Zp-或—X广(()v-丫k-S(0)。-2-；R11R13一R11其中M是-O-、-S-、-S(0)-或-S(0)2-;X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(Q-Ce烷基)-和-C(二-(Q-Ce)烷基)；R10和R12独立选自-OR14、-OC(0)R14、-OC(0)OR16和-0C(0)NR14R15;R11和R13独立选自氢、(C「C6)烷基和芳基；或者R10和R11一起是=0，或者R12和尺13—起是=0;d是l、2或3;h是0、l、2、3或4;s是O或1;t是0或1;m、n和p独立地是0-4;条件是s和t中的至少一个是1，且m、n、p、s和t的总和为1-6;条件是当p是0且t是l时，m、s禾Pn的总和为1-5;以及条件是，当p是0且s是1时，m、t和n的总和为1-5;v是O或l;j和k独立地是1-5，条件是j、k和v的总和为1-5;f是在环碳原子上的l-3个取代基，其选自氢、(C「Q。)烷基、(C2-Q。)烯基、(C2-Q。)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、R"-取代的芳基、R"-取代的苄基、R"-取代的苄氧基、R17-取代的芳氧基、卤素、-NR、"、NR、"(C「C6亚烷基)-、NR14R15C(0)(C「C6亚烷基)-、-NHC(0)RW、0H、C「C6烷氧基、-0C(0)R化、-C(0)R"、羟基(C「C6)烷基、(C「C6)烷氧基(C「C6)烷基、N02、-S(0)。—2R16、-S(0)2NR14R15和-(C「C6亚烷基)C(0)OR14;当R2是在杂环烷0^基环上的取代基时，12如以上所定义，或者12是=0或者匕iCH2)1-2以及O;在R2是可取代的环氮上的取代基时，R2是氢、(C1_C6)烷基、芳基、(C「Ce)烷氧基、芳氧基、(C「C》烷基羰基、芳基羰基、羟基、-(CH山—eCONR"R，^j^Aj(CH2)0"4其中J是-0-、-NH-、-NR18-或_CH2_;R3和R4独立选自1-3个取代基，其独立选自(Q-Ce)烷基、-OR14、-OC(O)R14、-OC(O)OR16、-0(CH2)卜50R14、-OC(0)NR14R15、-NR14R15、-NR14C(0)R15、-NR14C(0)0R16、-NR14C(0)NR15R19、_NR14S(0)2R16、-C(O)OR14、_C(0)NR14R15、-C(O)R14、_S(0)2NR14R15、S(0)。—2R16、-0(CH2)h10-C(0)0R14、-0(CH2)卜10C(0)NR14R15、-(C「C6亚烷基)_C(0)0R14、-CH=CH-C(0)0R14、-CF3、-CN、_N02和卣素；R8是氢、(C「C6)烷基、芳基(C「C6)烷基、-C(0)R14或-C(O)OR14;W和R"独立地是1-3个基团，其独立选自氢、(C;-C6)烷基、(CrQ烷氧基、-C(0)0H、N02、-NR14R15、OH和卣素；R14和R15独立选自氢、(C「C6)烷基、芳基和芳基取代的(C「C6)烷基；R16是(C「C6)烷基，芳基或R17-取代的芳基；R18是氢或(d-C6)烷基；禾口R19是氢、羟基或(C「Ce)烷氧基。制备式(V)化合物的方法是本领域技术人员所熟知的。美国专利No.5，656，624公开了合适方法的非限制性例子，该专利通过引用并入本文。式(VI)的取代的13-丙内酰胺在另一个实施方案中，有用于本发明的组合物、治疗组合和方法的取代|3-丙内酰胺用下式(VI)或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或其酯表示其中在上式(VI)中Ar1是芳基、R1Q_取代的芳基或杂芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X和Y独立选自_CH2-、-CH(低级烷基)_和_C(低级烷基)2_;R是-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)OR9或_0C(0)NR6R7;R1是氢、低级烷基或芳基；或者R和R1—起是=0;q是0或1;r是0、l或2;m和n独立地是0、l、2、3、4或5;条件是m、n和q的总和为1、2、3、4或5;R4是1-5个取代基，其独立选自低级烷基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)0R9、_0(CH2)卜50R6、_0C(0)NR6R7、_NR6R7、_NR6C(0)R7、_NR6C(0)0R9、_NR6C(0)NR7R8、-NR6S(0)2R9、-C(0)0R6、_C(0)NR6R7、_C(0)R6、_S(0)2NR6R7、S(0)0—2R9、-0(CH2)10_C(0)0R6、-0(CH2)卜10C(0)NR6R7、-(低级亚烷基)C(0)OR6和-CH=CH-C(0)OR6;R5是1-5个取代基，其独立选自-OR6、_0C(0)R6、_0C(0)0R9、_0(CH2)卜50R6、_0C(0)nr6r7、-nr6r7、-nr6c(o)r7、-nr6c(o)or9、-nr6c(o)nr7r8、-nr6s(o)2r9、-c(o)or6、-c(o)NR6R7、-C(0)R6、-S(0)2NR6R7、S(0)。—2R9、-0(CH2)卜10_C(0)0R6、-0(CH2)卜10C(0)NR6R7、-CF3、-CN、-N02、卣素、—(低级亚烷基)C(0)OR6和-CH=CH—C(0)OR6;(VI)R6、R7和R8独立选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基；R9是低级烷基、芳基或芳基取代的低级烷基；以及R1Q是1-5个取代基，其独立选自低级烷基、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)0R9、_0(CH2)卜50R6、_0C(0)NR6R7、_NR6R7、_NR6C(0)R7、_NR6C(0)0R9、_NR6C(0)NR7R8、-NR6S(0)2R9、-C(0)0R6、_C(0)NR6R7、_C(0)R6、_S(0)2NR6R7、_S(0)。—2R9、-0(CH2)10_C(0)0R6、-0(CH2)卜1(IC(0)NR6R7、-CF3、-CN、_N02和卣素。制备式(VI)的化合物的方法是本领域技术人员所熟知的。美国专利No.5，624，920中公开了合适方法的非限制性例子，该专利通过引用并入本文。式(VII)的取代13_丙内酰胺在另一个实施方案中，有用于本发明的组合物、治疗组合和方法的取代|3-丙内酰胺用下式(VII)或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或其酯表示(R3)u-R2)v-AR■200'\R'21(vn)其中ll署."，y、*iii-CH-,-C(低级烷基)-'-tF-，如H)-,-t(C6H5)-,-t(C6H4-R15)-,H，O';12和13独立选自-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(低级烷基)-、-CH二CH-和-C(低级烷基)二CH-;或者R1与相邻的R2—起，或者R1与相邻的R3—起，形成_CH=CH_或_CH=CH(低级烷基)_基团；u和v独立地是0、1、2或3，条件是二者不均为0;条件是当R2是-CH=CH-或_C(低级烷基)=CH-时，v是1;条件是当R3是-CH=CH-或_C(低级烷基)=CH-时，u是l;条件是当v是2或3时，备I^可以相同或不同；以及条件是当u是2或3时，各W可以相同或不同；R4选自B-(CH2)mC(0)-，其中m是0、l、2、3、4或5;B_(CH2)q-，其中q是0、1、2、3、4、5或6;B-(CH2)e-Z-(CH2)r_，其中Z是-O-、-C(0)-、亚苯基、-N(R8)-或_S(0)。—2-，e是0、1、2、3、4或5且r是0、1、2、3、4或5，条件是e和r的总和为0、1、2、3、4、5或6;B-(C2_C6i烯基)-;B-(C4_C6亚二烯基(alkadienylene))-;B-(CH2)t-Z-(C2-C6亚烯基)-，其中Z如以上所定义，且t为0、1、2或3、条件是t和亚烯基链中的碳原子数目的总和为2、3、4、5或6;B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f是1、2、3、4或5，且g为0、1、2、3、4或5，条件是f和g的总和为1、2、3、4、5或6;B-(CH2)t-V-(C2-C6亚烯基)_或者B_(C2_C6亚烯基)-V-(CH》t-，其中V和t如以上所定义，条件是t和亚烯基链中的碳原子数目的总和为622、3、4、5或6;B-(CH2)a_Z_(CH2)b+(CH2)d_，其中Z和V如以上所定义，且a、b和d独立地为0、1、2、3、4、5或6，条件是a、b和d的总和为0、1、2、3、4、5或6;或者T-(CH》s-，其中T是CfCe环烷基，且s为0U、2、3、4、5或6;或者R1和R4—起形成基团B.CH=(i_;B选自茚满基、茚基、萘基、四氢萘基、杂芳基或W-取代的杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、妣唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基，对于含氮杂芳基，其N-氧化物，或对于环碳原子上的取代，W是l-3个取代基，其独立选自低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低级烷基亚氨基)_低级烷基、低级烷二酰基(alkanedioyl)、低级烷基低级烷二酰基、烯丙基氧基、_CF3、-OCF苄基、R7-节基、节氧基、R7-节氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧戊环基、N02、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)_低级亚烷基_、N(R8)(R9)-低级烯氧基_、0H、卤素、-CN、_N3、-NHC(0)0R1Q、-NHC(0)R10、R11(0)2SNH-、(R11(0)2S)2N-、-S(0)2NH2、_S(0)。—2尺8、叔丁基二甲基_甲硅烷基氧基甲基、-C(0)R12、-C(O)OR19、-C(0)N(R8)(I9)、-CH=CHC(O)R12、-低级亚烷基-C(O)R12、R10C(0)(低级烯基氧基)-、N(R8)(R9)C(0)(低级烯基氧基)-和一CH2'NR13当存在时，取代的杂芳基环氮原子上的取代基选自低级烷基、低级烷氧基、-C(0)0R1Q、-C(0)R1Q、0H、N(R8)(19)-低级亚烷基_、N(R8)(R9)-低级烯基氧基_、-S(0)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基；R7是1-3个基团，其独立选自低级烷基、低级烷氧基、-C(0)0H、N02、-N(R8)(R9)、0H和卤素。R8和R9独立选自H或低级烷基；R1Q选自低级烷基、苯基、R7-苯基、节基或R7-节基；R"选自0H、低级烷基、苯基、苄基、R7-苯基或R7-苄基；R12选自H、0H、烷氧基、苯氧基、苄氧基、一NR13-N(R8)(R9)、低级烷基、苯V_/、基或R7-苯基；R13选自-0-、_CH2-、-NH-、_N(低级烷基)_或_NC(0)R19;R15、R16和R17独立选自H和对于W所定义的基团；或者R15是氢，且R16和R17与它们所连接的相邻碳原子一起形成二氧戊环基环；R19是H、低级烷基、苯基或苯基低级烷基；以及R2Q和R21独立选自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、茚满基、茚基、四氢萘基、苯并间二氧杂环戊烯基、杂芳基、w-取代的杂芳基、苯并稠合的杂芳基、w-取代的苯并稠合的杂芳基和环丙基，其中杂芳基如以上所定义。制备式(VII)化合物的方法是本领域技术人员所熟知的。合适方法的非限制性例子公开在美国专利No.5，698，548中，该专利通过引用并入本文。式(VIII)的取代e-丙内酰胺在另一个实施方案中，有用于本发明的组合物、治疗组合和方法的取代|3-丙内酰胺用式(VIIIA)和(VIIIB)或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>和其中A是-CH=CH-B是(VIIIB)-C三C-或-(CH2)。-，其中p是0、1或2B，是或含有一B-(CH2)r-R1'(CH》q-，其中m是1、2、3或4，且q为2、3或4;C(0)-(C9-C19)-烷基，其中该烷基是直链或支链的、饱和的D是-(CH》mC(0)-或E是C1Q-C2。烷基或者个或多个双键；R是氢A-Cw烷基，其为直链或支链的、饱和或含有，其中r是0、l、2、或3;.水或多个双键的；或Hr3、R"、R2,和13'独立选自氢、低级垸基、低级烷氧基、羧基、N02、NH2、0H、卤素、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、-nhc(0)0r5、r6(0)2snh-和-s(0)2nh2;尺4是(0R5)n其中n是0、l、2或3;r5是低级烷基；禾口r6是oh、低级烷基、苯基、苄基或取代的苯基，其中所述取代基是1-3个独立选自低级烷基、低级烷氧基、羧基、n(^、m^、oh、卤素、低级烷基氨基和二低级烷基氨基的基团；或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。式(ix)的甾醇吸收抑制剂在另一个实施方案中，有用于本发明的组合物和方法的甾醇吸收抑制剂用式(ix)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>Ar1-R1-QO-G其中，在上式(ix)中r26是h或0g1;g和g1独立选自h、9R5aor49R5aOR4ilOR3C02R2'HOR5R4aQ;禾pOR3/^(y^CH2Rb;条件是当R26是h或0h时，g不是h;r、ra和rb独立选自h、_0h、卤素、-朋2、叠氮基、(c「c6)烷氧基(c「c6)_烷氧基或-w-r30;w独立选自-nh-c(0)-、-0_c(0)-、_0-c(0)_n(r31)-、_nh_c(0)_n(r31)-和_0_c(s)-n(r31)-;R2和R6独立选自H、(Q-Ce)烷基、芳基和芳基烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立选自H、(C「C6)烷基、芳基(C「C6)烷基、_C(0)(C「C6)烷基和-C(O)芳基；13°选自R32取代的T、R32-取代的-T-(C「Q烷基、R32-取代的-(C厂(;)烯基、R32-取代的-(CfQ烷基、R32-取代的_(C3-C7)环烷基和R32-取代的_(C3-C7)环烷基(C「C6)烷基；R31选自H和(C「C》烷基；T选自苯基、呋喃基、噻吩基、妣咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、妣唑基、咪唑基和妣啶基；R"独立选自l-3个取代基，其独立选自卤素、(Q-Q)烷基、-0H、苯氧基、-CF3、-N02、(CrC4)烷氧基、亚甲基二氧基、氧代、(CrC4)烷基硫烷基、(C「C》烷基亚硫酰基、(C「C》烷基磺酰基、_N(CH3)2、-C(0)-NH(C「C4)烷基、-C(0)-N((C「C4)烷基)2、-C(0)-(CrC4)烷基、-C(0)-(C「Q)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是共价键，且R31及其所连接的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢喷哚基或吗啉基，或(Q-Q)烷氧基羰基取代的吡咯烷基、哌啶基、^甲基哌嗪基、二氢喷哚基或吗啉基；Ar1是芳基或R1Q_取代的芳基；Ar2是芳基或R11-取代的芳基；Q是键，或者与P-丙内酰胺的3位环碳一起形成螺基团=，—|Rl3)a以及R1选自-(CH山-，其中q是2-6，条件是当Q形成螺环时，q还可以是0或l;-(CH2)e_E-(CH2)「，其中E是_0_、_C(0)-、亚苯基、-NR22-或_S(0)。—2_，e是0-5且r是0-5，条件是e和r的总和为1_6;_(C2-C6)亚烯基-;以及-(CH2)f-V-(CH2)g_，其中V是C3_C6亚环烷基，f是1-5且g是0-5，条件是f和g的总和为1-6;尺12是L'(i(CrC6烷基)-,-(i(OH卜,-c!(C6H4-R23)-,-N-,或-+NCT;R13和R14独立选自_CH2-、-CH((C「C6)烷基)_、-C((C「C6)烷基)2、_CH=CH-和-C((CrC6)烷基)=CH-;或R12与相邻的R13—起，或者R12与相邻的R14—起，形成-CH=CH-或-CH=C(C「C6烷基)_基团；a和b独立地是0、l、2、或3，条件是二者不同时为0;条件是当R13是-CH=CH-或_C(C「C6烷基)=CH_时，a为1;条件是当R14是-CH=CH-或-C(C「C6烷基)=CH-时，b为1;条件是当a为2或3时，各R"可以相同或不同；以及条件是当b为2或3时，各R14可以相同或不同；以及当Q是键时，R1还可以是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>M是-0-、-S-、-S(0)-或-S(0)2-;X、Y禾PZ独立选自_CH2-、_CH(Q-Ce)烷基_和_C((Q-Ce)烷基)2;f和R"独立选自l-3个取代基，所述取代基独立选自(C「C》烷基、-OR"、-OC(0)R19、-OC(O)OR21、-0(CH2)卜50R19、-OC(0)NR19R2°、-NR19R2°、-NR19C(0)R2°、-NR19C(0)OR21、-NR19C(0)NR20R25、_NR19S(0)2R21、-C(O)OR19、_C(0)NR19R20、-C(O)R19、_S(0)2NR19R20、S(0)。—2R21、-0(CH2)h10-C(0)0R19、-0(CH2)卜10C(0)NR19R2°、-(C「C6亚烷基)_C(0)0R19、-CH=CH-C(0)0R19、-CF3、-CN、_N02和卣素；R15和R17独立选自-OR19、_0C(0)R19、_0C(0)OR21和_0C(0)NR19R20;R16和R18独立选自H、(C「C6)烷基和芳基；或者R15和R16一起是=0，或者R17和尺18—起是=0;d是l、2或3;h是0、l、2、3或4;s是0或1;t是0或1;m、n和p独立地是0_4;条件是s禾Pt中的至少一个是1，且m、n、p、s和t的总和为1-6;条件是当p为0且t为1时，m、s和n的总和为1_5;以及条件是当p为0且s为1时，m、t和n的总和为1-5;v为O或l;j和k独立地是1-5，条件是j、k和v的总和为1-5;以及当Q是键且R1是-X广(C^-Yk-S(0)o.2—时，Ar1还可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；R19和R2°独立选自H、(C「C6)烷基、芳基和芳基取代的(C「C6)烷基；R21是(Q-Ce)烷基、芳基或R24_取代的芳基；R22是H，(C「C6)烷基、芳基(C「C6)烷基、-C(0)R^或-C(0)OR1、R23和R24独立地是l-3个基团，其独立选自H、(C「Ce)烷基、(C「C6)烷氧基、-C(0)OH、N02、-NR19R2°、-OH和卣素；以及R25是H、-OH或(C「C6)烷氧基。制备式(IX)化合物的方法是本领域技术人员所熟知的。美国专利No.5，756，470公开了合适方法的非限制性例子，该专利通过引用并入本文。式(X)的取代13_丙内酰胺在另一个实施方案中，有用于本发明的组合物和方法的取代P-丙内酰胺用下式(X)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>[OS43]其中在式(X)中R1选自H、G、G1、G2、_S03H和_P03H;G独立选自H、(糖衍生物)其中R、Ra和Rb各自独立选自H、_0H、卤素、-朋2、叠氮基、(C「C》烷氧基(C「Ce)烷氧基或-W-R3、W独立选自-NH-C(0)-、-0_C(0)-、-0_C(0)_N(R31)-、_NH_C(0)_N(R31)-禾P_0_C(S)-N(R31)-;R2和R6各自独立选自H、(Q-Ce)烷基、乙酰基、芳基和芳基(Q-C;)烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a各自独立选自H、(C「C6)烷基、乙酰基、芳基(C「C6)烷基、-C(0)(c「c6)烷基和-c(o)芳基；R3°独立选自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C「C6)烷基、R32-取代的_(C2_C4)烯基、R32-取代的-(CrC6)烷基、R32-取代的_(C3-C7)环烷基和R32-取代的_(C3-C7)环烷基(C「C6)院基sR31独立选自H和(C「C4)烷基;T独立选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、妣唑基、咪唑基和妣啶基；R"独立选自l-3个取代基，其各自独立选自H、卤素、(Q-Q)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-冊2、(C「C》烷氧基、亚甲基二氧基、氧代、(CrC4)烷基硫烷基、(C「C》烷基亚硫酰基、(C「C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(0)-NH(C「C4)烷基、_C(0)_N((C「C4)烷68基)2、-c(o)-(c「c》烷基、-(:(())-((:「(;)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是共价键，R31及其所连接的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基_哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基，或(CrC4)烷氧基羰基取代的吡咯烷基、哌啶基、^甲基哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基；G'用以下结构表示其中R，虫立选自未取代的烷基、R34-取代的烷基、(R35)(R36)烷基-，R34是1-3取代基，各R34独立选自H0(0)C-、H0_、HS_、(CH3)S_、H2N_、(NH2)(NH)C(NH)-、(NH2)C(0)-和HO(0)CCH(NH3+)CH2SS-;R35独立选自H和NH2_;f独立选自H、未取代的烷基、RM-取代的烷基、未取代的环烷基和R"-取代的环烷基；62用以下结构式表示R37~O、CH-R38其中R37和R38各自独立选自(C「C6)烷基和芳基；R26是卜5个取代基，各R26独立选自a)H;b)-0Hc)_0CH3;d)氟；e)氯;f)-0-G;g)-0-G1;h)-0-G2;i)-S03Hjj)_P03H;条件是当R1是H时，R26不是H、_0H、_0CH3或_0_G;Ar1是芳基、R1Q_取代的芳基、杂芳基或R1Q_取代的杂芳基；69Ar2是芳基、R11-取代的芳基、杂芳基或R11-取代的杂芳基；L选自a)共价键；b)-(CH2)q-，其中q是1-6;c)-(CH2)e_E-(CH2)r_，其中E是_0-且r为0-5，条件是e和r的总和为1-6;d)-(C2_C6)亚烯基-;e)-(CH2)f+(CH2)g_，其中V为C3_C6亚环烷基，f为1-5且g为0-5，条件是f和g的总和为1-6;以及-C(0)-、亚苯基、-NR22-或-S(0)。—2-，e是0-5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>或-Xj~《)v—Yk—S(O)0.2—其中M为-0-、-S-、-S(0)_或-S(0)2_;X、Y禾PZ各自独立选自_CH2-、-CH(Q-Ce)烷基_和_C((Q-Ce)烷基)2;R8选自H和烷基；R1Q和R11各自独立选自1-3个取代基，所述取代基各自独立选自(C「C》烷基、_0R19、-0C(0)R19、_0C(0)0R21、_0(CH2)卜50R19、_0C(0)NR19R20、_NR19R20、_NR19C(0)R2°、_NR19C(0)0R21、_NR19C(0)NR20R25、_NR19S(0)2R21、-C(O)OR19、_C(0)NR19R20、_C(0)R19、-S(0)2NR19R20、S(0)。—2R21、-0(CH2)卜10_C(0)0R19、-0(CH2)卜10C(0)NR19R20、-(C「C6亚烷基)-C(0)0R19、-CH=CH-C(0)0R19、_CF3、-CN、_N02和卣素；R15和R17各自独立选自-OR19、_0C(0)R19、_0C(0)OR21和_0C(0)NR19R20;R16和R18各自独立选自H、(C「C6)烷基和芳基；或者R15和R16—起是=0，或者R17和R18—起是=0;d是l、2或3;h是0、l、2、3或4;s是0或1;t是0或1;m、n禾Pp各自独立选自0-4;条件是s和t中的至少一个是l，且m、n、p、s和t的总和为1_5;条件是当p为0且t为1时，m、n禾Pp的总和为1-5;以及条件是当p为0且s为l时，m、t禾Pn的总和为1-5;v为0或1;j和k各自独立地是1-5，条件是j、k和v的总和为1-5;Q是键、-(CH》"其中q是l-6，或者与P_丙内酰胺的3位环碳一起形成螺基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>其中R12是.(iKCVC6烷基)-，-Jf-,-d:(oh)-'-c(c6h4-r23)-，'n-,或一+nct;R13和R14各自独立选自_CH2-、-CH(C「C6烷基)_、_C((C「(;)烷基)2、_CH=CH-和-C(CrC6烷基)=CH-;或R12与相邻的R13—起，或者R12与相邻的R14—起，形成-CH=CH-或-CH=C(C「C6烷基)_基团；a和b各自独立地是0、1、2或3，条件是二者不均为0;条件是当R"是-CH二CH-或-C(C「C6烷基)=CH_时，a为1;条件是当R14是_CH二CH-或-C(C「Ce烷基)二CH-时，b为1;条件是当a为2或3时，各R"可以相同或不同；以及条件是当b为2或3时，各R14可以相同或不同；以及当Q是键，且L为则Ar1还可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、妣咯基、噻吩基、咪唑基、妣唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；R19和R2°各自独立选自H、(C「C6)烷基、芳基和芳基取代的(C「C6)烷基；R21是(d_C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；R"是H、(C「C6)烷基、芳基(C「C6)烷基、-C(0)R^或-C(0)0R1、R"和RM各自独立选自l-3个取代基，所述取代基各自独立选自H、(C「C6)烷基、(C「C6)烷氧基、-C(0)0H、N02、-NR19R20、-OH和卤素;以及R25是H、-OH或(C「C6)烷氧基。2002年6月11日提交的序列号为10/166，942的美国专利申请公开了有用于本发明的方法和组合的式(X)化合物的实例以及制备此类化合物的方法，该申请通过引用并入本文。式(XI)-(XI11)的取代P-丙内酰胺有用的取代|3_丙内酰胺的实例是用式(XI)表示的化合物R15-Xi~(如「Yk—S(0)。.2—时，i16(XI)71其中W如以上所定义。更优选的化合物是用式(XII)表示的化合物另一种有用的化合物用式(XII)表示(XIII)其他有用的取代e-丙内酰胺化合物包括N-磺酰基-2-!3-丙内酰胺(如在美国专利No.4，983，597中所公开的)、4_(2_氧氮杂环丁烷_4_基)苯氧基-烷酸乙酯(如在Ram等人，IndianJ.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，第1134-7页中所公开的)、如在美国专利申请Nos.2002/0039774、2002/0128252、2002/0128253、2002/0137689、2004/063929、W02002/066464、美国专利Nos.6,498，156和6，703，386中所公开的二苯基P-丙内酰胺及其衍生物，每一篇文献通过引用并入本文。有用于本发明的组合物、治疗组合和方法的其他甾醇吸收抑制剂描述于下列文献中W02004/005247、W02004/000803、W02004/000804、W02004/000805、W00250027、美国公开申请2002/0137689以及L.Kvaern0等人，Angew.Chem.Int.Ed.，2004，第43巻，第4653-4656页中所述的化合物，所有文献通过引用并入本文。Kv2Cril0等人的示例性化合物是72式II-XIII的化合物可以通过已知方法来制备，所述方法包括以上以及例如在下列文献中所讨论的方法WO93/02048、US5，306，817和5，561，227(通过引用并入本文)，其描述了其中-w-q-是亚烷基、亚烯基或插入杂原子的亚烷基、亚苯基或亚环烷基的化合物的制备；WO94/17038和US5，698，548(通过引用并入本文)，其描述了其中Q是螺环基团的化合物的制备；WO95/08532、US5，631，365、US5，767，115、US5，846，966和USR.E.37，721(通过引用并入本文)，其描述了其中-w-q-是羟基取代的亚烷基的化合物的制备；PCT/US95/03196(通过引用并入本文)，其描述了其中-w-q-是通过_0_或S(0)。—厂基团与Ar1结构部分连接的羟基取代的亚烷基的化合物；1995年6月5日提交的US序列号08/463，619(通过引用并入本文)，其描述了其中-R1-9-是通过_S(0)。—2-基团与P_丙内酰胺环连接的羟基取代的亚烷基的化合物的制备。通过引用将上述专利或出版物中的每一篇全文并入本文。给予对象的甾醇吸收抑制剂的日剂量可以是约0.1到约lOOmg/天，优选约0.25到约50mg/天，更优选约10mg/天，以单剂量或2_4个分剂量给予。然而，准确的剂量通过主治医师来决定，并且取决于所给予的化合物的效力、患者的年龄、体重、状况和反应。对于以上化合物的药学上可接受的盐的给药，以上所示重量是指源自该盐的治疗化合物的酸等价物或碱等价物的重量。在本发明的另一个实施方案中，上述组合物或治疗组合包含一种或多种式(I)的选择性CB工受体拮抗剂化合物与以下讨论的一种或多种胆固醇生物合成抑制剂和/或降脂化合物的组合。—般地，胆固醇生物合成抑制剂的总日剂量可以是约0.1到约160mg/天，优选为约0.2到约80mg/天，按单剂量或2-3个分剂量给药。在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物、治疗组合或方法可以包括至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯和与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯共同给药或组合的一种或多种胆汁酸螯合剂(不溶性阴离子交换树脂)，以及以上讨论的取代的e-丙内酰胺或取代的e-内酰胺。胆汁酸螯合剂结合肠道中的胆汁酸，中断胆汁酸的肠肝循环且引起类固醇的粪便排泄增加。由于它们的非全身作用方式，使用胆汁酸螯合剂是合意的。胆汁酸螯合剂可降低肝内胆固醇和促进即oB/E(LDL)受体的合成，该受体结合来自血浆的LDL而进一步降低血液中的胆固醇水平。—般地，胆汁酸螯合剂的总日剂量可以是约1到约50g/天，优选为约2到约16g/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。在可供选择的的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及一种或多种IBAT抑制剂。IBAT抑制剂可以抑制胆汁酸转运，以降低LDL胆固醇水平。一般地，IBAT抑制剂的总日剂量可以是约O.01到约lOOOmg/天，优选为约0.1到约50mg/天，按单剂量或者2_4个分剂量给药。在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及烟酸(niacin)和/或其衍生物。烟酸及其衍生物抑制VLDL及其代谢物LDL的肝产生，并且增加HDL和即oA-l水平。合适的烟酸产品的实例是得自Kos的NIASPAN敏烟酸缓释片剂)。—般地，烟酸或其衍生物的总日剂量可以是约500到约10，OOOmg/天，优选为约1000到约8000mg/天，更优选为约3000到约6000mg/天，按单剂量或分剂量给药。在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及可降低LDL和VLDL水平的一种或多种酰基辅酶A:胆固醇O-酰基转移酶("ACAT")抑制剂。ACAT是一种酶，其负责将过量的细胞内胆固醇酯化，并且可以减少VLDL的合成(VLDL是胆固醇酯化的产物)以及含有apoB-100的脂蛋白的过量产生。一般地，ACAT抑制剂的总日剂量可以是约0.1到约100mg/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及一种或多种胆固醇酯转移蛋白("CETP")抑制剂，例如托塞匹布(torcetr即ib)。CETP负责交换或转移运载HDL的胆固醇酯和VLDL中的甘油三酯。也可以与胰胆固醇酯水解酶(pCEH)抑制剂(如WAY-12198)共同给药或组合。—般地，CETP抑制剂的总日剂量可以是约0.01到约lOOOmg/天，优选为约0.5到约20mg/kg体重/天，按单剂量或分剂量给药。在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及可降低LDL水平的普罗布考(probucol)或其衍生物。—般地，普罗布考或其衍生物的总日剂量可以是约10到约2000mg/天，优选为约500到约1500mg/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及低密度脂蛋白(LDL)受体活化剂。—般地，LDL受体活化剂的总日剂量可以是约1到约lOOOmg/天，按单剂量或2_4个分剂量给药。在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及鱼油。一般地，鱼油或"3脂肪酸的总日剂量可以是约1到约30g/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以进一步包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及可降低胆固醇水平的天然水溶性纤维，如欧车前、瓜尔豆、燕麦和果胶。一般地，天然水溶性纤维的总日剂量可以是约0.1到约10g/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯，例如BENECOL⑧.人造黄油中所使用的谷甾烷醇酯。一般地，植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯的总日剂量可以为约0.5到约20g/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及抗氧化剂，例如普罗布考、生育酚、抗坏血酸、P-胡萝卜素和硒，或诸如如维生素Be或维生素B^之类的维生素。一般地，抗氧化剂或维生素的总日剂量可以是约0.05到约10g/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物或治疗可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及单核细胞和巨噬细胞抑制剂，如多不饱和脂肪酸(PUFA);甲状腺激素，其包括甲状腺素类似物，如CGS-26214(具有氟化环的甲状腺素化合物)；基因治疗和重组蛋白(如重组即oE)的使用。一般地，这些药剂的总日剂量可以为约0.01到约1000mg/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。在本发明中还有用的是进一步包含激素替代剂和组合物的组合物或治疗组合。本发明的用于激素替代治疗的有用激素药和组合物包含雄激素、雌激素、孕酮及其药学上可接受的盐和衍生物。这些药剂和组合物的组合也是有用的。雄激素和雌激素组合的剂量理想地在约lmg到约4mg雄激素和约lmg到约3mg雌激素的范围内变化。实例包括但不限于诸如以Estratest的商品名得自SolvayPharmaceuticals,Inc.，Marietta,GA的酯化雌激素(雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠)和甲基睾酮(17-羟基-17甲基-，(17B)-雄甾-4-烯-3酮)的组合之类的雄激素和雌激素组合。雌激素和雌激素组合的剂量可以为大约0.Olmg直至8mg，理想为大约0.3mg到大约3.0mg。有用的雌激素和雌激素组合的实例包括(a)九(9)种合成雌激素物质的共混物，包括雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠、17a-二氢马烯雌酮硫酸钠、17a-雌二醇硫酸钠、17P-二氢马烯雌酮硫酸钠、17a-二氢马萘雌酮(dihydroequilenin)硫酸钠、17P-二氢马萘雌酮硫酸钠、马萘雌酮硫酸钠和1713-雌二醇硫酸钠；以Cenestin的商品名得自俄亥俄州辛辛那提的DuramedPharmaceuticals,Inc.5(b)乙炔基雌二醇(19_去甲-170-孕-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3，17_二醇(19-nor-17a-pregna-l，3，5(10)-trien-20-yne_3，17-diol);以Estinyl的商品名得自ScheringPloughCorporation,Kenilworth，NJ;(c)酯化雌激素组合，如雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠；以Estratab的商品名得自Solvay禾口以Menest的商品名得自MonarchPharmaceuticals,Bristol,TN;(d)雌酮硫酸酯哌嗪(estropipate)(哌嗪雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3_(磺基氧基)-雌酮硫酸酯)；以0gen的商品名得自Pharmacia&Upjohn，Peapack，NJ和以0rtho-Est的商品名得自WomenFirstHealthCare，Inc.，SanDiego，CA);以及(e)共轭雌激素(conjugatedestrogens)(17a-二氢马烯雌酮、17a-雌二醇禾口17P_二氢马烯雌酮)；以Premarin的商品得自Wyeth-AyerstPharmaceuticals，Philadelphia,PA。还可以各种剂量给予孕酮和雌激素，通常为约0.05到约2.0mg孕酮和约0.OOlmg到约2mg雌激素，理想为约0.lmg到约lmg孕酮和约0.Olmg到约0.5mg雌激素。剂量和方75案可以变化的孕酮和雌激素组合的实例包括(a)雌二醇(雌-1，3，5(10)-三烯-3，17|3-二醇半水合物)和炔诺酮(17|3-乙酰氧基-19-去甲-17a-孕-4-烯-20-炔_3_酮)的组合；以Activella的商品名得自Pharmacia&Upjohn，Peapack，NJ;(b)左炔诺孕酮(d(-)_13|3-乙基-17a-乙炔基-17P-羟基-4-烯-3-酮(d(_)_13e_ethyl_17a_ethinyl_17P_hydroxygon_4_en_3_one))禾口乙炔基雌二醇的组合；以Alesse的商品名得自Wyeth-Ayerst，以Levora和Trivora的商品名得自WatsonLaboratories，Inc.，Corona,CA，以Nordette的商品名得自MonarchPharmaceuticals，以及以商品名Triphasil得自Wyeth-Ayerst;(c)双醋炔诺醇(19_去甲-170-孕-4-烯-20-炔-3|3，17-二醇二乙酸酯和乙炔基雌二醇的组合；以Demulen的商品名得自G.D.Searle&Co.，Chicago,IL和以Zovia的商品名得自Watson;(d)去氧孕烯(1313-乙基-11-亚甲基-18，19-二去甲-17a-孕-4-烯-20-炔-17-醇)和乙炔基雌二醇的组合；以Desogen和Mircette的商品名得自0rganon以及以0rtho-C印t的商品名得自Ortho-McNeilPharmaceutical,Raritan，NJ;(e)炔诺酮和乙炔基雌二醇的组合；以Estrost印和FemHRT的商品名得自Parke-Davis,MorrisPlains,NJ，以Microgestin、Necon禾口Tri_Norinyl的商品名得自Watson，以Modicon和0rtho-Novum的商品名得自Ortho-McNeil以及以0vcon的商品名得自WarnerChilcottLaboratories,Rockaway，NJ;(f)炔诺孕酮((±)-13-乙基-17-羟基-18，19-二去甲-17a-孕-4-烯-20-炔-3-酮)和乙炔基雌二醇的组合；以0vral和Lo/0vral的商品名得自Wyeth-Ayerst和以0gestrel和Low-0gestrel的商品名得自Watson;(g)炔诺酮、乙炔基雌二醇和美雌醇(3-甲氧基-19-去甲-17a-孕-l，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇)的组合;以Brevicon和Norinyl的商品名得自Watson;(h)17P-雌二醇(雌_1，3，5(10)-三烯-3，17|3-二醇)和微粉化诺孕酯(17a-17-(乙酰氧基)_13-乙基-18，19-二去甲孕-4-烯-20炔-3-酮3-肟)的组合；以0rtho-Prefest的商品名得自Ortho-McNeil;(i)诺孕酯((17(a)-(+)-18，19-二去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮，17_(乙酰氧基)_13-乙基-肟)和乙炔基雌二醇的组合；以0rthoCyclen和0rthoTri-Cyclen的商品名得自Ortho-McNeil;禾口(j)共轭雌激素(雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠)和醋酸甲羟孕酮(20-二酮，17-(乙酰氧基)_6-甲基_，(6(a))-孕-4-烯-3)的组合;以Pr卿hase和Pr卿ro的商品名得自Wyeth-Ayerst。通常，孕酮的剂量可以为大约.05mg到大约10mg或至多约200mg，如果给予微粉化孕酮。孕酮的实例包括炔诺酮，以Aygestin的商品名得自ESILederle，Inc.，Philadelphia,PA、以Micronor的商品名得自Ortho-McNeil和以Nor-QD的商品名得自Watson;炔诺孕酮，以0vrette的商品名得自Wyeth-Ayerst;微粉化孕酮(孕_4_烯-3，20-二酮)，以Prometrium的商品名得自Solvay;以及醋酸甲羟孕酮，以Provera的商品名得自Pharmacia&Upjohn。在另一个可供选择的实施方案中，本发明的组合物、治疗组合或方法可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，以及一种或多种肥胖症控制药物(medication)。有用的肥胖症控制药物包括但不限于减少能量摄入或抑制食欲的药物、增加能量消耗的药物和营养素分配剂。合适的肥胖症控制药物包括但不限于去甲肾上腺素能药物(例如安非拉酮(diethylpropion)、马吲哚、苯丙醇胺、芬特明、苯甲曲秦、酒石酸苯达胺(phendaminetartrate)、去氧麻黄碱和酒石酸苯甲曲秦(phendimetrazineandtartrate));5-羟色胺能药剂(如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、氟西汀、氟伏沙明和帕罗西汀(paroxtine));产热剂(如麻黄碱、咖啡因、茶碱和选择性P3_肾上腺素激动剂)；a-阻断剂；钾盐镁矾(kainite)或AMPA受体拮抗剂；瘦蛋白-脂解剌激的受体；磷酸二脂酶抑制剂(例如米力农(milrinoone)、茶碱、长春西汀、EHNA(赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤)、柠檬酸西地那非(作为VIAGRA⑧销售)及他达拉非(tadalafil)(作为Cialis⑧销售))；具有桃花心木(mahogany)基因的核苷酸序列的化合物；成纤维细胞生长因子-10多肽；单胺氧化酶抑制剂(例如贝氟沙通、吗氯贝胺、溴法罗明、吩噁噻(phenoxathine)、乙磺普隆(esuprone)、贝夫醇(befol)、托洛沙酮(toloxatone)、妣卩引哚(pirlindol)、阿米夫胺(amiflamine)、sercloremine、巴嗪普令、拉扎贝胺、米拉醋胺和卡罗沙酮)；用于增加脂质代谢的化合物(例如吴茱萸碱化合物)；和脂酶抑制剂(例如奥利司他)。一般地，上述肥胖症控制药物的总剂量可以是1-3，000mg/天，理想为大约1到1，000mg/天，更理想为大约1到200mg/天，按单剂量或2_4个分剂量给药。本发明的组合物、治疗组合或方法可以包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，以及一种或多种血液调节剂，所述血液调节剂在化学上不同于取代的e-丙内酰胺和取代的P-内酰胺化合物(例如以上化合物II-XIII)和以上讨论的脂质调节剂，例如相对于以上讨论的甾醇吸收抑制剂或脂质调节剂，它们含有一个或多个不同的原子，具有不同的原子排列或不同数目的一种或多种原子。有用的血液调节剂包括但不限于抗凝血药(阿加曲班、比伐卢定、达肝素納、地西卢定(desirudin)、双香豆素(dicumarol)、阿朴酸納(lyapolatesodium)、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素(phenprocoumon)、亭扎肝素钠、华法林钠)；抗血栓形成药(阿昔单抗(Abcoximab)、阿司匹林、盐酸阿那格雷、贝前列素、比伐卢定、西洛他唑、卡巴匹林f丐、氯克罗孟(Cloricromen)、氯吡格雷、达肝素钠、达那肝素钠、盐酸达唑氧苯(dazoxibenhydrochloride)、地他唑(Ditazole)、地他唑、双嘧达莫(Dipyridamole)、依替巴肽(Eptifibatide)、硫酸依非加群(efegatransulfate)、依诺肝素钠、氟瑞托芬(fluretofen)、伊非曲班(ifetroban)、伊非曲班钠、卩引哚布芬、伊洛前列素(Iloprost)、拉米非班(lamifiban)、盐酸洛曲非班、奈沙加群(n即sagatran)、醋酸奥波非班、吡考他胺(Picotamide)、普拉格雷、前列环素、曲前列尼(Tr印rostinil)、噻氯匹定、曲前列尼、三氟柳、乙酸罗昔非班(roxifibanacetate)、西拉非班(sibrafiban)、亭扎肝素钠、三苯格雷(trifenagret)、阿昔单抗、维生素K拮抗剂，阿佐莫单抗(zolimomabaritox);酶，如阿替普酶、安克洛酶、阿尼普酶、纤维蛋白酶(Brinase)、屈曲克凝a(Drotrecoginalfa)、纤溶酶、蛋白C、瑞替普酶、沙芦普酶(Saruplase)、链激酶(St印tokinase)、替奈普酶和尿激酶)；其他抗血栓药，如阿加曲班(Aragatroban)、比伐卢定、达比加群(Dabigatran)、地西卢定、Jirduin、来匹卢定(L印irudin)、美拉加群和希美加群)；纤维蛋白原受体拮抗剂(乙酸罗昔非班(roxifiban)、夫雷非班(fradafiban)、奥波非班(orbofiban)、盐酸洛曲非班(1otrafiban)、替罗非班、珍米洛非班(xemilofiban)、单克隆抗体7E3、西拉非班);血小板抑制剂(西洛他唑、氯吡格雷硫酸氢盐(作为Plavix⑧销售)、依前列醇、依前列醇钠、盐酸噻氯匹定、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛(idomethacin)、甲芬那酸盐(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、双嘧达莫);血小板聚集抑制剂(阿卡地新(acadesine)、贝前列素、贝前列素钠、西前列烯钙(ciprostenecalcium)、伊他格雷(itazigrel)、利法利嗪(lifarizine)、盐酸洛曲非班、乙酸奥波非班、氧格雷酯(oxagrelate)、夫雷非班(fradafiban)、奥波非班、替罗非班、珍米洛非班)；血液流变学药物(己酮可可碱)；脂蛋白相关的凝血抑制剂；VIIa因子抑制剂(4H_31_苯并噁嗪_4-酮类、4H-3，1-苯并噁嗪-4-硫酮类、喹唑啉-4-酮类、喹唑啉-4-硫酮类、苯并噻嗪_4-酮类、咪唑基-硼酸衍生的肽类似物TFPI-衍生的肽、萘-2-磺酸{1_[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}酰胺三氟乙酸盐、二苯并呋喃-2-磺酸{1-[3-(氨基甲基)-苄基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-酰胺、甲苯-4-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸盐、3，4-二氢-1H-异喹啉_2-磺酸{1-[3-(氨基亚胺基甲基)_苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸盐)；Xa因子抑制剂(二取代的吡唑啉、二取代的三唑啉、取代的n-[(氨基亚氨基甲基)苯基]丙基酰胺、取代的n-[(氨基甲基)苯基]丙基酰胺、组织因子途径抑制剂(TFPI)、低分子量肝素(例如达肝素钠(作为FRAGMIN⑧'销售))、类肝素、苯并咪唑啉类、苯并噁唑啉酮类、苯并哌嗪酮类、茚酮类、二碱式(脒基芳基)丙酸衍生物、脒基苯基-吡咯烷类、脒基苯基-吡咯啉类、脒基苯基-异噁唑烷类、脒基吲哚类、脒唑类(amidinoazoles)、双芳基磺酰氨基苯甲酰胺衍生物、肽Xa因子抑制剂)。本发明的组合物、治疗组合或方法可以包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，以及一种或多种心血管药物，所述心血管药物在化学上不同于取代的e-丙内酰胺和取代的e-内酰胺化合物(例如以上化合物ii-xiii)和以上讨论的脂质调节剂，例如相对于以上讨论的甾醇吸收抑制剂或PPAR受体活化剂，它们含有一个或多个不同的原子，具有不同的原子排列或不同数目的一种或多种原子。有用的心血管药物包括但不限于f丐通道阻断剂(马来酸克仑硫革、苯磺酸氨氯地平(作为NORVASC⑧:和LOTREUD销售)、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平(作为PLENDIL必销售)、尼伐地平、硝苯地平、盐酸替鲁地平(teludipinehydrochloride)、盐酸地尔硫,萆(作为GARDIZi:M(g)销售)、贝磷地尔(belfosdil)、盐酸维拉帕米(作为CALAN⑧销售)、福司地尔(fostedil))、硝苯地平(作为ADALAT⑧销售)、尼卡地平(销售作为CARDENE⑧)、尼索地平(作为SULAR⑧'销售)、苄普地尔(作为VASCOR⑧销售)；肾上腺素能阻断剂(盐酸芬司匹利(fenspiridehydrochloride)、盐酸拉贝洛尔、普罗克生(proroxan)、盐酸阿夫唑嗪、醋丁洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸阿普洛尔(alprenololhydrochloride)、阿替洛尔、盐酸布诺洛尔(bunolol)、盐酸卡替洛尔(carteolol)、盐酸塞利洛尔、盐酸塞他洛尔、盐酸环丙洛尔(cicloprolol)、盐酸右普萘洛尔(de邓ropranolol)、盐酸二醋洛尔、盐酸地来洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸己丙洛尔(ex即rolol)、硫酸氟司洛尔(flestolol)、盐酸拉贝洛尔、盐酸左旋倍他洛尔(levobetaxolol)、盐酸左布诺洛尔、盐酸美他洛尔(metalol)、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、纳多洛尔(nadolol)、硫酸帕马洛尔(pamatolol)、硫酸喷布洛尔(penbutolol)、普拉洛尔(practolol)、盐酸普萘洛尔、盐酸索他洛尔、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔、盐酸替普洛尔(tiprenolol)、妥拉洛尔(tolamolol)、比索洛尔、富马酸比索洛尔、奈必洛尔);肾上腺素能剌激剂；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(盐酸贝那普利(作为LOTENSIN⑧'销售)、贝那普利拉、卡托普利(作为CAPTOEN⑧销售)、盐酸地拉普利、福辛普利钠、赖苯普利(libenz即ril)、盐酸莫西普利(作为UNIVASC⑧销售)、喷托普利(pentopril)、培哚普利(peridopril)、盐酸喹那普利(作为ACCUPRIL⑧销售)、喹普利拉(quin即rilat)、雷米普利(作为RAMACE⑧和ALTACE⑧销售)(或ACE/NEP抑制剂如雷米普利，作为DELIX⑧/TRITACE砂销售)、盐酸螺普利(邓ir即ril)、培哚普利(作为ACEON逸销售)、螺普利拉、群多普利(trandol即il)(作为MAVIK⑧'销售)、替普罗肽(t印rotide)、马来酸依那普利(作为VASOTEC⑧销售)、赖诺普利(作为ZESTRIL⑧'销售)、佐芬普利钙、培哚普利(perindoprilerbumine));抗高血压药(阿尔噻嗪(althiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、卡托普利、卡维地洛、氯噻嗪钠、盐酸可乐定、环噻嗪、盐酸地拉普利、盐酸地来洛尔、甲磺酸多沙唑嗪(doxazosinmesylate)、福辛普利钠(作为MONOPRIL⑧'销售)、盐酸胍法辛、洛美利嗪、甲基多巴、琥珀酸美托洛尔、盐酸莫西普利、马来酸莫那匹尔(monat印il)、盐酸培兰色林(pelanserin)、盐酸酚节明、盐酸哌唑嗪、普米洛尔(primidolol)、盐酸喹那普利、喹普利拉(quin即rilat)、雷米普利、盐酸特拉唑嗪、坎地沙坦、坎地沙坦酯(candesartancilexetil)、替米沙坦、苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、盐酸贝凡洛尔)；血管紧张素II受体拮抗剂(坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦钾、坎地沙坦酯、替米沙坦)；抗心绞痛药(苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、盐酸倍他洛尔、盐酸贝凡洛尔、盐酸布托丙茚(butoprozine)、卡维地洛、马来酸桂哌酯(cin印azetmaleate)、琥珀酸美托洛尔、吗多明、马来酸莫那匹尔(monat印ilmaleate)、普米洛尔(primidolol)、盐酸雷诺嗪、托西芬(tosifen)、盐酸维拉帕米)；冠状动脉血管扩张剂(福司地尔、盐酸氮氯嗪(azaclorzine)、卡波罗孟盐酸盐、氯硝甘油(clonitrate)、盐酸地尔硫萆、双嘧达莫、氢普拉明(droprenilamine)、丁四硝酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、利多氟嗪(lidoflazine)、盐酸米氟嗪(mioflazine)、米克昔定(mixidine)、吗多明、尼可地尔、硝苯地平、尼索地平、硝化甘油、盐酸氧烯洛尔(o邓renolol)、戊硝醇(pentrinitrol)、马来酸哌克昔林、普尼拉明(prenylamine)、丙帕硝酯(propatylnitrate)、盐酸特罗地林(terodiline)、妥拉洛尔(tolamolol)、维拉帕米)、利尿剂(氢氯噻嗪和螺内酯的组合产品、以及氢氯噻嗪和氨苯蝶啶的组合产品)。本发明的组合物、治疗组合或方法可以包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯，以及一种或多种用于降低患者血液葡萄糖水平的抗糖尿病药物。有用的抗糖尿病药物包括但不限于减少能量摄入或抑制食欲的药物、增加能量消耗的药物和营养素分配剂。合适的抗糖尿病药物包括但不限于磺酰脲类(如醋磺己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲、格列胺脲(gliamilide)、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲(glyburide)、格列本脲(glibenclamide)、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)、氯茴苯酸类(如瑞格列奈和那格列奈)、双胍类(如二甲双胍和丁福明(buformin))、a-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、米格列醇、卡格列波糖(camiglibose)和伏格列波糖)、某些肽(如安林肽(amlintide)、普兰林肽(pramlintide)、艾塞那月太(exendin)、和GLP-1激动肽)以及用于肠道传递的口服胰岛素或胰岛素组合物。一般地，上述抗糖尿病药物的总剂量可以为0.1-1，000mg/天，按单剂量或2-4个分剂量给药。两种、三种、四种或更多种上述药物或治疗剂的混合物可以在本发明的组合物或治疗组合种使用。因为本发明涉及通过用其中活性成分可以单独给药的活性成分的组合治疗来治疗以上讨论的病症，所以本发明还涉及以试剂盒形式将单独的药物组合物组合。即，考虑其中将两个单独的单元组合的试剂盒包含至少一种式(1)的选择性CB工受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯的药物组合物，以及包含至少一种如上所述的降胆固醇化合物的单独药物组合物。该试剂盒优选包括用于单独组分给药的说明书。当单独组分必须以不同剂型(例如口服和胃肠外)给药或者按不同剂量间隔给药时，该试剂盒形式是特别有利的。在又一个实施方案种，本发明提供在需要其的患者中治疗、减轻或改善疾病或病症，和/或降低甾醇水平的方法，所述疾病或病症选自代谢综合症、肥胖症、腰围、腹围、脂质谱、胰岛素敏感性、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病、血管病症、高脂血症、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、谷甾醇血症、血管炎症、中风、糖尿病和心血管病症，所述方法包括对所述患者给予有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或酯和一种或多种降胆固醇化合物。包含至少一种式(I)化合物和至少一种胆固醇降低药物的治疗组合物和治疗组合可抑制哺乳动物中胆固醇的肠吸收，有用于治疗和/或预防诸如血管病症(如动脉粥样硬化、高胆固醇血症和谷甾醇血症)、中风和肥胖症之类的病症和降低哺乳动物(尤其哺乳动物)中的血浆胆固醇水平。在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物和治疗组合可以抑制甾醇或5a-甾烷醇吸收或降低至少一种选自以下的甾醇的血浆浓度植物甾醇(如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇及燕麦甾醇)、和/或50-甾烷醇(如胆甾烷醇、5a-菜油甾烷醇(campestanol)、5a-谷甾烷醇)胆固醇和它们的混合物。可以通过对需要此类治疗的哺乳动物给予有效量的至少一种包含至少一种选择性CB1受体拮抗剂和至少一种降胆固醇化合物(例如上述甾醇吸收抑制剂)的治疗组合物或治疗组合来降低血浆浓度。甾醇或Sa-甾烷醇的血桨浓度的降低可以是大约1到大约70%，优选大约10到大约50%。测定血清总血胆固醇和总LDL胆固醇的方法是本领域技术人员所熟知的，例如包括PCTW099/38498(通过引用并入本文)的第11页中所公开的那些方法。测定血清中其他甾醇的水平的方法公开在H.Gylling等人，"SerumSterolsDuringStanolEsterFeedinginaMildlyHypercholesterolemicPopulation(在适度高胆固醇血症群体中施用甾烷醇酯期间的血清甾醇)"，J丄ipidRes.40:593-600(1999)(通过引用并入本文)中。本发明的治疗还可以减少血管中斑块沉积物的尺寸或存在。斑块体积可以使用(IVUS)，以本领域技术人员熟知的方式来测量，其中将微小的超声探针插入到动脉中，以直接成像和测定动脉粥样硬化斑块的尺寸。合成下列试剂在本文中可以用所述縮写来表示四氢吡喃(THP)、四氢呋喃(THF)、甲磺酰氯(MsCl)、氯甲酸1-氯乙酉旨(ACEC1)、乙酸乙酯(EtOAc)、l，l'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、乙醇(EtOH)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、l-[(3-二甲基氨基)丙基]_3-乙基碳二亚胺甲碘化物(EDCl)、l-羟基苯并三唑(HOBT)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、丙腈(EtCN)、N_甲基吗啉_N_氧化物(NMO)、3-氯过苯甲酸(MCPBA)、甲醇(MeOH)、室温(RT)、液相色谱-质谱(LCMS)、高效液相色谱(HPLC)和薄层色谱(TLC)。按照方案A中所概述的步骤来制备哌嗪g。苄基保护的乙醇胺a可以与环氧化物b—起加热，以提供氨基醇c和d的混合物。可以通过先后用MsCl和Ar2NH2顺序处理将醇c和d转化为二胺e。可以通过将e中的THP基团去保护，随后通过醇的活化将二胺e转化为哌嗪f。可以通过用ACEC1处理，随后进行碱水解来除去f中的节基，这提供了哌嗪g。本文报道的所有LCMS(MH+)值是观察值。方案A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>还可以如在方案A中所述利用手性环氧化物(如h和i)，以提供对映体纯的哌嗪j和k(方案B)。可以通过苯乙烯的不对称二羟基化(例如SharplessADmixa或|3)或溴代酮的手性还原(例如CBS还原)来制备手性环氧化物。这些方法允许制备环氧化物h或i的任何一种对映体。方案B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>1)MsCI2)NaOH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>方案A中概迷的步棘J方案C中举例说明了将哌嗪g进一步官能化为各种化合物。可以经由还原性烷基化(Na(AcO)3BH/XC(0)R2)和/或直接烷基化(碱/X(R2)2OMs)条件将哌嗪g转化为烷基化衍生物，如1和m。还可以使用标准技术将哌嗪g转化为酰胺或磺酰胺(例如n和o)。可以经由羟基_甲磺酸酯或环氧化物与哌嗪g的反应来制备羟基_乙基类似物P。方案C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>还可以按照方案C中概述的转化将手性哌嗪j官能化，以提供相应的手性衍生物(方案D)。方案D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>也可以按照方案C中所概述的转化将手性哌嗪k官能化，以提供相应的手性衍生物(方案E)。方案E<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>用于哌嗪核的官能化的某些试剂可以手性形式制备。这些试剂可以通过本领域已知的程序来制备，且在以下举例说明了非限制性例子。可以通过几种方法(1.还原2.酶促拆分或手性还原)将酮转化为相应醇的任何一种对映体。该醇(MsCl/Et3N)的活化提供了可偶联于该哌嗪的任一对映体(j或k)的甲磺酸酯的任一对映体，这样提供四种可能的纯形式的非对映体(例如aa、ab、ac或ad;方案F)。方案F<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>使用本领域已知的程序，可以由酮(Wittig)的烯烃化和/或过渡金属介导的方法(Pd(0)/金属-烯基衍生物)来制备取代的烯烃。可以经由不对称方法将其转化为手性二醇(例如SharplessADmixa或|3)。所形成的手性二醇可以转化为相应的甲磺酸酯和/或环氧化物。它们可以与手性哌嗪j和k反应，以提供四种可能的纯形式的非对映体(例如ae、af、ag禾口ah;方案G)。方案G<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>手性哌嗪核j和k也可以与手性环氧化物反应，以制备手性哌嗪_醇衍生物ai、aj、ak和al(方案H)。所需的手性环氧化物可以通过本领域已知的程序(例如溴代酮的手性还原和/或烯烃的不对称环氧化)来制备。方案H0手性还原HOHorH'OHNaOH不对称环氣化X>C1H、O或,1)p或V、2kAr1HOHaiAr1v(Blipv(Si)!)瑪H。HHA「2戮H、OH、Ar2按照本领域已知的程序制备下列实施例'方案lOMe2NCH(CMBu)2akAriPPh3P-CH2y(r1)p或h'。h、ap3NNaOH步骤l:将该羧酸(10g，60.9,1)和Me2NCH(0tBu)2(25g)在甲苯(300mL)中加热5小时(85°C)。加入更多的Me2NCH(0tBu)2(25g)，将反应物在85。C下加热14小时。使得溶液在EtOAc和饱和NaHC03水溶液之间分配。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，并用MgS04干燥。用CH2C12冲洗下，使该溶液残留物过滤通过Si02塞。这样获得4.7g(35%)固体状的叔丁靡步骤2在(TC下，将甲基三苯基溴化辚(15.3g)悬浮于THF(100mL)中。在(TC下，滴加正丁基锂(25.6mL的1.6M己烷溶液)。将该黄色溶液在(TC下搅拌(1小时)。加入酮(4.7g，21.4mmo1)，并将所得淤浆在25。C下搅拌(18小时)。将该混合物用水猝灭，且该混合物用EtW萃取。合并的E^O层用盐水洗涤并干燥(MgS04)。将该混合物过滤并浓縮。使残留物过滤通过Si(^塞(用CH^1J中洗)。将该溶液浓縮。通过梯度快速色谱(5/1己烷/EtOAc，Si02)纯化残留物，获得2.45g(52%)无色油状的烯烃。步骤3将该烯烃(2.45g，11.2,1)和ADmixa(17g)溶解在叔丁醇/水(1/1，90mL)中，并将混合物在25t:下搅拌(3天)。将该混合物冷却到0°C，并加入水(150mL)。在0"C下，将固体Na2S03(17g)缓慢加到该混合物中。将该溶液先后在Ot:(1小时)和在25t:下(1小时)下搅拌。用EtOAc萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgS04)。将溶液过滤并浓縮，获得粗制二醇。通过梯度快速色谱(1/1己烷/EtOAc，SiO》纯化残留物，获得1.97g(70%)无色油状的烯烃，其缓慢固化。步骤4在。C下，将该二醇(1.97g，7.8,1)t3N(l.3mL)溶解在CH^^中。在0。C下滴加溶于CH2Cl2(20mL)中的甲磺酰氯(1.2mL)。将该溶液在0"C下搅拌15分钟。将该溶液用饱和NaHC03水溶液洗涤。用(^2(:12萃取水层。将合并的有机层干燥(MgS04)，过滤，浓縮。该甲磺酸酯未经进一步纯化而在下一步中使用。步骤5将来自步骤4的甲磺酸酯在甲苯和3NNaOH水溶液(1/1，80ml)之间分配，并将所得混合物在25t:下搅拌2小时。分离各层，用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgS04)。过滤和浓縮，获得黄色油。通过梯度快速色谱(0-10XEt0Ac/己烷，Si0》纯化残留物，获得无色油状的环氧化物I。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>以类似的方式，如以上对于l，4-二取代的类似物所述(方案l)处理l，3-二取代的酮，获得1，3-二取代的酯_环氧化物II(方案2)。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>步骤1:向6-溴烟酸(2.5g，12.4mmo1)的甲苯(25mL)溶液中加入二甲基甲酰胺二叔丁基乙縮醛(5.0g，24.8mmo1)。然后将该溶液加热至回流过夜。在回流下，在持续搅拌下，经24小时分两批加入另外的二甲基甲酰胺二叔丁基乙縮醛(10.0g，59.6mmo1)。将该溶液在回流下搅拌总共72小时，然后冷却到室温。向该溶液中加入饱和NaHC03水溶液，用Et0Ac(3x)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经化2504干燥，过滤并浓縮。通过快速色谱(Si02:梯度洗脱，100:0至92:8己烷EtOAc)纯化粗产物，获得酯(1.68g，52%)。步骤2:在压力管中，向来自步骤l的溴化物(1.68g，6.5mmo1)的MeOH(20mL)溶液中加入三氟(丙—I—烯-2-基)硼酸钾(J.AmChem.Soc2003，125，11148-11149)(1.16g，7.8mmo1)。通过将N2鼓泡通过溶剂达10分钟来将所得淤桨(slurry)脱气。然后向该淤桨中加入PdCl2(dppf)2CH2Cl2(159mg，0.20mmol)和Et3N(657mg，6.5,1)。将该压力管密封，并在搅拌下将该混合物加热到IO(TC，保持3小时。然后将该混合物冷却到室温，转移到圆底烧瓶内并浓縮。将粗产物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(3x)萃取水层。合并的有机层经化2504干燥，过滤，浓縮。经由快速色谱(Si02:梯度洗脱，IOO:0到92:8己烷EtOAc)纯化粗产物，获得澄清油状的苯乙烯(1.24g，86%)。步骤3:向来自步骤2的苯乙烯(1.24g，5.7mmo1)在1:1叔丁醇/水(60mL)中的双相混合物中加入ADmixa(Aldrich)(7.9g)和甲磺酰胺(492mg，5.2mmo1)。将所得混合物在室温下剧烈搅拌48小时。在该时间之后，加入Na2S03(8.0g)，将该混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物用2-丙醇稀释并搅拌l小时。分离有机层，经化2504干燥，过滤并浓縮。通过快速色谱(sio2:梯度洗脱，ioo:o到50:50己烷EtoAc)纯化粗产物，获得二醇(1.18g，82%)，为澄清油，其一经静置而结晶。步骤4:向所述二醇(1.37g，5.4,1)的CH2C12(30mL)溶液中加入Et3N(650mg，6.5,1)，随后加入甲磺酰氯(744mg，6.5mmo1)。将该溶液在室温下搅拌3小时。在该时间之后，将溶液用CH^l2稀释并用NaHC03水溶液洗涤。用CH2C12(2x)萃取水层。合并的有机层经Na2S04干燥，过滤，并真空浓縮。通过快速色谱(sio2:梯度洗脱，ioo:o至50:so己烷EtoAc)纯化粗产物，获得澄清油状的甲磺酸酯(1.45g，81%)。方案4人hT、ClKF3B'PdCWdppfh'CHAEt3N,MeOH步骤1Et02C.H02C,ADMix-a,HCI步骤3MsCIt-BuOH/H20步骤2E,02C、'.NOMsEtsN步骤4步骤1:使用与方案3步骤2中所述程序类似的程序，从5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(LonzaInc.，Allendale,NJ)制备苯乙烯。步骤2:使用与方案3步骤3中所述程序类似的程序制备二醇羧酸，除了使用来自本方案步骤1的二醇。步骤3:89向来自步骤2的羧酸(约6.5mmo1)的无水Et0A(30mL)溶液中加入氯化氢溶液(4M二噁烷溶液，5mL)。在搅拌下将该溶液加热至回流并保持4小时。在该时间之后，使该溶液冷却到室温。然后将该溶液真空浓縮，未经进一步纯化而使用。步骤4:向来自步骤3的二醇(约6.5mmo1)的CH2C12(20mL)溶液中加入Et3N(l.4g，14.3mmol)，随后加入甲磺酰胺(825mg，7.2mmo1)。将该溶液在室温下搅拌。在反应完成之后，用CH2C12稀释溶液，并用NaHC03水溶液洗涤。有机层经Na2S04干燥，过滤，浓縮。通过快速色谱(sio2:梯度洗脱，ioo:o至50:50己烷EtoAc)纯化粗产物，获得甲磺酸酯(600mg)。方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>将哌嗪A(关于制备，参见W02006060461)(664mg，2mmo1)和环氧化物I(464mg，2mmo1)在100。C下纯净加热18小时。通过快速色谱(0-5%EtOAc/CH2Cl2，Si02)纯化残留物，获得570mg(50X)黄色油状的醇。步骤2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>将叔丁酯(570mg，lmmol)溶解在二噁烷(2mL)和4MHC1二噁烷(5mL)中，将所得溶液在25t:下搅拌18小时。将该溶液浓縮，获得约580mg(Quant.)玻璃状哌嗪-酸性HC1盐。该材料未经进一步纯化而使用。步骤3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>将该哌嗪酸(100mg，0.18mmol)、EDC(70mg)、HOBT(50mg)和正丙胺(0.2mL)溶解在(3mL)中并在25t:下搅拌18小时。将该溶液蒸发。通过薄层制备色谱(4/lCH2Cl2/丙酮，Si02)纯化残留物，获得45mg(45X)无色油状的实施例1:LCMS(MH+)551.3。按照对于实施例1所概述的类似程序，环氧化物I或n、哌嗪A或B(关于制备参见W02006060461)和胺提供了其他实施例(表1)。表1(方案5中所概述的程序)<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>含于二噁烷(20mL)中的1H_咪唑_4_羧酸(3.8g，33.8mmo1)禾P4MHCI溶解在Et0H(100mL)中，并在8(TC下加热18小时。将该溶液浓縮。使残留物在EtOAc和水之间分配。用固体NaHC03将混合物猝灭，直到水层不再呈酸性。分离各层。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgS04)。将溶液过滤并浓縮，获得2.47g(52X)白色固体状的乙酯。步骤2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>在25。C下，将咪唑-乙酯(500mg，3.6mmo1)悬浮在DMF(5mL)中。在25。C下，加入氢化钠(170mg，60wt^油分散体)，并将所得混合物在25"下搅拌0.5小时。加入溴-氯乙烷(0.7mL，8.9mmo1)，并将该溶液在25。C下搅拌16小时。使该溶液在EtOAc和水之间分配。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgS04)。过滤并浓縮，获得黄色油。通过梯度快速色谱(0-5%EtOH/CH2Cl2，Si02)纯化残留物，获得790mg(Quant.)氯乙基咪唑，为区域异构体混合物。步骤3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>将氯乙基咪唑(3.6mmo1)、哌嗪C(关于制备，参见W02006060461)(500mgl.46mmol)、Nal(220mg，1.46mmol)和K2C03(604mg，4.4mmo1)溶解在EtCN(3mL)中并在10(TC下加热50小时。使溶液在EtOAc和水之间分配。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgS04)。过滤并浓縮，获得棕色油。通过梯度快速色谱(0-5%EtOAc/CH2Cl2，Si02)纯化残留物。通过薄层制备色谱进一步纯化(3/1丙酮/CH2Cl2，SiO》，获得380mg(51%)的无色油状的咪唑_哌嗪。步骤4力将该乙酯(339mg，0.67mmol)和LiOH_H20(140mg，3.3mmo1)溶解在MeOH/H20(l/l，15mL)中，并在25t:下搅拌18小时。加入更多的LiOH_H20(3g)，并将该溶液搅拌另外18小时。将该溶液浓縮。将残留物溶解在水中并用1MHC1水溶液中和。用CH2Cl2萃取溶液。将合并的有机层干燥(MgS04)。将溶液过滤并浓縮，获得259mg(81X)的白色固体状的酸。步骤5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>将所述酸(259mg，0.54mmol)和吡啶(0.15mL)溶解在CH2C12中，并冷却至0°C。在(TC下加入氰尿酰氟(0.15mL)，并将所得混合物在(TC下搅拌4.5小时。将溶液用CH2C12稀释并用饱和NaHC03水溶液洗涤。用(^2(:12萃取水层。将合并的有机层干燥(MgS04)。过滤和浓縮，获得224mg(86X)黄色油状的酰基氟。步骤6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>实施例14将酰基氟(0.lmmol)溶解在7NNH3的MeOH溶液中。将该溶液在25。C下搅拌18小时。将该溶液浓縮。通过薄层制备色谱(12.5/lCH2Cl2/Et0H，Si02)纯化残留物，获得36mg(75%)无色油状的实施例14(LCMS(MIT)478.3)。使用适当的胺，按照方案6步骤6制备下列实施例(表2)。表2方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>步骤1:向5-氟-2,3-二氢-1H-茚+酮(0.66g，4.4翻1)的Et0H(5mL)溶液中加入NaBH4(216mg，5.75mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在该时间之后，将混合物浓縮。使残留物在水和EtOAc之间分配。用Et0Ac(3x)萃取水层。合并的有机层经Na2S04干燥，过滤，浓縮。通过快速色谱(Si02:梯度洗脱，IOO:0至75:25己垸EtOAc)纯化粗产物，获得醇(约O.5g)。步骤2:将所述醇(约0.5g)在1.5MH2S04(15mL)中的溶液加热至回流并保持1小时。用NaOH中和水层，然后用EtOAc萃取。有机层经Na2S04干燥，过滤，浓縮。通过快速色谱(Si02:己垸)纯化粗产物，获得茚(约0.5g)。步骤3:在-78"下，向来自步骤2的茚(约0.5g)、(R，R)-(-)N，N'-双(3，5_二叔丁基亚水杨基)-l，2-环己烷二氨基氯化锰(III)(Aldrich)(118mg，0.19mmo1)和NM0(2.2g，18.5,1)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中分两批加入m-CPBA(1.69g，7.4mmo1)。将所得溶液在该温度下搅拌2小时。在该时间，在-78。C下加入二甲硫醚(1.04g，16.7mmo1)的CH2Cl2(5mL)溶液。使溶液温热至室温，并加入3NNa0H水溶液(60mL)。用CH2C12萃取水层，有机层用水洗涤，经Na2S04干燥，过滤，浓縮。通过快速色谱(S叫梯度洗脱，100:0至80:20己烷Et0Ac)纯化粗产物，获得环氧化物(以上所示的主要对映体；约50%ee)。方案8实施例18实施例19向容纳所述环氧化物(约0.5g)的压力管中加入哌嗪C(250mg，0.73mmol)。将该管密封，并在搅拌下将该混合物加热至IO(TC。在16小时之后，将残留物冷却到室温，通过快速色谱(Si02:梯度洗脱，IOO:0至80:20己烷EtOAc)纯化，获得实施例18(106mg):LCMS(MH+)491.3和实施例19(30mg):LCMS(MH+)491.3。方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>实施例20使用与方案8中所述程序类似的程序制备实施例20，除了使用(1R，2S)_茚氧化物((1R，2S)-indeneoxide)(98%ee)(Tet.Lett.1995，36，5457-5460)代替5-氟茚氧化物(5-fluoroindeneoxide):LCMS(MH+)475.3。方案10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>实施例21使用与方案8中所述程序类似的程序制备实施例21，除了使用(1S，2R)茚氧化物(98%ee)(Tet.Lett.1995，36，5457-5460)代替5-氟茚氧化物LCMS(MH+)475.3。方案ll实施例22和23向哌嗪C(100mg，0.30mmol)的DMF(5mL)溶液中加入溴化物(63mg，0.30mmol)。将该溶液在室温下搅拌2天。使溶液在水和EtOAc之间分配。有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤，浓縮。将残留物溶解在THF和MeOH的混合物(5:2，7mL)中。向该溶液中加入NaBH4(llmg，0.30mmol)。将该混合物在室温下搅拌48小时。加入水，该混合物用CH2C12萃取。有机层经化2504干燥，过滤，浓縮。通过制备TLC(Si(^:1:l己烷EtOAc)纯化粗产物，随后通过HPLC(半制备(semipr印)Chiralcel0D柱90:10己烷iPrOH)分离非对映体，获得非对映体实施例22(2mg):LCMS(MH+)475.3和实施例23(lmg):LCMS(MH+)475.3。方案12实施例24步骤l:将(R)-2-氨基-2-(4-氯苯基)乙酸(1.0g，5.4mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.2g，5.4mmol)和NaOH(450mg，llmmo1)在水和MeCN(4:3)中的溶液在室温下搅拌过夜。通过加入1NHC1水溶液将该溶液酸化。用(^2(]12萃取该溶液。有机层经^2504干燥、过滤，真空浓縮，获得酸(1.4g)。步骤2:向哌嗪C(300mg，0.88mmo1)的MeCN(1.5mL)溶液中加入EDCI(253mgl.32mmo1)、HOBt(178mg，1.32,1)、iPr2NEt(122mg，0.96,1)和来自步骤1的酸(300mg，1.1,1)。将该溶液在室温下搅拌48小时。在该时间之后，将溶液浓縮，通过快速色谱(SiO^梯度洗脱100:0至85:15己烷EtOAc)纯化，获得酰胺(600mg)。步骤3:向来自步骤2的酰胺(600mg)的CH2C12(10mL)溶液中加入TFA。将该溶液在室温下搅拌1小时。在该时间之后，通过加人过量的饱和化20)3水溶液将该溶液碱化。用CH2C12萃取混合物。有机层经化2504干燥，过滤，浓縮。将所得酰胺基胺溶解在无水THF(10mL)中。向该溶液中加入硼烷'THF络合物(1MTHF溶液，3mL，3mmo1)。在搅拌下将所得溶液加热到回流，并保持3小时。在反应完成之后，将溶液冷却到室温，并加入过量的盐酸(6N)。将该混合物搅拌30分钟。然后通过加入过量的饱和NaHC03水溶液将混合物碱化，并用EtOAc(3x)萃取混合物。合并的有机层经Na2S04干燥，过滤，浓縮，获得胺，其未经进一步纯化而使用。步骤4:向所述胺(500.1,1)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入异氰酸乙酯(llmg，O.15,1)和iPr2NEt(51mg，0.5mmo1)。将该溶液在室温下搅拌过夜。然后将该溶液浓縮，通过制备TLC(95:5:0.5CH2C12:MeOH:浓朋4011水溶液)纯化，获得实施例24(约44mg):LCMS(MH+)567.3。方案13实施例25(中间体)在压力管中，向所述溴化物(2.7g，10.8mmo1)和哌嗪A(3g，9.Ommol)在MeCN中的溶液中加入Cs2C03(4g)。将该压力管密封，并在搅拌下将该混合物加热至80°C。在16小时之后，将该混合物冷却到室温并真空浓縮。然后将残留物在CH^l2和水之间分配。水层用CH^lj3x)萃取。合并的有机层经Na^O干燥，过滤，浓縮。通过快速色谱(Si02:梯度洗脱ioo:o至i:i己烷EtOAc)纯化粗产物，获得浅黄色固体状的实施例25(1.42g):LCMS(MH+)505.3。方案14MeOH步骤1H2N.BNCOE1HNEbN,CH2CI2步骤2实施例25(中间体)步骤1:」N实施例26CN向实施例25(1.4g，2.81mmo1)的MeOH溶液中加入肼(360mg，11.2mmo1)。在搅拌下将所得溶液加热至回流并保持3小时。在确定反应完成之后，将该溶液真空浓縮。向100残留物中加入EtOAc，通过过滤除去固体，真空脱除溶剂。通过快速色谱[Si0^梯度洗脱100:0:0:096:4:0.2:0.2CH2C12:MeOH:7NNH3(溶于MeOH):浓NH40H水溶液]纯化粗产物，获得中间体胺(约700mg)。步骤2:使用与路线12步骤4中所述方法类似的方法制备实施例26，除了使用来自本方案步骤1的胺LCMS(MH+)446.2。方案15实施例27向来自方案14步骤1的胺(50mg，0.lmmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入Et3N(15mg，0.15,1)和氯丙烷碳酰氯(13mg，0.12,1)。在搅拌下将所得溶液加热至回流，保持16小时。在该时间之后，将该溶液浓縮，通过制备TLC(Si(^:95:5:0.5CH2C12:MeOH:浓NH40H水溶液)纯化，获得实施例27(约32mg):LCMS(MH+)443.2。方案16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>实施例28(中间体)步骤1:在圆底烧瓶内，向2-(S)-氨基-l-丙醇(2.0，27mmol)的甲苯溶液中加入Et3N(0.37mL，2.65mmol)和邻苯二甲酸酐(3.9g，27mmol)。连接迪安_斯达克气水分离器(Dean-Starktrap)，搅拌下将该溶液加热到回流，保持24小时。在确定反应完成之后，将该溶液真空浓縮，通过快速色谱(sio2:梯度洗脱ioo:o至o:100己烷EtoAc)纯化粗产物，获得白色固体状的醇(4.9g)。步骤2:在-25°C下，向来自步骤1的醇(500mg，2.4mmo1)的CH2C12溶液中加入iPr2NEt(465mg，3.6mmo1)，随后加入三氟甲磺酸酐(745mg，2.6mmo1)。将所得溶液在_25°C下搅拌1小时。在该时间之后，将该溶液浓縮，使残留物过滤通过硅胶塞(plug)(使用1:1Et0Ac:己烷作为洗脱剂)。将溶剂浓縮，获得三氟甲磺酸酯(约300mg)。步骤3:在(TC下，向哌嗪A(500mg)的DMF(5mL)溶液中加入来自步骤2的三氟甲磺酸酯(约300mg)，随后加入iPr2NEt(0.6mL)。使所得溶液缓慢温热至室温并搅拌48小时。然后将该溶液真空浓縮，使残留物在水和CH2C12之间分配。有机层经Na2S04干燥，过滤，浓縮。通过快速色谱(sio2:梯度洗脱ioo:o至50:50己烷EtoAc)纯化粗产物，获得浅黄色固体状的实施例28(470mg):LCMS(MH+)519.3。方案17瞎MeOH步骤l曰NCOEtHN.」NCN实施例29關,c步骤2实施例28(中间体)步骤1:使用与方案14步骤1中所述方法类似的方法制备胺，但使用实施例28的中间体。步骤2:使用与方案12步骤4中所述方法类似的方法制备实施例29，除了使用来自本方案步骤1的胺LCMS(MH+)460.3。方案18t>~COCIEt3N,CH2CI2CI'CNCI实施例30使用类似于路线15中所述的方法制备实施例30，只是使用路线17步骤中获得的胺LCMS(MH+)457.3。方案19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>在压力管内，向来自方案3中的甲磺酸酯(500mg，1.50mmol)和哌嗪A(385mg，1.16mmo1)在EtOH(5mL)中的溶液中加入Na2C03(160mg，1.50mmo1)。将该管密封，并在搅拌下将该混合物加热至80°C，保持16小时。然后将该混合物冷却到室温，转移到圆底烧瓶内，真空浓縮。使残留物在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤，浓縮。通过快速色谱(Si02:梯度洗脱，IOO:0至50:50己烷EtOAc)纯化粗产物，获得酯(580mg)。将该酯溶解在HC1(水溶液)(4N，3mL)和HC1(二实施例31(中间体)使用与方案16中所述方法类似的方法制备实施例31，除了使用2-(R)-氨基-l-丙醇LCMS(MH+)519.3。方案20实施例32(中间体)使用与方案16步骤3中所述方法类似的方法制备实施例32，除了使用哌嗪C:LCMS(MH+)528.3。方案21噁烷)(4N，20mL)的溶液中。将所得溶液加热至70°C，保持2小时。将该溶液浓縮，羧酸HC1盐未经进一步纯化而使用。方案22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>EDCI,HOBtMeCNCl实施例33a向来自方案21的羧酸(120mg，0.23mmol)禾PiPr2NEt(130mg，0.99mmol)在MeCN(l.5mL)中的溶液中加入EDCI(97mg，0.50mmol)、卩比咯烷(50mg，0.70mmol)和H0Bt(68mg，0.50mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2.5天。在该时间之后，将该混合物真空浓縮，使残留物在EtOAc和1MNaOH(水溶液)之间分配。水层用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经化2504干燥，过滤，浓縮。通过制备TLC(si(^:i:i丙酮己烷)纯化粗产物，获得实施例33(31mg):LCMS(MH+)564.3。表3:使用与方案22中所述方法类似的方法制备下列实施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>方案23在压力管内，向来自方案4的甲磺酸酯(600mg，1.97mmol)的Et0H(15mL)溶液中加入哌嗪(545mg，1.64mmol)和Na2C03(226mg，2.13mmol)。将该压力管密封，并在搅拌下将该混合物加热至8(TC。在16小时之后，将该混合物冷却至室温，并真空浓縮。使残留物在水和EtOAc之间分配，水层用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤，浓縮。通过快速色谱(sio2:梯度洗脱100:o至30:70己烷EtOAc)纯化粗产物，获得酯(约450mg)。向所述酯(450mg，0.83,1)的MeOH(15mL)溶液中加入LiOH水溶液(2M，2.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2.5天。然后将该混合物浓縮。加入水，通过加入1MHCl水溶液将该混合物调节至pH6。然后，将水层用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤，浓縮，获得羧酸(402mg)，其未经进一步纯化而使用。方案24向来自方案23的羧酸(lOOmg，O.20mmol)的MeCN(lmL)的溶液中加入氯丙基105胺(23mg，0.40翻1)、EDCI(77mg，0.40mmol)、HOBt(54mg，0.40mmol)和iPr2NEt(52mg，0.40rnmo1)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在该时间之后，将混合物真空浓縮，使残留物在EtOAc和1MNaOH水溶液之间分配。水层用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na^04干燥，过滤，浓縮。通过制备TLC(Si(^:1:1EtOAc:己烷)纯化粗产物，获得实施例38(28mg):LCMS(MH+)551.3。表4:使用与方案24中所述方法类似的方法制备下列实施例胺实施例结构式lcms(mh+)39力\\HO'MeL^fl)^！^553.3NH2OH400Cl555.341HOMe:Ny^Cl567.3实施例按照以上报道的一种或多种方法制备下表中所示的式(I)化合物。结构式结构式<image>imageseeoriginaldocumentpage107</image><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>权利要求式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯其中Ar1和Ar2独立地是芳基或杂芳基；其中Ar1和Ar2各自被一个或多个独立选自Y1的基团取代；条件是，当Ar2是吡啶或嘧啶时，所述吡啶或嘧啶的氮不在相对于与哌嗪环的连接点的对位；n和m独立地是0或1；A选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR2)-和-(C(R2)2)q-，其中q是1、2或3；B选自-N(R2)-、-C(O)-和-(C(R3)2)r-，其中r是1或2，条件是，当B是-C(O)-时，则A是-C(O)-或-(C(R2)2)q-；X选自-C(O)N(R6)2、-C(O)-环烷基、-C(o)-杂环烷基、被一个或多个独立选自-C(O)N(R6)2的基团取代的芳基、被一个或多个独立选自-C(O)N(R6)2的基团取代的杂芳基和苯并稠合的环烷基-，其中所述苯并稠合的环烷基-的环烷基部分被至少一个-OH基团取代，且其中所述苯并稠合的环烷基-的芳基部分未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代，条件是，当X是-C(O)N(R6)2、-C(O)-环烷基或-C(O)-杂环烷基时，则n＝1，B是-NR2-；各R1独立选自烷基、卤代烷基、-亚烷基-NR2R5、-亚烷基-OR2、-亚烷基-N3、-亚烷基-CN和-亚烷基-O-S(O)2-烷基；或者两个连接于相同环碳原子的R1基团形成羰基；p是0、1、2、3或4；各R2独立地是H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中R2的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基中的每一个未被取代或者任选被一个或多个独立选自Y1的基团取代；各R3独立选自H、烷基、未取代的芳基、被一个或多个Y1基团取代的芳基、-OR2、-亚烷基-O-烷基和-亚烷基-OH；各R4独立选自H、烷基、芳基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-S(O)2烷基-、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基和-S(O)2杂环烷基，其中R4的所述芳基、所述-C(O)-芳基的芳基部分、所述-S(O)2芳基的芳基部分以及所述-C(O)-杂芳基和-S(O)2杂芳基的杂芳基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自Y1的基团取代，各R5独立选自H、烷基、芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-杂环烷基、-C(O)-N(R2)2、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基和-亚烷基-OH，其中R5的所述芳基、所述-S(O)2-芳基和-C(O)-芳基的芳基部分、以及所述-S(O)2-杂芳基和所述-C(O)-杂芳基的杂芳基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个Z基团取代；各Y1独立选自卤素、-CN、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、-亚烷基-芳基、杂芳基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-环烷基、-O-杂环烷基、-S-芳基、-S-烷基、-S-卤代烷基、-S-杂芳基、-S-环烷基、-S-杂环烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-亚烷基-CN、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-卤代烷基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-卤代烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-N(R2)C(O)-烷基、-N(R2)C(O)-N(R2)2、-OH、-亚烷基-OH、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-O-亚烷基-芳基和-NR2R5；其中Y1的每一个所述芳基、每一个-亚烷基-芳基、每一个杂芳基、每一个所述-O-芳基的芳基部分、每一个所述-O-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-S-芳基的芳基部分、每一个所述-S-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-S(O)2-芳基的芳基部分、每一个所述-S(O)2-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-C(O)-芳基的芳基部分、每一个所述-C(O)-杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-C(O)O-芳基的芳基部分和每一个所述-C(O)O-杂芳基的杂芳基部分未被取代或者被一个或多个Z基团取代；或者两个基团Y1形成-O-CH2-O-基团；各R6独立选自H、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、未取代的芳基、被一个或多个独立选自Z的基团取代的芳基、未取代的杂芳基、被一个或多个独立选自Z的基团取代的杂芳基、环烷基、-亚烷基-OH、-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-OC(O)-烷基、-亚烷基-OC(O)-芳基、-亚烷基-OC(O)-杂芳基和亚烷基-NR4R2，或者两个R6基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基、杂环烯基或苯并稠合的杂环烷基；以及各Z独立选自烷基、卤素、卤代烷基、-OH、-O-烷基和-CN；条件是，当A是-C(O)-时，则Ar1上的每一个Y1独立选自环烷基、苄基、芳基、-O-卤代烷基、-O-芳基、-O-环烷基、-S-芳基、-S-卤代烷基、-S-环烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-芳基、-亚烷基-CN、-C(O)-芳基、-C(O)-卤代烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-卤代烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-亚烷基-C(O)-O-烷基和-O-亚烷基-芳基，其中Y1的每一个苄基和每一个芳基部分，以及Y1的所述-O-芳基、所述-S-芳基、所述-S(O)2-芳基、所述-C(O)-芳基、所述-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂环烷基和-O-亚烷基-芳基的每一个芳基部分和每一个杂芳基部分未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代；或者两个基团Y1形成-O-CH2-O-基团。FPA00001037741100011.tif2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中Ar1和Ar2独立地是(Ce-C^芳基或(C2-C1Q)杂芳基；其中Ar1和Ar2各自被一个或多个独立选自Y1的基团取代；条件是，当Ar2是吡啶或嘧啶时，所述吡啶或嘧啶的氮不在相对于与哌嗪环的连接点的对位；n和m独立地是0或1;A选自-C(0)_、-S(0)2_、-C(=n-OR2)_禾P_(C(R2)2)q-，其中q是1、2或3;B选自-n(R2)-、-C(0)-和-(C(R3)2)r-，其中r是1或2，条件是，当b是-c(0)-时，则a是-c(0)-或-(c(r2)2)q-;X选自-C^Naa^-C^-a^-Cj环烷基、-C(0)-(CfQ。)杂环烷基、被一个或多个独立选自_c(0)n(r6)2的基团取代的芳基、被一个或多个独立选自-c(0)n(r6)2的基团取代的(C2-C1Q)杂芳基和苯并稠合的(c3-c1Q)环烷基-，其中所述苯并稠合的(C3-C1Q)环烷基-的环烷基部分被至少一个-oh基团取代，且其中所述苯并稠合的(c3-c1q)环烷基-的芳基部分未被取代或者被一个或多个独立选自z的基团取代，条件是，当X是-C(0)n(R6)2、-C(0)-(C3-C10)环烷基或-C(0)-(CfQ。)杂环烷基时，则n=1禾卩B是-NR2-;各W独立选自(Q-Ce)烷基、(CrC6)卤代烷基、-(C「C6)亚烷基-NR2R5、-(C「C6)亚烷基-0R2、-(c「C6)亚烷基-N3、-(c「C6)亚烷基-cn和(c「c》亚烷基-0-s(0)2-(c「C6)烷基；或两个连接于相同环碳原子的r1基团形成羰基；p是0、1、2、3或4;各R2独立地是h、(c「c6)烷基、(c6-c10)芳基、(c2-c10)杂芳基、(c3-c10)环烷基或(c2-c1q)杂环烷基，其中r2的每一个所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基未被取代或任选被一个或多个独立选自^的基团取代；各R3独立选自H、(C「Ce)烷基、未取代的(C6-C1Q)芳基、被一个或多个W基团取代的(C6_C10)芳基、-0R2、-(C「C6)亚烷基-0-(C「Ce)烷基和-(C「Ce)亚烷基-OH;各R4独立选自h、(c「c6)烷基、(c6-c10)芳基、-c(0)-0-(c「c6)烷基、-c(0)-(c「C6)烷基、-c(o)-(c6-c10)芳基、-c(o)-(c2-c10)杂芳基、-s(o)2(crc6)烷基、-s(o)2(c6-c10)芳基、-s(o)2(c2-c1Q)杂芳基和-s(0)2(c3-c1Q)杂环烷基，其中W的所述(Ce-Q。)芳基、所述-C(0)-(Ce-Q。)芳基的芳基部分、所述-S(0)2(Ce-Q。)芳基的芳基部分以及所述-c(o)-(c厂q。)杂芳基和所述s(0)jc厂q。)杂芳基的杂芳基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个独立选自y1的基团取代；以及各R5独立选自h、(c「c6)烷基、(c6-c10)芳基、-s(0)2-(c「c6)烷基、-s(0)2-(c3-c10)环烷基、-s(o)2-(c6-c10)芳基、-s(o)2-(c2-c10)杂芳基、-s(o)2-(c3-c10)杂环烷基、-c(0)-n(r2)2、-c(0)-(c「c6)烷基、-c(0)-(c3-c10)环烷基、_c(0)-(c6_c10)芳基、-c(0)-(C6-q。)杂芳基、-c(0)-(C3-q。)杂环烷基和-(c「C6)亚烷基-0H，其中RS的所述芳基、所述-S(0)2-(C6-Q。)芳基和-C(0)-(C6-Q。)芳基的芳基部分以及所述-s(o)厂(c厂Q。)杂芳基和-c(o)-(c厂Q。)杂芳基的杂芳基部分中的每一个未被取代或者被一个或多个z基团取代，各W独立选自卤素、-cn、(crc6)烷基、(crc6)卤代烷基、(c3-c1q)环烷基、(c2-c1q)杂环烷基、(c2-c1Q)杂环烯基、苄基、(c6-c1Q)芳基、(c2-c1Q)杂芳基、-o-(c「C6)烷基、-o-(c「C6)卤代烷基、-o-(c6-c1Q)芳基、-o-(c2-c1Q)杂芳基、-o-(c3-c1Q)环烷基、-o-(c2-c1Q)杂环烷基、-s-(c6-c1Q)芳基、-S-(C「C6)烷基、-S-(C「C6)卤代烷基、-s-(c2-c1Q)杂芳基、-s-(c3-c10)环烷基、-s-(c2-c10)杂环烷基、-s(o)2-(c「c6)烷基、-s(o)2-(c3-c10)环烷基、-s(o)2-(c2-c10)杂环烷基、-s(o)2-(c6-c10)芳基、-s(o)2-(c2-c10)杂芳基、-(c「c6)亚烷基-CN、-C(0)-(C「C6)烷基、-C(0)-(C6-Q。)芳基、-c(o)-(c「C6)卤代烷基、-C(0)-(C2-Qo)杂芳基、-c(o)-(c3-c1Q)环烷基、-c(o)-(c2-c1Q)杂环烷基、-c(o)o-(c「c6)烷基、-c(0)0-(C6-Q。)芳基、-C(0)0-(C「C6)卤代烷基、-C(0)0-(C2-Q。)杂芳基、-C(0)0-(C3-Q。)环烷基、-C(0)0-(C2-C10)杂环烷基、-N(R2)C(0)-(C6-C10)烷基、-N(R2)C(0)-N(R2)2、-0H、-(C「C6)亚烷基-OH、-(C「C6)亚烷基-c(o)-o-(c「C6)烷基、-o-(crc6)亚烷基-(C6-Q。)芳基和-NR2R5;其中Y1的每一个所述芳基、每一个-亚烷基-芳基、每一个杂芳基、每一个所述-0-(Ce-Q。)芳基的芳基部分、每一个所述-0-(C厂Q。)杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-S-(Ce-Q。)芳基的芳基部分、每一个所述-S-(C厂Q。)杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-S(0)2-(C6-Q。)芳基的芳基部分、每一个所述-S(0)2-(C2-Q。)杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-c(o)-(Ce-cj芳基的芳基部分、每一个所述-c(o)-(c厂cj杂芳基的杂芳基部分、每一个所述-c(o)o-(Ce-Q。)芳基的芳基部分和每一个所述-c(o)o-(c厂cj杂芳基的杂芳基部分未被取代或者被一个或多个Z基团取代；或者两个基团Y1形成-O-CH厂O-基团；各R6独立选自H、(C「Ce)烷基、(C「Ce)卤代烷基、(C3-C1Q)环烷基、(C3-C1Q)杂环烷基、(C「Ce)烷氧基、未取代的(C6-C1Q)芳基、被一个或多个独立选自Z的基团取代的(C6-C1Q)芳基、未取代的(c2-c1Q)杂芳基、被一个或多个独立选自z的基团取代的(c2-c1Q)杂芳基、(C3-C1Q)环烷基、-(C「C6)亚烷基-0H、-(crc6)亚烷基-o-(c「C6)烷基、-(crc6)亚烷基-0-(C6-Q。)芳基、-(c「C6)亚烷基-oc(o)-(c「C6)烷基、-(C「C6)亚烷基-OC(0)-(C6-Qo)芳基、-(C「C》亚烷基-0C(0)-(C厂Q。)杂芳基和(C「C》亚烷基-NR4R2，或者，两个R6基团与它们所连接的氮一起形成(C2-C1Q)杂芳基、(C2-C1Q)杂环烷基、(C2-C1Q)杂环烯基或者苯并稠合的(C2-C1Q)杂环烷基；以及各Z独立选自(C「C6)烷基、卤素、(C「C6)卤代烷基、-OH、-0-(CrC6)烷基和-CN;条件是，当A是-C(0)-时，则各Y1独立选自(C3-Q。)环烷基、苄基、(C6-Q。)芳基、-0-(C「C6)卤代烷基、-0-(C6-Q。)芳基、-o-(c3-c1Q)环烷基、-s-(c6-c1Q)芳基、-S-(C「C6)卤代烷基、-S-(C3-Q。)环烷基、-s(o)2-(c「c6)烷基、-S(0)2-(C3-Q。)环烷基、-s(o)2-(c6-c10)芳基、_(C「C6)亚烷基-CN、-c(o)-(c6-c10)芳基、-c(o)-(c「c6)卤代烷基、-C(0)-(C3-Q。)环烷基、-C^O-aVCj芳基、-C(0)0-(CrC6)卤代烷基、-c(o)o-(c2-c1Q)杂芳基、-cwo-a^-cj环烷基、-cwo-a^-cj杂环烷基、-(c「c6)亚烷基-C(0)-0-(CrC》烷基和-O-(CrCe)亚烷基-(C6-Q。)芳基，其中Y1的每一个苄基和每一个(C6-Q。)芳基部分，以及Y1的所述-0-(C6-Q。)芳基、所述-S-(C6-Q。)芳基、所述-s(o)2-(c6-c1Q)芳基、所述-c(o)-(c6-c1Q)芳基、所述-c(o)o-(c6-c1Q)芳基、-c(0)o-(c2-c1Q)杂芳基、-C(0)0-(C2-Q。)杂环烷基和-O-(CrC》亚烷基-(C6-Q。)芳基的每一个芳基部分和每一个杂芳基部分未被取代或者被一个或多个独立选自Z的基团取代；或者两个基团Y1形成-0-CH2-0-基团。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是-C(0)N(R6)2。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中各R6独立选自H、烷基、-亚烷基-OH、-亚烷基-0-烷基，或者两个R6基团与它们所连接的氮一起形成杂芳基、杂环烷基或苯并稠合的杂环烷基。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是-C(0)NH2。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是-C(0)N(烷基h。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是-C(0)NH(烷基)。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是-C(O)NH(亚烷基-OH)。9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是-C(0)N(亚烷基-0H)2。10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是-C(0)NH(亚烷基-0烷基)。11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是-C(O)N(亚烷基-0烷基)2。12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其4fi中X是\j一[J——其中t=0、1、2或3t13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中t=1。14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中x是-c(o)-环烷基。15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中x是-c(o)-环丙基。16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是被一个或多个独立选自-C(0)N(R6)2的基团取代的芳基或杂芳基。17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是被至少一个基团-C(0)NH2取代的芳基或杂芳基。18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是被至少一个-C(O)N(烷基)2基团取代的芳基或杂芳基。19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是被至少一个-C(O)NH(烷基)基团取代的芳基或杂芳基。20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是被至少一个-C(O)NH(亚烷基-0H)基团取代的芳基或杂芳基。21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是被至少一个-C(O)N(亚烷基-0H)2基团取代的芳基或杂芳基。22.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是被至少一个-C(O)NH(亚烷基-0烷基)基团取代的芳基。23.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是被至少一个-C(O)N(亚烷基-0烷基)2基团取代的芳基或杂芳基。24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其0中X是被至少一个""mU—基团取代的芳基或杂芳基，其中t=Q、l、2或3。25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中t=1。26.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是苯并稠合的环烷基_，其中所述苯并稠合的环烷基_的环烷基部分被至少一个-0H基团取代，且其中所述苯并稠合的环烷基_的所述芳基部分未被取代。27.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中X是苯并稠合的环烷基_，其中所述苯并稠合的环烷基_的环烷基部分被至少一个-0H基团取代，且其中所述苯并稠合的环烷基_的所述芳基部分被一个或多个独立选自卤素和CN的基团取代。28.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中各Y1独立选自烷基、卤素、CN和0H。29.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中Ar2是在相对于与哌嗪环的连接点的4位上被一个Y1基团取代且在2位上被一个Y1基团取代的苯基，所述W基团可以相同或不同。30.根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中Ar1是在相对于与哌嗪环的连接点的4-位上被一个Y1基团取代的苯基，所述Y1基团可以相同或不同。31.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中m=O，且n=0。32.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中m=0，n=l，且B为_(C(R3)2)r-。33.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其中m=1，n=1;A是-(C(R2)山-，其中q二l或2;B是-N(R)2-;以及其中各f可以相同或不同。34.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其具有下式(IA):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>35.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其具有下式(IB):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>36.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其具有下式(IC):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>37.化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，其选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>38.组合物，其包含至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体；和至少一种药学上可接受的载体。39.组合物，其包含至少一种权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体；和至少一种不同于权利要求1所述化合物的其他活性剂。40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述至少一种其他活性剂选自中枢作用剂和外周作用剂。41.根据权利要求39所述的组合物，其中所述至少一种其他活性剂选自组胺_3受体拮抗剂和NPY5拮抗剂。42.根据权利要求39所述的组合物，其中所述至少一种其他活性剂选自微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂。43.组合物，其包含至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体；和至少一种降胆固醇化合物。44.根据权利要求43所述的组合物，其中所述至少一种降胆固醇化合物是至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种5a-甾烷醇吸收抑制剂。45.根据权利要求43所述的组合物，其中所述至少一种降胆固醇化合物是至少一种取代的e-丙内酰胺化合物或取代的P-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。46.根据权利要求43所述的组合物，其中所述至少一种降胆固醇化合物是依泽替米贝。47.在需要其的患者中治疗、减轻或改善病症或疾病的方法，所述病症或疾病选自精神疾病、焦虑症、精神分裂症、抑郁症、精神药物滥用、药物滥用、药物依赖、酒精依赖、尼古丁依赖、神经病、偏头痛、应激、癫痫、运动障碍、帕金森氏病、遗忘症、老年痴呆症、阿尔茨海默氏病、进食障碍、II型糖尿病、胃肠疾病、呕吐、腹泻、泌尿疾病、不育症、炎症、感染、癌症、神经炎症、动脉粥样硬化、吉_巴综合征、病毒性脑炎、脑血管事件和颅外伤，所述方法包括对所述需要其的患者给予有效量的至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。48.在需要其患者中治疗、减轻或改善的病症或疾病的方法，所述病症或疾病选自代谢综合症、肥胖、腰围、腹围、II型糖尿病、胰岛素抵抗、肝脂沉积症、脂肪肝疾病、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病和心血管病症，所述方法包括对所述需要其的患者给予有效量的至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。49.根据权利要求48所述的方法，其中所述病症或疾病选自代谢综合症、肥胖症、腰围、腹围、II型糖尿病、肝脂沉积症和脂肪肝疾病。50.在需要其患者中减小体况评分的方法，其包括对所述需要其的患者给予有效量的至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。51.在需要其的患者中治疗、减轻或改善患者的病症或疾病的方法，所述病症或疾病选自精神疾病、焦虑症、精神分裂症、抑郁症、精神药物滥用、药物滥用、药物依赖、酒精依赖、尼古丁依赖、神经病、偏头痛、应激、癫痫、运动障碍、帕金森氏病、遗忘症、老年痴呆症、阿尔茨海默氏病、进食障碍、II型糖尿病、胃肠疾病、呕吐、腹泻、泌尿疾病、不育症、炎症、感染、癌症、神经炎症、动脉粥样硬化、吉-巴综合征、病毒性脑炎、脑血管事件和颅外伤，所述方法包括对所述需要其的患者给予有效量的权利要求39-46中任一项所述的组合物。52.在需要其的患者中治疗、减轻或改善病症或疾病的方法，所述病症或疾病选自代谢综合症、肥胖症、腰围、腹围、II型糖尿病、胰岛素抵抗、肝脂沉积症、脂肪肝疾病、神经炎性疾病、认知障碍、精神病、成瘾行为、胃肠疾病和心血管病症，所述方法包括对所述需要其的患者给予有效量的权利要求39-46中任一项所述的组合物。53.治疗、减轻或改善病症或疾病的方法，其中所述病症或疾病选自代谢综合症、肥胖症、腰围、腹围、II型糖尿病、肝脂沉积症和脂肪肝疾病，所述方法包括对所述需要其的患者给予有效量的权利要求39-46中任一项所述的组合物。54.在需要其患者中减小体况评分的方法，其包括对所述需要其的患者给予有效量的权利要求39-46中任一项所述的组合物。55.将动物能量从脂肪沉积向蛋白增加分配的方法，其包括对所述动物给予有效量的至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。56.将动物能量从脂肪沉积向蛋白增加分配的方法，其包括对所述动物给予有效量的权利要求39-46中任一项所述的组合物。全文摘要说明书中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯有用于治疗由CB1受体介导的疾病或病症，如代谢综合症和肥胖症、神经炎性疾病、认知障碍和精神病、成瘾(例如戒烟)、胃肠疾病和心血管病症。文档编号C07D241/04GK101790521SQ200880104764公开日2010年7月28日申请日期2008年6月25日优先权日2007年6月28日发明者A·斯坦福德,C·S·西利,E·J·吉尔伯特,J·D·斯科特,M·W·米勒,S·W·李,W·J·格林李申请人:英特维特国际股份有限公司