合成1,2-取代的3,4-二氧代-1-环丁烯化合物的方法和中间体的制作方法

专利名称：合成1,2-取代的3,4-二氧代-1-环丁烯化合物的方法和中间体的制作方法
技术领域：
本申请公开了用于制备1，2_取代的3，4_ 二氧代-1-环丁烯化合物的新型方法以 及可用于其合成的中间体，所述化合物具有例如治疗CXC趋化因子介导的疾病的效用。
背景技术：
本申请的此部分或任何部分中的任何出版物、专利或专利申请的确定并非承认这 样的出版物是本发明的现有技术。1，2-取代的3，4- 二氧代-1-环丁烯化合物，例如2-羟基_N，N- 二甲 基-3_[[2-[[l(R)-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]
氨基]苯甲酰胺(式I的化合物)的制备 式I 参见于2006年11月7日授权的美国专利第7，123，445号(，445专利)和于2006 年7月4日授权的美国专利第7，071，342号(’ 342专利)，其各自的公开内容在此全部引 作参考。对于制备式I化合物的实例参见，455专利的第491-492栏、第196-197栏和第 251-256栏，以及参见，342专利的例如第22-24栏。制备1，2_取代的3，4_ 二氧代-1-环丁烯化合物的另一个实例，S卩制备2-羟 基-N，N- 二甲基-3-[ [2-[ [1 (R) - (5-甲基-4- (1-甲基乙基)-2-呋喃基)丙基]氨基]_3， 4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]-苯甲酰胺(式II的化合物)，式II 参见于2006年7月7日提交的美国临时专利申请60/819，541 (，541申请)，其公 开内容在此全部引作参考。制备式II化合物的实例可参见’ 541申请的实施例2。式I和 式II化合物的前述制备方案在此全部引作参考。
用于制备1，2_取代的3，4_ 二氧代-1-环丁烯化合物的合成方法参见’ 342专 利，通常遵循方案I (其例述了式I的化合物2-羟基-N，N- 二甲基-3- [ [2- [[ 1 (R) - (5-甲 基-2-呋喃基)丙基]氨基]_3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺的制备)。方案I 方案I所示用于制备式I的化合物的方法通过首先从方酸二烷基酯制备中间体化 合物2C来进行，方酸二烷基酯是一种很强的皮肤致敏物和刺激物，很难处理。此外，在前述 出版物中所述的在方案I的第二步中偶联化合物2C与2Da的条件下，会产生不当水平的与 终产物掺混的杂质。此外，方案I所示用于制备式I化合物的方法需要在第一步中使方酸酯化合物 2A1与不稳定的中间体化合物IV (i) 3-氨基-2-羟基-苯甲酰胺化合物反应。化合物IV (i) 的稳定性使其难以处理、储存和运输。因此，这使得以下方法不可实现在所述方法中式2C 化合物的制备与式IV (i)化合物的制备相隔较远；或者式2C化合物的制备过程不与IV (i) 化合物的制备同时进行。此外，使用市售的方酸二烷基酯得到的式2C产物具有相对大量的 杂质，因而需要在用于合成式Ia化合物前纯化产物的步骤。此外，如方案I的步骤II所示，所示的式I化合物通过将式2Da的氨基呋喃中间 体与中间体化合物2C偶联制得。中间体化合物2Da的制备参见美国专利第7，071，342号 (，342专利)的第35栏，第1-39行，第20行。，342专利描述了从市售的式III化合物开 始制备式2DA化合物的六步法。在进行所述方法的过程中，需要更换溶剂数次，这导致各步 骤中分离的产量减小。 式III发明目标和发明概述考虑到以上所述内容，需要的是以下用于制备中间体2C和式2Da的氨基呋喃盐中 间体的合成方法所述方法具有更少步骤并且可用更容易处理和得到的原料来进行。还需 要的是可在“一锅反应(one pot reactoin)”中得到中间体2C和2Da的反应方案。此外，需要的是利用式IV(i)中间体化合物制备1，2_取代的3，4_ 二氧代-1-环丁烯化合物的方法，其中制备式IV(i)化合物所在的物理位置可远离进行其它的方法步 骤所在的位置。此外，需要的是，使得用式IV(i)化合物来源制备1，2-取代的3，4_ 二氧 代-ι-环丁烯化合物能够不必让该来源化合物的利用与其最初形成同时进行。还需要的是 利用式IV(i)化合物来源制备1，2-取代的3，4_ 二氧代-1-环丁烯化合物的反应方案，该 反应方案能提供大至适用于工业规模生产的批量的实际规模；提供杂质更少的产物；以及 更充分地利用方酸二烷基酯。还需要的是一种反应方案，其能提供大至适用于工业规模生 产1，2-取代的3，4- 二氧代-1-环丁烯化合物的批量的实际规模。本发明有利地提供了上述目标和其它目标，其中一个方面是依照方案II制备式 Ia的1，2-取代的3，4- 二氧代-1-环丁烯化合物的方法。方案II 步骤c 方案II的步骤包括(a)通过将(R3O)3OK原甲酸三烷基酯)与方酸(2A)反应原位形成方酸二烷基酯 (方案I的化合物“2A1”)，其中R3为具有6个或更少个碳原子的直链或支链烷基；(b)将化合物2B氨基-羟基苯甲酰胺与步骤“a”中形成的方酸二烷基酯反应形成 化合物2C ；(c)由式2Da化合物氨基呋喃盐原位形成游离碱氨基呋喃，并且将所述游离碱氨 基_呋喃化合物与步骤“b”中形成的化合物2C反应以提供式Ia化合物，其中R1选自氢和 含1-约10个碳原子的取代基，所述取代基选自直链、支链和环状烷基部分和取代的直链、 支链和环状烷基部分，而“R-阴离子”表示一价阴离子部分；和(d)任选通过以下步骤沉淀式Ia化合物(i)蒸馏浓缩步骤“C”中形成的反应混合物并随后加入等份的醇的连续循环，优 选的是，当R1为H时，所述醇为正丙醇；而当R1为异丙基时，所述醇为异丙醇；(ii)将等份的步骤“i”中所用的醇和乙酸加入步骤“i”中形成的浓缩物中；(iii)加热步骤“ii”中形成的溶液；(iv)将等份的水和含有式Ia化合物的晶种加入步骤“iii”的热溶液中；(ν)循环步骤“iv”中制得的接入了晶种的溶液的温度，直至形成含所需大小的晶 体的浆液；和(vi)任选从步骤“V”制得的浆液中分离出晶体。在本发明方法的一些实施方案中，优选在另外的酸(优选三氟乙酸)存在下进行 步骤“a”，即由方酸形成方酸二烷基酯。在本发明方法的一些实施方案中，优选用原甲酸三乙酯((CH3CH2O)3CH)进行步骤 “a” (即原位形成方酸二烷基酯)，由此形成的化合物2A1为式2A3化合物的方酸二乙酯。 2A3在本发明方法的一些实施方案中，优选用原甲酸三甲酯((CH3O)3CH)进行步骤 “a” (原位形成方酸二烷基酯)，由此形成的化合物2A1为式2A2化合物的方酸二甲酯。 2A2在其中方酸二甲酯是原位制备的一些本发明实施方案中，优选在结构为R3OH的醇 的回流下形成方酸二甲酯，其中R3为6个或更少个碳原子的直链或支链的烷基部分，更优 选R3SH3C-,因而R3OH为甲醇。在一些实施方案中，对于方案II的步骤“a”，优选选择原 甲酸三烷基酯试剂(结构为(R3O)3CH)和在其中进行反应的醇(结构为R3OH)两者的R3取 代基是相同的。因此，若原甲酸三烷基酯试剂为原甲酸三甲酯((H3CO)3CH),则反应溶剂应 为甲醇。在其中方酸二甲酯是原位制备的一些本发明实施方案中，优选在后续步骤“b”中 与式2B化合物反应前，在形成方酸二甲酯后浓缩反应混合物。在一些实施方案中，后续步 骤“ b，，优选使用甲醇作为溶解三乙胺的醇。在本发明方法的一些实施方案中，在步骤“C”中优选式2Da化合物的氨基-呋喃 盐化合物中的R1为氢或异丙基部分，更优选R1为氢，因而式Ia化合物为式I化合物。在一 些实施方案中，式2Da化合物中的“R-阴离子_”所表示的阴离子优选为一元的D-酒石酸 根阴离子(HOC(O) [CH2(OH)J2C(O)O-)或酒石酸衍生物阴离子。在本发明的一些实施方案中，优选式2Da化合物为式2D的化合物， 因此，对于所述式2Da化合物，“阴离子_”为一价的酒石酸根阴离子并且R1为氢。在一些实施方案中，优选方法的步骤“b” (形成式2C的化合物)在约(_5°C )_约 (+50C )的温度下进行，并优选在部分反应期内将三乙胺加入反应混合物中。在一些实施方 案中，优选在反应期中在用于制备式2C化合物的反应混合物中接入等份的固体2C。在一些 实施方案中，优选通过用乙酸加热反应混合物并随后冷却反应混合物以使固体2C沉淀，来 处理本发明方法的步骤“b” (制备式2C的化合物)的反应混合物。在本发明方法的一些实施方案中，优选如下进行步骤“C” (由化合物2C与从化合 物2Da原位形成的游离碱反应形成式I化合物)加热回流反应混合物并回流一段时间；通 过蒸馏浓缩反应混合物；并随后将浓缩的反应混合物再回流一段时间。
12
在一些实施方案中，优选如下进行本发明反应的任选的步骤“d”加入等份的醇 (异丙醇或正丙醇)；通过蒸馏浓缩反应混合物；加入第二等份的醇；通过蒸馏第二次浓 缩混合物；加入第三等份的醇和乙酸；过滤反应混合物；加入另外的醇并加热混合物；随后 加入水；在混合物中接入式I化合物晶体并冷却混合物。在一些实施方案中，使混合物在室 温和约45°C -约60°C的温度之间循环，直至形成所需大小的晶体。本发明的另一个方面是用于制备可用于制备式la化合物的中间体化合物(2Ca) 的方法， 式 2Ca所述方法包括(a)通过将(CH30)3CH与方酸和任选另外的三氟乙酸反应原位形成方酸二甲酯；和(b)将式2B的化合物氨基-羟基苯甲酰胺盐与步骤“a”中形成的方酸二甲酯反 应，形成化合物2Ca。 式 2B在形成中间体化合物(2Ca)的一些实施方案中，优选在甲醇中进行所述方法的步 骤“a”。在一些实施方案中，对于制备化合物(2Ca)，优选进行任选的分离步骤，其中如下处 理含式(2Ca)化合物的反应混合物加入乙酸；加热反应物一段时间；在反应混合物中接入 固体形式的式(2Ca)化合物；冷却所得混合物以沉淀固体形式的产物(2Ca)。在另一个方面，本发明提供了依照方案III来制备式2B1的氨基甲酰基苯胺盐的 方法，方案III还阐述了任选将式2B1的化合物转化为式2C的方酸酯中间体。方案III 方案III的方法包括(a)提供式IV⑴的3-氨基-2-羟基-N，N_ 二甲基-苯甲酰胺化合物，并随后将 其与式H+阴离子_的酸反应，以形成式2B1的化合物，其中“阴离子”为一价阴离子部分；(b)任选沉淀式2B1的化合物并收集沉淀；和(c)任选将式2B1化合物与式2A1化合物方酸二烷基酯反应，形成式2C化合物。在上述本发明方法的一些实施方案中，优选在含有甲基叔丁基醚(MTBE)和乙醇 的混合溶剂中进行步骤“a”的反应(形成式2B1的盐化合物)。在一些实施方案中，优选 使用选自以下的酸进行反应步骤“a” 无机酸，例如但不限于H2S04、H3P04、HBr和HC1 ；和有 机酸，例如但不限于马来酸、富马酸、苹果酸、磺酸、草酸、酒石酸及其衍生物。当使用无机酸 时，优选所述酸为HC1 (因此“A—”为CD。当使用有机酸时，优选酸选自对甲苯磺酸(因此 “A—”为对甲苯磺酸根)、草酸(因此“A—”为草酸根)和酒石酸(因此“A—”为一价酒石酸根 (HO-C(O)-(hoch)2C(O)-O-))，更优选使用酒石酸。在一些实施方案中，优选使用浓酸的水 溶液进行反应步骤“a”。在一些实施方案中，优选通过用固体酸处理含式IV化合物的反应 混合物进行步骤“a”。在一些实施方案中，步骤“c” (制备式2C化合物)还包括以下步骤在反应混合 物中接入固体形式的式2C化合物；在乙酸存在下加热反应混合物；以及冷却反应混合物使 固体形式的式2C化合物沉淀。在本发明的一些实施方案中，优选在步骤“a”中提供的反应 混合物中所接入的固体部分的式2B1化合物选自依照’342专利制备的化合物2B1和源自 依照本发明的方法所制备的较早批次的物料的化合物2B1。在本发明的一些实施方案中，优选的是，所述方法的步骤“a”的进行地点和时间远 离方法的步骤“b”的进行地点和时间。在本发明的一些实施方案中，优选的是，沉淀并收集 步骤“a”中制备的固体形式的式2B1化合物，并将其贮存以便以后用于进行所述方法的步 骤 “b”。在上述方法的一些实施方案中，优选依照方案Ilia提供式VI (i)的化合物。方案Ilia 因此，通过使用氢化催化剂、优选钯催化剂、更优选披钯炭黑还原式IV化合物，从 而得到式IV(i)化合物。在一些实施方案中，优选在还原式IV化合物之后，将所产生的反 应混合物用作制备式2B1化合物的式VI (i)化合物来源。在另一个方面，本发明依据方案II的方法提供式la的化合物，其中在所述方法的 步骤“c”中，式2Da的盐化合物(由其制备相应的游离碱氨基呋喃)自身通过以下方案IV 的方法得到方案IV 所述方法包括a.在甲酸存在下，通过用甲酰胺处理来还原胺化式(2Dd)的化合物，得到中间体 化合物(2Dc)，优选R1为氢或含1个-约10个碳原子的取代基，所述取代基选自直链、支链 和环状烷基部分和取代的直链、支链和环状烷基部分；b.优选通过向反应混合物中加入碱的水溶液，将步骤“a”中制得的式(2Dc)化合 物水解(优选原位水解)，得到式(2Db)的游离碱外消旋混合物；和c.在式R30H的醇和任选的辅助酸(coacid)存在下，用式H+[R_阴离子_]的酸处 理含游离碱外消旋体(2Db)的反应混合物，其中“R-阴离子”表示优选能优先形成式2D化 合物的R-异构体的盐的旋光一价阴离子部分，并且R3选自6个或更少个碳原子的直链、支 链和环状烷基，由此得到所需异构体的盐。在方案IV的方法的一些实施方案中，式(2Da)至(2Dd)化合物中的R1优选为氢或 异丙基。在一些实施方案中，优选步骤“C”中式R30H的醇为甲醇或乙醇。在拆分步骤“c” 中使用辅助酸的一些实施方案中，优选所述辅助酸为HC1、丙二酸、乙酸、甲酸、氯乙酸或三 氟乙酸或其混合物，更优选所述辅助酸为三氟乙酸。在方案IV的方法的一些实施方案中，优选使用5-甲基-2-丙酰基呋喃作为式2Dd 的化合物(因此R1为氢)进行步骤“a”。
在本发明方法的一些实施方案中，式2Da的氨基呋喃盐化合物中的R1为氢(因 此提供式I的化合物)或异丙基部分(因此提供式II的化合物)。在一些实施方案中，优 选式2Da化合物中“R-阴离子-，，所表示的阴离子为能优先形成式2D化合物的R-异构体 的盐的旋光一价阴离子部分。合适的阴离子的实例包括但不限于一价D-酒石酸根阴离子 (H0C(0) [CH2(0H)]2C(0)0_)和酒石酸根阴离子的衍生物，例如DDTA。在本发明的一些实施方案中，式2Da的化合物优选为式2Dal化合物， 2Dal,(因此，式2Da化合物中的“阴离子”为一价酒石酸根阴离子并且R1为氢)。在本发明方法的一些实施方案中，方案IV中所述的方法的步骤“c”(通过将化合 物2C与由化合物2Da原位形成的游离碱反应形成式I的化合物)优选通过以下步骤进行 加热回流反应混合物并回流反应混合物一段时间；通过蒸馏浓缩反应混合物；并且随后再 回流浓缩的反应混合物一段时间。在一些实施方案中，方案IV中所述的本发明方法的任选步骤“d”优选通过以下步 骤进行加入等份的正丙醇；通过蒸馏浓缩反应混合物；加入第二等份的正丙醇；通过蒸馏 第二次浓缩混合物；加入第三等份的正丙醇和乙酸；过滤反应混合物；加入另外的正丙醇 并加热混合物；随后加入水；在混合物中接入式I化合物的晶体；以及冷却混合物。在一些 实施方案中，使混合物在室温和约55°C -约70°C的温度之间循环，直至形成所需大小的晶 体。本发明的其它方面和优点将在以下的发明详述中明确体现。发明详述除非在下文使用时另外定义，否则本文的一般方案、实施例及说明书各处所用的 术语包括以下的缩写及其含义Me (甲基)；Bu (丁基)；t-Bu (叔丁基)；Et (乙基)；Ac (乙 酰基)；t-Boc或t-BOC(叔丁氧基羰基)；DMF(二甲基甲酰胺)；THF(四氢呋喃)；DIPEA(二
异丙基乙基胺)；MTBE(甲基叔丁基醚)；2-Me-THF(2-甲基四氢呋喃
)；正丙基
(n-propyl 或 n-prop) (CH3CH2CH2_) ；RT (室温、常温，通常 25°C ) ；TFA(三氟乙酸)；TEA(三 乙胺)；异丙醇(i-propanol)意指异丙醇(isopropanol)；正丙醇(n-propanol)意指正构 白勺丙酉享(normal propyl alcohol)。除非另外说明，否则本文所用的以下术语应理解为具有以下含义术语“取代的”意指结构中的指定原子或原子团上的一个或多个氢被所选的指定 基团置换，前提是在存在的环境下并未超过所述指定原子的正常化合价，并且所述取代形 成了稳定的化合物。当取代基和/或变量的组合能形成稳定的化合物时，可表示这样的组 合。“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指一种化合物，所述化合物足够稳定到可从反应混 合物中分离出有用的纯度并形成有效的治疗药物。术语“任选取代的”意指用特定的基团、原子团或部分的任选取代。
“患者”包括人和动物。“哺乳动物”意指人及其它的哺乳动物。“烷基”意指约1-约10个碳原子的可为直链或支链的脂肪烃基团。支链意指一个 或多个低级烷基基团(例如甲基、乙基或丙基)与直链烷基链连接。合适的烷基基团的非 限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和正戊基。“烯基”意指含至少一个碳_碳双链的脂肪烃基团，该基团可为直链或支链并且其 在链中含有约2-约10个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基基团(例如甲基、乙基或 丙基)与直链烯基链连接。合适的烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯 基、3-丙基丁 -2-烯基和正戊烯基。“亚烷基”意指通过从烷基(“烷基”如上定义)中移除另外的氢原子得到的双官 能基团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基(即-ch2-)、亚乙基(即-CH2-ch2-)和支链亚 烷基(例如-ch(ch3)-ch2-)。“芳基”意指含约6-约14个碳原子、优选约6-约10个碳原子的芳族单环或多环 系统。所述芳基可被一个或多个可相同或不同并如本文所定义的“环系统取代基”任选取 代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。“环烷基”意指含约3-约10个碳原子、优选约3-约6个碳原子的非芳族单环或 多环系统。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括但不限于1-十氢化萘、降冰片基和相关基团 (cognitor)、金刚烷基和相关基团。“卤素”意指选自氟、氯、溴或碘基团的卤素。“氨基烷基”意指烷基部分上至少有一个氢原子被氨基官能团(即_NH2)取代的如 上定义的烷基。烷基氨基意指有一个或两个氢被烷基官能团取代的氨基官能团，“烷基”如 上定义。除非另外定义，否则提及化合物中的部分(例如取代基、基团或环)的数目的短语 “一个或多个”和“至少一个”意指具有与化学上允许的一样多的部分，并且对这些部分的最 大数目的确定是在本领域技术人员的知识范围之内。在结构中出现并在化学键的位置上将官能团与结构连接的波浪线通常表 示可能的异构体(例如含有(R)_和(S)-立体化学)的混合物或任一种可能的异构体。例 暗指取代的哌啶基中的氮与未描述的结构(在该结构中所述哌啶基为取代基)相 连。拉入环系统的线，例如取代的芳基基团
、、、、、0H
中的任一种或两者。使键终断的波表示取代基(R1)可置换另外与氢原子相连的任何环碳原子上的氢
原子。因此，如上所述，R1可与碳原子2、4、5或6中任何一个相连，但不与连接有甲基取代 基的碳原子3或碳原子1 (取代的芳基通过该原子被连接)相连。本领域已知的是，除非另外说明，否则从特定的原子中拉出的化学键(其中在该 化学键的末端处未描述任何部分)表示甲基基团通过该键与该原子相连。例如 然而，在本文所示的一些结构中，CH3部分明确地包含在结构中。在本文中，使用任 一常规方式来描述甲基基团意味着是等同的，并且为图方便，这些常规方式在本文中可互 换使用并且并不意味着因此而改变用任一描述所常规理解的含义。对于化合物而言，术语“分离的”或“以分离形式”是指在从过程中分离后所述化 合物的物理状态。对于化合物而言，术语“纯化的”或“以纯化形式”是指从纯化方法、本文 所述的方法或技术人员已知的方法得到后所述化合物的物理状态，所述化合物的纯度足以 能由本文所述的或技术人员已知的标准分析技术表征。当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成部分或式中出现超过一次时，其 各自出现时的定义与其每次在其它地方出现时的定义无关。正如以上所述，用于制备式I和式II化合物中的一种的方法参见美国专利第 7，123，455号(，455专利，以上两种化合物)和美国专利第7，071，342号(，342专利，式 I化合物)。本发明利用方案I、II和III (a和b)和IV中所述的方法来制备式la的化合 物，例如式I和式II化合物。式I和式II化合物的制备方面和纯化方面还在各自于2007 年7月3日提交的美国临时申请第60/958，313号、第60/958，317号和第60/958，311号中 有论述，其各自的公开内容在此全部引作参考。方案V表示氨基呋喃盐(2Da)和氨基取代的羟基苯甲酰胺(2C)之间的偶联反应， 该反应在2-甲基-四氢呋喃(2-MeTHF)中进行并任选用异丙醇萃取该产物，其中任选游离 碱氨基呋喃中间体从相应的盐制得。方案V 方案V中所述的偶联反应是包括以下步骤的方法(a)从式2D的氨基呋喃盐化合物形成游离碱氨基呋喃化合物2Da，其中R1选自氢 和含1-约10个碳原子的取代基，所述取代基选自直链、支链和环状烷基部分和取代的直 链、支链和环状烷基部分，而“R-阴离子”表示一价阴离子部分，其优选是能优先形成式2D 化合物的R-异构体的盐的旋光一价阴离子部分；(b)将所述游离碱氨基_呋喃化合物2Da与式2C的羟基氨基苯甲酰胺化合物反 应，以提供式la的化合物；和
(c)任选通过以下步骤沉淀式la的化合物
(i)蒸馏浓缩步骤“c”中形成的反应混合物和随后加入等份的醇的连续循环；
(ii)将等份的步骤“i”中所用的乙酸和醇加入步骤“i”中形成的浓缩物中；
(iii)加热步骤“ii”中形成的溶液；
(iv)将等份的水和含式la化合物的晶种加入步骤“iii”的热溶液中；
(v)循环步骤“iv”中制备的接入晶种的溶液的温度，直至形成含所需大小晶体的
浆液；和
“a”中所示的羟基氨基苯甲酰胺和氨基呋喃之间的偶联反应在2-甲基四氢呋喃的溶剂中
(vi)任选从步骤“V 尽管方案V的步骤
“a”
制得的浆液中分离出晶体。 可在不同的溶剂中进行，但发明人意想不到地发现若步骤进行，则该偶联反应存在的杂质情况得以改善。合适的是，方案V所示的偶联反应中所用的 氨基呋喃可通过从其相应的盐释放待反应的游离碱形式的氨基呋喃来提供。因此，氨基呋 喃盐可在远离式I化合物合成的时间和地点制备，并根据需要来运输或储存以提供用于制 备式I的化合物的游离碱氨基呋喃前体。应理解方案V的步骤“a”可用任何的氨基呋喃盐 来进行，例如其中“R-阴离子_”是任何的一价离子部分，例如但不限于无机酸(例如H2S04、 H3P04、HBr和HC1)的阴离子和有机酸(例如但不限于马来酸、富马酸、苹果酸、磺酸、草酸、 酒石酸及其衍生物)的阴离子。然而，优选式2D化合物包含“R-阴离子-”，其中“R-阴离 子_”为与氨基呋喃的R-异构体优先形成盐的一价阴离子，例如但不限于一价的D-酒石酸 根离子。合适的是，在选定用与氨基呋喃的R-异构体优先形成盐的“R-阴离子_”来制备 盐时，可从异构体的混合物中沉淀可用于本发明方法的氨基呋喃盐，而不需要在形成盐之 前用复杂的步骤分离所需的异构体。因此，正如方案V的步骤“a”所示，氨基呋喃游离碱的2-甲基四氢呋喃溶液是通 过用强碱的水溶液处理相应盐的2-甲基四氢呋喃的悬浮液来提供。在与碱的水溶液反应 时，游离碱形式的氨基呋喃被释放并溶于其中前体盐所悬浮的2-甲基四氢呋喃中。随后通 过物理方法(例如分离和滗析)很容易从反应混合物中分离得到反应混合物的有机层。将 与氨基呋喃偶联的羟基氨基苯甲酰胺(2C)加入含氨基呋喃游离碱的2-甲基四氢呋喃溶液 中，并加热以开始偶联反应。反应可在0°C以上的温度下进行，优选温度至少为40°C、更优 选反应在温度约70°C下进行。在一些实施方案中，优选选择羟基氨基苯甲酰胺(式2C化合物)作为限量试剂。 在一些实施方案中，优选在消耗大部分限量试剂后，将等份的醇(正丙醇或异丙醇)加入反 应混合物中，随后蒸馏浓缩反应混合物。在一些实施方案中，优选进行加入醇与随后从反应 混合物中蒸馏挥发物的几个循环，直至反应混合物含有大量的所加入的醇，因此有利于通 过结晶从反应混合物中分离出式la的化合物产物。在一些实施方案中，当式la化合物的 R1为氢时，优选使用正丙醇；而当式la化合物的R1为丙异基取代基时，优选所述醇为异丙 醇。在此结束后，加入最后等份的选定的醇和少量乙酸以中和任何残留的碱，从而使产率最 大化。随后过滤混合物，用另外的醇稀释滤液并加热至至少70°C。将水作为抗溶剂加入热 的混合物中，同时维持所述温度。随后冷却混合物至约60°C，加入式la化合物的晶种并对 混合物进行控制冷却以有利于式la化合物的结晶。本发明业已发现在一些实施方案中，例如当式la化合物为式I化合物时，使接入 晶种的混合物的温度在常温和约50°C -约60°C的温度之间循环使得能够控制所形成晶体 的大小。为了用于进行以上方案V所示的合成，式2C的羟基氨基苯甲酰胺中间体化合物方 便地通过依照如下所示的方案VI将方酸二烷基酯(例如方酸二甲酯和方酸二乙酯、优选方 酸二甲酯)与化合物2B反应来制得。方案VI 方案VI阐述包括以下步骤的方法(a)通过将(R30)3CH(原甲酸三烷基酯)与方酸(2A)反应原位形成式2A1的方酸 二烷基酯，其中R3为6个或更少个碳原子的直链或支链烷基；和(b)将步骤“a”中制备的式2A1化合物与式2B化合物2_羟基-氨基-苯甲酰胺 的盐反应，其中[阴离子_]为如下定义的一价阴离子部分。意想不到的是，发明人发现方案VI中所示的偶联反应可通过方酸(化合物2A)与 原甲酸三烷基酯[(R30)3CH]的反应原位形成方酸二烷基酯来进行。优选原甲酸三烷基酯选 自原甲酸三甲酯和原甲酸三甲酯、更优选原甲酸三甲酯。在一些实施方案中，优选使用相 对于所用方酸的量而稍过量的原甲酸三烷基酯。在一些实施方案中，优选使用约1当量的 方酸和约2. 1当量的原甲酸三烷基酯。任选地，用少量的酸(优选三氟乙酸)催化提供式2A1的方酸二烷基酯的酯化反 应。在使用三氟乙酸催化原甲酸三甲酯和方酸之间的反应的本发明方法的一些实施方案 中，优选使用相对于所用原甲酸三甲酯的量为约摩尔的三氟乙酸。方酸是市售的物料，例如可购自Aldrich。发明人意想不到地发现，在制备中间体 化合物(2C)时，从方酸(2A)原位制备方酸二烷基酯(2A1)使得该方法能在不需要分离和 处理方酸二烷基酯的条件下进行。已知方酸二烷基酯为刺激物和皮肤致敏剂。通过原位产 生用于制备中间体2C的方酸二烷基酯，本方法消除了对处理方酸二烷基酯的需要，从而提 高了该方法的安全性和可扩缩性。式[(R30) 3CH]的任何原甲酸三烷基酯，其中R3为含6个或更少个碳原子的直链或 支链烷基，适用于进行如方案VI所示的方酸二烷基酯合成反应的步骤1，优选所述原甲酸 三烷基酯为原甲酸三乙酯(得到式2A1化合物的方酸二乙酯)或原甲酸三甲酯(得到式 2A1化合物的方酸二甲酯)，更优选反应用原甲酸三甲酯来进行。应理解的是，只要不背离 本发明反应的范围，还可用原位制备方酸二烷基酯的其它方法。在一些实施方案中，方案VI的步骤“a”(原位制备方酸二烷基酯)优选在使结构 为R30H的醇回流下进行，其中“-R3”经选择与原甲酸三烷基酯[(R30)3CH]中存在的烷基部分相同，所述烷基部分用于由方酸产生方酸二烷基酯。因此，例如，当制备方酸二乙酯(通 过与原甲酸三乙酯反应来制备)时，优选反应在乙醇中进行。当制备方酸二甲酯(通过与 原甲酸三甲酯反应来制备)时，优选反应在甲醇中进行。在一些实施方案中，优选通过在甲 醇中将方酸与原甲酸三甲酯反应制备方酸二甲酯。在一些实施方案中，在制备方酸二烷基 酯的回流阶段结束时，优选通过从反应混合物中蒸馏挥发物来浓缩反应混合物。在使用甲 醇作为反应溶剂的一些实施方案中，优选通过回流反应混合物直至其温度达到约70°C来浓 缩含原位制备的方酸二烷基酯的溶液，并优选蒸除挥发物并维持温度在约70°C，直至蒸馏 停止。在依照方案VI的步骤“a”得到方酸二烷基酯的醇溶液(优选方酸二甲酯的甲醇 溶液)后，该溶液可直接用于方案VI的步骤“b” (形成式2C的化合物)。在方案VI所示 方法的一些实施方案中，优选浓缩含步骤“a”中得到的方酸二烷基酯的醇溶液，随后将其用 于步骤“b”。在方案VI中所述方法的一些实施方案中，通过加入另外量的醇溶剂来稀释含 来自步骤“a”的方酸二烷基酯的经浓缩的醇溶液，随后将其用于所述方法的步骤“b”。在一 些实施方案中，优选通过加入另外等份的含方酸二烷基酯的浓缩溶液的相同醇，将步骤“a” 的方酸二烷基酯的浓缩溶液稀释至6倍体积，以准备进行方案VI的步骤“b”(形成式2C化 合物的偶联反应)。在一些实施方案中，优选偶联反应在温度低于约30°C下进行、更优选在 约[-10°C ]-约[+10°C ]下进行、更优选在约[_5°C ]-约[+5°C ]下进行。在方案VI中所述方法的一些实施方案中，步骤“b”如下进行在冷却方酸二烷基 酯的溶液后，将式2B的氨基羟基苯甲酰胺盐加入方酸二烷基酯的醇溶液中，加入量提供相 对于溶液中存在的苯甲酰胺盐约0.5当量-约1.0当量的苯甲酰胺盐，优选使用约0.7当 量的苯甲酰胺盐。在一些实施方案中，式2B的盐化合物优选为式2B1的盐酸盐化合物。 式2B1在一些实施方案中，优选用有机碱(例如但不限于吡啶、吡啶衍生物和叔胺(例如 但不限于三乙胺))介导偶联反应(方案VI，步骤“b”)。优选所述碱为叔胺、更优选其选自 二异丙基乙胺和三乙胺，更优选所述碱为三乙胺。当使用时，优选使用相对于所用的苯酰 胺盐的量至少约1当量的碱，优选约1. 8当量。在使用三乙胺介导偶联反应一些实施方案中，优选经过一段反应时间后加入三乙 胺、优选在反应期的约2/3时加入，同时保持反应混合物的温度在约[_5°C ]-约[+5°C ]。 在使用三乙胺的一些实施方案中，优选如下建立反应在反应期后，在反应混合物中接入 一定量的固体式2C化合物，以使晶体成核并生长，随后加入乙酸以确保残存的任何碱被中 和，从而使偶联产物的产率最大化。在使用时，优选加入相当于所加三乙胺摩尔量两倍量的 乙酸。在使用乙酸的一些实施方案中，在加入酸后，优选加热反应混合物，优选加热至至少 60°C、更优选约60°C-约70°C的温度，然后在受控阶段降低温度，优选首先降低至低于约 35°C的温度、更优选降低至约25°C -约35°C的温度，随后冷却反应混合物一段时间，优选冷 却至约[_5°C ]-约[+5°C ]的温度，以沉淀式2C的中间体化合物的晶体。
方案V(见上文)方法中所用的式2D的氨基呋喃盐化合物优选依据方案VII (见 下文)来制备。方案VII 方案VII利用4-取代的-5-甲基-2-丙酰基呋喃(2Dd)作为原料，其中R1为氢 或含1-约10个碳原子的取代基，所述取代基选自直链、支链和环状烷基部分和取代的直 链、支链和环状烷基部分。方案VII的方法包括在甲酸存在下用甲酰胺处理还原胺化式 (2Dd)化合物，以提供式(2Dc)的中间体化合物，通过将碱的水溶液加入反应混合物中原位 水解中间体(2Dc)，得到游离碱外消旋化合物(2Db)；以及用式H+[R-阴离子-]的酸处理使 盐形式的化合物2Db沉淀；其中“R-阴离子_”表示一价阴离子部分。优选的是，用于沉淀 2Db的酸包含“R-阴离子_”，后者是能够优先形成式2D化合物的R-异构体的盐的旋光阴 离子部分，因而能通过选择性沉淀式(2Da)化合物来拆分外消旋反应混合物。当R1为异丙 基取代基((CH3) 2CH-)时，式2Da化合物称为(R) 1_ (4-异丙基-5-甲基-呋喃_2_基)-丙 胺，在本文中为了方便也称为(R)_乙基-5-甲基-呋喃甲胺。根据之前所述，适用于拆分 含游离碱外消旋体(2Db)的反应混合物的“R-阴离子_”的实例包括但不限于酒石酸及其 衍生物。优选用于拆分反应混合物的酸溶于醇(优选甲醇或乙醇)中。发明人意想不到地发现，利用方案VII所述的方法，用旋光的“R-阴离子_”可使 外消旋溶液中存在的所需R-异构体的沉淀率超过80%，并得到具有超过约94%对映体过 量的光学纯度的沉淀物。在一些实施方案中，优选连同提供“ [R-阴离子_] ”的酸一起加入 辅助酸，以减少达到拆分目标化合物所需旋光酸的量并可增大沉淀固体的光学纯度。发明 人意想不到地发现，使用辅助酸可提供具有超过约99%对映体过量的旋光产物。在使用辅 助酸的一些实施方案中，所述辅助酸优选为HC1、马来酸、乙酸、甲酸、氯乙酸或三氟乙酸，更 优选所述辅助酸为三氟乙酸。在一些实施方案中，在进行方案VII的拆分步骤(其中将式2Db化合物的所需异 构体沉淀成盐)之前，任选用具有与式2Db化合物的非所需异构体优先形成不溶复合物的 离子的酸，来处理反应混合物，从而优先沉淀非所需异构体并增加溶液中所需异构体与非 所需异构体之比。应认识到的是，当在方案VII所示的拆分步骤之前进行上述步骤时，先过 滤反应混合物以除去含非所需异构体的固体，再用旋光酸处理以沉淀所需异构体。在不受 理论的束缚下，应认为多数情况下，在沉淀所需异构体之前沉淀非所需异构体将增加拆分
步骤中得到的产物的对映异构体纯度。优选式(2Dd)化合物中的R1为氢或异丙基(_CH(CH3)2)。当R1为氢时，式2Dd化 合物为2-甲基-5-丙酰基呋喃并且可市购。在一些实施方案中，当R1为氢时，优选拆分步 骤中所用的溶剂R3-0H为甲醇。在一些实施方案中，当R1为异丙基时，优选拆分步骤中所用 的溶剂R3-oh为乙醇。在一些实施方案中，优选用甲酰胺按如下步骤来进行提供式(2Da)氨基呋喃盐化 合物的方法首先将式(2Dd)的化合物溶解于甲酰胺中；并向其加入所需量的甲酸。在一些 实施方案中，优选的是，在加入甲酸之后，加热反应混合物至至少约100°C的温度、优选加热 至约140°C -约150°C的温度。在一些实施方案中，在还原胺化和水解后，优选从含式R3_0H的醇的反应混合物中 萃取出式(2Db)外消旋氨基呋喃粗品，并用所得的氨基呋喃粗品醇溶液进行拆分步骤“c”， 其中R3-为6个或更少个碳原子的直链或支链烷基。如以上所提及，对于方案I和方案Illa，式IV(i)化合物[3-氨基-2-羟基-苯 甲酰胺]的制备其及在合成式I化合物中的应用参见美国专利第7，071，342号(’342专 利)，参见例如第23栏，第3-30行。 式IV(i)然而，发明人发现式IV(i)化合物是不稳定的，使游离碱化合物的分离、储存和运 输十分困难。意想不到的是，发明人发现用酸处理式IV(i)化合物形成式2B的盐化合物 (方案VI)，例如式2B1化合物，式2B1会产生十分稳定的中间体化合物，所述化合物可在远方制备，然后分离、运输和储 存以备在一定时间和地点使用，这对于进行进一步的反应(例如正如方案VI中用式2B化 合物制备式la化合物所述的反应)是方便的。此外，对于方案VI，发明人发现当在苯甲酰 胺/方酸二烷基酯的偶联步骤中用式2B1苯甲酰胺盐代替式IV(i)化合物并且在叔胺碱 (例如三乙胺)存在下在极性溶剂中进行该反应时，产生式2C化合物的所述偶联反应更容 易进行。在一些实施方案中，以式IV (i) a化合物开始制备式2B化合物，
24 式IVa其中“X”选自氢和选自F、Cl、Br和I的卤素。尽管应理解的是式2B1的化合物可用许多不同的方式制备，但在本发明方法的一 些实施方案中，优选通过如方案III的步骤1所示还原式IV化合物来制备式IV(i)化合 物。式IV化合物的制备及其还原为式VI (i)的化合物已在’ 342专利中被描述，参见例如第 31-34栏，其在此引作参考。在一些实施方案中，优选用氢和Pd/C(分散在炭黑上的钯)氢 化催化剂来还原式IV的化合物。在一些实施方案中，优选还原溶解于含叔丁基甲基醚和乙 醇的混合溶剂(优选以1 1的体积比使用)的式IV化合物。在一些实施方案中，在还原 式IV的化合物后，优选收集含式VI (i)化合物的溶液、将其过滤，用酸的水溶液处理滤液， 得到式2B1化合物。在一些实施方案中，优选通过加入抗溶剂(优选庚烷)使其从反应混 合物中结晶来收集由此形成的式2B1化合物。在一些实施方案中，当沉淀化合物时，优选加 入式2B1的固体化合物以向溶液接入晶种并帮助沉淀。在一些实施方案中，“晶种”材料依 照’ 342专利中所述的步骤制备。在一些实施方案中，在依照本发明进行的方法中，在接入 或不接入晶种下，用较早处理批次中制备的材料来制备“晶种”材料。在一些实施方案中，优选从以下酸中选择与式VI (i)化合物反应的酸无机酸(例 如但不限于H2S04、H3P04、HBr和HC1)和有机酸(例如但不限于马来酸、富马酸、苹果酸、磺 酸、草酸、酒石酸及其衍生物)。在一些实施方案中，当选择盐酸时，其用作37N(浓盐酸)的 水溶液。在一些实施方案中，当酸选自对甲苯磺酸、草酸和酒石酸时，优选直接用固体酸处 理反应混合物。应理解沉淀盐形式的3-氨基-2-羟基-苯甲酰胺(式2B1的化合物)的 方法并不是关键性的，可用其它方法来沉淀盐并且可用其它酸来沉淀其相应的盐，这仍落 入本发明的范围之内。虽然应理解可使用其它的温度方案并且这些方案仍在本发明的范围之内，但方便 的是，式2B1化合物的形成可在常温下进行。因此，当用酸(例如盐酸)进行反应时，式IV(i)化合物可用于提供式2B1的氨 基-羟基苯甲酰胺盐化合物。在一些实施方案中，优选通过用浓HC1处理式IV(i)化合物 的甲基-叔丁基醚/乙醇溶液，来由式IV(i)化合物中制备式2B1化合物。在一些实施方 案中，优选通过加入庚烷抗溶剂从异丙醇/甲基-叔丁基醚溶液中沉淀盐的产物。应理解 的是，用相同方法制备的其它酸式盐也可用于方案III的反应中。合适的盐包括但不限于 草酸盐、对甲苯磺酸盐、一价酒石酸盐和酒石酸盐。以下的非限制性实施例是用于阐述本发明而非限制本发明。
实施例除非另外指定，否则所有的试剂均为市售的、食品级或药品级制品，并且照原样使用。实施例la-原位制备方酸二甲酯(2A2)并与化合物(2B)反应形成化合物(2Ca) 在装有热电偶、氮气入口和进料槽的50加仑玻璃反应器中装入9. 5kg的式2A 化合物。然后向反应器中装入65升无水甲醇(卡尔 费歇尔滴定法(Karl Fischer titration) “KF”表明含水<0. 1 ，随后装入20升原甲酸三甲酯和0. 2kg的三氟乙酸。 加热回流反应混合物并维持约1小时。在一个大气压下浓缩反应混合物，直至内部温度超 过70°C。维持反应混合物回流约四小时，随后调整温度至40°C-50°C。向反应器中装入26 升无水甲醇并调整反应混合物的温度至约20°C-30°C。向反应器中装入78升无水甲醇并调 整反应混合物的温度至约_5°C到5°C之间。向反应器中装入13. 0kg的式2B化合物。在4 小时内将11. 1kg三乙胺(TEA)装入反应器中，同时保持物料(batch)在-5°C到5°C之间的 温度。开始加入TEA后约1. 5小时，向反应混合物中接入130克的化合物2C。在加入TEA 完成后，在维持物料温度在_5°C到5°C之间下，搅拌反应混合物约30分钟。将12升乙酸装 入反应器中，同时维持物料温度在-5C到5°C之间。加热反应混合物至60°C -70°C的温度并 维持该温度范围约1小时。约1小时后，将温度调整至25°C _35°C的范围并维持该温度范 围约1小时，然后在约1小时内将温度重新调整至[_5°C ]-[+5°C ]的范围。过滤反应混合 物，并用65升甲醇洗涤滤饼。在真空干燥箱中干燥收集的固体约24小时并维持干燥箱的 温度在60°C-70°C。基于所用式2C化合物的量计算，产量(率)为14.5kg，约81%。'HNMR^C^S. 07 (1H, s) ；7. 56 (1H, d) ；7. 28 (1H, d) ；6. 99 (1H, t) ；4. 35 (3H, s)； 3. 10 (6H, s)实施例lb-从市售的方酸二甲酯(2A2)制备化合物(2Ca)将6. 3克的式2A1化合物(Aldrich，照原样使用)和5. 0克的式I化合物装入装 有热电偶、氮气入口和加料漏斗的250ml圆底烧瓶中。加入41ml无水甲醇(KF<0. 1%)。 调整物料的温度在_5°C到5°C之间。经5小时将4. 9ml (0. 98x)三乙胺(TEA)加入物料中， 同时维持原料的温度在_5°C到5°C之间。在加入TEA结束后，在[_5°C ]-[+5°C ]的温度下 搅拌物料约1小时。装入2. 8ml乙酸，同时维持物料温度为[_5°C ]-[+5°C ]。通过加入无 水甲醇将原料体积调整至63ml。加热回流物料并维持约15分钟。在约1小时内调整温度 在[_5°C ]_[+5°C ]。过滤所述物料，并用25ml甲醇洗涤滤饼。在60°C _70°C下在真空干燥 箱中干燥收集物料至少24小时。产量(率)为7.5g，88%。实施例Ic-从市售的方酸二甲酯(2A3)制备式(2Ca)化合物 将44. Okg式I化合物、225kg无水乙醇和41. 8kg式II化合物装入装有热电偶、 氮气入口和进料瓶的300加仑搪玻璃反应罐中。调整物料温度至0-10°C。在约1小时内， 将17. Ikg三乙胺(TEA)装入物料中并维持物料温度在0°C -10°C。在加入TEA结束后，在 O0C -10°C的温度下搅拌物料约3小时。在约3小时内将另外的8. 2kg三乙胺(TEA)装入物 料中，同时维持物料温度在0°C -10°C。在加入TEA结束后，在0°C -10°C的温度下搅拌物料 约3小时。将19升乙酸装入反应器中并维持物料温度在0-10°C。通过加入无水乙醇调整 物料体积至440升。加热回流物料并维持约15分钟。在2小时内调整温度为约0°C-10°C。 过滤物料并用220升含50%体积比乙醇的水洗涤滤饼。在50-60°C的真空干燥箱中干燥物 料至少12小时。产量(率)为52kg，88%。1HNMR(CD3CN) 7. 61 (1H，d) ；7. 28 (1H, d) ；6. 96 (1H, t) ；4. 69 (2H, q) ；3. 10 (6H, s)， 1. 44 (3H, t).实施例IIa-制备2-羟基-N,N-二甲基-3-「「2-「「1 (R)-(5-甲基呋喃基)丙 某1 1-3,4- 二氧代-1-环丁烯-1-某1氡某1苯甲酰胺一水合物(晶形4) 向含10. lg(2Dl) (1.06当量)的30ml水和40ml 2-甲基四氢呋喃的悬浮液中加入 6. 5ml 32%的苛性碱溶液。所得水层用pH试纸测试。若pH低于13，则另外加入少量的苛性 碱溶液。分离有机层并用20ml的2-甲基四氢呋喃萃取水层。将合并的有机层与10. Og (1. O 当量)的(2C)混合并在70°C下加热悬浮液5小时，直至残留的原料低于1.0%。加入正 丙醇(50ml)。在部分真空下通过蒸馏使反应混合物的体积减少至40ml (4X)，随后加入50ml 正丙醇。在部分真空下再一次将溶液体积减少至60ml。用正丙醇稀释混合物至90ml并加入0.3ml乙酸。随后过滤溶液。然后用正丙醇将滤液稀释至140ml并加热溶液至70°C。加 入水(125ml)并维持物料温度在70°C以上。将溶液冷却至62°C并加入200mg(0. 02X)的式 I化合物(形式4，先前制得)的晶种。在62°C下搅拌混合物2小时，随后在约5小时内将 其冷却至20°C。然后在30分钟内将悬浮液温热至55°C，随后在4小时内缓慢冷却至20°C。 重复加热和冷却的操作数次，使晶种生长至所需的颗粒大小。最后将悬浮液冷却至20°C后 过滤。将湿滤饼用80ml正丙醇和水(1 1)的溶剂混合液洗涤。在50°C下干燥滤饼12 小时或直至KF分析显示含水量低于4.7%，得到11.5g(85% )的白色针状物，熔点83°C。 XRD分析显示固体的晶形为形式4 一水合物。1H NMR(DMS0-D6) δ ,0.91 (t，3H，J = 7. 3)， 1. 84(m，1H)，1. 94(m，1H)，2· 25(s，3H)，2· 92(S，6H)，5· 13 (m，1Η)，6. 01 (d，1Η，J = 3. 1)， 6. 25 (d, 1H, J = 3. 1)，6. 85 (m, 2H)，7. 78 (d, 1H, J = 7. 3)，8. 65 (d, 1H, J = 8. 9)，9. 29 (br, 1H) ,9. 99 (br, 1H). 13C NMR(DMS0_D6) 10. 26，13. 32,27. 18,52. 78，106. 42，107. 52，119. 77， 120. 76，122. 18，124. 42，128. 64，143. 25，151. 31，152. 06，163. 41，168. 27，168. 52，180. 17， 183. 95，184. 71. C12H25N3O6 ( —水合物 415. 4)的分析计算值为:C,60. 71 ；H, 6. 07 ；N, 10. 11. 实测值为:C, 60. 65 ；H, 5. 93 ；N, 9. 91。 实施例IIb-制备2-羟基-N,N-二甲基-3-「「2-「「1 (R)-(5-甲基呋喃基)丙 某1 1-3,4- 二氧代-1-环丁烯-1-某1氡某1苯甲酰胺一水合物(晶形4)根据实施例IIa所用相同方法，用碱处理40. 2kg 2D1制得2Dla，随后将其与 39.8kg 2Cb (先前由方酸二乙酯制得)反应，得到43. 8kg (81% )的标题化合物。实施例III-制备2-羟基-N, N-二甲基-3-氨基-苯甲酰胺盐(2B1)以下为依照以下的方案V制备3-氨基-2-羟基_苯甲酰胺的盐酸盐、草酸盐、对 甲苯磺酸盐和酒石酸盐的四个实施例。方案V 实施例IIIa-制备化合物2B (3_氨基_2_羟基苯甲酰胺的盐酸盐(化合物
ανα)))向含10g(34. 6mmol) (IV)的21ml的甲基叔丁基醚和49ml乙醇混合物悬浮液加 入13. 7ml含乙醇钾(KOEt) (24% )的乙醇，随后加入0. 8g的5% Pd/C(50%水分)。然后 在120-150psi的氢气压力下搅拌混合物约6小时。反应结束后，通过硅藻土垫过滤物料 并用80ml的甲基叔丁基醚和乙醇(1 1)的溶剂混合物洗涤滤饼。滤液用3.7ml浓HCl 溶液处理。然后减压浓缩物料至约50ml。加入异丙醇(IOOml)并将所得溶液在真空下浓 缩至约40ml。加入甲基叔丁基醚(50ml)，随后缓慢加入IlOml庚烷。最后，冷却混合物至 0°C。通过过滤收集固体并用20ml甲基叔丁基醚/乙醇(1 1)的溶剂混合液洗涤滤饼。 在60°C的真空干燥箱中干燥滤饼10小时，得到7. 24g(96% )式2B化合物的灰白色固体。 1H NMR(DMS0-D6) :7. 50 (d，1H)，6. 96 (dd，1H)，7. 17 (d，1H)，2. 9 (br，6H)，10. 2 (br，4H)，13C NMR(DMS0-D6) :147· 7，121. 4，125. 9，120. 6，128. 5，127. 1，167. 8.实施例IIIb-制备3-氨基-2-苯甲酰胺草酸盐(2Β2)制备实施例1中按照用于制备盐酸盐(2Β)的所述方法，在相同条件下将 IOg(34. 6mmol)的化合物(IV)氢化，并将过滤后的溶液用3. 3g草酸处理。按照如上所述 的相同方法得到 8. 5g(90% )的灰白色固体。1H NMR(DMS0-D6) :6. 45 (m，2H)，6. 17 (dd，1H)， 2. 70(s，6H). 5. 5(很宽，4H)。实施例IIIc-制备3-氨基-2-羟基-苯甲酰胺对甲苯磺酸盐(2Β3)按照制备实施例1中用于制备其盐酸盐(2Β)所述方法，通过以下步骤制备式2Β3 的化合物在相同条件下将IOg化合物(IV)氢化，并将滤液用7.9g(41. lmmol)对甲苯磺 酸一水合物处理。将所得混合物如上浓缩，加入庚烷后，在室温下搅拌混合物过夜，得到 11. 4g(94 % )的灰白色固体。1H NMR(DMS0-D6) :7. 49 (d，2H)，7. 29 (d，1H)，7. 15 (m，3H)， 6. 93 (dd, 1H)，2. 90 (s,6H)，2. 31 (s，3H)。实施例IIId-制备3-氨基-2-羟基-苯基酰胺酒石酸盐
按照制备实施例1中用于制备盐酸盐(2B)的所述方法，通过以下步骤制备式 2B4的化合物在相同条件下将IOg的化合物(IV)氢化，并用5. 47g(36. 5mmol)酒石酸 处理滤液。按照如527123-PS制备中所述的相同方法得到9. lg(80%)的灰白色固体。 1H NMR(DMS0-D6) 8. 5 (br, 3H), 6. 6 (dd, 2H), 6. 38 (d, 1H) ,4. 26 (s，2H)，3. 6 (b，2H)，2. 96 (s, 6H).


实施例IV-制备氨基-呋喃盐中间体(2Da) 以下为制备式2Da的各种盐化合物的三个实施例。
实施例IVa-制各α-(R)-乙某-5-甲某_2_甲胺D-酒石酸盐(2Dal)
2-甲基-5-丙跃基呋喃 CeHi 0O2 原子质量138.07 分子量138.16
H2NCHO, HCO2H 145*C,12 小时
HN-Ah
中间体酰胺
C9H13NO2 原子质量167.09 分子量167.21
1)舍25%重量比NaOH的水’
70°C，10小时.有效搅拌 -^
2)用10%重量比的NaCl水溶液洗涤两次
NH2
外消旋胺 C8Hi3NO 原子质量139.10 分子量139.19
D-酒石酸，MeOH,水
50 6(VC随后在2小时内10-30 在25°C下向搅拌中的IOOg 2-甲基-5-丙酰基呋喃(1. O当量，0. 724mol)和115mL 甲酰胺(2. 90mol,4. O当量)溶液中加入30. OmL甲酸(0. 796mol, 1. 1当量)。观察到少量放 热。在1小时内将所得溶液加热至140-150°C，维持该温度12小时，在1小时内然后冷却至 20-30 V。向搅拌中的粗制中间体酰胺产物的溶液中加入64ImL 25 %重量比的NaOH水溶液 (5. 07mol Na0H，7.0当量)。观察到放热。剧烈搅拌非均质溶液得到勻质的混合物。在30 分钟内将溶液加热至65-70°C，维持该温度10小时，然后在1小时内冷却至20-30°C。分离 各相，排出水层，随后用10% NaCl水溶液(IOOmL)洗涤粗制的外消旋胺的有机层两次。将 粗制的外消旋胺加入到350 mL甲醇和28mL水中。将溶液加热至50_60°C，并在30分钟内 向其加入含73. 5g D-酒石酸(0. 502mol，1.0当量)的2IOmL甲醇和14mL水溶液。在60°C 下维持该反应15分钟，在2小时内然后冷却至15-35°C。随后真空过滤悬浮液并用70ml 甲醇洗涤两次。在50-60°C的真空干燥箱中干燥湿滤饼至少8小时，得到60. Ig(28. 7%产 率，99%对映体过量)的白色晶状固体；熔点=191-194°C ； 1H NMR(DMS0-D6) δ 0. 81 (t, 3H, J = 7. 4Hz)，1. 79-1. 95 (m, 2H)，2. 26 (s, 3H)，3. 99 (s, 2H)，4. 18 (dd, 1H，J = 8. 9，5. 7Hz)， 6. 07 (dd, 1H,J = 3. 1,1. IHz)，6. 38 (d，1H，J = 3. 1Hz)，和 8. 16 (brs, 6H). 13C NMR(DMS0_D6) 10. 31，13. 63,25. 46,49. 40,72. 31，107. 03，109. 98，149. 46，152. 01，175. Olppm.实施例IVa-制各D-酒石酸α-(R)-乙某_5_甲某甲胺(2Dal)的各诜 方法 在25°C下向搅拌中的60g 2-甲基-5-丙酰基呋喃(1. O当量，0. 434mol)和69mL 甲酰胺(1. 74mol，4. O当量)溶液中加入16. 4mL甲酸(0. 434mol，1. O当量)。在1小时 内将所得溶液加热至140-150°C，维持该温度16小时，然后在1小时内冷却至20-30°C。 向搅拌中的粗制中间体酰胺产物的溶液中加入377mL 25%重量比NaOH水溶液(2. 89mol Na0H，7.0当量)。剧烈搅拌非均质的溶液以得到勻质的混合物。在30分钟内将溶液加热 至80-90°C，维持该温度6小时，随后在1小时内冷却至20-30°C。分离各相，排出水层。在 真空(20-25mmHg)下蒸馏粗制的外消旋胺，得到50. Ig(82%产率)的淡黄色油状物，沸点 =60-650C (40-45mmHg) ；1HNMR(DMS0_D6) δ 0. 84 (3Η, t, J = 7. 4Hz)，1. 49-1. 58 (1H, m)，
1.61-1. 71 (1H, m)，1. 61 (2H, brs)，2. 21 (3H, s)，3. 63 (1H, t, J = 6. 54Hz)，5. 93 (1H, dd, J =
2.98,1. OOHz) ,6. 00 (1H, d, J = 1. OHz) ； 13CWR(DMS0_D6) :10· 6，13. 6，29. 7，51. 1，105. 2， 106. 1，149. 8，158. 5ppm。在30分钟内向含外消旋胺的250mL甲醇溶液中加入含50. 5g D-酒 石酸(336. 5mmole)的150mL甲醇溶液。将溶液加热至40_50°C并维持该温度20分钟。在2 小时内将反应缓慢冷却至0-10°C。随后真空过滤悬浮液并用甲醇(IOOmL)洗涤。在50-60°C 的真空干燥箱中将湿滤饼干燥至少8小时，得到44. Ig(从外消旋胺中得到42. 3%，94%对 映体过量)的白色晶状固体；表征如上。实施例IVa-用辅助酸拆分制备D-酒石酸α -(R)-乙基_5_甲基呋喃甲胺 (2Dal) 向含外消旋胺(5. Og, 35. 9毫摩尔，如上所述制备)的甲醇(25mL)和水(1. 8mL) 溶液中加入酸(0.5当量，18. O毫摩尔，参见下表)。将溶液温热至60°C。在10分钟内逐滴 加入含D-酒石酸(3. 23g，21. 6毫摩尔，0.6当量)的甲醇(15mL)溶液。维持反应在60°C 持续20分钟，在90分钟内冷却至25°C，用少量的产物作为晶种接入。待产物沉淀后，在30 分钟内将悬浮液冷却至0-10°C，维持30分钟，随后真空过滤并用甲醇(IOmL)洗涤。在真空 实施例V-制备2-羟基-N，N-二甲基-3-[[2_[[l(R)-[5-甲基_4-(1_甲基乙 基)-2_呋喃]丙基]_氨基]_3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]氨基]-苯甲酰胺(式II 的化合物)以下为按照以下方案制备式II的化合物的两个实施例 实施例Va利用甲基-THF方案分离终产物，实施例Vb利用异丙醇方案分离终产 物。实施例Va步骤1 (4-异丙基-5-甲基-2-呋喃基)丙烷酮(206)在氮气下，在0_30°C下将2-甲基-5-丙酰基呋喃(100g，0. 72摩尔)逐滴加入氯化铝(131g，0.96摩尔)中。室温下将所得悬浮液再搅拌30分钟并随后冷却至0-5°C。 在0-10°C下1小时内逐滴加入异丙基氯(76g，0. 96摩尔)，搅拌混合物直至实现完全转化 (HPLC)。将混合物在2L冰水混合物上水解。通过加入氢氧化钠溶液(60mL)将pH调整至 1，并用500mL TBME萃取产物。分离水层并再用200mL TBME萃取。合并的有机层用500mL 盐水洗涤并蒸发至最小体积。产量(率)132.5g(102%)的黄褐色液体。分析(HPLC=YMC Pack Pro C18150x4. 6mm, 5 μ m ；220nm ；在 23 分钟内 ACN/0. 05% TFA 水/0. 05% TFA 20 80-95 5) :60%面积纯度(pure by area), RT 17. 2 分钟。步骤2 :「1-(4-异丙基-5-甲基-2-呋喃基)丙基]胺(207)在氮气下，将粗制的1-(4-异丙基-5-甲基-2-呋喃基)丙烷-1-酮(IOOg)、甲酰 胺(100g，2. 22摩尔)和甲酸(28. 7g，0. 61摩尔)的混合物加热至140°C持续约两天，直至 实现完全转化为中间体N-(1-(4-异丙基-5-甲基呋喃-2-基)丙基)甲酰胺。将混合物冷 却至20-25°C并用400mL甲醇和400mL 二异丙醚稀释。加入氢氧化钠水溶液(1. 2kg，水中 含25%)，并将混合物加热回流(55-60°C)持续约1天，直至实现完全转化为[1-(4_异丙 基-5-甲基-2-呋喃基)丙基]胺。将混合物冷却至20-25°C并分离各相。有机层用400mL 盐水(水中含5%)洗涤。合并的水层用200mL 二异丙醚反萃取。合并的有机层蒸发至最 小体积。产量94.6g(从2-甲基-5-丙酰基呋喃得到45%绝对值(绝对产率))的黄褐色 液体。分析(HPLC=YMC Pack Pro C 18150x4. 6mm，5 μ m ;220nm ；在23 分钟内 ACN/0. 05% TFA 水/0.05% TFA 20 80-95 5) :48. 5%相对于标准品的纯度，RT 9. 2 分钟。步骤3 (R)-1-(4-异丙基_5_甲基呋喃_2_基)丙烷胺(2S，3S) _2，3_ 二羟 基琥珀酸盐(208)在氮气下，在60°C下将粗制的[1-(4_异丙基-5-甲基_2_呋喃基)丙基]胺(51g， 有效浓度135毫摩尔)溶解于204mL无水乙醇中。在55°C下加入20%的含D_(_)_酒石酸 (20. 3g，135毫摩尔)的102mL乙醇/水(15 1)混合物溶液。向溶液中接入晶种。在10 分钟内加入剩余的酒石酸溶液。将悬浮液冷却至20°C，并在室温下搅拌过夜。滤出盐并用无 水乙醇洗涤，直至得到无色母液。在50°C下真空干燥产物至恒重。产量(率)16.9g(38% 绝对值)的白色晶体。分析(HPLC=YMC Pack Pro C18150x4. 6mm, 5 μ m ；220nm ；在 25 分钟内 ACN :0· OlM KH2PO4PH = 2. 5 (H3PO4) 15 85-80 20) :95. 8%面积纯度，RT 8. 8 分钟。光学纯度(HPLC=Chiralcel OD-R 250x4. 6mm ；226nm ；ACN 0. 5M NaClO4 40 60) :dr 98:2，RT 12. 6分钟(R)，16. 3分钟(S)。其中“dr”表示非对映体比。步骤4 :2_羟基-3-「(2-IT (IR)(4_异丙基甲基_2_呋喃基)丙基]氨 基} -3，4- 二氧代环丁 -1-烯-1-基)氨基]-N, N- 二甲基苯甲酰胺(化合物II)在氮气下，在20-25°C下将(R) (4_异丙基_5_甲基呋喃_2_基)丙烷胺 (2S，3S) -2，3- 二羟基-琥珀酸盐(208) (2. 0g, 6mmol)悬浮于6ml水和8mL 2-甲基四氢呋 喃(MeTHF)中。逐滴加入1.3mL氢氧化钠水溶液(30%)并在5分钟后分离有机层。水层用 4mL MeTHF萃取。将合并的有机层加入(209B) (1. 74g，5. 7mmol)中并加入4mLMeTHF。将混合 物加热至65°C持续4. 5小时，然后冷却至20-25°C。在20-25°C下16小时后，将产物结晶并 通过过滤分离。用MeTHF洗涤产物并在50°C下真空干燥至恒重。产量(率)1.25g(47%)的灰白色固体。分析(NMR) :95%纯度。若在实施例IV的步骤4中用化合物(209A)代替化合物(209B)，则用相同方法也 得到化合物(II)。实施例Vb 步骤11-(4-异丙基-5-甲基-2-呋喃基)丙烷酮(206)在氮气下，在0_35°C下将2-甲基_5_丙酰基呋喃(120g，0. 87摩尔)逐滴加入含 氯化铝(158g，1.18摩尔)的二氯甲烷(60mL)中。在室温下再搅拌所得溶液30分钟并随 后冷却至0-5°C。在0-10°C下在1小时内逐滴加入异丙基氯(96g，1. 21摩尔)并0_5°C下 搅拌混合物直至实现完全转化。将混合物在2L冰水混合物上水解并加入TBME(480mL)。通 过加入30%氢氧化钠溶液(50mL)将pH调整至1并分离各相。水层用240mL TBME反萃取。 将合并的有机层用300mL盐水洗涤两次并蒸发至最小体积。产量(率)168g(107% )的 黄褐色液体。分析(HPLC:YMCJ，sphere 0DS_H80150x4· 6mm，4 μ m ;220nm ；在 15 分钟内 ACN/0. OlM KH2PO4PH 2. 5 (H3PO4) 55 45 至 80 20) 55% 面积纯度，RT 6. 6 分钟.步骤2「1-(4_异丙基-5-甲基_2_呋喃基)丙基]胺(207)在氮气下，将粗制的1-(4_异丙基-5-甲基-2-呋喃基)丙烷酮(206) (164g)、 甲酰胺(158g，3.5摩尔)和甲酸(46g，0.98摩尔)加热至140°C持续约两天，直至实现完 全转化为中间体N-(1-(4-异丙基-5-甲基呋喃-2-基)丙基)甲酰胺。将混合物冷却至 20-25°C并用624mL甲醇和624mL 二异丙醚稀释。加入氢氧化钠的水溶液(1. 9kg，水中含 25% )并加热回流混合物(55-60°C )约一天，直至实现完全转化为[1-(4_异丙基-5-甲 基-2-呋喃基)丙基]胺(207)。将混合物冷却至20-25°C并分离各相。用624mL盐水(水 中含5%)洗涤有机层。用312mL 二异丙醚反萃取合并的水层。将合并的有机层蒸发至最 小体积。产量(率)149g(从2-甲基-5-丙酰基呋喃得到37%绝对值)的褐色液体。分析(HPLC=YMC Pack Pro C18150x4. 6mm, 5 μ m ；220nm ；在 25 分钟内 ACN/0. OlM KH2PO4PH 2. 5 (H3PO4) 15 85-80 20) :56%面积纯度，RT 8. 7 分钟.步骤3 (R)-I-(4-异丙基-5-甲基呋喃_2_基)丙烷胺(2S，3S) _2，3_ 二羟基 琥珀酸盐(208)在氮气下，在40°C下将粗制的[1-(4_异丙基-5-甲基_2_呋喃基)丙基]胺(207) (151g，有效浓度0. 35mol)溶解于440mL乙醇中。在40°C下加入55%的含D-(-)-酒石酸 (60. 6g，0. 40mol)的337mL乙醇溶液。向溶液中接入晶种并缓慢加入剩余的酒石酸溶液。 将悬浮液冷却至20°C并在室温下再搅拌2小时。滤出盐并用乙醇洗涤至得到无色产物。在 40-50°C下真空干燥产物至恒重。产量(率)50g(42%绝对值)的白色晶体。分析(HPLC=YMC Pack Pro C18150x4. 6mm, 5 μ m ；220nm ；25 分钟之内 ACN 0. OlM KH2PO4PH = 2. 5 (H3PO4) 15 85 至80 20) :96. 5%面积纯度，RT 8. 6 分钟。光学纯度(HPLC Chiralcel 0D-R250x4. 6mm ；226nm ；ACN 0. 5M NaClO4 40 60) :dr 98:2 R:S，RT11.4分钟 (R) ,14.8 分钟(S)步骤42-羟基-3- [ (2- {[ (IR) (4_异丙基_5_甲基_2_呋喃基)丙基]氨基} _3， 4- 二氧代环丁 -1-烯-1-基)胺]_N，N- 二甲基苯甲酰胺(化合物II)在氮气下，在20-25°C下将(R)-I-(4-异丙基-5-甲基呋喃-2-基)丙烷胺(2S，3S)-2，3-二羟基-琥珀酸盐(208) (60g，0. 18mmol)悬浮于 180mL水和 240mL 2-甲基四 氢呋喃(MeTHF)中。逐滴加入51g氢氧化钠的水溶液(30% )并分离有机层。水层用120mL MeTHF反萃取。合并的有机层加入至(209B) (51.8g，有效浓度0. 17mol)中并将混合物加 热至651持续4.5小时。在完全转化后，将所得混合物蒸发至体积为约175mL。向浓缩的 反应混合物中加入2-丙醇(450mL)并将混合物浓缩至约250mL。加入另外的IOOmL 2-丙 醇并再次除去。过滤混合物并用ISOmL热的2-丙醇洗涤。在40°C下加入水(5mL)和晶种 (0. 5g)，随后逐滴加入水(25mL)和2-丙醇(50mL)的混合液。在40°C下再加入450mL水并 将悬浮液冷却至20-25°C。滤出产物并每次用IOOmL水/2-丙醇(1 1)的混合液洗涤4 次。在35-40°C下真空干燥产物至恒重。产量(率)67.6g的一水合物(83%绝对值)。分析(HPLC=YMC Pack Pro C18150x4. 6mm, 5 μ m ；220nm ；在 10 分钟内 ACN :0· OlM KH2PO4PH =2.5 (H3PO4) 20 80 至 70 30) :96. 3 % 面积纯度，RT 12. 5 分钟。光学纯度 (HPLC =Astec, Cyclobond I2000RN, 250x4. 6mm, 5 μ m ；293nm) :dr 99:1 R:S, RT 12. 9 分钟 (R)，10. 9 分钟(S)1H-Nmr(Cdci3JOOmHz) 7. 65 (d, 1H, Ph) ,6. 75 (d，1H, Ph) ,6. 65 (dd, 1H, Ph)， 6. 03 (s，1H, fur)，5. 1 (m, 1H, CHEt)，3. 00 (s,6H, NMe2)，2. 6 (sept, 1H, iPr)，2. 07 (s, 3H, Me)， 1. 8 (m, 2H, Et)，1. 02 (d, 6H, iPr)，0. 85 (t, 3H, Et) ppm.本发明的以上说明旨在阐述非限制。本领域技术人员可想到本文所述实施方案的 各种改变或修改。在不背离本发明的范围或精神下可作出这些改变。
权利要求
一种用于制备式A化合物的方法，式A所述方法包括a)通过将(R3 O )3 CH与方酸反应原位形成式A1的方酸二烷基酯，式A1式A1中R3选自至多10个碳原子的直链、支链和环状烷基；b)将式B的氨基 羟基 苯甲酰胺化合物式B式B中[阴离子 ]是一价阴离子部分，与步骤“a”的方酸二烷基酯反应形成式C化合物，式C式C中R3定义如上；(c)将步骤“b”中形成的化合物2C与原位形成的式D1的游离碱氨基呋喃化合物反应以提供式A化合物，式D1式D1中R2为H或含有1 约10个碳原子取代基，所述取代基选自直链、支链或环状烷基部分和取代的直链、支链和环状烷基部分；和(d)任选通过以下步骤沉淀式A化合物；(i)蒸馏浓缩步骤“c”中形成的反应混合物随后加入等份的醇的连续循环；(ii)将等份的步骤“d(i)”中所用的醇和乙酸加入步骤“i”中形成的浓缩物中；(iii)加热步骤“ii”中形成的溶液；(iv)将等份的水和晶种加入步骤“iii”的热溶液中；(v)循环步骤“iv”中制备的接入晶种的溶液的温度，直至形成具有所需大小的式A化合物的晶体；和(vi)任选从步骤“v”中制得的混合物中分离出晶体。FPA00001049165400011.tif,FPA00001049165400012.tif,FPA00001049165400013.tif,FPA00001049165400014.tif,FPA00001049165400021.tif
2.权利要求1的方法，其中R2为H或异丙基；加入三乙胺以进行步骤“b”;并且当进行 任选的步骤“d”时，步骤“d(i)，，中所用的醇为异丙醇或正丙醇。
3.权利要求2的方法，其中步骤“a”中形成的方酸二烷基酯中的“铲-”为H3C-或 H3C-(H2)C-,并且所述方酸二烷基酯通过在式R3OH的醇中将式Q的方酸 式Q与式(R3O)3-CH的原甲酸三烷基酯反应形成，其中当方酸二烷基酯为方酸二甲酯时，醇 和原甲酸三烷基酯两者中的“R3-”为[H3C-]；而当方酸二烷基酯为方酸二乙酯时，醇和原甲 酸三烷基酯两者中的“R3-”为[H3C- (H2) C-]。
4.权利要求3的方法，其中所述反应在三氟乙酸存在下进行。
5.权利要求4的方法，其中在形成式C化合物后，所述方法包括以下另外的步骤通过 用乙酸加热反应混合物分离出式C化合物；冷却所述反应混合物使式C化合物沉淀；以及 通过过滤收集沉淀物。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中将式B化合物与方酸二烷基酯反应的步骤“b” 在约-5°C -约+5°C的温度下进行，并且在部分反应期中将三乙胺加入反应混合物中来进 行。
7.权利要求6的方法，其中“R3-”是[-CH3]；在步骤“a”中原位制备方酸二甲酯是在回 流甲醇下进行；并且步骤“a”所提供的反应混合物在与式B化合物反应之前经过浓缩。
8.权利要求6的方法，其中在步骤“b”中，向含有式C化合物的反应混合物中接入固体 形式的式C化合物，以从所述反应混合物中沉淀该化合物。
9.权利要求8的方法，其中对步骤“b”中制得的反应混合物进行如下处理用乙酸加 热所述反应混合物，随后冷却反应混合物以沉淀式C固体化合物。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中任选的步骤“d”通过如下步骤进行加入等份 的正丙醇；通过蒸馏浓缩反应混合物；加入第二等份的正丙醇；通过蒸馏第二次浓缩反应 混合物；加入第三等份的正丙醇和乙酸；过滤反应混合物；加入另外的正丙醇并加热混合 物；随后加入水；向混合物中接入式I化合物的晶体以及冷却混合物。
11.权利要求10的方法，其中任选的步骤“d”如下进行将经过滤的正丙醇/乙酸混 合物的温度在室温与约55°C -约70°C的温度之间循环，直至形成所需大小的晶体。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中形成式Dl的游离碱氨基呋喃化合物的步骤 “C”通过将碱的水溶液与式D化合物反应来进行，R-阴离子·式D式D中[R-阴离子_]为一价阴离子，R2为氢或烷基取代基，所述烷基取代基选自具有 1-约10个碳原子的直链、支链和环状烷基部分和取代的直链、支链和环状烷基部分。
13.权利要求12的方法，其中用于制备式Dl化合物的碱为氢氧化钠；式D化合物中的 [R-阴离子_]是能优先形成式2D化合物的R-异构体的盐的旋光一价阴离子部分；并且反 应在含2-甲基-四氢呋喃的溶剂中进行，2D式2D中R2为氢或异丙基。
14.用于制备化合物(2C)的方法，式2C所述方法包括(a)通过将(R3O)3CH与方酸反应原位形成式Al的方酸二烷基酯，R3OOR3式Al式Al中[R3-]为乙基或甲基；和(b)将步骤“a”中形成的方酸二烷基酯与式2B的氨基羟基苯甲酰胺盐化合物反应，以 形成式2C化合物，式2B其中“阴离子”为一价阴离子部分。
15.权利要求14的方法，其中反应步骤“a”在三氟乙酸存在下在回流甲醇中进行。
16.权利要求15的方法，其中所述方法进一步包括将乙酸加入反应混合物中并将其 加热一段时间，随后在混合物中接入一定量的固体式2Ca化合物，并冷却接入晶种的混合 物以沉淀式2Ca化合物。
17.一种用于制备式2Da的盐化合物的方法，式2Da 所述方法包括(a)在甲酸存在下，通过用甲酰胺处理还原胺化式(2Dd)化合物以提供式(2Dc)化合物，式2Dd 其中R1为氢或含1-约10个碳原子的取代基，所述取代基选自直链、支链和环状烷基 部分和取代的直链、支链和环状烷基部分； (b)用碱的水溶液处理使化合物(2Dc)水解，得到游离碱外消旋化合物(2Db)， 其中R1定义如上；和(c)在式R3OH的醇和任选的辅助酸存在下，通过用式H+[R-阴离子_]的酸处理来拆分 步骤“b”中制得的游离碱外消旋体(2Db)，得到式2Da的盐化合物，其中R1定义如上，“R-阴 离子”是能优先形成式2D化合物的R-异构体的盐的旋光一价阴离子部分，和R3为具有1-6 个碳原子的直链、支链和环状烷基取代基。
18.权利要求17的方法，其中步骤“a”中所用的式2Dd化合物为4-异丙基-5-甲基-2-丙酰基呋喃或5-甲基-2-丙酰基呋喃。
19.权利要求17的方法，其中R1为氢或异丙基；和[R-阴离子_]为D-酒石酸根的一 价阴离子或D-酒石酸根衍生物的一价阴离子。
20.权利要求17或19的方法，所述方法包括在拆分步骤“C”之前的另外的步骤用优 先沉淀式2D化合物的S-异构体盐的酸处理步骤“b”中制得的游离碱外消旋体，随后过滤， 由此增大滤液中式2D化合物的R-异构体与S-异构体之比。
21.权利要求17-20中任一项的方法，其中步骤“C”中式H+[R-阴离子_]的酸为D-酒 石酸。
22.权利要求17-20中任一项的方法，其中步骤“C”包含辅助酸，其为HC1、丙二酸、乙 酸、甲酸、氯乙酸或三氟乙酸。
23.一种用于制备式2B1化合物的方法， 其中“阴离子”为一价阴离子部分， 所述方法包括(a)将式VI⑴化合物3-氨基-2-羟基-N，N- 二甲基-苯甲酰胺 与式H+阴离子_的酸反应形成式2B1的化合物，其中“阴离子”为一价阴离子部分； (b)任选沉淀式2B1的化合物并收集沉淀物。
24.权利要求23的方法，其中形成式2B的盐化合物的步骤“a”在含甲基叔丁基醚 (MTBE)和乙醇的混合溶剂中进行，并且所述酸为H2S04、H3PO4, HBr, HCl、马来酸、富马酸、苹 果酸、磺酸、草酸、酒石酸或酒石酸的衍生物。
25.权利要求22或23的方法，其中所述酸为HCl(因此“阴离子_”为Cl_)、对甲苯磺酸 (因此“阴离子_”为对甲苯磺酸根)、草酸(因此“阴离子_”为对草酸根)或酒石酸(因此 “阴离子”，为(H0-C (0) - (HOCH) 2C (0) -0_)。
26.式2B1的化合物， 其中“阴离子_”为-
27.式D的化合物， 式D式D中[R-阴离子_]为一价阴离子，R2为氢或具有1-约10个碳原子的烷基取代基， 并且所述取代基为直链、支链和环状烷基部分或取代的直链、取代的支链或取代的环状烷 基部分。
全文摘要
本申请公开了用于制备式(A)的1，2-取代的3，4-二氧代-1-环丁烯化合物的新方法以及可用于其合成的中间体，所述化合物具有例如治疗CXC趋化因子介导的疾病的效用。式A
文档编号C07C233/65GK101932553SQ200880106195
公开日2010年12月29日 申请日期2008年7月1日 优先权日2007年7月3日
发明者A·S·金-米德, F·B·京特, G·维尔纳, J·L·温特斯, J·殷, K·S·马修斯, M·T·莫斯特, S·张, T·L·麦卡利斯特, X·付 申请人:先灵公司