四环吲哚衍生物及其用于治疗或预防病毒感染的制作方法

专利名称：四环吲哚衍生物及其用于治疗或预防病毒感染的制作方法
技术领域：
本发明涉及四环吲哚衍生物，包含至少一种四环吲哚衍生物的组合物，和使用四 环吲哚衍生物用于治疗或防止患者的病毒感染或病毒相关病症的方法。
背景技术：
HCV是一种(+)-义单链RNA病毒，已被认为是非A，非B肝炎(NANBH)的主要病因 齐IJ。NANBH不同于其他类型病毒诱导的肝疾病，如A型肝炎病毒(HAV)，B型肝炎病毒(HBV)， δ型肝炎病毒(HDV)，以及其他形式的肝疾病如酒精中毒和原发性肝硬化。C型肝炎病毒是黄病毒科中的肝病毒属的一员。它是非Α，非B病毒肝炎的主要病 因剂和是输血有关的肝炎的主要原因，且造成全世界显著比例的肝炎病例。尽管急性HCV 感染通常是无症状的，几乎80%的病例会变成慢性肝炎。约60%的患者会发展肝疾病，伴 随各种临床结果，范围从无症状携带者态至慢性活性肝炎和肝肝硬化(发生在约20%的患 者中)，这与肝蜂窝癌的发展强烈相关(发生在约1-5%的患者中)。世界卫生组织估计1 亿7千万人被HCV慢性感染，其中估计4百万人住在美国。HCV已被牵连在肝硬化和肝细胞性肝癌的诱发中。患有HCV感染的病人的预后仍 不好，因为HCV感染比其他形式的肝炎更难以治疗。目前数据显示，患有肝硬化的病人的 四年存活率低于50%，且被诊断有局部可切除的肝细胞性肝癌的病人的五年存活率低于 30%。被诊断有局部可切除的肝细胞性肝癌的病人活得更差，五年存活率低于1%。HCV是一种包膜RNA病毒，包含单链正意义RNA基因组，约9. 5kb长度。RNA基因 组包含341个核苷酸的5'-非转译区域(5' NTR)，对3，010至3，040个氨基酸的单一多 肽编码的大开放解读码组(ORF)，和具有约230个核苷酸的可变长度的3'-非转译区域 (3' -NTR)。HCV在氨基酸顺序和基因组构成上类似于黄病毒和瘟病毒，和因此HCV被划分 为黄病毒的第三种类。5' NTR是病毒基因组中最保守的区域之一，包含在引发病毒聚蛋白质的翻译中 起着关键作用的内部核糖体进入部位(IRES)。单一长开放解读码组对聚蛋白质解码，通过 细胞或病毒蛋白质酶被共或后转译方式处理成结构(核，E1，E2和p7)和非结构(NS2，NS3， NS4A，NS4B，NS5A，和NS5B)病毒蛋白质。3' NTR由三个独特的区域组成在聚蛋白质的终 止密码之后的约38个核苷酸的可变区域，具有胞苷散步取代的可变长度的聚尿嘧啶核苷 道，和在各种HCV单离物中高度保守的在真正3’端的98核苷酸(nt)。类似于其他正链RNA 病毒，3' -NTR被认为在病毒RNA合成中其中重要的作用。在基因组内的基因的顺序是N H2-C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-C00H。
结构蛋白质核(C)，被膜蛋白质1和(E1，E2)，和p7区域的处理以主体信号肽酶为 媒。相反，非结构(NS)区域的成熟通过两种病毒酶而实现。HCV聚蛋白质首先被主体信号 肽酶分裂，产生结构蛋白质C/El，El/E2，E2/p7，和p7/NS2。NS2-3蛋白质酶是一种金属蛋白 酶，随后在NS2/NS3结合处分裂。NS3/4A蛋白质酶配合物(NS3是丝氨酸蛋白酶和NS4A用 作NS3蛋白酶的辅因子)，随后负责处理所有剩余裂解结合处。RNA解螺旋酶和NTPase活性也在NS3蛋白质中被确认。三分之一的NS3蛋白质用作蛋白酶，和剩余三分之二的分子 用作被认为涉及HCV复制的解螺旋酶/ATPase。NS5A可被磷酰基化和用作NS5B的假定辅 因子。第四种病毒酶，NS5B，是一种细胞膜结合的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)和是用于 病毒RNA基因组复制的关键组分。NS5B包含〃 OTD"顺序主体，在迄今所表征的所有RdRps 中高度保守。HCV的复制被认为发生在细胞膜结合的复制配合物中。在这些之中，基因组正链 RNA被转录成负链RNA中，后者又可用作用于合成后代基因组正链的模板。至少两种病毒酶 似乎涉及该反应NS3解螺旋酶/NTPaseJP NS5B RNA依赖性RNA聚合酶。尽管NS3在RNA 复制中的作用不太清楚，但NS5B是负责用于合成后代RNA链的关键酶。使用重组杆状病 毒以表现昆虫细胞中的NS5B和作为基质的合成非病毒RNA，两种酶活性已被确认为与其相 关底物依赖性RdRp和末端转移酶(TNTase)活性。它随后通过使用HCV RNA基因组作为 基质而确认和进一步表征。其他研究已经显示，在大肠杆菌中表达的具有C-端21氨基酸 截头的NS5B对于体外RNA合成也是活性的。在某些RNA模板上，NS5B已经显示出通过全 程引发机理催化RNA合成，这已被假定为体内病毒复制的模式。具有单链3'末端的模版， 尤其包含3'-端胞嘧啶核苷酸部分的那些已被发现有效地引导全程合成。还有关于NS5B 采用二或三核苷酸作为短底物用于引发复制的证据。完全确认的是，HCV的持续感染涉及慢性肝炎，和因此，对HCV复制的抑制是用于 预防肝蜂窝癌的可行策略。目前用于HCV感染的治疗途径具有不好的效力和不利的副作 用，和目前非常努力地要发现可用于治疗和预防HCV相关病症的HCV复制抑制剂。目前处于 研究中的新方案包括预防性和治疗疫苗的开发，具有改进的药动学特性的干扰素的确认， 和被设计用于抑制三种主要病毒蛋白质蛋白酶，解螺旋酶和聚合酶的功能的试剂的发现。 另外，HCV RNA基因组自身，尤其IRES单元，正被积极地用作使用反义分子和催化核糖酶的 抗病毒目标。用于HCV感染的特定疗法包括α -干扰素单治疗和包含α -干扰素和利巴韦林的 组合治疗。这些治疗已经显示出对患有慢性HCV感染的一些患者有效。反义低多核苷酸 用于治疗HCV感染的用途也被提及，例如游离胆汁酸，如胆烷酸和鹅去氧胆酸，和结合胆汁 酸，如牛熊去氧胆酸的用途。膦酰基甲酸酯也已被提出潜在地用于治疗各种病毒感染，包括 HCV。但疫苗开发因为高度的病毒株异质性和免疫逃避以及缺乏针对再感染的保护(甚至 对于同样的接种体)而受到阻碍。开发针对特定病毒目标的小分子抑制剂已成为抗HCV研究的主要焦点。对NS3蛋 白酶，NS3RNA解螺旋酶，和NS5B聚合酶的晶体结构的确定已提供了应该有助于特定抑制剂 的合理设计的重要的结构洞悉。NS5B, RNA依赖性RNA聚合酶，是一种用于小分子抑制剂的重要和有吸引力的目 标。对瘟病毒的研究已经显示，小分子化合物VP32947(3-[((2-二丙基氨基)乙基)硫 代]-5H-1，2，4-三嗪基[5，6-b]吲哚)是瘟病毒复制的有效的抑制剂和最可能抑制NS5B 酶，因为抗性株在该基因中突变。还已经观察到RdRp活性被(-)i3-L-2' ,3' -二脱 氧-3'-噻胞苷5’ -三磷酸(3TC ；三磷酸拉米夫定)和膦酰基乙酸抑制。尽管针对HCV和相关病毒感染的治疗和预防进行强烈努力，但本领域需要可用于 抑制病毒和治疗病毒感染和病毒相关病症的具有理想的或改进的物理化学性能的非肽，小分子化合物。本发明的综述一方面，本发明提供具有结构式⑴的化合物 和其药物可接受盐，溶剂合物，酯和前药。其中X 是-0-，-S-, -NH-, -N (R9) -，-OC (R8) 20_ 或-OC (R8) 2N (R9)-；Y 是=0，= NH，= NR9, = NSOR11，= NSO2R11 或=NSO2N(R11)2 ；Z 是-N-或-C(R31)-；R1 是 m, -[C(R12)2Jr-, "[C(R12)2JrO-[C(R12)2Jq-, -[C(R12)2]r-N(R9) -[C(R12)2] -[C(R12)2Jq-CH = CH-[C (R12)2Jq-, -[C(R12)2Jq-C 三 C-[C (R12)山-，或-[C(R12)2]
,-SO2-[C (R12)2],-;R4, R5, R6和R7分别独立地是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]环烷 基，-[C(R12)2],-环链烯基，-[C(R12)2],-杂环烷基，-[C(R12)2],-杂环链烯基，-[C(R12)2] q-杂芳基，-[C(R12)2Jq-卤代烷基，-[C (R12)2] 羟基烷基，卤基，羟基，-OR9, -CN, -[C(R12)2] ,-C(O)R8, -[C(R12)2Jq-C(O)OR9, -[C(R12)2Jq-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2Jq-OR9, -[C(R12)2] ,-N(R9)2, -[C(R12)2Jq-NHC(O)R8, -[C(R12)2JrNR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2Iq-NHSO2R11, -[C(R12)2] q-S (0) pR〃，-[C (R12) 2] ,-SO2N(R9) 2-S02N(R9)C (0) N(R9)2,或 R4 和 R5 与它们所连接的碳原子一 起结合形成选自环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基的3-至7-元环状基团，或R5和R6与它 们所连接的碳原子一起结合形成选自环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基的3-至7-元环状基 团，或R6和R7与它们所连接的碳原子一起结合形成选自环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基的 3-至7-元环状基团；每次出现的R8独立地是H，烷基，链烯基，炔基，_[C(R12)山-芳基，_[C(R12)山-环 烷基，-[C(R12)2]环链烯基，-[C(R12)2]杂环烷基，-[C(R12)2]杂环链烯基，-[C(R12)2] q-杂芳基，商代烷基或羟基烷基；每次出现的R9独立地是H，烷基，链烯基，炔基，_[C(R12)山-芳基，_[C(R12)山-环 烷基，-[C(R12)2]环链烯基，-[C(R12)2]杂环烷基，-[C(R12)2]杂环链烯基，-[C(R12)2] q-杂芳基，商代烷基或羟基烷基；R10是H，卤基，环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，芳基，杂芳基，其中环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，芳基或杂芳基基团可视需要和独立地被最高4个 取代基取代，所述取代基分别独立地选自H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]环烷 基，-[C(R12)2],-环链烯基，-[C(R12)2],-杂环烷基，-[C(R12)2],-杂环链烯基，-[C(R12)2] q-杂芳基，-[C(R12)2Jq-卤代烷基，-[C (R12)2] 羟基烷基，卤基，羟基，-OR9, -CN, -[C(R12)2] ,-C(O)R8, -[C(R12)2Jq-C(O)OR9, -[C(R12)2Jq-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2Jq-OR9, -[C(R12)2] ,-N(R9)2, -[C(R12)2Jq-NHC(O)R8, -[C(R12)2JrNR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2Iq-NHSO2R11, -[C(R12)2] ,-S(O)pR11, -[C(R12)2VSO2N(R9)JP -SO2N(R9)C(O)N(R9)2JJ^i R1 是键时，R10 不是 H ；每次出现的R11独立地是烷基，芳基，环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基， 杂芳基，商代烷基，羟基或羟基烷基，其中环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，芳基或 杂芳基基团可视需要和独立地被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自H，烷 基，链烯基，炔基，芳基，-[(^，山-环烷基，-[C(R12)2]环链烯基，-[C(R12)2]杂环烷 基，-[C(R12)2]杂环链烯基，-[(仅，山-杂芳基，-[C(R12)2Jq-卤代烷基，-[C(R12)2^i 基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN, -[C(R12)2Jq-C(O)R8, -[C(R12)2Jq-C(O)OR9, -[C(R12)2JrC(O) N(R9)2, -[C(R12)2Jq-OR9, -[C(R12)2Jq-N(R9)2, -[C(R12)2Jq-NHC(O)R8, -[C(R12)2Jq-NR8C(O) N (R9)2,- [C (R12) 2] ,-NHSO2 烷基，-[C (R12) 2] ,-NHSO2 环烷基，-[C (R12) 2] ,-NHSO2 芳基，-[C (R12) 2] q-S02N (R9) 2 和-SO2N (R9) C (0) N (R9) 2 ；每次出现的R12独立地是H，卤基，-N(R9)2, _0R9，烷基，环烷基，环链烯基，杂环烷 基或杂环链烯基，其中环烷基，环链烯基，杂环烷基或杂环链烯基基团可视需要和独立地 被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自烷基，商基，商代烷基，羟基烷基，羟 基，-CN，-C (0)烷基，-C (0) 0 烷基，-C (0) NH 烷基，-C (0) N (烷基)2，-0-烷基，-NH2，-NH (烷 基)，-N(烷基)2，-NHC (0)烷基，-NHSO2烷基，-SO2烷基或-SO2NH-烷基，或两个成对R12基 团，与它们所连接的共有碳原子一起结合形成3-至7-元环烷基，3-至7-元杂环烷基或C =0基团；每次出现的R3°独立地是，H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2Jq-环烷 基，-[C(R12)2],-环链烯基，-[C(R12)2],-杂环烷基，-[C(R12)2],-杂环链烯基，-[C(R12)2] q-杂芳基，-[C(R12)2Jq-卤代烷基，-[C (R12)2] 羟基烷基，卤基，羟基，-OR9, -CN, -[C(R12)2] ,-C(O)R8, -[C(R12)2Jq-C(O)OR9, -[C(R12)2Jq-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2Jq-OR9, -[C(R12)2] ,-N(R9)2, -[C(R12)2Jq-NHC(O)R8, -[C(R12)2JrNR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2Iq-NHSO2R11, -[C(R12)2] q-S (0) PR"，- [C (R12) 2] ,-SO2N (R9) 2-S02N (R9) C (0) N (R9) 2，或任何 R3° 和 R31 与它们所连接的碳原 子一起结合形成选自环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基的3-至7-元环状基团；R31是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C (R12) 2]环烷基，_[C (R12) 2] q-环链烯 基，_ [C (R12) 2] q-杂环烷基，-[C (R12) 2] q-杂环链烯基，-[C (R12) 2] q-杂芳基，-[C (R12) 2] q-卤代 烷基，-[C(R12)2Jq-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9或-CN ；每次出现的ρ独立地是0，1或2 ；每次出现的q独立地是0至4的整数；和每次出现的r独立地是1至4的整数。 具有结构式(I)的化合物(“四环吲哚衍生物")和其药物可接受盐，溶剂合物， 酯和前药可用于治疗或防止患者的病毒感染或病毒相关病症。本发明还提供了用于治疗或防止患者的病毒感染或病毒相关病症的方法，包括向患者给药有效量的至少一种四环吲哚衍生物。本发明进一步提供药物组合物，包含有效量的至少一种四环吲哚衍生物或药物可 接受盐，溶剂合物其，和药物可接受载体。该组合物可用于治疗或防止患者的病毒感染或病 毒相关病症。本发明的细节在以下附随的详细描述中给出。尽管类似于本文所述的任何方法和材料可用于实施或测试本发明，现在描述说明 性的方法和材料。本发明其他特点，目的，和优点从说明书和权利要求书中显然得出。在本 说明书中引用的所有专利和出版物在此作为参考并入本发明。本发明的详细描述在实施方案，本发明提供四环吲哚衍生物，包含至少一种四环吲哚衍生物的药物 组合物，和使用该四环吲哚衍生物用于治疗或防止患者病毒感染的方法。定义和简称 本文所用的术语具有其通常含义且这些术语的含义在其每种情况下是独立的。除 非另有所述，以下定义适用于整个说明书和权利要求书。化学名，通用名，和化学结构可互 换地用于描述相同结构。如果化合物被称作使用化学结构和化学名两者且在结构和名称之 间存在歧义，那么该结构优先。除非另有所指，这些定义的适应与术语是否单独地或与其他 术语结合使用无关。因此，“烷基"的定义适用于"烷基"以及"羟基烷基，““卤代烷 基，““烷氧基，“等的〃烷基〃部分。除非另有所指，本文和整个公开内容中所用的以下术语应该被理解为具有以下含 义“患者"是人或非人哺乳动物。在一个实施方案中，患者是人。在另一实施方案中，患者是非人哺乳动物，包括，但不限于，猴，狗，狒狒，恒河猴， 耗子，鼠，马，猫或兔子。在另一实施方案中，患者是伙伴动物，包括但不限于狗，猫，兔子，马或白鼬。在一 个实施方案中，患者是狗。在一个实施方案中，患者是猫。本文所用的术语"烷基"是指脂族烃基团，其中脂族烃基团的一个氢原子被替换 为单键。烷基基团可以是直或支链的和可包含约1至约20个碳原子。在一个实施方案中， 烷基基团包含约1至约12个碳原子。在另一实施方案中，烷基基团包含约1至约6个碳原子。烷基基团的非限定性例 子包括甲基，乙基，η-丙基，异丙基，η-丁基，sec-丁基，异丁基，叔丁基，η-戊基，新戊基， 异戊基，η-己基，异己基和新己基。烷基基团可未被取代或视需要被一个或多个取代基取 代，所述取代基可相同或不同，每一取代基独立地选自卤基，链烯基，炔基，-ο-芳基，芳基， 杂芳基，环烷基，环链烯基，氰基，羟基，-ο-烷基，-0-商代烷基，-亚烷基-0-烷基，烷基硫 代，-NH2, -NH (烷基)，-N (烷基)2，-NH-芳基，-NH-杂芳基，-NHC (0)-烷基，-NHC (0) NH-烷 基，-NHSO2-烷基，-NHSO2-芳基，-NHSO2-杂芳基，-NH (环烷基)，-OC(O)-烷基，-OC(O)-芳 基，-OC (0)-环烷基，-C (0)烷基，-C (0) NH2, -C (0) NH-烷基，-C (0) OH 和-C (0) 0-烷基。在 一个实施方案中，烷基基团是未取代的。在另一实施方案中，烷基基团是直链烷基基团。在另一实施方案中，烷基基团是支链烷基基团。
本文所用的术语"链烯基"是指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃基团，其中脂族烃基团的一个氢原子被替换为单键。链烯基基团可以是直或支链的和可包含约2至约15 个碳原子。在一个实施方案中，链烯基基团包含约2至约10个碳原子。在另一实施方案中，链烯基基团包含约2至约6个碳原子。说明性的链烯基基团 的非限定性例子包括乙烯基，丙烯基，η-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，η-戊烯基，辛烯基 和葵烯基。链烯基基团可未被取代或视需要被一个或多个取代基取代，所述取代基可相 同或不同，每一取代基独立地选自卤基，烷基，炔基，-ο-芳基，芳基，环烷基，环链烯基，氰 基，羟基，-0-烷基，-0-卤代烷基，-亚烷基-0-烷基，烷基硫代，-NH2, -NH (烷基)，-N (烷 基)2，-NH-芳基，-NH-杂芳基，-NHC (0)-烷基，-NHC (0) NH-烷基，-NHSO2-烷基，-NHSO2-芳 基，-NHSO2-杂芳基，-NH (环烷基)，-OC (0)-烷基，-OC (0)-芳基，-OC (0)-环烷基，-C (0)烷 基，-C (0) NH2, -C (0) NH-烷基，-C (0) OH和-C (0) 0-烷基。在一个实施方案中，链烯基基团是 未取代的。在另一实施方案中，链烯基基团是直链链烯基基团。在另一实施方案中，烷基基团是支链烯基基团。本文所用的术语"炔基"是指具有至少一个碳-碳三键的脂族烃基团，其中脂族烃基团的一个氢原子被替换为单键。炔基基团可以是直或支链的和可包含约2至约15个 碳原子。在一个实施方案中，炔基基团包含约2至约10个碳原子。在另一实施方案中，炔基基团包含约2至约6个碳原子。说明性的炔基基团的 非限定性例子包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基基团可未被取代 或视需要被一个或多个取代基取代，所述取代基可相同或不同，每一取代基独立地选自 卤基，烷基，链烯基，-ο-芳基，芳基，环烷基，环链烯基，氰基，羟基，-0-烷基，-0-商代烷 基，-亚烷基-0-烷基，烷基硫代，-NH2, -NH(烷基)，-Ν(烷基)2，-NH-芳基，-NH-杂芳 基，-NHC (0)-烷基，-NHC (0) NH-烷基，-NHSO2-烷基，-NHSO2-芳基，-NHSO2-杂芳基，-NH (环 烷基)，-OC (0)-烷基，-OC (0)-芳基，-OC (0)-环烷基，-C (0)烷基，-C (0) NH2, -C (0) NH-烷 基，-C (0) OH 和-C (0) 0-烷基。在一个实施方案中，炔基基团是未取代的。在另一实施方案中，炔基基团是直链炔基基团。在另一实施方案中，炔基基团是支链炔基基团。本文所用的术语"亚烷基"是指定义如上的烷基基团，其中烷基基团的一个氢原 子被替换为键。亚烷基的说明性的例子包括，但不限于，-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2C H2CH2CH2-, -CH(CH3) CH2CH2-, -CH2CH(CH3) CH2-和-CH2CH2CH(CH3)-。在一个实施方案中，亚烷
基基团是直链亚烷基基团。在另一实施方案中，亚烷基基团是支链亚烷基基团。“芳基"是指具有约6至约14个环碳原子的芳族单环或多环环体系。在一个实 施方案中，芳基基团具有约6至约10个环碳原子。芳基基团可视需要被一种或多种可相同 或不同且在本文以下定义的"环体系取代基"取代。说明性的芳基基团的非限定性例子包 括苯基和萘基。在一个实施方案中，芳基基团是未取代的。在另一实施方案中，芳基基团是苯基基团。本文所用的术语"环烷基"是指具有约3至约10个环碳原子的非芳族单_或多环环体系。在一个实施方案中，环烷基具有约5至约10个环碳原子。在另一实施方案中，环烷基具有约5至约7个环碳原子。说明性的单环环烷基的 非限定性例子包括环丙基，环戊基，环己基，环庚基和类似物。说明性的多环环烷基的非限 定性例子包括ι-十氢萘基，降冰片基，金刚烷基和类似物。环烷基基团可视需要被一种或 多种可相同或不同且在本文以下定义的"环体系取代基"取代。在一个实施方案中，环烷 基基团是未取代的。本文所用的术语"环链烯基"是指包含约3至约10个环碳原子和包含至少一个 内环双键的非芳族单_或多环环体系。在一个实施方案中，环链烯基包含约5至约10个环 碳原子。在另一实施方案中，环链烯基包含5或6个环碳原子。说明性的单环环链烯基的 非限定性例子包括环戊烯基，环己烯基，环庚-1，3-二烯基，和类似物。环链烯基基团可视 需要被一种或多种可相同或不同且在本文以下定义的"环体系取代基"取代。在一个实施 方案中，环链烯基基团是未取代的。本文所用的术语“卤代“是指-F，-Cl，-Br或-I。在一个实施方案中，卤代是指-Cl或-F。 本文所用的术语"卤代烷基"是指定义如上的烷基基团，其中烷基基团的一个或 多个氢原子已被替换为卤素。在一个实施方案中，卤代烷基基团具有1至6个碳原子。在另一实施方案中，卤代烷基基团被1至3个F原子取代。说明性的卤代烷基基 团的非限定性例子包括-CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl和_CC13。本文所用的术语"羟基烷基"是指定义如上的烷基基团，其中烷基基团的一个或 多个氢原子已被替换为-OH基团。在一个实施方案中，羟基烷基基团具有1至6个碳原子。 说明性的羟基烷基基团的非限定性例子包括羟基甲基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，4-羟基 丁基和-CH(OH) CH2CH3。本文所用的术语"杂芳基"是指包含约5至约14个环原子的芳族单环或多环环 体系，其中1至4个环原子独立地是0，N或S和剩余环原子是碳原子。在一个实施方案中， 杂芳基基团具有5至10个环原子。在另一实施方案中，杂芳基基团是单环的和具有5或6个环原子。在另一实施方案中，杂芳基基团是单环的和具有5或6个环原子和至少一个氮环 原子。杂芳基基团可视需要用一个或多个可相同或不同且如本文以下所定义的"环体系取 代基"取代。杂芳基基团通过环碳原子连接和杂芳基的任何氮原子可视需要被氧化成相应 N-氧化物。术语"杂芳基"还包括已被稠合至苯环上的定义如上的杂芳基基团。说明性的 杂芳基的非限定性例子包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，异噁唑基，异噻唑基， 噁唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1，2，4-噻二唑基，吡嗪基，哒嗪 基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，羟吲哚基，咪唑[l，2-a]吡啶基，咪唑[2，l-b]噻唑基，苯并 呋咱基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹 唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑吡啶基，异喹啉基，苯并氮杂吲哚基，1，2，4_三 嗪基，苯并噻唑基和类似物。术语"杂芳基"还表示部分饱和杂芳基部分如，例如，四氢异 喹啉基，四氢喹啉基和类似物。在一个实施方案中，杂芳基基团是6-元杂芳基基团。
在另一实施方案中，杂芳基基团是5-元杂芳基基团。
本文所用的术语"杂环烷基"是指包含3至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环体系，其中1至4个环原子独立地是0，S或N和环原子的其余部分是碳原子。在一 个实施方案中，杂环烷基基团具有约5至约10个环原子。在另一实施方案中，杂环烷基基团具有5或6个环原子。环体系中不存在相邻的 氧和/或硫原子。杂环烷基环中的任何-NH基团可例如，作为-N(Boc)，-N(CBz)，-N(Tos) 基团和类似物而被保护；这些受保护的杂环烷基基团被认为是本发明的一部分。杂环烷基 基团可视需要用一个或多个可相同或不同且如本文以下所定义的"环体系取代基"取代。 杂环基的氮或硫原子可被视需要氧化成相应N-氧化物，S-氧化物或S，S- 二氧化物。说明 性的单环杂环烷基环的非限定性例子包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基， 噻唑烷基，1,4- 二噁烷基，四氢呋喃基，四氢硫代苯基，内酰胺，内酯，和类似物。杂环烷基 基团的环碳原子可被官能化成羰基基团。这种杂环烷基基团的说明性的实施例是吡咯烷酮 基 在一个实施方案中，杂环烷基基团是6-元杂环烷基基团。在另一实施方案中，杂环烷基基团是5-元杂环烷基基团。本文所用的术语"杂环链烯基"是指定义如上的杂环烷基基团，其中杂环烷基基 团包含3至10个环原子，和至少一个内环碳-碳或碳-氮双键。在一个实施方案中，杂环 链烯基基团具有5至10个环原子。在另一实施方案中，杂环链烯基基团是单环的和具有5或6个环原子。杂环链烯基 基团可视需要被一个或多个环体系取代基取代，其中"环体系取代基"定义如上。杂环链 烯基的氮或硫原子可被视需要氧化成相应N-氧化物，S-氧化物或S，S- 二氧化物。说明性 的杂环链烯基基团的非限定性例子包括1，2，3，4-四氢吡啶基，1，2- 二氢吡啶基，1，4- 二氧 吡啶基，1,2,3,6-四氢吡啶基，1,4,5,6-四氢嘧啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉 基，2-吡唑啉基，二氢咪唑基，二氢噁唑基，二氢氧杂二唑基，吡啶酮基(包括N-取代的吡啶 酮)，二氢噻唑基，3，4- 二氢-2H-吡喃基，二氢呋喃基，氟二氢呋喃基，7-氧杂双环[2. 2. 1] 庚烯基，二氢硫代苯基，二氢硫代吡喃基，和类似物。杂环链烯基基团的环碳原子可被官能 化成羰基基团。这种杂环链烯基基团的说明性的实施例是吡咯烷酮基 在一个实施方案中，杂环链烯基基团是6-元杂环链烯基基团。
在另一实施方案中，杂环链烯基基团是5-元杂环链烯基基团。本文所用的术语“环体系取代基“是指连接到芳族或非芳族环体系上的取代基 基团，所述取代基例如，替代环体系上的可用氢。环体系取代基可相同或不同，分别独立 地选自烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，杂芳烷基，杂芳基链烯基，杂芳 基炔基，烷基杂芳基，羟基，羟基烷基，商代烷基，-0-烷基，-ο-商代烷基，-亚烷基-0-烷 基，-0-芳基，芳烷氧基，酰基，卤基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，芳烷氧基 羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基硫代，芳基硫代，杂芳基硫代，芳烷基硫 代，杂芳烷基硫代，环烷基，杂环基，-OC(O)-烷基，-OC(O)-芳基，-OC(O)-环烷基，-c(= N-CN) -NH2, -C( = NH)-NH2, _<(=朋)-朋(烧基)，-NY1Y2，-亚烷基-NY1Y2，-C(O)NY1Y2 和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同且独立地选自氢，烷基，芳基，环烷基，和芳烷基。“ 环体系取代基"也可是指同时替代同一碳原子(如用于形成羰基基团)上的两个可得氢或 替代环体系上的两个相邻碳原子(每个碳上一个H)上的两个可得氢原子的单个部分。这些 部分的例子是=0，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，-C(CH3)2-和例如形成以下部分的那些 本文所用的术语"取代的"是指，所指原子上的一个或多个氢被所指组合中的选 项所替代，前提是，所指原子在现有情况下的正常价不被超出，和取代导致稳定化合物。取 代基和/或变量的组合只有当这些组合得到稳定化合物时可被允许。“稳定化合物'或" 稳定结构"是指足够稳健以能够从反应混合物中被分离至有用的纯度，并被配入有效治疗 剂的化合物。本文所用的术语"视需要取代的"是指使用规定的基团，自由基或部分进行的可 有可无的取代。本文针对化合物所用的术语〃纯化〃，‘‘纯化形式〃或〃分离和纯化形式〃是指 所述化合物在从合成工艺(如反应混合物)，或天然源或其组合中分离之后的物理状态。因 此，用于化合物的术语"纯化"，“纯化形式"或“分离和纯化形式”是指所述化合物在从 纯化工艺或本文所述或熟练技术人员熟知的工艺(如，色谱，再结晶和类似工艺)以足够纯 度得到之后的物理状态，所述纯度可通过本文所述或熟练技术人员熟知的标准分析技术进 行表征。也应注意，本文的文本，方案，实施例和表中的具有未得到满足的化合价的任何碳 以及杂原子被认为具有足够数目的氢原子以满足化合价。如果化合物中的官能团被称作“被保护”，这意味着该基团为改性形式以防止当该 化合物进行反应时在保护位上的非所需副反应。合适的保护基团为本领域普通技术人员以 及标准教科书如，例如，T.W.Greene等人，有机合成中的保护基团(1991)，Wiley, NewYork 所认识。除非另有说明，如果任何变量(如，芳基，杂环，R11，等)在任何成分或在结构式(I) 或(II)中出现一次以上，其在每种情况下的定义独立于其在每一其他情况下的定义。
本发明化合物的前药和溶剂合物也被本文所预期。对前药的讨论被提供在 A. C. S.专题论文集系列，T. Higuchi和V. Stella，作为新型传输体系的前药(1987) 14研讨 会系列，和在药物设计中的生物可逆载体，(1987)Edward B. Roche等人，美国医药协会和 Pergamon出版社，都在此作为参考并入本发明。本文所用的术语"前药"是指被体内转化 以得到四环吲哚衍生物的化合物(如，药物前体)或所述化合物的药物可接受盐，水合物或 溶剂合物。转化可通过各种机理(如，通过代谢或化学工艺)，如，例如，通过在血液中的水 解而发生。对前药用途的讨论被提供在A. C. S.专题论文集系列，T. Higuchi和V. Stella,“ 作为新型传输体系的前药，"A.C.S.研讨会系列的Vol. 14，和"药物设计中的生物可逆载 体〃，(1987)Edward B. Roche等人，美国医药协会和Pergamon出版社，1987。例如，如果四环吲哚衍生物或该化合物的药物可接受盐，水合物或溶剂合物包含羧酸官能团，前药可包含通过将酸基团的氢原子替换为基团如，例如，(C1-C8)烷基，(C2-C12) 烷酰基氧基甲基，具有4至9个碳原子的1_(烷酰基氧基)乙基，具有5至10个碳原子 的1-甲基-1-(烷酰基氧基)_乙基，具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基，具有 4至7个碳原子的1_(烷氧基羰基氧基)乙基，具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧 基羰基氧基)乙基，具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基，具有4至10个碳 原子的1-(N_(烷氧基羰基)氨基)乙基，3-2-苯并[c]呋喃酮基，4-巴豆内酯基，γ-丁 内酯-4-基，二 N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)，氨基甲酰 基-(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶基_，吡啶基-或吗 啉代(C2-C3)烷基，和类似基团而形成的酯。类似地，如果四环吲哚衍生物包含醇官能团，前药可通过将醇基团的氢原子 替换为基团如，例如，(C1-C6)烷酰基氧基甲基，l-((crc6)烷酰基氧基)乙基，1-甲 基-l-( (C1-C6)烷酰基氧基)乙基，(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基 甲基，琥珀酰基，α -氨基(C1-C4)烷基，芳基酰基和α “氨基酰基，或α _氨基酰基_ α _氨 基酰基，其中每一 α-氨基酰基基团独立地选自自然存在的L-氨基酸，P(O) (OH)2, -P(O) (O(C1-C6)烷基)2或葡糖基(通过去除半缩醛形式的碳水化合物的羟基基团而得到的基 团)，和类似基团而形成。如果四环吲哚衍生物引入胺官能团，前药可通过将胺基团中的 氢原子替换为基团如，例如，R-羰基，RO-羰基，NRR'-羰基其中R和R'分别独立地是 (C1-C10)烷基，(C3-C7)环烷基，苄基，或R-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰 基，-C (OH) C(O)OY1,其中 Y1 是 H，(C1-C6)烷基或苄基，-C (OY2)Y3,其中 Y2 是(C1-C4)烷基和 Y3是(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二 N，N-(C1-C6)烷基氨 基烷基，-C (Y4)Y5,其中Y4是H或甲基和Y5是单-N-或二 N，N-(CfC6)烷基氨基吗啉代，哌 啶-ι-基或吡咯烷-ι-基，和类似基团而形成。本发明一种或多种化合物可未溶剂化以及用药物可接受溶剂如水，乙醇，和类似 物溶剂化，和本发明预期包括溶剂化和未溶剂化形式两者。“溶剂合物"是指本发明化合 物与一种或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合包括不同程度的离子和共价粘结，包括 氢键。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如当一种或多种溶剂分子被引入结晶固体的晶 格中时。“溶剂合物"包括溶液相和可分离溶剂合物两者。说明性溶剂合物的非限定性例 子包括乙醇化物，甲醇化物，和类似物。“水合物"是溶剂合物，其中溶剂分子是吐0。本发明的一种或多种化合物可视需要被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备一般是已知的。因此，例如，M. Caira 等人，J. PharmaceuticalSci.，93 (3)，601-611(2004)描 述了在乙酸乙酯中以及从水中制备抗真菌氟康唑的溶剂合物。溶剂合物，半溶剂合物，水 合物和类似物的类似制备描述于E. C. van Tonder等人，AAPS PharmSciTech. ,5(1),论文 12(2004)；和 A. L. Bingham 等人，Chem. Commun.，603-604 (2001)。一种典型的非限定性工艺 包括，在高于室温的温度下将本发明化合物溶解在所需量的所需溶剂(有机或水或其混合 物)中，和在足以形成晶体的速率下冷却溶液，随后通过标准方法分离晶体。分析技术如， 例如I. R.光谱显示溶剂(或水)在溶剂合物(或水合物)形式的晶体中存在。术语"有效量"或"治疗有效量"用于描述有效地治疗或防止病毒感染或病毒 相关病症的本发明化合物或组合物的量。可进行可逆转化成四环吲哚衍生物的代谢配合物，如葡萄糖醛酸化物和硫酸盐在 本发明预期内。四环吲哚衍生物可形成盐，和所有这些盐预期在本发明的范围内。本文所提及的 四环的吲哚衍生物要理解为包括对其盐的提及，除非另有所指。本文所用的术语"盐"表 示使用无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及使用无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外， 如果四环吲哚衍生物包含碱性部分，如，但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分，如，但不限于羧 酸，两性离子(“内盐")可形成和被包括在本文所用的术语"盐"内。药物可接受(即， 非毒性，生理可接受)盐是优选的，但其他盐也是有用的。具有结构式I的化合物的盐可例 如，通过将四环吲哚衍生物与一定量，例如当量的酸或碱在其中盐沉淀的那类介质中或在 水介质中反应随后冻干而形成。示例性酸加成盐包括乙酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸 盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳酸 盐，马来酸盐，甲烷磺酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，草酸盐，磷酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸 盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐(也称作甲苯磺酸盐，)和类似物。另外，一 般被认为适用于从碱性药物化合物形成药物另外，一般被认为适用于由碱性药物化合物形 成药物有用的盐的酸例如讨论如下p. Stahl等人，Camille G. (eds.)药物盐手册。性能， 选择和用途，(2002)Zurich :Wiley_VCH ;S. Berge 等人，药物科学杂志(1977)66(1) 1-19 ； P. Gould, International J. Pharmaceutics (1986) 33201-217 ；Anderson 等人，药用化学实 践(1996)，Academic Press, NewYork ；和橙皮书(食品 & 药物管理局，Washington, D. C.， 在其网站上)。这些公开内容在此作为参考并入本发明。示例性碱性盐包括铵盐，碱金属盐如钠，锂，和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有 机碱(例如，有机胺)如二环己胺，t_ 丁胺，胆碱的盐，和与氨基酸如精氨酸，赖氨酸和类似 物的盐。碱性含氮基团可用试剂如低级烷基商(如甲基，乙基，和丁基氯，溴和碘)，硫酸二 烷基酯(如硫酸二甲基，二乙基，和二丁基酯)，长链卤化物(如癸基，月桂基，和硬脂基氯， 溴和碘)，芳烷基卤(如苄基和苯乙基溴)，和其他试剂季化。所有这些酸盐和碱盐在本发明范围内预期成为药物可接受盐且所有酸和碱盐就 本发明意义而言被认为相当于相应化合物的游离形式。本发明化合物的药物可接受酯包括以下组(1)通过羟基基团的酯化反应而得到 的羧酸酯，其中酯基团的羧酸部分的非羰基部分选自直或支链烷基(例如，乙酰基，η-丙 基，t-丁基，或η-丁基)，烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)，芳烷基(例如，苄基)，芳基氧基烷基(例如，苯氧基甲基)，芳基(例如，视需要用，例如，卤素，Cy烷基，或Cy烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯 (例如，L-异戊氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯和(5)单_，二或三磷酸酯。磷酸酯 可进一步用，例如，C1J醇或其反应性衍生物，或用2，3_ 二(C6_24)酰基甘油酯化。四环吲哚衍生物可包含非对称或手性中心，和，因此，以不同立体异构体形式存 在。四环吲哚衍生物及其混合物，包括外消旋混合物的所有立体异构体形式构成本发明的 一部分。另外，本发明包括所有的几何和位置异构体。例如，如果四环吲哚衍生物引入双键 或稠环，顺式和反式，以及混合物被包括在本发明范围内。非对映体混合物可在其物理化学差异的基础上通过本领域熟练技术人员熟知的 方法，如，例如，通过色谱和/或分级结晶而分离成其各个非对映体。对映异构体可通过与 合适的光学活性化合物(如，手性辅助如手性醇或Mosher' s酰氯)反应将对映异构体混 合物转化成非对映体混合物，分离非对映体和将各个非对映体转化(如，水解)成相应纯对 映异构体而分离。另外，一些四环吲哚衍生物可以是阻转异构体(如，取代的联芳)和被认 为是本发明的一部分。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱而分离。作为键的直线_ 一般表示任一可能异构体，或其混合物，非限定性例子包括，包含 (R)-和(S)-立体化学。例如， 虚线(---)表示可有可无的键。画入环体系的线，如，例如 表示，所指定的线(键)可连接到任何可取代环原子，上非限定性例子包括碳，氮 和硫环原子。正如本领域所熟知，从特定原子上画出的键(其中没有任何部分在键的末端被描 绘出)表示通过该键键接到该原子上的甲基基团，除非另有所述。例如 本化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体，光学异构体和类似物)(包括化 合物的盐，溶剂合物，水合物，酯和前药以及前药的盐和溶剂合物)，如可由于各种取代基 上的非对称碳而存在的那些，包括对映异构体形式(可甚至在不存在非对称碳的情况下存 在)，旋转异构体形式，阻转异构体，和非对映体形式被考虑在本发明的范围内，因为它们是位异构体(如，4-吡啶基和3-吡啶基)。例如，如果四环吲哚衍生物引入双键或稠环，顺式和反式，以及混合物被包括在本发明范围内。本发明化合物的各个立体异构体可例如基本上没有其他异构体，或可例如，作为 消旋体或与所有其他，或其他所选的，立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。术语〃盐〃，“溶剂合物〃，“酯〃，“前药〃和类似术 语的使用意味着同样适用于本发明化合物的对映异构体，立体异构体，旋转异构体，互变异 构体，位置异构体，消旋体或前药的盐，溶剂合物，酯和前药。本发明还包括本发明的同位素-标记的化合物，它们与本文所述的化合物相同， 只是一个或多个原子被替换为其原子质量或质量数不同于通常自然存在的原子质量或质 量数的原子。这些化合物可用作治疗，诊断或研究试剂。可被引入本发明化合物中的同位素 的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，如2H,3H, 13C，14C，15N, 18O 17O 31P,32P,35S, 18F, 和 36C1。某些同位素-标记的四环吲哚衍生物(如，用3H和14C标记的那些)可用于化合物 和/或底物组织分布分析。氚化(即，3H)和碳_14(即，14C)同位素因为其易制备和可检测 性而尤其优选。另外，用较重同位素如氘(即，2H)进行的取代因为较大的代谢稳定性(如， 增加体内半衰期或减少剂量要求)可提供某些治疗优点和因此在某些情况下可以是优选 的。同位素标记的四环吲哚衍生物可一般通过类似于本文在以下方案和/或在实施例中公 开的以下步骤，通过用合适的同位素标记试剂替代非同位素标记试剂而制备。四环吲哚衍生物，和四环吲哚衍生物的盐，溶剂合物，水合物，酯和前药的多形体 形式意味着被包括在本发明中。以下使用以下简称和具有以下含义ATP是腺苷-5’ -三磷酸；BSA是牛血清白蛋 白；⑶Cl3是氘化氯仿；CTP是胞苷-5，-三磷酸；DABCO是1，4_ 二氮杂双环[2. 2. 2]辛烷； dba是二亚苄基丙酮；DME是二甲氧基乙烷；DMF是N，N-二甲基甲酰胺；DMSO是二甲基亚砜； dppf是1，1，_ 二( 二苯基膦基)二茂铁；DTT是1，4- 二硫代-苏糖醇；EDCI是1_ (3- 二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；EDTA是乙二胺四乙酸；Et3N是三乙胺；EtOAc是乙酸乙酯； GTP是鸟嘌呤核甙-5，-三磷酸；HPLC是高效液体色谱；MeOH是甲醇；TBAF是四丁基氟化铵； THF是四氢呋喃；TLC是薄层色谱；TMS是三甲基甲硅烷基；和UTP是尿嘧啶核苷_5’ -三磷 酸。具有结构式(I)的四环吲哚衍生物本发明提供具有以下结构式的四环吲哚衍生物 和其药物可接受盐，溶剂合物，酯和前药，其中X，Y，Z，R1, R4, R5, R6, R7, R10和R3°如 上针对具有结构式(I)的化合物所定义。在一个实施方案中，X是-0-，-OCH2O-, -NH-或-0CH2NH_。在另一实施方案中，X是-0-。在另一实施方案中，X是-S-。在另一实施方案中，X是-NH-。在另一实施方案中，X是-N(R9)-。 在进一步的另一实施方案中，X是-OC (R8) 20_。在另一实施方案中，X是-OC (R8) 2N (R9) _。在一个实施方案中，Y是=0。在另一实施方案中，Y是=NH。在另一实施方案中，Y是=NR9。在进一步的另一实施方案中，Y是=NSOR11t5在另一实施方案中，Y是=NS02R"。在另一实施方案中，Y是=NSO2N(R11)2t5在一个实施方案中，Z是-N-。在另一实施方案中，Z是-C(R31)-。在另一实施方案中，Z是-CH-。在进一步的另一实施方案中，Z是_C(R31)和R31是卤基。在另一实施方案中，Z是-CF-。在一个实施方案中，X是-0-，-OCH2O-,-NH-或-OCH2NH-；和Y是=0，= NH，= N(R9) SOR11, = N(R9)SO2R11 或=N(R9)SO2N(R11)215在另一实施方案中，X是-0-，-OCH2O-, -NH-或-OCH2NH- ；Y 是=0，= NH, = N(R9) SOR11, = N(R9)SO2R11或=N(R9)SO2N(R11)2 ；和R11是烷基，环烷基，卤代烷基或杂环烷基。在另一实施方案中，X是-0-，-OCH2O-, -NH-或-OCH2NH- ；Y 是=0，= NH, = N(R9) SOR11, = N(R9)SO2R11或=N(R9)SO2N(R11)2 ；和Rn是甲基，乙基，异丙基，环丙基或苯基。在进一步的另一实施方案中，X是-0-，-OCH2O-, -NH-或-OCH2NH- ；Y是_0_或= N(R9)SOR11 ；和 Z 是-C(R31)-。在另一实施方案中，X是-0-，-OCH2O-,-NH-或-OCH2NH-;Y 是-0-或=N(R9)SOR11 ；Z是-c (R31)-，和R9是H，甲基，乙基或环丙基。在另一实施方案中，X是-0-，-OCH2O-,-NH-或-OCH2NH-;Y 是-0-或=N(R9)SOR11 ；Z是-C(R31)-;和R9是H或甲基。在另一实施方案中，X是-0-，-OCH2O-, -NH-或-OCH2NH-；和 Z 是-C(R31)-。在一个实施方案中，X是-0-，-OCH2O-, -NH-或-OCH2NH- ；Z 是-C (R31)-；和 R1 是-[C(R12)2]r_。在另一实施方案中，X是-0-，-OCH2O-, -NH-或-OCH2NH- ；Z 是-C (R31)-；和 R1 是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 在另一实施方案中，X是-0-，-OCH2O-等人-NH-或-OCH2NH- ；Z 是-C (R31) - ； R1 是-[C(R12)2],-；和R4和R7分别独立地是H，卤代或羟基。在另一实施方案中，X是-0-，-OCH2O-, -NH-或-OCH2NH- ；Z 是-C(R31)- ；R1 是-[C(R12)^-JP R5是H，烷基，-0-烷基，环烷基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NH2 或-CN。在进一步的另一实施方案中，X是-0-，-OCH2O-, -NH-或-OCH2NH- ；Z 是 _C(R31)-； R1是-[C(R12)2L-；和R4和R5基团，与它们所连接的共有碳原子一起结合形成选自环烷基， 杂环烷基，芳基或杂芳基的3-至7-元环状基团。在另一实施方案中，X是-0-，-OCH2O-, -NH-或-OCH2NH- ；Z 是 _C(R31)- ；R1 是-[C (R12) 2]…和R5和R6基团，与它们所连接的共有碳原子一起，结合形成选自环烷基，杂 环烷基，芳基或杂芳基的3-至7-元环状基团。在另一实施方案中，X是-0-，-OCH2O-, -NH-或-OCH2NH- ；Z 是 _C(R31)- ；R1 是_ [C (R12) 2] r-；和R6和R7基团，与它们所连接的共有碳原子一起，结合形成选自环烷基，杂 环烷基，芳基或杂芳基的3-至7-元环状基团。在另一实施方案中，X是-0-，-OCH2O-, -NH-或-OCH2NH- ；Z 是 _C(R31)- ；R1 是_[C(R12)山和R6是H，烷基，-0-烷基，环烷基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NH2 或-CN。在另一实施方案中，X是-0-，-OCH2O-, -NH-或-OCH2NH- ；Z 是-C(R31)- ；R1 是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 和Rltl是芳基或杂芳基。在另一实施方案中，X是-0-，-OCH2O-, -NH-或-OCH2NH- ；Z 是 _C(R31)- ；R1 是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 和Rw是苯基，萘基，吡啶基，喹啉基或喹喔啉基。在一个实施方案中，X是-0-，-OCH2O-, -NH-或-OCH2NH- ；Z 是 _C(R31)- ；R1 是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 禾ΠRici 是 其中R13是H，F，Br或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独 立地选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C (0) NH2, -C (0) NH-烷 基，-C (0) 0H,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，X是-0-，-OCH2O-, -NH-或-OCH2NH- ；Z 是-C(R31)- ； R1 是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 R5是H，烷基，-0-烷基，环烷基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NH2或-CN ；R6是 H，烷基，-0-烷基，环烷基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NH2或-CN ；和Rki是 其中R13是H，F，Br或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C (0) NH2, -C (0) NH-烷 基，-C (0) 0H,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，X是-0-，-OCH2O-, -NH-或-OCH2NH- ；Z 是 _C(R31)- ；R1 是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 R5是甲基，乙基或环丙基；R6是H，Cl，F或羟基；和R10是 其中R13是H，F，Br或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独 立地选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C (0) NH2, -C (0) NH-烷 基，-C (0) 0H,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在一个实施方案中，X和Y分别是0 ；R1是-CH2-；和R10是 其中R13是H，F，Br或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独 立地选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C (0) NH2, -C (0) NH-烷 基，-C (0) 0Η,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，X和Y分别是0 ;Ζ是-CH- ；R1是-CH2-；和R10是 其中R13是H，F，Br或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C (0) NH2, -C (0) NH-烷 基，-C (0) 0H,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，X是0和Y是0。在另一实施方案中，X是0，Y是0和Z是-C (R31)-。在另一实施方案中，X是0，Y是0，Z是_C(R31)-和R31是H或卤基。在进一步的另一实施方案中，X是0，Y是0，Z是_C(R31)-和R31是H或F。在另一实施方案中，X是0，Y是0和Z是-CH-。在另一实施方案中，X是0，Y是0和Z是-C (F) _。在另一实施方案中，X是0，Y是0和Z是-C (Cl) _。在另一实施方案中，X是0，Y是0，Z是-C (R31) _，每次出现的R3°是H，和R31是H或卤基。在另一实施方案中，X是0，Y是0，Z是-C(F)_，和每次出现的R3tl是H。在另一实施方案中，X是0，Y是0，Z是-CH-，和每次出现的R3tl是H。在一个实施方案中，X是0，Y是0，Z是-CH-，一次出现的R3°是烷基和其他次出现 的R3tl是H。在另一实施方案中，X是0，Y是0，Z是-CH-，一次出现的R3°是甲基和其他次出现 的R3tl是H。在另一实施方案中，X是0，Y是0，Z是-CH-，一次出现的R3q是_0_亚烷基-C(O) 0-H，和其他次出现的R3tl是H。在进一步的另一实施方案中，X是0，Y是0，Z是-CH-，一次出现的R3°是_0_亚烷 基-C (0) 0-烷基，和其他次出现的R3q是H。在另一实施方案中，X是0，Y是0，Z是-C (R31) _，R31是卤基，和每次出现的R3tl是H。在一个实施方案中，R1是键或-[C(R12)2]^在另一实施方案中，R1是键。在另一实施方案中，R1是-[C(R12)2]f。在另一实施方案中，R1是 _ [C (R12) 2] r-0- [C (R12) 2],-。在进一步的另一实施方案中，R1是 _ [C (R12) 2] r-N (R9) - [C (R12) 2]「。在另一实施方案中，R1是-[C(R12)Jq-CH = OHC(R12)2]^在另一实施方案中，R1是-[C(R12)Jq-C ^ CHC(R12)2]^在另一实施方案中，R1是 _ [C (R12) 2] ,-SO2- [C (R12)2]「。在一个实施方案中，R1是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 在另一实施方案中，R1是-CH2_。在另一实施方案中，R1是-CH2CH2-。在进一步的另一实施方案中，R1是-CH(CH3) _。在另一实施方案中，R1是 在一个实施方案中，R1是H。在另一实施方案中，R10是芳基。在另一实施方案中，R10是环烷基。在另一实施方案中，R10是环链烯基。在另一实施方案中，R10是杂环链烯基。在另一实施方案中，R10是杂芳基。在进一步的另一实施方案中，R10是杂环烷基。在另一实施方案中，R10是苯基。在另一实施方案中，R10是吡啶基。在另一实施方案中，R10是喹啉基。在另一实施方案中，Rltl是芳基或杂芳基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基 团取代卤基，烷基，-N(R9)2j-CN, -NO2, -S (0) 2NH2, -S (0) 2_ 卤代烷基，-C (0) NH2, -C (0) NH-烷 基，-OH, NHS (O)2-烷基，-NHS (O)2-环烷基，-0-烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷 基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在一个实施方案中，Rltl是芳基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取 代卤基，烷基，-CN, -NO2, -N(R9)2, -S (O)2NH2, -C(O)NH2, -S (O)2-卤代烷基，-C (O)NH-烷 基，-NHS (O)2-烷基，-NHS (O)2-环烷基，-0-烷基，-C(O)NH-亚烷基-环烷基，-0H,卤代烷 基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，Rki是杂芳基，被1-4个独立地选自以下的基团取代卤 基，烷基，-N(R9)2, -CN, -NO2, -S (O)2NH2, -S (O)2-卤代烷基，-C(O)NH2, -C(O)NH-烷 基，-OH, NHS (O)2-烷基，-NHS (O)2-环烷基，-0-烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷 基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，Rltl是杂芳基，被1-4个独立地选自以下的基团取代商基，烷 基，-N(R9)2或-0_烷基。在另一实施方案中，R10是 其中R13是F或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地 选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-烷 基，-C (0) 0H,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0 )-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在进一步的另一实施方案中，R10是 其中R1是F或Cl和R 4表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立 地选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C (O)NH-烷 基，-C (0) 0H,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，R10是 其中R13是F或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地 选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-烷 基，-C (0) 0H,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，Rltl是吡啶基或喹啉基，被1-4个独立地选自以下的基团取 代卤基，烷基，-N(R9)2, -CN, -NO2, -S (O)2NH2, -S (O)2-卤代烷基，-C(O)NH2, -C (O)NH-烷 基，-OH, NHS (O)2-烷基，-NHS (O)2-环烷基，-0-烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷 基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，Rltl是吡啶基或喹啉基，被1-4个独立地选自以下的基团取代 卤基，烷基，-N(R9)2或-0_烷基。在另一实施方案中，Rltl是吡啶基，被1-4个独立地选自以下的基团取代卤 基，烷基，-N(R9)2, -CN, -NO2, -S (O)2NH2, -S (O)2-卤代烷基，-C(O)NH2, -C(O)NH-烷 基，-OH, NHS (O)2-烷基，-NHS (O)2-环烷基，-0-烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷 基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。
在进一步实施方案，R10是吡啶基，被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷 基，-N(R9)2或-0_烷基。在一个实施方案中，R10是吡啶基，被-N(R9)2基团取代。在另一实施方案中，R10是吡啶基，被-NH2基团取代。在另一实施方案中，R10是 在进一步的另一实施方案中，R1是喹啉基，被1-3个独立地选自Cl和F的基团取 代。在另一实施方案中，R1是 在一个实施方案中，Rltl是苯基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取 代卤基，烷基，-CN, -NO2, -N(9)2，-S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-卤代烷基，-C(O)NH-烷 基，-NHS (O)2-烷基，-NHS (O)2-环烷基，-0-烷基，-C(O)NH-亚烷基-环烷基，-0H,卤代烷 基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，R10是苯基，被一个F原子取代和可进一步视需要被1-3个独立 地选自以下的基团取代卤基，烷基，-CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-卤代 烷基，-C (0) NH-烷基，-NHS (0) 2-烷基，-NHS (0) 2_环烷基，-0-烷基，-C (0) NH-亚烷基-环 烷基，-0H,卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在一个实施方案中，R10是苯基，被两个F原子取代和可进一步视需要被1-2个独立 地选自以下的基团取代卤基，烷基，-CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-卤代 烷基，-C (0) NH-烷基，-NHS (0) 2-烷基，-NHS (0) 2_环烷基，-0-烷基，-C (0) NH-亚烷基-环 烷基，-0H,卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，R10是苯基，被1-2个独立地选自卤代和-NO2的基团取代。在另一实施方案中，R10是苯基，被1-2个独立地选自F和-NO2的基团取代。在另一实施方案中，-R10是 其中R表示最高2个可有可无的和其他的苯基取代基，分别独立地选自卤基，-O-烧基，烧基，-CF3, -CN, -NHSO2-烷基，-NO2, -C (O)NH2, -C(O)OH, -NH2, -SO2-烷 基，-SO2NH-烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷 基和杂芳基。在另一实施方案中，R10是 在一个实施方案中，R1是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 和Rw是芳基或杂芳基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基 ，-N(R9)25-CN, -NO2,-S (0) 2NH2，-S (0) 2_ 卤代烷基，-C (0) NH2,-C (0) NH-烷基，-OH, NHS (0) 2-烷 基，-NHS (0) 2-环烷基，-0-烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷基，-S (0) 2_烷基，-S-烷 基或-NHS(O)2-烷基。在另一实施方案中，R1是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 和Rki是芳基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-C N，-NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-卤代烷基，-C(O)NH-烷基，-NHS(O)2-烷 基，-NHS (O)2-环烷基，-0-烷基，-C(O)NH-亚烷基-环烷基，-0H,卤代烷基，-S (O)2-烷 基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，R1是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 和Riq是杂芳基，被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9)2, -CN,-NO2，-S (0) 2NH2，-S (0) 2-卤代烷基，-C (0) NH2，-C (0) NH-烷基，-0H，NHS (0) 2_ 烷基，-NHS (0) 2_ 环 烷基，-0-烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在进一步的另一实施方案中，R1是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 和Rki是杂芳基，被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9)2 或-0-烷基。在另一实施方案中，R1是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 和R10 是 其中R13是F或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地 选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-烷 基，-C (0) 0H,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，R1是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 和Rki是苯基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-C N，-NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-卤代烷基，-C(O)NH-烷基，-NHS(O)2-烷 基，-NHS (O)2-环烷基，-0-烷基，-C(O)NH-亚烷基-环烷基，-0H,卤代烷基，-S (O)2-烷 基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在一个实施方案中，-R1是-CH2-和R1是芳基或杂芳基，可视需要被1_4个独立地 选自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-卤代烷基，-C(O) NH2, -C (0) NH-烷基，-OH, NHS (0) 2_ 烷基，-NHS (0) 2_ 环烷基，_0_ 烷基，-C (0) NH-亚烷基-环 烷基，卤代烷基，-S (0) 2_烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，-R1是-CH2-和Rw是芳基，可视需要被1_4个独立地选自以下 的基团取代卤基，烷基，-CN，-NO2, -N(R9)2, -S (O)2NH2, -C(O)NH2, -S (O)2-卤代烷基，-C(O) NH-烷基，-NHS (0) 2-烷基，-NHS (0) 2_环烷基，_0_烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，-0H,卤 代烷基，-S (0) 2_烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，-R1是-CH2-和Rw是杂芳基，被1_4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9)2, -CN, -NO2, -S (O)2NH2, -S (O)2-卤代烷基，-C(O)NH2, -C (O)NH-烷 基，-OH, NHS (O)2-烷基，-NHS (O)2-环烷基，-0-烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷 基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，-R1是-CH2-和R1是杂芳基，被1_4个独立地选自以下的基团 取代卤基，烷基，-N(R9)2或-0-烷基。在另一实施方案中，-R1是-CH2-和Rltl是 其中R13是F或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地 选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-烷 基，-C (0) 0H,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在进一步的另一实施方案中，-R1是-CH2-和Rw是 其中R13是F或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地 选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-烷 基，-C (0) 0H,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，R1是-CH2-和Rltl是 其中R13是F或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地 选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-烷 基，-C (0) 0H,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，-R1是-CH2-和Rltl是吡啶基或喹啉基，被1-4个独立地选 自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-卤代烷基，-C(O) NH2, -C (0) NH-烷基，-OH, NHS (0) 2_ 烷基，-NHS (0) 2_ 环烷基，_0_ 烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷基，-S (O) 2_烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2"烷基。在另一实施方案中，-R1是-CH2-和Rw是吡啶基或喹啉基，被1_4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9)2或-0-烷基。在另一实施方案中，-R1是-CH2-和Rw是吡啶基，被1_4个独立地选自以下的基团 取代卤基，烷基，-N(R9)2, -CN, -NO2, -S (O)2NH2, -S (O)2-卤代烷基，-C(O)NH2, -C (O)NH-烷 基，-OH, NHS (O)2-烷基，-NHS (O)2-环烷基，-0-烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷 基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在进一步实施方案，-R1是-CH2-和Rw是吡啶基，被1-4个独立地选自以下的基团 取代卤基，烷基，-N(R9)2或-0-烷基。在一个实施方案中，-R1是-CH2-和Rw是吡啶基，被-N(R9)2基团取代。在另一实施方案中，-R1是-CH2-和Rw是吡啶基，被-NH2基团取代。在另一实施方案中，-R1是-CH2-和Rltl是 在进一步的另一实施方案中，-R1是-CH2-和Rltl是喹啉基，被1-3个独立地选自Cl 和F的基团取代。在另一实施方案中，-R1是-CH2-和Rltl是 在一个实施方案中，-R1是-CH2-和Rw是苯基，可视需要被1-4个独立地选自以下 的基团取代卤基，烷基，-CN，-NO2, -N(R9)2, -S (O)2NH2, -C(O)NH2, -S (O)2-卤代烷基，-C(O) NH-烷基，-NHS (0) 2-烷基，-NHS (0) 2_环烷基，_0_烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，-0Η,卤 代烷基，-S (0) 2_烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，-R1是-CH2-和Rw是苯基，被一个F原子取代和可进一步视需 要被1-3个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-CN，-NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O) NH2, -S (0) 2-卤代烷基，-C (0) NH-烷基，-NHS (0) 2_ 烷基，-NHS (0) 2_ 环烷基，_0_ 烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，-0Η,卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2_烷基。在一个实施方案中，-R1是-CH2-和Rw是苯基，被两个F原子取代和可进一步视需 要被1-2个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-CN，-NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O) NH2, -S (0) 2-卤代烷基，-C (0) NH-烷基，-NHS (0) 2_ 烷基，-NHS (0) 2_ 环烷基，_0_ 烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，-0Η,卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2_烷基。在另一实施方案中，-R1是-CH2-和Rw是苯基，被1-2个独立地选自卤代和-NO2的 基团取代。在另一实施方案中，-R1是-CH2-和Rw是苯基，被1-2个独立地选自F和-NO2的基团取代。在另一实施方案中，-R1是-CH2-和Rltl是 其中R表示最高2个可有可无的和其他的苯基取代基，分别独立地选自卤 基，-0-烧基，烧基，-CF3, -CN, -NHSO2-烷基，-NO2, -C (O)NH2, -C(O)OH, -NH2, -SO2-烷 基，-SO2NH-烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷 基和杂芳基。在另一实施方案中，-R1是-CH2-和Rltl是 在一个实施方案中，-R1-Riq是烷基。在另一实施方案中，-R1-R10是卤代烷基。在另一实施方案中，-R1-R10是苄基，其中苄基基团的苯基部分被1或2个氟原子取 代。在另一实施方案中，-R1-Rltl是苄基，其中苄基基团的苯基部分被一个氟原子和一 个硝基基团取代。在另一实施方案中，-R1-R10是-CH2-环烷基。在一个实施方案中，R4, R5, R6和R7分别独立地选自H，卤基，_0_烷基，烷基或卤代焼基。在另一实施方案中，R4，R5，R6和R7分别独立地选自H，F，Cl，Br，_0_甲基，甲基， 乙基或-CF3。在另一实施方案中，R4是H。在另一实施方案中，R4是F。在一个实施方案中，R5是卤基，烷基或卤代烷基。在一个实施方案中，R5是F，Cl，Br，_0_甲基，甲基，乙基或_CF3。在另一实施方案中，R5是H。在另一实施方案中，R5是烷基。在另一实施方案中，R5是甲基。在另一实施方案中，R5是乙基。在另一实施方案中，R5是卤基。在另一实施方案中，R5是F。在另一实施方案中，R5是卤代烷基。在另一实施方案中，R5是-CF3。
在另一实施方案中，R6是H。在另一实施方案中，R6是H，卤代或-0-烷基。在另一实施方案中，R6是F。在另一实施方案中，R6是甲氧基。在进一步的另一实施方案中，R7是H。在另一实施方案中，R4和R7分别是H。在另一实施方案中，R4，R6和R7分别是H。在另一实施方案中，R4，R5，R6和R7分别是H。在另一实施方案中，R4，R6和R7分别是H和R5不是H。在一个实施方案中，R5选自H，卤基，-0-烷基，烷基或卤代烷基和R4，R6和R7分别 是H0在一个实施方案中，R5选自F，Cl，Br，-0-甲基，甲基，乙基或-CF3和R4，R6和R7分 别是H。在一个实施方案中，R5选自F，甲基，乙基或-CF3JP R4，R6和R7分别是H。在另一实施方案中，R5是烷基和R4，R6和R7分别是H。在另一实施方案中，R5是甲基和R4，R6和R7分别是H。在另一实施方案中，R5是乙基和R4，R6和R7分别是H。在另一实施方案中，R5是-CF3和R4，R和R分别是H。在另一实施方案中，R5是卤代和R4，R6和R7分别是H。在另一实施方案中，R5是F和R4，R6和R7分别是H。在另一实施方案中，R5是烷基，R6是H，卤代或-0-烷基，和R6和R7分别是H。在另一实施方案中，R5是乙基，R6是H，卤代或-0-烷基，和R6和R7分别是H。在另一实施方案中，R5是乙基，R6是H，F或甲氧基，和R6和R7分别是H。在一个实施方案中，X是 0 ;Y 是 0 出1 是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 和Rw是芳基或杂芳基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9)25-CN, -NO2,-S (0) 2NH2，-S (0) 2_ 卤代烷基，-C (0) NH2,-C (0) NH-烷基，-OH, NHS (0) 2-烷 基，-NHS(0) 2-环烷基，-0-烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷基，-S (0) 2_烷基，-S-烷 基或-NHS(O)2-烷基。在另一实施方案中，X是 0 ;Υ 是 0 出1 是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 和Rki是芳基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-C N，-NO2,-N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-卤代烷基，-C(O)NH-烷基，-NHS(O)2-烷基，-NHS (O)2-环烷基，-0-烷基，-C(O)NH-亚烷基-环烷基，-0H,卤代烷基，-S (O)2-烷 基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，X是 0 ;Y 是 0 出1 是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 和Riq是杂芳基，被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9)2, -CN,-NO2，-S (0) 2ΝΗ2，-S (0) 2-卤代烷基，-C (0) NH2，-C (0) NH-烷基，-0Η，NHS (0) 2_ 烷基 5-NHS (0) 2_ 环 烷基，-0-烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在进一步的另一实施方案中，X是0 ;Υ是0出1是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 和Rltl是杂芳基，被1-4基团独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9)2 或-0-烷基。在另一实施方案中，X是 0 ;Υ 是 0 ；炉是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 和R10 是 其中R13是F或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地 选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-烷 基，-C (0) 0H,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，X是 0 ;Y 是 0 出1 是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 和Rki是苯基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-CN，-NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2-卤代烷基，-C(O)NH-烷基，-NHS(O)2-烷 基，-NHS (O)2-环烷基，-0-烷基，-C(O)NH-亚烷基-环烷基，-0H,卤代烷基，-S (O)2-烷 基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在一个实施方案中，X是0 ;Y是0出1是-CH2-；和Rki是芳基或杂芳基，可视需要 被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-N (R9)2,-CN，-NO2,-S (O)2NH2,-S (O)2-卤 代烷基，-C (0) NH2, -C (0) NH-烷基，-OH, NHS (0) 2_ 烷基，-NHS (0) 2_ 环烷基，_0_ 烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0 ；！ 1是-CH2-；和R10是芳基，可视需要被1_4个独 立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-CN, -NO2, -N(R9)2, -S (O)2NH2, -C(O)NH2, -S (O)2-卤 代烷基，-C (0) NH-烷基，-NHS (0) 2-烷基，-NHS (0) 2_环烷基，_0_烷基，-C (0) NH-亚烷基-环 烷基，-0Η,卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0 ；！ 1是-CH2-；和Rki是杂芳基，被1_4个独立地 选自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-卤代烷基，-C(O) NH2, -C (0) NH-烷基，-OH, NHS (0) 2_ 烷基，-NHS (0) 2_ 环烷基，_0_ 烷基，-C (0) NH-亚烷基-环 烷基，卤代烷基，-S (0) 2_烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。 在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0 ；！ 1是-CH2-；和Rw是杂芳基，被1_4个独立地选 自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9)2或-0-烷基。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0出1是-CH2-；和R10是 其中R13是F或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地 选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-烷 基，-C (0) 0H,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在进一步的另一实施方案中，X是0 ;Y是0出1是-CH2-；和R10是 其中R13是F或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C (O)NH-烷 基，-C (0) 0H,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，X是0 ;Y是0出1是-CH2-；和R10是 其中R13是F或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地 选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-烷 基，-C (0) 0Η,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0 )-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0出1是-CH2-；和R1是吡啶基或喹啉基，被1_4 个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-卤代烷 基，-C (0) NH2, -C (0) NH-烷基，-0Η，NHS (0) 2_ 烷基，-NHS (0) 2_ 环烷基，-0-烷基，-C (0) NH-亚 烷基_环烷基，卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0 ；！ 1是-CH2-；和Rw是吡啶基或喹啉基，被1_4个 独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-N (R9) 2或-0-烷基。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0 ；！ 1是-CH2-；和Rki是吡啶基，被1_4个独立地 选自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-卤代烷基，-C(O) NH2, -C (0) NH-烷基，-OH, NHS (0) 2_ 烷基，-NHS (0) 2_ 环烷基，_0_ 烷基，-C (0) NH-亚烷基-环 烷基，卤代烷基，-S (0) 2_烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在进一步实施方案，X是0 ;Υ是0 ；！ 1是-CH2-；和Rw是吡啶基，被1_4个独立地选 自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9)2或-0-烷基。在一个实施方案中，X是0 ;Υ是0 ；！ 1是-CH2-；和R10是吡啶基，被-N(R9)2基团取 代。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0出1是-CH2-；和R10是吡啶基，被-NH2基团取代。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0出1是-CH2-；和R10是 在进一步的另一实施方案中，X是0 ;Υ是0出1是-CH2-；和R10是喹啉基，被1-3个 独立地选自Cl和F的基团取代。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0 ；炉是-CH2-；和R10是 在一个实施方案中，X是O ;Y是O ；！ 1是-CH2-；和R10是苯基，可视需要被1-4个独 立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-CN, -NO2, -N(R9)2, -S (O)2NH2, -C(O)NH2, -S (O)2-卤 代烷基，-C (0) NH-烷基，-NHS (0) 2-烷基，-NHS (0) 2_环烷基，_0_烷基，-C (0) NH-亚烷基-环 烷基，-0Η,卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0 ；！ 1是-CH2-；和Rw是苯基，被一个F原子取代和 可进一步视需要被1-3个独立地选自以下的基团取代商基，烷基，-CN，-NO2,-N(R9)2,-S(O)2N H2, -C (0) NH2, -S (0) 2-卤代烷基，-C (0) NH-烷基，-NHS (0) 2_ 烷基，-NHS (0) 2_ 环烷基，-0-烷 基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，-0Η,卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2_烷基。在一个实施方案中，X是0 ;Υ是0出1是-CH2-；和Rki是苯基，被两个F原子取代 和可以是进一步和视需要被1-2基团独立地选自卤基，烷基，-CN, -NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH 2，-C(O)NH2, -S(O)2-卤代烷基，-C(O)NH-烷基，-NHS (O)2-烷基，-NHS (O)2-环烷基，-0-烷 基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，-0Η,卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2_烷基。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0 ；！ 1是-CH2-；和R10是苯基，被1-2个独立地选自 卤代和-NO2的基团取代。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0 ；！ 1是-CH2-；和R10是苯基，被1-2个独立地选自 F和-NO2的基团取代。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0出1是-CH2-；和R10是 其中R13是F或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地 选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-烷 基，-C (0) 0Η,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0出1是-CH2-；和R10是 在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0 ；炉是-CH2-；和R10是
其中R表示最高2个可有可无的和其他的苯基取代基，分别独立地选自卤 基，-0-烧基，烧基，-CF3, -CN, -NHSO2-烷基，-NO2, -C (O)NH2, -C(O)OH, -NH2, -SO2-烷 基，-SO2NH-烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷 基和杂芳基。在另一实施方案中，X是0 ;Y是0出1是-CH2-；和R10是 在一个实施方案中，X是 0 ;Y 是 0 出1 是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 R5是烷基；和Rki是芳基或杂芳基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取 代卤基，烷基，-N(R9)2, -CN, -NO2, -S (O)2NH2, -S (O)2-卤代烷基，-C(O)NH2, -C (O)NH-烷 基，-OH, NHS (O)2-烷基，-NHS (O)2-环烷基，-0-烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷 基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，X是 0 ;Υ 是 0 出1 是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 R5是烷基；和R1是芳基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷 基，-CN，-NO2, -N (R9)2, -S (0) 2NH2，-C (0) NH2, -S (0) 2_ 卤代烷基，-C (0) NH-烷基，-NHS (0) 2_ 烷 基，-NHS (O)2-环烷基，-0-烷基，-C(O)NH-亚烷基-环烷基，-0Η,卤代烷基，-S (O)2-烷 基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，X是 0 ;Υ 是 0 出1 是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或 R5是烷基；和R1是杂芳基，被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，"N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-卤代烷基，-C (O)NH2, -C(O)NH-烷基，-OH, NHS (O)2-烷基，-NHS (0) 2-环烷基，-0-烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷基，-S (0) 2_烷基，-S-烷 基或-NHS(O)2-烷基。在一个实施方案中，X是0 ;Y是0出1是-CH2- ；R5是烷基；和Rki是芳基或杂芳基， 可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9)2, -CN, -NO2, -S (0) 2ΝΗ2,-S (0) 2-卤代烷基，-C (0) NH2, -C (0) NH-烷基，-OH, NHS (0) 2_ 烷基，-NHS (0) 2_ 环烷基，_0_ 烷 基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2_烷基。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0出1是-CH2- ；R5是烷基；和R10是芳基，可视需 要被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-CN，-NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O) NH2, -S (0) 2-卤代烷基，-C (0) NH-烷基，-NHS (0) 2_ 烷基，-NHS (0) 2_ 环烷基，_0_ 烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，-0Η,卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2_烷基。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0出1是-CH2- ；R5是烷基；和R10是杂芳基，被1-4 个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9)2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2-卤代烷 基，-C (0) NH2, -C (0) NH-烷基，-0Η，NHS (0) 2_ 烷基，-NHS (0) 2_ 环烷基，-0-烷基，-C (0) NH-亚 烷基_环烷基，卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在一个实施方案中，X是0 ;Υ是0出1是-CH2- ；R5是烷基；和Rki是苯基，可视需 要被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-CN，-NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O) NH2, -S (0) 2-卤代烷基，-C (0) NH-烷基，-NHS (0) 2_ 烷基，-NHS (0) 2_ 环烷基，_0_ 烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，-0Η,卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2_烷基。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0出1是-CH2- ；R5是烷基；和R10是 其中R13是F或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地 选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-烷 基，-C (0) 0Η,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0出1是-CH2- ；R5是烷基；和R10是 在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0 ；炉是-CH2- ；R5是烷基；和R10是 其中R表示最高2个可有可无的和其他的苯基取代基，分别独立地选自卤 基，-0-烧基，烧基，-CF3, -CN, -NHSO2-烷基，-NO2, -C (O)NH2, -C(O)OH, -NH2, -SO2-烷 基，-SO2NH-烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷 基和杂芳基。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0出1是-CH2- ；R5是烷基；和R10是 在一个实施方案中，X是0 ;Y是0出1是-CH2- ；R5是乙基；和R10是苯基，可视需 要被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-CN，-NO2, -N(R9)2, -S(O)2NH2, -C(O) NH2, -S (0) 2-卤代烷基，-C (0) NH-烷基，-NHS (0) 2_ 烷基，-NHS (0) 2_ 环烷基，_0_ 烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，-0Η,卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2_烷基。在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0出1是-CH2- ；R5是乙基；和R10是 其中R13是F或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地 选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-烷 基，-C (0) 0H,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，X是0 ;Y是0 ；炉是-CH2- ；R5是乙基；和R10是 在另一实施方案中，X是0 ;Υ是0出1是-CH2- ；R5是乙基；和R10是 其中R表示最高2个可有可无的和其他的苯基取代基，分别独立地选自卤 基，-0-烧基，烧基，-CF3, -CN, -NHS02-烷基，-N02，-c (0)NH2, -c (0) OH, _NH2，_S02_ 烷 基，-so2nh-烷基，-s-烷基，-ch2nh2，-so2nh2, -nhc (o)-烷基，-c (0) o-烷基，-c (0)-杂环烷 基和杂芳基。在另一实施方案中，X是0 ;Y是0出1是_CH2_ ；R5是乙基；和R10是 在一个实施方案中，X是 0 ;Y 是 0 ;Z 是-CH- ；R1 是 _CH2_，_CH2CH2_，_CH(CH3)_ 或 R5是烷基；和R"1是芳基或杂芳基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取 代卤基，烷基，-N(r9)2，-CN, -NO2, -S (O)2NH2, -S (O)2-卤代烷基，-C(O)NH2, -C(O)NH-烷 基，-OH, NHS(0)2-烷基，-NHS(0)2-环烷基，-o-烷基，-C(0)NH-亚烷基-环烷基，卤代烷 基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，X是 0 ;Y 是 0 ;Z 是-CH- ；R1 是 _CH2_，_CH2CH2_，_CH(CH3)_ 或 R5是烷基；和R1(l是芳基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷 基，-CN，-N02，-N (R9) 2，-S (0) 2NH2，-C (0) NH2，-S (0) 2-卤代烷基，-C (0) NH-烷基，-NHS (0) 2-烷 基，-NHS(0)2-环烷基，-0-烷基，-C(0)NH-亚烷基-环烷基，-0H,卤代烷基，_S(0)2-烷 基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在另一实施方案中，X是 0 ;Y 是 0 ;Z 是-CHsR1 是 _CH2_，_CH2CH2_，_CH(CH3)-或 R5是烷基；和R1是杂芳基，被1-4个独立地选自以下的基团取代商基，烷基，-N (R9)2, -CN, -N02, -s (0) 2NH2, -s (0) 2-卤代烷基，-c (0)NH2, -c (0) NH-烷基，-OH, NHS(0)2-烷
41基，-NHS (0) 2-环烷基，-0-烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷基，-S (0) 2_烷基，-S-烷 基或-NHS(O)2-烷基。在一个实施方案中，X是0 ;Y是0 ;Z是-CH- ；R1是_CH2_ ；R5是烷基；和是芳基 或杂芳基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9) 2，-CN, -N02,-S (0) 2NH2，-S (0) 2-卤代烷基，-C (0) NH2，-C (0) NH-烷基，-OH, NHS (0) 2-烷基，-NHS (0) 2-环烷 基，-0-烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2_烷基。在另一实施方案中，X是0 ;Y是0 ;Z是-CH- ；R1是_CH2_ ；R5是烷基；和R10是芳 基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-CN, -N02, -N (R9) 2，-S (0) 2NH 2，-C(0)NH2, -S (0)2-卤代烷基，-C(0)NH-烷基，-NHS (0)2-烷基，-NHS (0)2-环烷基，-0-烷 基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，-OH,卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2_烷基。在另一实施方案中，X是0 ;Y是0 ;Z是-CH- ；R1是_CH2_ ；R5是烷基；和R10是杂芳 基，被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9) 2，-CN，-N02, -S (0) 2NH2,-S (0) 2-卤代烷基，-C (0) NH2，-C (0) NH-烷基，-0H，NHS (0) 2-烷基，-NHS (0) 2-环烷基，-0-烷基，_C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在一个实施方案中，X是0 ;Y是0 ;Z是-CH- ；R1是_CH2_ ；R5是烷基；和R"1是苯 基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-CN, -N02, -N (R9) 2，-S (0) 2NH 2，-C(0)NH2, -S (0)2-卤代烷基，-C(0)NH-烷基，-NHS (0)2-烷基，-NHS (0)2-环烷基，-0-烷 基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，-OH,卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2_烷基。在另一实施方案中，X是0 ;Y是0 ;Z是-CH- ；R1是_CH2_ ；R5是烷基；和R10是 其中R13是F或C1和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地 选自烷基，环烷基，CF3，-CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -c(O)NH-烷 基，-c (0) OH,羟基，-nh2，-so2 烷基，-so2nh 烷基，-s-烷基，-ch2nh2，-ch2oh, -so2nh2, -nhc (o)-烷基，-c (0) o-烷基，-c (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，X是0 ;Y是0 ;Z是-CH- ；R1是_CH2_ ；R5是烷基；和R10是
在另一实施方案中，X是0 ;Y是0 ;Z是-CH- ；R1是-CH2- ；R5是烷基；和R10是 其中R表示最高2个可有可无的和其他的苯基取代基，分别独立地选自卤 基，-0-烧基，烧基，-CF3, -CN, -NHS02-烷基，-N02，-c (0)NH2, -c (0) OH, _NH2，_S02_ 烷 基，-so2nh-烷基，-s-烷基，-ch2nh2，-so2nh2, -nhc (o)-烷基，-c (0) o-烷基，-c (0)-杂环烷 基和杂芳基。在另一实施方案中，X是0 ;Y是0 ;Z是-CH- ；R1是_CH2_ ；R5是烷基；和R10是 在一个实施方案中，X是0 ;Y是0 ;Z是-CH- ；R1是_CH2_ ；R5是乙基；和R10是芳基 或杂芳基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9) 2，-CN, -N02,-S (0) 2NH2，-S (0) 2-卤代烷基，-C (0) NH2，-C (0) NH-烷基，-OH, NHS (0) 2-烷基，-NHS (0) 2-环烷 基，-0-烷基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2_烷基。在另一实施方案中，X是0 ;Y是0 ;Z是-CH- ；R1是_CH2_ ；R5是乙基；和R10是芳 基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-CN, -N02, -N (R9) 2，-S (0) 2NH 2，-C(0)NH2, -S (0)2-卤代烷基，-C(0)NH-烷基，-NHS (0)2-烷基，-NHS (0)2-环烷基，-0-烷 基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，-OH,卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2_烷基。在另一实施方案中，X是0 ;Y是0 ;Z是-CH- ；R1是_CH2_ ；R5是乙基；和R10是杂芳 基，被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-N(R9) 2，-CN，-N02, -S (0) 2NH2,-S (0) 2-卤代烷基，-C (0) NH2，-C (0) NH-烷基，-0H，NHS (0) 2-烷基，-NHS (0) 2-环烷基，-0-烷基，_C (0) NH-亚烷基-环烷基，卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2-烷基。在一个实施方案中，X是0 ;Y是0 ;Z是-CH- ；R1是_CH2_ ；R5是乙基；和R10是苯 基，可视需要被1-4个独立地选自以下的基团取代卤基，烷基，-CN, -N02, -N (R9) 2，-S (0) 2NH 2，-C(0)NH2, -S (0)2-卤代烷基，-C(0)NH-烷基，-NHS (0)2-烷基，-NHS (0)2-环烷基，-0-烷 基，-C (0) NH-亚烷基-环烷基，-OH,卤代烷基，-S (0) 2-烷基，-S-烷基或-NHS (0) 2_烷基。在另一实施方案中，X是0 ;Y是0 ;Z是-CH- ；R1是_CH2_ ；R5是乙基；和R10是 其中R13是F或C1和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-烷 基，-c (0) OH,羟基，-nh2, -so2 烷基，-so2nh 烷基，-s-烷基，-ch2nh2, -ch2oh, -so2nh2, -nhc (0 )-烷基，-c (0) o-烷基，-c (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，X是0 ;Y是0 ;Z是-CH- ；R1是_CH2_ ；R5是乙基；和R10是
在另一实施方案中，X是0 ;Y是0 ;Z是-CH- ；R1是-CH2- ；R5是乙基；和R10是其中R表示最高2个可有可无的和其他的苯基取代基，分别独立地选自卤 基，-0-烧基，烧基，-CF3, -CN, -NHS02-烷基，-N02，-c (0)NH2, -c (0) OH, _NH2，_S02_ 烷 基，-so2nh-烷基，-s-烷基，-ch2nh2，-so2nh2, -nhc (o)-烷基，-c (0) o-烷基，-c (0)-杂环烷 基和杂芳基。在另一实施方案中，X是0 ;Y是0 ;Z是-CH- ；R1是_CH2_ ；R5是乙基；和R10是 在另一实施方案中，X是-0-，-0CH20-，-NH-或 _0CH2NH_ ；Z 是 _C(R31)- ； R1 是-[C(R12)2]r_ ；和R4和R7分别独立地是H，卤代或羟基。在另一实施方案中，X是-0-，-0CH20-，-NH-或 _0CH2NH_ ；Z 是 _C(R31)-； R1是-[C(R12)山和R5是H，烷基，-0-烷基，环烷基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷 基，-NH20r-CN。在进一步的另一实施方案中，X是-0-，-0CH20-，-NH-或 _0CH2NH_ ；Z 是 _C(R31)-； R1是-[C(R12)1-；和R4和R5基团，与它们所连接的共有碳原子一起结合形成环烷基，杂环 烷基，芳基或杂芳基基团。在另一实施方案中，X是-0-，-0CH20-，-NH-或-0CH2NH- ；Z 是 _C(R31)- ； R1 是-[C(R12)2]^ ；和R5和R6基团，与它们所连接的共有碳原子一起结合形成环烷基，杂环烷 基，芳基或杂芳基基团。在另一实施方案中，X是-0-，-0CH20-，-NH-或 _0CH2NH_ ；Z 是 _C(R31)- ； R1 是-[C(R12)山和R6是H，烷基，-0-烷基，环烷基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NH2 或-CN。
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在另一实施方案中，X是-0-，-0CH20-，-NH-或 _0CH2NH_ ；Z 是 _C(R31)- ； R1
是-ch2-，-ch2ch2-，-ch(ch3)-或 和R1(l是芳基或杂芳基。在另一实施方案中，X是-0-，-0CH20-，-NH-或 _0CH2NH_ ；Z 是 _C(R31)- ； R
是-ch2-，-ch2ch2-，-ch(ch3)-或 和是苯基，萘基，吡啶基，喹啉基或喹喔啉基。在一个实施方案中，X是-0-，-0CH20-，-NH-或 _0CH2NH_ ；Z 是 _C(R31)- ； R
是-ch2-，-ch2ch2-，-ch(ch3)-或 其中R13是H，F，Br或CI和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独 立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN,卤基，-0-烷基，-NHS02-烷基，-N02, -c (0) NH2, -c (0) NH-烷 基，-c (0) OH,羟基，-nh2，-so2 烷基，-so2nh 烷基，-s-烷基，-ch2nh2，-ch2oh, -so2nh2, -nhc (o)-烷基，-c (0) o-烷基，-c (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，X是-0-，-0CH20-，-NH-或 _0CH2NH_ ；Z 是 _C(R31)- ； R1
是-ch2-，-ch2ch2-，-ch(ch3)-或 R5是H，烷基，-0-烷基，环烷基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NH2或-CN ；R6是H，烷基，-0-烷基，环烷基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NH2或-CN ；和R"1是
其中R13是H，F，Br或CI和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独 立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN,卤基，-0-烷基，-NHS02-烷基，-N02, -c (0) NH2, -c (0) NH-烷 基，-c (0) OH,羟基，-nh2，-so2 烷基，-so2nh 烷基，-s-烷基，-ch2nh2，-ch2oh, -so2nh2, -nhc (o)-烷基，-c (0) o-烷基，-c (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，X是-0-，-0CH20-，-NH-或 _0CH2NH_ ；Z 是 _C(R31)- ； R1
是-ch2-，-ch2ch2-，-ch(ch3)-或 R5是甲基，乙基或环丙基；R6是H，Cl，F或羟基；和R10是 其中R13是H，F，Br或Cl和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独 立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN,卤基，-0-烷基，-NHS02-烷基，-N02, -c (0) NH2, -c (0) NH-烷 基，-c (0) OH,羟基，-nh2，-so2 烷基，-so2nh 烷基，-s-烷基，-ch2nh2，-ch2oh, -so2nh2, -nhc (o)-烷基，-c (0) o-烷基，-c (0)-杂环烷基和杂芳基。在一个实施方案中，X和Y分别是0 ；R1是-CH2-；和R10是 其中R13是H，F，Br或C1和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独 立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN,卤基，-0-烷基，-NHS02-烷基，-N02, -c (0) NH2, -c (0) NH-烷 基，-c (0) OH,羟基，-nh2，-so2 烷基，-so2nh 烷基，-s-烷基，-ch2nh2，-ch2oh, -so2nh2, -nhc (o)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基。在另一实施方案中，X和Y分别是0 ;Z是-CH- ；R1是_CH2_ ；和R10是 其中R13是H，F，Br或C1和R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN,卤基，-0-烷基，-NHS02-烷基，-N02, -c (0) NH2, -c (0) NH-烷 基，-c (0) OH,羟基，-nh2，-so2 烷基，-so2nh 烷基，-s-烷基，-ch2nh2，-ch2oh, -so2nh2, -nhc (o)-烷基，-c (0) o-烷基，-c (0)-杂环烷基和杂芳基。在一个实施方案中，X是-0-和Y是=0或=N(R9)S02R"。在另一实施方案中，X是-0_;Y是=0或=N(R9) S02Rn ；R9是H，烷基，环烷基或杂 环烷基；和R11是烷基，环烷基，商代烷基或杂环烷基。在另一实施方案中，X是-0- ;Y是=0或=N(R9) S02Rn ；和Z是(C)R31。在进一步的另一实施方案中，X是-0- ；Y是=0或=N(R9)S02Rn ；和R1是-[C(R12)丄。在另一实施方案中，X是-0_;Y是=0或=N(R9)S02R"；和R1
是-ch2-，-ch2ch2-，-ch(ch3)-或0525
在另一实施方案中，X是-0_;Y是=0或=N(R9)S02R"；炉
是-ch2-，-ch2ch2-，-ch(ch3)-或 和R4和R7分别独立地是H，烷基，卤代或羟基。在一个实施方案中，X是-0_;Y是=0或=N(R9)S02R"出1
是-ch2-，-ch2ch2-，-ch(ch3)-或 R5是H，烷基，-0-卤代烷基，-0-烷基，环烷基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷 基，-NH2或-CN ；和R6是H，烷基，-0-烷基，-0-卤代烷基，环烷基，卤基，卤代烷基，羟基，羟 基烷基，_NH2，-NH-烷基或-CN。
在另一实施方案中，X是-0_;Y 是=0 或=N(R9)S02R" ；R1 是 _CH2_，_CH2CH2_， ch(ch3)-或 和R4和R5，与它们所连接的共有碳原子一起结合形成选自环烷基，杂环烷基，芳基 和杂芳基的3-至7-元环状基团。在另一实施方案中，X是-0_;Y是=0或=N(R9)S02R"出1
是-ch2-，-ch2ch2-，-ch(ch3)-或 和R5和R5，与它们所连接的共有碳原子一起结合形成选自环烷基，杂环烷基，芳基 和杂芳基的3-至7-元环状基团。在进一步的另一实施方案中，X是-0_;Y是=0或=N(R9) S02Rn ； R1
是-ch2-，-ch2ch2-，-ch(ch3)-或 和R6和R7，与它们所连接的共有碳原子一起结合形成选自环烷基，杂环烷基，芳基 和杂芳基的3-至7-元环状基团。在另一实施方案中，X是-0- ；Y是=0或=N(R9) S02Rn ；和R10是芳基或杂芳基。在另一实施方案中，X是-0- ;Y是=0或=N(R9) S02Rn ；和R10是苯基，萘基，吡啶 基，喹啉基或喹喔啉基。在另一实施方案中，X是-0- ;Y是=0或=N(R9) S02Rn ；和R10是 其中R13是H，F，Br或C1 ；R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立 地选自烷基，环烷基，CF3，-CN,卤基，-0-烷基，-nhso2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-烷
基，-C (0) 0H,羟基，-nh2，-so2 烷基，-so2nh 烷基，-s-烷基，-ch2nh2，-ch2oh, -so2nh2, -NHC (0)-
烷基，-c (0) o-烷基，-c (0)-杂环烷基和杂芳基；和 表示吡啶基基团，其中环氮原子可在任一五个未取代的环原子位上。在另一实施方案中，X是-0- ;Y是=0或=N(R9) S02Rn ；R5是H，烷基，_0_烷基，环 烷基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NH2或-CN ；R6是H，烷基，-0-烷基，环烷基，卤基，卤 代烷基，羟基，羟基烷基，-NH2或-CN ；和俨是 其中R13是H，F，Br或CI ；R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基， 分别独立地选自烷基，环烷基，CF3，-CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-N02, -C(0) NH2，-C(0)NH-烷基，-C(0)0H，羟基，_NH2，-S02 烷基，-S02NH 烷基，_S_ 烷基， CH2NH2，-CH20H，-S02NH2, -NHC (0)-烷基，_C (0) 0-烷基，_C (0)-杂环烷基和杂芳基；和 表示吡啶基基团，其中环氮原子可在任一五个未取代的环原子位上。在另一实施方案中，X是-0- ；Y是=0或=N(R9) S02Rn ；R5是甲基，乙基或环丙基 R6是H，C1，F或羟基；和R1。是 其中R13是H，F，Br或C1 ；R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立 地选自烷基，环烷基，CF3，-CN,卤基，-0-烷基，-nhso2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-烷 基，-c (0) OH,羟基，-nh2，-so2 烷基，-so2nh 烷基，-s-烷基，-ch2nh2，-ch2oh, -so2nh2, -nhc (o)-烷基，-c (0) o-烷基，-c (0)-杂环烷基和杂芳基；和 表示吡啶基基团，其中环氮原子可在任一五个未取代的环原子位上。在进一步的另一实施方案中，X是-0- ；Y是=0 ；R1是_CH2_ ；R5是甲基，乙基或环 丙基；R6是H，Cl，F或羟基；和R10是 其中R13是H，F，Br或C1 ；R14表示最高4可有可无的和其他的取代基，分别独立 地选自烷基，环烷基，CF3，-CN,卤基，-0-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C(o)NH2, -C(O)NH-烷 基，-c (0) OH,羟基，-nh2，-so2 烷基，-so2nh 烷基，-s-烷基，-ch2nh2，-ch2oh, -so2nh2, -nhc (o)-
烷基，-c (0) o-烷基，-c (0)-杂环烷基和杂芳基；和 表示吡啶基基团，其中环氮原子可在任一五个未取代的环原子位上。在另一实施方案中，X是-0- ;Y是0 ;Z是-CH- ；R1是_CH2_ ；R5是甲基，乙基或环丙 基；R6是H，C1，F或羟基；和R1。是 其中R13是H，F，Br或C1 ；R14表示最高4可有可无的和其他的取代基，分别独立 地选自烷基，环烷基，CF3，-CN,卤基，-0-烷基，-nhso2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-烷 基，-c (0) OH,羟基，-nh2，-so2 烷基，-so2nh 烷基，-s-烷基，-ch2nh2，-ch2oh, -so2nh2, -nhc (o)-烷基，-c (0) o-烷基，-c (0)-杂环烷基和杂芳基；和 表示吡啶基基团，其中环氮原子可在任一五个未取代的环原子位上。在一个实施方案中，具有结构式(I)的化合物具有结构式(la) 和其药物可接受盐，溶剂合物，酯和前药，其中Y 是=0，= NH 或=NS02R"；Z 是 _C (R31)-；R1是键或亚烷基基团；R4是H或或R4和R5与它们所连接的碳原子一起结合形成选自环烷基，杂环烷基， 芳基或杂芳基的5-元环状基团；R5和R6分别独立地是H，卤基，烷基，-0-烷基，卤代烷基，_0_卤代烷基，杂环链烯 基或环烷基，或R5和R6与它们所连接的碳原子一起结合形成选自环烷基，杂环烷基，芳基或 杂芳基的5-元环状基团；R7是H或或R6和R7与它们所连接的碳原子一起结合形成选自环烷基，杂环烷基， 芳基或杂芳基的5-元环状基团；R1(l是H，卤基，芳基，杂环链烯基或杂芳基，其中芳基或杂芳基基团可视 需要和独立地被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自H，烷基，卤 基，-nh2，-oh, -cn, -no2, -o-烷基，-c(o)nh2，杂芳基，-so2nh2，-so2nh-烷基，-so2-烷基，苯 基，-NHC (0) OH, -s-烷基，-NHS02-烷基，_NHS02_ 环烷基，_0_ 苄基，-C (0) NH-烷基，-S-卤 代烷基或-S (0)-卤代烷基，使得当R1是键时，R10不是H ；每次出现的R11独立地是烷基或环烷基；每次出现的R3°独立地是，H，烷基，-0-亚烷基-C (0) 0H, _0_亚烷基_C (0) 0_烷基，或任何R3°和R31与它们所连接的碳原子一起结合形成选自环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基 的3-至7-元环状基团；和R31是H或卤基。在一个实施方案中，四环吲哚衍生物是纯化形式。四环吲哚衍生物的非限定的说明性例子在以下表1和2和在本文以下的实施例章 节中给出。
表2
和其药物可接受盐，溶剂合物，酯和前药。用于制造四环吲哚衍生物的方法可用于制造四环吲哚衍生物的方法在以下实施例中给出和在方案1-4中概括。 通常已知可用于合成吲哚的方法的例子，例如，在G. R. Humphrey和J. T. Kuethe，化学综述 106 2875-2911,2006 中给出。方案1给出了一种用于制备具有结构式A4的化合物的方法，该化合物是可用于制 造四环吲哚衍生物的中间体。方案1 其中R4-R7如上对具有结构式(I)的化合物的定义和R是H，烷基或芳基。具有结构式i的苯胺化合物可使用本领域熟练技术人员熟知的各种吲哚合成法 转化成具有结构式iv的吲哚化合物，包括但不限于，通过ii和iii中间体进行的Fischer 吲哚合成，在Nazare等人，Angew. Chem.，116 =4626-4629(2004)中给出的方法。具有结构 式iv的化合物可使用以下在方案4中描述的方法进一步衍生以提供四环吲哚衍生物。方案2给出了可用于制造化合物Viii和χ的方法，这些化合物是可用于制造四环 吲哚衍生物的中间体。方案2 其中R4-R7如上针对具有结构式(I)的化合物所定义和R是H，烷基或芳基。具有结构式ν (其中R7是H)的苯衍生物可被二溴化以提供化合物vi。选择性去 溴化提供相应单溴类似物Vii，后者在钯催化环化反应条件下提供所需中间体Viii，其中R7 是H。另外，具有结构式V (其中R7不是H)的化合物可被单溴化以提供化合物ix。具有结构式ix的化合物可随后在钯催化环化反应条件下提供所需中间体X，其中R7不是H。方案3说明具有结构式Xi的中间体化合物可被进一步衍生得到四环吲哚衍生物 (是标题四环吲哚衍生物的中间体)的方法。方案3 其中R1，R3，R4-R7和Rltl如上针对具有结构式⑴的化合物所定义；PG是 羧基保护基团；和X是卤基，-O-三氟甲磺酸盐，-B(OH)2, -Si (烷基)20H，-Sn (烷 基)3，-MgBr, -MgCl，-ZnBr，或-ZnCl ；和M是可参与有机金属交叉偶联反应的任何金属。具有结构式Xi的中间体化合物可使用有机合成领域熟练技术人员熟知的方法被 转化成具有结构式xii的3-取代的吲哚。具有结构式xii (其中X是卤代或-0-三氟甲 磺酸盐)的化合物可随后与具有结构式R3-M(其中M是-B(OH)2, -Si (烷基)20H，-Sn(烷 基)3，-MgBr，-MgCl，-ZnBr，-ZnCl，或可参与有机金属交叉偶联反应的任何金属)的合适化 合物使用有机金属交叉偶联方法偶联。另外，具有结构式xii (其中X是-B (OH)2, -Si (烷 基)20H，-Sn (烷基)3，-MgBr，-MgCl，-ZnBr，-ZnCl，或可参与有机金属交叉偶联反应的任何 金属)的化合物可随后与具有结构式R3-M(其中M是卤代或-0-三氟甲磺酸盐)的合适化合 物使用有机金属交叉偶联方法偶联。合适的交叉偶联方法包括，但不限于，Stille偶联(参 见 Choshi 等人，J. Org. Chem.，62 :2535_2543 (1997)，和 Scott 等人，J. Am. Chem. Soc, 106 4630 (1984))，Suzuki 偶联(参见 Miyaura 等人，Chem. Rev.，95 2457 (1995))，Negishi 偶联 (参见Zhou等人，J.Am. Chem. Soc, YThX 2537-12530 (2003))，基于硅烷酸盐的偶联(参见 Denmark 等人，Chem. Eur. J. 12 :4954_4963 (2006))和 Kumada 偶联(参见 Kumada，纯 Appl. Chem. ,52 669(1980)和 Fu 等人，Angew. Chem. 114 4363(2002))以提供具有结构式 F 的化 合物。羧基保护基团，PG，可随后从具有结构式xiv的化合物中去除和所得羧酸可使用以下 描述的方法衍生化以得到合适的R2基团和得到具有结构式XV的化合物，对应于具有结构 式(I)的化合物，其中R2是_C(0)0H。另外，具有结构式xii的化合物可首先被去保护和使 用以上方法连接R2基团以提供具有结构式xiii的化合物。具有结构式xiv的化合物可随 后如上所述与化合物R3-X或R3-M交联以得到具有结构式XV的化合物。方案4给出了一种可用于制造四环吲哚衍生物的方法。方案4
通式(I)的四环吲味彳汗生物其中X，Y，Z，R1，R3，R4，R5，R6，R7，R10和R30如上针对四环吲哚衍生物所定义和Q是 卤代基团。具有结构式xvi的3-卤代吲哚化合物可与具有结构式xvii的硼酸使用Suzuki 偶联反应偶联以提供具有结构式XViV的R3-取代的吲哚化合物。具有结构式XViV的化合 物可使用以上给出的方法进一步衍生得到具有结构式XiX的化合物。具有结构式N的化合 物可使用强酸，如HCl转化成具有结构式XX的化合物。具有结构式XX的化合物可随后与 碱或脱水剂反应得到四环吲哚衍生物。方案1-4中描绘的起始原料和试剂可购自商业供应者如Sigma-Aldrich(St. Louis,MO)和Acros有机物公司(Fair Lawn，NJ)，或可使用有机合成领域熟知的方法制备。相关领域的熟练技术人员可以认识到，四环吲哚衍生物的合成可能需要保护某些 官能团(即，考虑到与特殊反应条件的化学相容性而进行的衍生)。适用于四环吲哚衍生物 的各种官能团的保护基团和用于其安装和去除的方法可在Greene等人，有机合成中的保 护基团，Wiley-Interscience，NewYork, (1999)中找到。相关领域的熟练技术人员可以认识到，最佳路径取决于对所附取代基的选择。另 夕卜，本领域熟练技术人员可以认识到，在某些情况下，步骤顺序必须加以控制以避免官能团 不相容性。本领域熟练技术人员可以认识到，更会聚性的路径(即该分子的某些部分的非 线性预组装)是组装靶化合物的更有效方法。适用于制备四环吲哚衍生物的方法在以上方 案1-4中给出。起始原料和使用方案1-4中给出的方法制备的中间体可根据需要使用常规技术， 包括但不限于过滤，蒸馏，结晶，色谱和类似技术进行分离和纯化。这些材料可使用常规方 式，包括物理恒定和光谱数据表征。
实施例一般方法
可购得的溶剂，试剂，和中间体原样使用。不是购得的试剂和中间体按照以下所述 的方式制备。1H NMR光谱在Bruker Avance 500 (500MHz)上得到和以距Me4Si的低磁场的 ppm记录，质子数，多重态，和以赫兹表示的偶联常数在括弧中给出。在给出LC/MS数据时， 使用 Applied BiosystemsAPI-100 质谱计和 Shimadzu SCL-10A LC 柱进行Altech 钼 C18， 3 微米，33mmX7mm ID ；梯度流动0min_10% CH3CN, 5min-95 % CH3CN, 5-7min-95 % CH3CN, 7min-停止。给出停留时间和所观察到的母离子。闪蒸柱色谱使用Biotage，Inc.的预填 充的正相硅石或Fisher Scientific的散装硅石进行。实施例1制备中间体化合物IE 步骤1 在冷却水浴中，向5-氯吲哚-2-羧酸乙基酯，lA(20g，89. 6mmol)在THF(200mL)中 的溶液慢慢加入N-溴琥珀酰亚胺(16. Og, 89. 9mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌18h， 然后加入水(700mL)。混合物在室温下继续搅拌20min并随后过滤。固体用水(2 X IOOmL) 洗涤，和干燥，得到粗品 1B(25. 8g，90% 产率)。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 9. 06(s,lH), 7. 66-7. 65 (m, 1H)，7· 35-7. 31(m，2H)，4· 47 (q, J = 7. 25Ηζ，2Η)，1. 46 (t, J = 7. 09Ηζ，3Η)。步骤2 通过注射器向3-溴-5-氯-IH-吲哚_2_羧酸乙基酯，IB (1. OOg, 3. 31mmol)，2，4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(0. 73g，3.97mmol)，[l，l' -二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯 (II)与二氯甲烷配合物(1 1) (0. 26g，0. 32mmol)在DME(15mL)中的混合物加入碳酸钠的 溶液(4. 5mL 1.5M，6. 75mmol)。反应混合物搅拌回流6h，然后冷却至室温。混合物用二氯 甲烷(50mL)稀释，和滤过celite垫。滤液在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上的闪蒸色 谱(在己烷中的20%乙酸乙酯)而纯化以提供产物IC作为白色固体(0.478，39%产率)。 M. S.结果 C17H16ClN3O4 362. 2 (M+H)+。步骤3 向5-氯-3- (2，4- 二甲氧基-嘧啶_5_基)-IH-吲哚_2_羧酸乙基酯，IC (620mg, 1. 71mmol)在DMF中的溶液加入(4-溴甲基-吡啶_2_基)-甲酰胺酸叔丁基酯，(490mg， 1.71mm0l)和碳酸铯(llOOmg，3. 39mmol)。所得悬浮液在室温下搅拌17h。混合物随后 用乙酸乙酯(SOmL)稀释，和用水(3X50mL)洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤和在减 压下浓缩。残余物通过在硅胶上的色谱使用在己烷中的30%乙酸乙酯而纯化，得到产物 10(70511^，73%产率)。M. S.结果 C28H30ClN5O6 568. 3 (M+H)+。步骤4 向1- (2-叔丁氧基羰基氨基_吡啶-4-基甲基)-5-氯-3- (2，4- 二甲氧基-嘧 啶-5-基)-IH-吲哚-2-羧酸乙基酯，lD(500mg,0. 88mmol)在THF(IOmL)中的溶液加入氢 氧化锂的水溶液(2. OmllM, 2. 9mmol)。所得反应混合物搅拌回流16h。反应被随后冷却和在 减压下浓缩。残余物溶解在甲醇(80mL)中，用1. OM HCl水溶液(2. 5mL, 2. 5mmol)中和并随 后在减压下在此浓缩。残余物用二氯甲烷(3X30mL)提取。将合并的有机层在减压下浓缩， 和在室内真空下干燥以提供化合物lE(440mg，92% )。Μ. S.结果C26H2OClN5O6 :540. 3 (M+H)+。实施例2制备中间体化合物2E
步骤1 在室温下向5-氯-IH-吲哚-2-羧酸乙基酯，2A (5. 0g,22mmol)在氯仿(25mL)中 的溶液加入N-碘琥珀酰亚胺(5.0g，22mmol)。所得悬浮液在室温下搅拌24h。混合物被随 后在减压下浓缩，并将残余物溶解到乙酸乙酯(300mL)中。混合物分别用用水(IOOmL)和 盐水洗涤。将分离的有机层在硫酸钠上干燥，过滤和在减压下浓缩，得到粗品2B (7. Og, 91% 产率)。M.S.结果 C11H9ClINO2 :350· 2 (M+H)+。步骤2 5-氯-3-碘-IH-吲哚-2-羧酸乙基酯，2B(3.0g，8.6mmol)溶解到1，2_ 二甲氧 基乙烷(40mL)中和加入PdCl2(dppf)2(0.7g，0.86mmol)。所得混合物在90摄氏度下回流 0. 5h.向以上混合物中慢慢加入2-甲氧基-3-吡啶硼酸(2. 9g，18. 8mmol)和碳酸钾(2. 4g， 17. 3mmol)在水(IOmL)中的溶液。所得二相混合物在90摄氏度下剧烈搅拌lh，然后将它 冷却至室温。将反应混合物过滤和在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯(150mL)稀释，和用 亚硫酸钠(5g)在水(50mL)中的溶液洗涤。水层用乙酸乙酯(2X IOOmL)提取。将合并的 有机层在硫酸钠上干燥，过滤和在减压下浓缩。残余物通过闪蒸色谱而纯化以提供化合物 2C(1. 87g，66%产率)。Μ. S.结果 C17H15ClN2O3 331· 20 (Μ+Η)+。步骤3 5-氯-3- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-IH-吲哚 _2_ 羧酸乙基酯，2C (1. Og, 3. Ommol) 在室温下溶解在DMF(15mL)中。相继加入(4-溴甲基-吡啶-2-基)-甲酰胺酸叔丁基酯 (1.0g,3. 6mmol)和碳酸铯(0. 9g，4. 5mmol)并将所得悬浮液在室温下搅拌20h。将乙酸乙 酯(200mL)和水(IOOmL)加入反应混合物，和分层。有机层用盐水洗涤，和在硫酸钠上干 燥，过滤和在减压下浓缩。粗品通过闪蒸色谱而纯化以提供化合物2D(1. 49g，93%产率)。 Μ. S.结果 C29H3tlClN3O5 537. 27 (Μ+Η)+ ；437. 17 (M-Boc+H)+。步骤4 向1- (2-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氯_3_ (2_甲氧基-吡 啶-3-基)-1Η-吲哚-2-羧酸乙基酯，2D(1.5g，2. 79mmol)在THF(20mL)中的溶液加入 氢氧化锂(0.3g，8.37mmol)在水(5mL)中的溶液。所得悬浮液在60摄氏度下搅拌20h。 混合物在减压下浓缩。将乙酸乙酯(150mL)和水(IOOmL)加入残余物。水层通过加入 IN HCl水溶液而被酸化至pH = 1 2，和用NaCl盐饱和。分层，和水层进一步用乙酸乙 酯(2X IOOmL)提取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤和在减压下浓缩，得到粗品 2E(100%产率)。屮匪R(500MHz,CDCl3) δ 9. 36 (s, 1Η)，8· 22&8. 21(dd，J= 1. 89Ηζ&5· 04Hz, 1Η)，8. 07 (s，1Η)，7. 81(, J = 5. 68Hz, 1Η)，7. 70&7. 68 (dd, J=L 89Ηζ&7. 25Hz, 1Η)，7. 45 (, J=L 89Hz, 1Η)，7. 31&7. 29 (dd, J=L 89Ηζ&8· 83Hz, 1Η)，7. 23 (，J = 8. 83Hz, 1Η)，7. 01 (q, J = 5. 04Ηζ&2. 21Hz, 1Η)，6· 36(, J = 5. 04Hz, 1Η)，5· 85(s，2H)，3· 80(s，3H)，1. 46(s，9H)。实施例3制备中间体化合物3E 步骤1 在室温下5-溴2-吲哚羧酸乙基酯，3A (4. Og, 14. 9mmol)溶解到丙酮(200mL)中。 向混合物中加入N-碘琥珀酰亚胺(3. 65g，15. 4mmol)。所得悬浮液在室温下搅拌3h。混合物 在减压下浓缩，并将残余物溶解到乙酸乙酯(150mL)中。混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液 (50mL)洗涤。分层，和水层用乙酸乙酯(2X100mL)提取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)， 过滤和在减压下浓缩，得到粗品3B(100%产率)。1H NMR (400MHz，d6-DMS0) δ 12. 48 (s, 1H) 57. 55 (s，1H)，7. 45-7. 44 (m, 2H)，4. 39 (q, J = 6. 59Ηζ&7· 32Ηζ,2Η)，1· 38 (t，J = 7. 32Hz, 3Η)。步骤2 5-溴-3-碘-IH-吲哚_2_羧酸乙基酯，3B (8. 66g，21. 9mmol)溶解到1，2_ 二甲氧 基乙烷(400mL)中并加入。PdCl2(dppf)2(1.80g，2. 20mmol)。所得混合物通过氮鼓泡而脱 气5min，然后将它加热至90摄氏度和搅拌15min。在第二烧瓶中，2-甲氧基-3-吡啶硼酸 (3. 72g，24. 3mmol)和碳酸钾(15. 2g, IlOmmol)在二甲氧基乙烷(IOOmL)和水(IOOmL)中的 混合物通过氮鼓泡而脱气5min。随后分三批被转移至第一烧瓶。所得双相混合物在90摄 氏度下剧烈搅拌3. 5h，然后将它冷却至室温。反应在室温下通过加入亚硫酸钠(15g)在水 (200mL)中的溶液而淬灭。加入乙酸乙酯(200mL)，和分层。水层用乙酸乙酯(2X300mL) 提取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤和在减压下浓缩，得到粗品3C(100%产率)。 M. S.计算值 C17H15BrN2O3 375. 22。结果377. 00。步骤3
5-溴-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)_1Η_吲哚_2_羧酸乙基酯，3C(0. 66g， 1. 59mmol)在室温下溶解到DMF (50mL)中。向混合物中加入2-氟苄基溴(0. 42g，2. 23mmol) 和碳酸铯(0.84g，2.40mmol)。所得悬浮液在室温下搅拌18h。将乙酸乙酯(200mL)和水 (IOOmL)加入反应混合物，和分层。水层用乙酸乙酯(2X100mL)提取。将合并的有机层用水 (2 X IOOmL)洗涤。将分离的有机层干燥(硫酸镁)，过滤和在减压下浓缩，得到粗品。粗品 通过闪蒸色谱而纯化，得到产物3D (0. 32g，42%产率)。M. S.计算值C24H2tlN2O3BrF 483. 33。 结果485. 3。步骤4 向5-溴-1-(2-氟-苄基)-3-(2-甲氧基-吡啶_3_基)-IH-吲哚一羧酸乙基 酯，3D(0.32g，0.66mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加入一水合氢氧化锂(1 IOmg, 2. 64mmol) 并加入水(0.2mL)以提高溶解度。所得悬浮液在室温下搅拌5min，然后放在微波反应器中 20min(120摄氏度，高功率)。混合物在减压下浓缩。将乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)加入 残余物。水层通过加入IN HCl水溶液而酸化至pH = 2，和用NaCl盐饱和。分层，和水层进 一步用乙酸乙酯(2X50mL)提取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)和过滤和在减压下浓缩 以提供化合物 3E(93%产率)。M. S.计算值 C22H16N2O3BrF 455. 28。结果456. 01 _)+。实施例4制备中间体化合物4E 步骤1 向5-甲基-吲哚-羧酸乙酯，4A(5. 0g，2-4. 6mmol)在丙酮(200mL)中的溶液加 入N-碘琥珀酰亚胺(3.65g，15.4mmol)。所得悬浮液在室温下搅拌4h。混合物在减压下浓 缩，并将残余物溶解到乙酸乙酯(200mL)中。混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(IOOmL)洗 涤。分层，和水层用乙酸乙酯(2X IOOmL)提取。将合并的有机层用水(200mL)洗涤，并随 后干燥(硫酸镁)，过滤和在减压下浓缩，得到粗品4B(7. 62g，94%产率)。步骤2 3-碘-5-甲基-IH-吲哚-2-羧酸乙基酯，4B(7.62g，23. 2mmol)溶解到 1，2_ 二 甲氧基乙烷(IOOmL)中和加入PdCl2(dppf)2(1.89g，2.32mm0l)。所得混合物通过氮鼓泡而 脱气lOmin。在第二烧瓶中，2-甲氧基-3-吡啶硼酸(4. 26g，27. 8mmol)和碳酸钾(16. Og, 115. 8mmol)在二甲氧基乙烷(50mL)和水(50mL)中的混合物通过氮鼓泡而脱气5min。混 合物随后被慢慢转移至第一烧瓶。所得二相混合物在室温下搅拌15min，并随后在90摄 氏度下剧烈搅拌4h。反应混合物被冷却至室温，和在室温下通过加入亚硫酸钠(5g)在水 (IOOmL)中的溶液而淬灭。加入乙酸乙酯(200mL)，和分层。水层用乙酸乙酯(2X300mL) 提取。将合并的有机层滤过celite垫，在硫酸镁上干燥，和在减压下浓缩，得到粗品 4C(4. 12g，57%产率)。Μ. S.计算值 C18H18N2O3 310. 35。结果311. 15 (Μ+Η)+。步骤3 3- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-IH-吲哚_2_羧酸乙基酯，4C (0. 70g， 2. 25mmol)在室温下溶解到DMF (25mL)中。向混合物中加入2-氟苄基溴(0. 68g，3. 60mmol) 和碳酸铯(1. 60g，4. 50mmol)。所得悬浮液在室温下搅拌18h。300mL THF/乙酸乙酯(1 3) 并将50mL水加入反应混合物，和分层。水层用IOOmL THF/乙酸乙酯(1 3)提取。将合并的 有机层用水(3X100mL)洗涤。将分离的有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩。所 得粗品通过闪蒸色谱而纯化以提供化合物4D(0.75g，79%产率)。M.S.计算值C25H23FN2O3 418.46。结果419. 27(M+H)+。步骤4 向1- (2-氟-苄基)-3- (2-甲氧基-吡啶-3-基)_5_甲基-IH-吲哚_2_羧酸乙基 酯，4D(0. 75g，1. 79mmol)在甲醇(20mL)中的溶液加入一水合氢氧化锂(220mg，5. 24mmol)。 加入水(0.2mL)以提高溶解度。所得悬浮液在室温下搅拌5min，然后放在微波反应器中 20min(120摄氏度，高功率)。混合物在减压下浓缩，和加入30mL水。水层通过加入IN HCl 水溶液而酸化至PH= 2，和混合物用IOOmL THF/乙酸乙酯(3 1)提取三次。将合并的有 机层在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩，得到粗品4E(0.70g，99%产率)。M.S.计算值 C23H19FN2O3 390. 41。结果391. 2 (M+H)+。实施例5制备中间体化合物5J 外消旋的5J步骤1: 5-羟基-IH-吲哚-2-羧酸乙基酯5A(6. 0g;29. 24mmol)在300mL 二氯甲烷中的 溶液用咪唑(4.0eq，7.96g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2. Oeq，8. 82g)处理。反应在室温 下搅拌3h。从反应混合物中取出少量样品(ImL)，用二氯甲烷(IOmL)稀释和用水洗涤。蒸 发溶剂和NMR分析显示，所有的起始原料已被消耗。反应混合物用二氯甲烷(300mL)稀释 和用水(2X100mL)和盐水(IOOmL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩得到化合物 5B(9. 20g ；98% )作为白色固体。步骤2: 5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-IH-吲哚-2-羧酸乙基酯5B (9. Og)在300mL氯仿 中的溶液被冰冷却和用N-碘琥珀酰亚胺(1. Ieq,6. 97g)处理。混合物在0摄氏度下搅拌 IOmin并随后在室温下搅拌2h。对少量等分试样的匪R分析显示，起始原料完全转化。反 应混合物用二氯甲烷(300mL)稀释和用含水饱和硫代硫酸钠(150mL)，含水饱和碳酸氢钠 (150mL)和盐水(IOOmL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩得到化合物5C(11. 58g ； 92% )作为白色固体。M. S.结果 C17H24INO3Si 446. 36(M+H)+。步骤3: 将2-甲氧基-3-吡啶硼酸(1. 05eq，3. 27g)加入 5C(9. 06g ；20. 345mmol) 在IOOmL 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。将混合物脱气(真空/氩冲洗)和加入PdCl2(dppf)2(10mol%,l. 66g)并将所得橙色溶液在室温下搅拌30min。加入碳酸钾的溶 液(4.0eq，81mL IM水溶液)并将所得棕色溶液在90摄氏度下搅拌2h。反应混合物被冷 却至室温并浓缩。残余物用乙酸乙酯(600mL)稀释和用含水饱和碳酸氢钠(IOOmL)和盐水 (IOOmL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。将残余物分成两个相同部分和分别通 过硅胶色谱(Biotage 75-M柱；梯度在己烷中的0至30%乙酸乙酯)而纯化以提供化合 物 5D 作为白色固体(6. 76g ；65% ) Μ. S.结果 C23H30N2O4Si 427. 56(Μ+Η)+。步骤4 将吲哚衍生物5D (6. 5g，15. 237mmol)在50mL无水THF中的溶液加入氢化钠 (1. 3eq, 792mg在矿物油中的60%悬浮液)在50mL无水THF中的冰冷却悬浮液。所得溶液 搅拌lOmin，随后加入2，5-二氟苄基溴(1. 3eq,2. 54mL, 1. 613)。将催化量的四丁基碘化铵 (0. 2eq, 1. 12g)加入反应混合物和继续搅拌18h (温度0至25摄氏度)。反应通过加入水 (IOmL)而淬灭和混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释。有机层用水(2X IOOmL)和盐水(80mL) 洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩得到粗品5E作为被非所需二 -N，0- 二氟苄基产物污染 的无色泡沫材料。粗混合物用于下一反应而不进行任何进一步纯化。步骤5 粗甲硅烷基醚5E(15. 237mmol ；8. 4g)在IOOmL THF中的溶液(注5E包含被确认 为二 -N，0- 二氟苄基化合物的杂质)被冰冷却和用约1. OeqTBAF (15mL 1. OM THF溶液)处 理。混合物立即变成黄绿色和在5min之后的TLC(在己烷中的30%乙酸乙酯)显示，不再 有起始材料。混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释和用水(IOOmL)，含水饱和碳酸氢钠(IOOmL) 和盐水(IOOmL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶色谱(Biotage 75-M柱；梯度在己烷中的10至50%乙酸乙酯)而纯化以提供化合物5F作为白色固体(5. 88;88%，两个步骤)。步骤6 1-(2，5- 二氟-苄基)-5-羟基_3_ (2-甲氧基-吡啶_3_基)-IH-吲哚_2_羧酸 乙基酯5F(2. Og ；4. 56mmol)在20mL无水二氯甲烷中的溶液被冰冷却和用吡啶(4mL)和三 氟甲磺酸酐(2. leq，1.61mL，1.677)处理。混合物搅拌IOmin和用催化量4-二甲基氨基吡 啶处理。去除冷却浴和反应搅拌2h。TLC(在己烷中的10%乙酸乙酯)显示，不再有起始 材料并将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释和用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层在硫 酸镁上干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶色谱(Biotage 40-M柱；梯度在己烷中的0至 20%乙酸乙酯)而纯化以提供化合物5G(2. 50g ；96% )作为无色油。步骤7 1- (2，5- 二氟-苄基)-3- (2-甲氧基-吡啶_3_基)_5_三氟甲磺酰基氧基_1Η_吲 哚-2-羧酸乙基酯5G(650mg ;1. 13mmol)在IOmL THF中的溶液用氯化锂(7. 0eq,336mg)禾口 (Z)-I-丙烯基三丁基氢化锡(1.5eq，0.51mL，l. 1)处理。将混合物脱气(真空/氮冲洗) 和加入四(三苯基膦)钯(IOmol%，130mg)。反应混合物被加热至70摄氏度和搅拌过夜。 TLC(在己烷中的10%乙酸乙酯)和MS分析显示，起始原料完全转化。混合物用乙酸乙酯 (80mL)稀释和相继用水(IOmL)，10%含水氢氧化铵(IOmL)，水(IOmL)，和盐水(IOmL)洗 涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(Biotage 25-M柱；梯 度80mL己烷，随后在己烷中的0至25%乙酸乙酯)而纯化以提供化合物5H(400mg ;77% )作为无色油。步骤8 在0摄氏度(冰-水浴)下向二乙基锌(10.0eq，3.9mL IM庚烷溶液)在2mL无 水二氯甲烷中的剧烈搅拌溶液滴加三氟乙酸(10. Oeq, 0. 299mL, 1. 480)在0. 5mL 二氯甲烷 中的溶液。所得混合物搅拌lOmin，然后滴加二碘甲烷(10. Oeq, 0. 31mL，3. 325)在0. 5mL 二 氯甲烷中的溶液。混合物搅拌lOmin，然后加入1- (2，5- 二氟-苄基)_3_ (2-甲氧基-吡 啶-3-基)-5-丙-Z-烯基-IH-吲哚-2-羧酸乙基酯5H(180mg ；0. 389mmol)在ImL无水二 氯甲烷中的溶液。反应在O摄氏度下搅拌和通过TLC和MS分析而监控(注起始原料和产 物的Rf在不同溶剂体系中相同)。在4h之后，反应通过加入含水饱和碳酸氢钠(IOmL)而 淬灭。混合物用乙酸乙酯(50mL)提取。有机层用含水IM HCl (IOmL)，含水饱和碳酸氢钠 (IOmL)，和盐水(IOmL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶色谱 而纯化(Bi0tagel2-S柱，梯度在己烷中的O至20%乙酸乙酯)以提供化合物51作为无 色油。步骤9 1-(2，5_ 二氟-苄基)-3-(2_甲氧基-吡啶_3_基)-5_(2_顺式-甲基-环丙 基)-1Η-吲哚-2-羧酸乙基酯 51 (230mg;0.482mmol)在 IOmL 5:1: ITHF/水 / 甲醇 混合物中的溶液用一水合氢氧化锂(5.0eq，101mg)处理。混合物被加热至50摄氏度5h。 TLC(在己烷中的20%乙酸乙酯)显示，起始原料完全转化。混合物用含水IM HCl (40mL) 稀释并将产物吸收到二氯甲烷(3X25mL)中。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩得到化合物5J(205mg ；95% )作为白色固体。实施例6制备中间体化合物6H 步骤1: 在室温下5-苄基氧基吲哚-2-羧酸乙基酯，6々(5.(^，16.911111101)溶解到丙酮 (400mL)中。向混合物中加入N-碘琥珀酰亚胺(4. Og，16. 9mmol)。所得悬浮液在室温下 搅拌3h。混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解到乙酸乙酯(300mL)中。混合物用饱和硫 代硫酸钠水溶液(IOOmL)洗涤。分层，和水层用乙酸乙酯(2X150mL)提取。将合并的有机 层在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩，得到粗品6B(100%产率)。M.S.结果C18H16INO3 421. 89(M+H)+0步骤2 5-苄基氧基-3-碘-IH-吲哚_2_羧酸乙基酯，6Β (4. Og, 9. 48mmol)溶解到1，2_ 二 甲氧基乙烷(90mL)中并加入PdCl2(dppf)2 (775mg，0.95mmol)。所得混合物通过氩鼓泡而 脱气5min，然后将它加热至90摄氏度和搅拌30min。在第二烧瓶中，2-甲氧基-3-吡啶硼 酸(1.95g,11.4mmol)和碳酸钾(6. 6g,47. 8mmol)在二甲氧基乙烷(30mL)和水(30mL)中 的混合物通过氩鼓泡而脱气5min。随后分三批被转移至第一烧瓶。所得双相混合物在90 摄氏度下剧烈搅拌4h，然后将它冷却至室温。反应在室温下通过加入亚硫酸钠(IOg)在水 (400mL)中的溶液而淬灭。加入乙酸乙酯(500mL)，和分层。水层用乙酸乙酯(2X500mL) 提取。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩，得到粗品6C(3. 2g，84%产 率)。M. S.结果 C24H22N2O4 403. 2 (M+H)+。步骤3
5-苄基氧基-3- (2-甲氧基-吡啶-3-基)_1Η_吲哚_2_羧酸乙基酯，6C (2. Og, 4. 96mmol)在室温下溶解到DMF(60mL)中。向混合物中加入(4-溴甲基-吡啶-2-基)-甲 酰胺酸叔丁基酯(1.4g，4.88mm0l)和碳酸铯(3. 6g，11. Ommol)。所得悬浮液在室温下搅拌 18h。加入乙酸乙酯(200mL)和水(150mL)，和分层。水层用乙酸乙酯(2X150mL)提取。 将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩，得到粗品6D(1. 95g，65%产率)。 Μ. S.结果 C35H36N4O6 :609· 4 (Μ+Η)+。步骤4 向5-苄基氧基-1- (2-叔丁氧基羰基氨基_吡啶-4-基甲基)_3_ (2_甲氧基-吡 啶-3-基)-1Η-吲哚-2-羧酸乙基酯，6D(1.90g，3. 12mmol)在EtOH中的溶液加入10% Pd-C(LOg)0将烧瓶抽真空，并随后加入H2气体。反应混合物在室温下在H2气体下搅拌 3h。钯催化剂被滤过celite垫，和用100mLMe0H/THF(l 1)洗涤。将所收集的滤液在减 压下浓缩，得到粗品 6E(1.54g，95%产率)。M. S.结果 C28H30N4O6 519. 5 (M+H)+。步骤5 向1- (2-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-5-羟基_3_ (2_甲氧基-吡 啶-3-基)-IH-吲哚-2-羧酸乙基酯，6E(1. 54g，2. 97mmol)和三乙胺(1. OmL, 7. 17mmol) 在二氯甲烷(50mL)中的混合物加入PhN(SO2CFa)2(1.35g，3. 78mmol)。所得反应混合物在 0摄氏度下搅拌至室温18h。混合物随后用二氯甲烷(IOOmL)稀释，和用含水IN碳酸钠溶液(2X50mL)洗涤。将分离的水溶液用二氯甲烷(IOOmL)提取。将合并的有机层在硫酸镁 上干燥，过滤和在减压下浓缩。粗品通过闪蒸色谱而纯化，得到产物6F(1.55g，80%产率)。 M. S.结果 C29H29F3N4O8S :651· 5(M+H)+。步骤6 向1-(2_叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-yhn乙基)-3_(2_甲氧基-吡 啶-3-基)-5-三氟甲磺酰基氧基-IH-吲哚-2-羧酸乙基酯，6F (600mg, 0. 92mmol)，TMS 乙炔(0. 65mL，4. 69mmol)和 n_Bu4N+r (409mg，1. llmmol)在 DMF(20mL)中的溶液加入 PdCl2 (PPh3) 2 (65mg, 0. 09mmol)，CuI (53mg, 0. 28mmol)和三乙胺(0. 65mL, 4. 66mmol)。所 得反应混合物在密封管中在65摄氏度下搅拌18h。混合物被冷却至室温，和用水(90mL) 和Et0Ac(150mL)稀释。分层，和水层用EtOAc (2 X 90mL)提取。将合并的有机层用水 (2X50mL)，然后将它在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩，得到粗品6F(514mg，93%产 率)。M. S.结果 C33H38N4O5Si 599. 5 (M+H)+。步骤7 向l-(2-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-3-(2_甲氧基-吡 啶-3-基)-5-三甲基硅烷基乙炔基-IH-吲哚-2-羧酸乙基酯，6G (251mg, 0. 42mmol)在水 (3mL)和THF(3mL)中的溶液加入含水IN氢氧化锂溶液(1. 3mL)。所得悬浮液在70摄氏度 下搅拌18h。混合物被冷却至室温，和水层通过加入INHCl水溶液而酸化至pH = 2。混合 物用乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)稀释，和分层。水层是提取两次与50mL THF/乙酸乙酯 (1 1)提取。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩，得到粗品OT(191mg， 91%产率)。M. S.结果 C28H26N4O5 499.4 (M+H)+。实施例7制备中间体化合物7H 步骤1 5-羟基-IH-吲哚-2-羧酸乙基酯7A (10. 0g，48. 73謹ol)在300mL 二氯甲烷中的 溶液用咪唑(4. Oeq, 13. 27g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2. Oeq, 14. 69g)处理。反应在室 温下搅拌3h。从反应混合物中取出少量样品(ImL)，用二氯甲烷(IOmL)稀释和用水洗涤。 蒸发溶剂和NMR分析显示，所有的起始原料已被消耗。反应混合物用二氯甲烷(300mL)稀 释和用水(2X200mL)和盐水(200mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩得到化合 物7B(15. 75g)作为白色固体。步骤2 5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-IH-吲哚-2-羧酸乙基酯7B (15. 6g)在500mL氯 仿被冰冷却和用N-碘琥珀酰亚胺(1. Ieq, 12. 06g)处理。混合物在0摄氏度下搅拌IOmin 并随后在室温下搅拌2h。对少量等分试样的NMR分析显示，起始原料完全转化。反应混合 物用二氯甲烷(300mL)稀释和用含水饱和硫代硫酸钠(200mL)，含水饱和碳酸氢钠(200mL) 和盐水(200mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩得到化合物7C(19. 47g ；90% ) 作为白色固体。M. S.结果 C17H24INO3Si 446. 36(M+H)+。步骤3: 将2-甲氧基-3-吡啶硼酸(1. 05eq, 6. 99g)加入 7C (19. 4g ；43. 55mmol)在 500mL 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。将混合物脱气(真空/氩冲洗)和加入PdCl2 (dppf)2(5mol%， 1. 78g)并将所得橙色溶液在室温下搅拌30min。加入碳酸钾(4. Oeq，174mL IM水溶液)并 将所得棕色溶液在90摄氏度下搅拌2h。反应混合物被冷却至室温并浓缩。残余物用乙酸 乙酯(IL)稀释和用盐水(200mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。将残余物 分成两个相同部分和分别通过硅胶色谱(Biotage 75-M柱；梯度在己烷中的O至35%乙 酸乙酯)而纯化以提供化合物7D作为白色固体(14. 5g ；80% )。M. S.结果C23H3tlN2O4Si 427. 56(M+H)+0步骤4 吲哚衍生物7D (4. Og, 9. 376mmol)在90mL无水DMF中的溶液被冰冷却和用2，5- 二 氟苄基溴(1. Ieq, 1. 32mL, 1. 613)和碳酸铯(3. Oeq,9. 16g)处理。混合物变成黄色和去除 冰-水浴。加入催化量的四丁基碘化铵(约20mg)。反应混合物搅拌30min，此时它变成绿 色和TLC (在己烷中的20%乙酸乙酯)显示，不再留下起始原料。反应通过加入水(IOmL) 而淬灭和混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释。有机层用水(3XSOmL)和盐水(SOmL)洗涤，在 硫酸镁上干燥，过滤和浓缩得到粗品7E。粗混合物用于下一反应而不进行任何进一步纯化。步骤5 粗甲硅烷基醚7E(9. 376mmol)在IOOmL THF中的溶液被冰冷却和用约1. OeqTBAF(9. 3mL l.OM THF溶液)处理。混合物立即变成黄绿色和在5min之后的TLC(在己 烷中的20%乙酸乙酯)显示，不再有起始材料。混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释和用水 (IOOmL)，含水饱和碳酸氢钠(IOOmL)和盐水(IOOmL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤 和浓缩。残余物通过硅胶色谱而纯化(Biotage 75-M柱；梯度在己烷中的10至50%乙酸 乙酯)以提供化合物 7F 作为白色固体(3. 81g ；94% )。1HNMR(400MHz, d6-DMS0) δ 9. 12 (s， 1H)，8· 18&8. 17 (dd, J=L 46&5. 13Hz, 1H)，7· 74&7. 72 (dd, J = 2. 20&7. 32Hz, 1H)，7. 46 (, J = 9. 52Hz，1Η)，7. 31-7. 25(m，1Η)，7. 16-7. 07(m，1Η)，6. 87(，J = 8. 79Hz，1Η)，6. 67 (s， 1Η)，6. 40-6. 35 (m, 1H)，5. 80 (s, 2H)，3. 99 (q, J = 7. 32Hz,2H)，3. 75 (s, 3H)，0. 845 (t, J = 7. 32Hz，3H)。步骤6 1- (2，5- 二氟-苄基)-5-羟基-3- (2-甲氧基-吡啶_3_基)-IH-吲哚_2_羧 酸乙基酯7F(600mg ；1. 368mmol)在IOmL无水DMF中的溶液被冰冷却和用碘乙烷(3. Oeq, 0. 34mL, 1. 950)和碳酸铯(2. 5eq, 1. Ilg)处理所得黄色溶液在50摄氏度下搅拌30min，此 时TLC(在己烷中的20%乙酸乙酯)显示，不再有起始材料和混合物用乙酸乙酯(IOOmL)稀 释和用水(3X20mL)和盐水(IOmL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。残余物通 过硅胶色谱而纯化(Biotage 25-M柱；梯度在己烷中的0至20%乙酸乙酯)以提供化合 物 7G(530mg ；87% )作为白色固体。MS 结果 C26H24F2N2O4 467. 13(M+H)+。步骤7 7G(530mg ;1. 136匪ol)在12mL 4:1: ITHF/水/甲醇混合物中的溶液用一水 合氢氧化锂(5. 0eq,238mg)处理混合物被加热至60摄氏度5h。TLC(在己烷中的20%乙酸 乙酯)显示，起始原料完全转化。混合物用含水IM HCl (50mL)稀释并将产物吸收到二氯甲 烷(3X40mL)中。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩得到化合物7H(0. 912mmol ； 80% )作为白色固体。MS 结果 C24H20F2N2O4 439. 02(M+H)+。
实施例8制备中间体化合物8F 步骤1 向5-(三氟甲氧基)-1Η-吲哚-2-羧酸乙基酯，8A(1.95g，7. 14mmol)在丙酮 (40mL)中的溶液加入N-碘琥珀酰亚胺(1.61g，7. 14mmol)。所得悬浮液在室温下搅拌 3. 75h。反应用硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭。挥发份在减压下蒸发，并将残余物溶解到乙 酸乙酯(500mL)和水(IOOmL)中。混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(IOOmL)洗涤。分层，和 水层用乙酸乙酯(2X100mL)提取。将合并的有机层用IN碳酸氢钠水溶液(IOOmL)和盐水 (50mL)洗涤。有机层随后在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩，得到粗品8B(2.8g，98% 产率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9. 28 (s, 1H)，7· 44 (s, 1H)，7. 40(，J = 8. 79Hz, 1Η)，7. 24(s, 1H)，4· 48 (q, J = 6. 59Ηζ&7· 32Hz，2H)，1. 48 (t, J = 7. 32Hz，3H)。步骤2 向3-碘-5-三氟甲氧基-IH-吲哚-2-羧酸乙基酯，8B(2. 80g，7. 02mmol)在1， 2-二甲氧基乙烷(90mL)中的溶液加入PdCl2(dppf)2 (573mg，0.70mmol)。所得混合物通过 氮鼓泡而脱气lOmin。在第二烧瓶中，2-甲氧基_3_吡啶硼酸(1. 29g，8. 42mmol)和碳酸钾 (4. 85g，35. Immo 1)在二甲氧基乙烷(30mL)和水(30mL)中的混合物脱气5min。混合物随后 被慢慢转移至第一烧瓶。所得二相混合物在90摄氏度下剧烈搅拌4. 25h，然后将它冷却至 室温。反应通过在室温下加入亚硫酸钠(5g)在水(IOOmL)中的溶液而淬灭。加入乙酸乙酯 (IOOmL),和分层。水层用乙酸乙酯(2X100mL)提取。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过 滤和在减压下浓缩，得到粗品8C(1. 44g，54%产率)。Μ· S.结果C18H15F3N2O4 381. 04(Μ+Η)+。
步骤3 在室温下3- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲氧基_1Η_吲哚_2_羧酸乙基酯， 8C(1.0g,2. 63mmol)溶解到DMF (IOOmL)中。向混合物中加入(4-溴甲基-吡啶-2-基)-甲 酰胺酸叔丁基酯(0.83g，2.89mmol)和碳酸铯(1. 29g，3. 95mmol)。所得悬浮液在室温下 搅拌18h。反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，和相继用水(3X80mL)，含水饱和碳酸氢 钠(2X50mL)和盐水洗涤。将分离的有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩。所 得粗品通过闪蒸色谱而纯化以提供化合物8D(1. 44g，93%产率)。Μ. S.结果C29H29F3N4O6 587. 51 _)+。步骤4 向1-(2_叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-3-(2_甲氧基-吡 啶-3-基)-5-三氟甲氧基-IH-吲哚-2-羧酸乙基酯，8D (1. 42g，2. 42mmol)在THF (15mL) 和水(3mL)中的溶液加入IN氢氧化锂水溶液(12. ImL, 12. IOmmol)。所得悬浮液在70摄 氏度下回流22h。混合物被冷却至室温，和水层通过加入INHCl水溶液而被酸化至pH = 2。 混合物用IOOmL THF/乙酸乙酯(1 1)提取二次。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤 和在减压下浓缩，得到粗品8E(100%产率)。M. S.结果C27H25F3N4O6 559. 21 _)+。步骤5: 在管中，将1- (2-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-3- (2-甲氧基-吡 啶-3-基)-5-三氟甲氧基-IH-吲哚-2-羧酸，8E (24mg, 0. 04mmol)溶解到4NHC1在1，4- 二噁烷(2mL)中的溶液。然后加入水(1滴)。反应混合物在90摄氏度下在密封管中搅拌 3h。反应混合物被冷却至室温，然后在减压下浓缩以提供化合物8F(100%产率)。M.S.结 果 C21H15F3N4O4 445. 2 (M+H)+。实施例9制备化合物125 步骤1 向吲哚9A(1.6g，6. 9mmol)在甲苯(5. OmL)中的溶液加入N，N-二甲基甲酰胺二 叔丁基缩醛(5mL)，和加热至90摄氏度12h，冷却至室温，加入另一等分试样的N，N-二甲 基甲酰胺二叔丁基缩醛(5mL)并将反应混合物加热至90摄氏度12h，冷却至室温，用乙酸 乙酯(10. OmL)稀释，用水(2X10. OmL)，盐水洗涤，在MgSO4I干燥，过滤和浓缩得到化合 物 9B(1.2g，60% )作为白色固体。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9. 17 (s，1Η)，7. 97 (s，1Η)， 7. 51 (s，2H)，7. 21 (s，1H)，1. 63 (s,9H)。步骤2: 向9B(1. 2g，4. 2mmol)在CHC13(25mL)中的溶液加入N-碘琥珀酰亚胺(946mg， 4. 2mmol)并将反应在室温下搅拌12小时。反应混合物真空浓缩，用水稀释和在 EtOAc (200mL)中提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，和真空浓缩。棕色残余物被 吸收在最低量的CH2Cl2中并用己烷研磨。分离出棕色固体的化合物9C，过滤，和真空干 燥。(1. 23g，72%产率)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9. 34 (s，1H)，7. 87 (s，1H)，7. 57 (，J =8. 06Hz, 1H)，7· 49(，J = 8. 79Hz, 1Η)，1. 68(s，9H)。步骤3: 在氮气氛下，向化合物9C(1.23g，3. Ommol)在DME(30mL)中的溶液加入2-甲氧 基-3-吡啶基硼酸(0. 482g,3. 15mmol)和 Pd(dppf)2C12 (245mg，0. 3mmol)并将所得反应 在室温下在氮气下搅拌0.5小时。反应混合物随后用碳酸钾(1.6g，12mm0l)在水(12mL) 中的溶液处理并将所得溶液加热至90摄氏度和在该温度下搅拌1小时。反应混合物随后 用Et0Ac(200mL)稀释和所得溶液被真空浓缩以提供粗残余物，使用闪蒸柱色谱(EtOAc/ 己烷，0至30% EtOAc)纯化以提供产物9D作为固体(820. Omg)。M. S.结果C2tlH19F3N2O3 393. 2(M+H)+。步骤4: 向吲哚9D(10. Og, 25. 4讓ol)在DMF(IOOmL)中的溶液加入碳酸铯(9. 93g， 30. 5mmol)和3-氟-3-甲基苄基溴(3. 57mL,30. 5mmol)和在室温下搅拌12小时。反应混 合物用EtOAc (500mL)稀释，用水(3X IOOmL)和盐水(2X IOOmL)洗涤。将合并的有机层干 燥(MgSO4)，过滤，和真空浓缩和使用在硅胶上的闪蒸柱色谱纯化以提供产物9E作为无色固 体。步骤5: 化合物9E(1. 0g, 1. 94mmol)溶解在4N HCl (在二噁烷中，20mL)中和在80摄氏度 下加热过夜。在冷却在减压下去除挥发份，得到粗品，直接用于下一步骤。将来自第一步骤 的残余物溶解在无水THF(10. OmL)中并向其中加入EDCI (3. 8mmol,746mg)和Et3N(2. 55mL， 19. Ommol)。反应混合物在室温下搅拌12小时，用IN HCl和用CH2Cl2 (3 X 20mL)提取。将 合并的有机层用盐水洗涤和在MgSO4I干燥，过滤和浓缩得到产物125 (724mg)。M.S.结果 C23H14F4N2O2 :427·2(M+H)-。实施例10制备化合物44 步骤1 向吲哚10A(1.6g，6. 9mmol)在甲苯(5. OmL)中的溶液加入N，N-二甲基甲酰胺二 叔丁基缩醛(5mL)，和加热至90摄氏度12h，冷却至室温，加入另一等分试样的N，N-二甲 基甲酰胺二叔丁基缩醛(5mL)和反应混合物被加热至90摄氏度12h，冷却至室温，用乙酸 乙酯(10. OmL)稀释，用水(2 X 10. OmL)，盐水洗涤，在MgSO4I干燥，过滤和浓缩得到产物 10B(1.2g,60% )作为白色固体。步骤2 向化合物10B(1. 2g，4. 2mmol)在CHC13(25mL)中的溶液加入N-碘琥珀酰亚胺 (946mg，4. 2mmol)并将反应在室温下搅拌12小时。反应混合物真空浓缩，用水稀释和在EtOAc (200mL)中提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，和真空浓缩。棕色残余物被 吸收在最低量的CH2Cl2中并用己烷研磨。产物IOC被分离成棕色固体，过滤，和真空干燥。 (1. 23g，72%产率)步骤3: 在氮气氛下向化合物10C(1.23g，3. Ommol)在DME(30mL)中的溶液加入2-甲氧 基-3-吡啶基硼酸(0. 482g，3. 15mmol)和 Pd (dppf) 2C12 (245mg，0. 3mmol)并将所得反应在 室温下在氮气下搅拌0.5小时。反应混合物随后用碳酸钾(1.6g，12mm0l)在水(12mL)中 的溶液处理并将所得溶液加热至90摄氏度和在该温度下搅拌1小时。反应混合物随后用 EtOAc (200mL)稀释和所得溶液被真空浓缩以提供粗残余物，使用闪蒸柱色谱(EtOAc/己 烷，0至30% EtOAc)纯化以提供产物IOD作为固体(820. Omg)。步骤4 向吲哚IOD (10. Og, 25. 4mmol)在 DMF (IOOmL)中的溶液加入碳酸铯(9. 93g， 30. 5mmol)和2-氟苄基溴(3. 57mL，30. 5mmol)和在室温下搅拌12小时。反应混合物 用EtOAc (500mL)稀释，用水(3X100mL)和盐水(2X100mL)洗涤。将合并的有机层干燥 (MgSO4),过滤，和真空浓缩和使用在硅胶上的闪蒸柱色谱纯化以提供产物IOE作为无色固 体。步骤5 将在二噁烷中的4N HCl (20mL)加入密封管中的吲哚IOE (1. 30g)和加热至80摄氏度(油浴)过夜。在冷却至室温之后，在减压在去除溶剂，得到粗品，将其溶解在无水 THF(20mL)和EDCI (1. 15g)中，然后加入Et3N(4. IOmL)和所得反应混合物在室温下搅拌 过夜。反应混合物在稀含水HCl ( 10% )和CH2Cl2之间分配。分离有机相，用CH2Cl2提 取两次。将合并的有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩得到化合物44作为浅棕色固体 (0. 99lg)。1H NMR (400MHz, d6_DMS0) δ 9. 13&9. 11 (dd, J=L 46&8. 06Hz, 1H) 38. 94 (s，1H)， 8. 48&8. 46 (dd, J=L 46&5. 13Hz, 1H)，7. 99(，J = 8. 79Hz, 1H)，7. 89(，J = 8. 79Hz, 1H)， 7. 57 (dd, J = 4. 39&8. 06Hz, 1H)，7. 33-7. 21(m，2H)，7. 01 (t, J = 7. 32Hz, 1H)，6· 77 (t, J = 7. 32Hz，1H)，6· 12(s，2H)。M.S.结果 C22H12F4N2O2 :412· 93 (M+H)+。实施例11制备中间体化合物IlE步骤1 将起始原料IlA(15. Og, 69. 04mmol)和 THF(IOOml)加入 IOOOml 圆底烧瓶。所得 溶液用水浴冷却。向该搅拌溶液，慢慢加入N-碘琥珀酰亚胺(15. 30g，68. SOmmol)。所得溶 液在室温下搅拌5小时，然后加入700ml水。所得混合物在室温下继续搅拌30min并随后 过滤。将滤饼用水(2X40ml)洗涤，风干并随后在室内真空下干燥以提供化合物IlB作为 黄白色固体(23. Og, 97% )。M. S.结果 C13H14INO2 :344· 2 (M+H)+。步骤2 200ml圆底烧瓶中装入11B(2. 45g，7. 14mmol),6-甲基-2-甲氧基吡啶_3_硼酸 (0.98g，5.87mmol)，与二氯甲烷的[1，1' 二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)配合物 (1 1) (0. 58g，0. 71mmol)jPDME(50ml)。向搅拌溶液通过注射器加入碳酸钠的溶液(IOml 1. 5M，15. Ommol)。反应混合物保持回流4小时，然后冷却至室温。在浓缩之后，将残余物用 乙酸乙酯(200ml)，吸收用水(3 X 100ml)洗涤，和在硫酸钠上干燥。溶剂通过在减压下蒸馏 而去除并将残余物通过Combiflash色谱在硅胶上使用在己烷中的0-10%乙酸乙酯作为溶 剂而纯化以提供产物HC作为白色固体(1.51g,76% )0 Μ. S.结果C2tlH22N2O3 339. 2 (M+H)+。步骤3 将反应材料llC(200mg，0. 59mmol)，2-氟苄基氯(170mg，1. 76mmol)，碳酸铯 (700mg,2. 16mmol)，和DMF (3ml)加入IOOml圆底烧瓶。所得悬浮液在室温下搅拌16小时， 用乙酸乙酯(IOOmL)稀释，和用水(3X40ml)洗涤。有机溶液在硫酸钠上干燥上干燥和浓 缩。残余物通过Combiflash色谱在硅胶上使用0-在己烷中的10%乙酸乙酯作为洗脱剂而 纯化，得到产物HD作为凝胶(205mg，78% )0步骤4: 在IOOml圆底烧瓶中，向llD(200mg，0. 45mmol)在THF (5ml)中的搅拌混合物加入 氢氧化锂的溶液(2. 5mllM，2. 5mmol)。所得溶液保持回流4天，然后冷却至室温。在真空浓 缩之后，残余物溶解在甲醇(5ml)中，用1. OM HCl水溶液(2. 5ml, 2. 5mmol)中和中和并随后 再次浓缩。残余物用乙酸乙酯(3X40ml)提取。将合并的有机溶液浓缩和在室内真空下干 燥以提供化合物 IlE作为白色蜡(190mg，约 100%)。Μ· S.结果C27H25ClFN2O3S :542. 3 (Μ+Η)+。实施例12制备中间体化合物12Ε步骤1 将起始原料12A(15. Og, 69. 04mmol)和 THF(IOOml)加入 IOOOml 圆底烧瓶。所得 溶液用水浴冷却。向该搅拌溶液，慢慢加入N-碘琥珀酰亚胺(15. 30g，68. SOmmol)。所得溶 液在室温下搅拌5小时，然后加入700ml水。所得混合物在室温下继续搅拌30min并随后过滤。将滤饼用水(2X40ml)洗涤，风干并随后在室内真空下干燥以提供化合物12B作为 黄白色固体(23. Og,97% )。C13H14INO2 的 MS 结果 344. 2_)+。步骤2 向250ml圆底烧瓶中装入12B (3. 60g，10. 49mmol)，5_氯-2_rn乙氧基吡啶_3_硼 酸(2.0g，10.67mmol)，与二氯甲烷的[1，1' -二 (二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)配 合物(1 l)(0.87g，1.06mmOl)jnDME(50ml)。向搅拌溶液中，通过注射器加入碳酸钠的 溶液(10mll.5M，15.0mmOl)。反应混合物保持回流6小时，然后冷却至室温。在浓缩之后， 将残余物用乙酸乙酯(200ml)吸收，用水(IOOml)洗涤，和在硫酸钠上干燥。溶剂通过在 减压下蒸馏而去除并将残余物通过Combiflash色谱在硅胶上使用在己烷中的0-10%乙酸 乙酯作为溶剂而纯化以提供产物12C作为白色固体(2. 4g,64% )。Μ. S.结果C19H19ClN2O3 359. 2(Μ+Η)+。步骤3 12C(280mg，0. 78mmol)，2-氟苄基氯(300mg,2. 07mmol),碳酸铯(400mg, 1. 23mmol)和DMF(3ml)的悬浮液在室温下搅拌19小时，用乙酸乙酯(IOOmL)稀释，和用水 (3 X 50ml)洗涤。有机溶液在硫酸钠上干燥上干燥和浓缩。残余物通过Combiflash色谱在 硅胶上使用在己烷中的0-5%乙酸乙酯作为洗脱剂而纯化，得到产物12D作为凝胶(318mg， 87% )。步骤4 在100ml圆底烧瓶中，向12D(318mg，0. 68mmol)在THF(IOml)中的搅拌混合物加 入氢氧化锂的溶液(2. OmllM, 2. Ommo 1)。所得溶液保持回流5天，然后冷却至室温。在真空 浓缩之后，残余物溶解在甲醇(5ml)中，用1.0M HCl水溶液(2. 0ml，2. Ommol)中和并随后 再次浓缩。残余物用乙酸乙酯(3X40ml)提取。将合并的有机溶液浓缩和在室内真空下干 燥以提供化合物12E作为白色固体(280mg,94% )。Μ. S.结果C24H20ClFN2O3 :439· 2 (Μ+Η)+。实施例13制备化合物126和127 步骤1: 向 3-氟-4-甲基-苯胺(13A) (8. 0g,64mmol)在二氯甲烧(500mL)禾口 MeOH(IOOmL) 中的溶液加入苄基三甲基二氯碘酸铵(23. 8g,67. 4mmol)和碳酸钙(12. 8g，133mmol)。悬 浮液在室温下搅拌lh，固体通过过滤而去除并将滤液浓缩。将浓缩粗品再溶解在CH2Cl2 中，相继用5% NaHSO4,饱和NaHCO3,水，盐水洗涤和在MgSO4上干燥。将有机层浓缩和粗品 通过色谱在SiO2(330g，闪蒸柱)上使用在己烷中的O至20%乙酸乙酯而纯化，得到棕色油 5-氟-2-碘-4-甲基-苯胺 13B(13. 4g,87% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 12(s，3H)， 4. 2(宽 s，2H)，6· 51(，J = 10. 8Hz, 1Η)，7· 43(，J = 8. 4Hz, 1Η)。步骤2 将化合物13B (13. 4g, 53. 5mmol)，Pd (OAc) 2 (607mg, 2. 7mmol)，丙酮酸(14. 28g, 162. Ommo 1)和DABCO (18. 2g，162mmol)在DMF(120mL)中的溶液脱气和加热至105摄氏度 4h，冷却至室温和在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯提取两次以上。有机层用盐 水洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩并将棕色固体用乙酸乙酯/己烷洗涤和过滤以得到棕白色固 体，6-氟-5-甲基-IH-吲哚-2-羧酸，13C(8. 3g，83% )，直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz， d6-DMS0) δ 2. 0(宽，1H)，2. 25(s，3H)，7. 0(s，1H)，7· 15 (，J= 11Hz，1H)，7. 49 (，J = 7. 3Hz， 1H)，11. 7 (s，1H)。步骤3 向 6-氟-5-甲基-IH-吲哚 _2_ 羧酸在 MeOH/PhMe (13C, 200mL, 1 1)中的冷却 溶液滴加TMSCHN2 (在二乙基醚中的2. OM溶液，1. 05eq.)并将反应暖至室温lh。将反应混 合物浓缩和通过用CH2Cl2和己烷研磨和过滤收集固体而纯化以提供化合物13D(3. 5g)。浓 缩滤液通过色谱在SiO2上使用在己烷中的O至40 %乙酸乙酯而纯化，得到其他的量化合物 13D (1. Og)。总产率(60% ) ο 1H NMR(400MHz, d6-DMS0) δ 2. 26 (s, 3H) 33. 83 (s, 3H)，7. 07 (s, 1H), 7. 08(，J = 10. 2Hz, 1H)，7. 49(，J = 8. 1Hz, 1H)，11. 9(s, 1H)。步骤4 向6-氟-5-甲基-IH-吲哚 _2_ 羧酸甲基酯 13D (3. 53g，17. 03mmol)在 CHCl3/ THFdOOmL, 5 1)中的溶液加入N-碘琥珀酰亚胺(3. 83g, 17. 03mmol)和反应混合物在室 温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩和再溶解在乙酸乙酯中并用IM Na2S2O3，饱和NaHCO3，水 和盐水洗涤。有机层在MgSO4I干燥，过滤，浓缩并将产物使用乙酸乙酯/己烷研磨和过滤 以提供化合物 13E(5. 34g，94. )。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 2. 39 (s，3H)，3. 97 (s，3H)， 7. 07(，J = 9. 5Ηζ，1Η)，7· 32(，J = 7. 3Ηζ，1Η)，9· l(s，lH)。步骤5 将2-甲氧基-3-吡啶硼酸(2. 94g，19. 23mmol)加入6_氟_3_碘_5_甲基-IH- 口引 哚-2-羧酸甲基酯13E(5. 34g，16.03mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(105mL)中的溶液。将混 合物脱气并将PdCl2 (dppf)2(l. 3g，1. 60mmol)加入反应混合物。在所得橙色溶液在室温下 搅拌30min.之后，加入K2CO3的溶液(8.86g，在64mL H2O中)。所得棕色溶液在90摄氏度下 搅拌4h，冷却至室温和使用乙酸乙酯稀释。有机层用水，盐水洗涤和在MgSO4I干燥。浓缩 滤液在SiO2上使用在己烷中的0至30%乙酸乙酯而纯化，得到白色固体6-氟-3-(2-甲氧 基-吡啶-3-基)-5_ 甲基-1H-2-羧酸甲基酯 13F(4. 14g,82% ) 1HNMR(400MHz, d6-DMS0) δ 2. 06 (s，3Η)，3. 68 (s, 3Η, 3. 76 (s, 3Η)，7. 08 (m, 1H)，7. 19 (m, 2H)，7. 65 (，J = 10. OHz, 1H)， 8. 20 (m, 1H)。步骤6 向6-氟-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-2-羧酸甲基酯13F(4. 14g， 13. 17mmol)中加入在二噁烷中的4N HCl (40mL)和反应混合物在80摄氏度下加热12h，冷 却，和浓缩得到6-氟-3-(2-羟基-吡啶-3-基)-5_甲基-1H-2-羧酸甲基酯。向来自上 一步骤的粗品加入在 THF/Me0H/H20(75mL，2 2 1)中的 LiOH(l. 65g，39. 51mmol)和淤浆 在65摄氏度下加热12h，冷却，用IN HCl和水洗涤。将产物过滤，用乙酸乙酯洗涤和真空干 燥，得到6-氟-3-(2-羟基-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-2-羧酸(3. 59g，95.2%,两个步骤) 和直接用于下一步骤。向在DMF(70.0mL)中的来自以前步骤的羟基酸(3. 59g，12. 54mmol) 加入EDCI盐酸盐(4. 8g，25. 08mmol)和Et3N (8. 73mL，62. 7mmol)并将反应混合物在室温下 搅拌12h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，淤浆用水洗涤和过滤。乙酸乙酯层用IN HC1，盐水 洗涤，在MgSO4上干燥和浓缩并将粗品加入来自以前步骤的滤液中和真空干燥以提供化合 物 13G 作为白色固体(3. 36g,75% )。1H NMR(400MHz，d6_DMS0) δ 2. 40(s，3H)，7· 28(，J = IOHz，1Η)，7. 54 (m, 1H)，8. 40(m，2H)，8. 87(, J = 7. 2Hz, 1H)。步骤7 在室温下向化合物13G(167mg，0. 622mmol)在DMF (3. OmL)中的溶液加入3-溴甲 基-4-氟-苄腈(160. Omg, 0. 747mmol)和 Cs2CO3 (243mg，0. 747mmol)并将反应混合物搅拌过 夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在MgSO4I干燥，过滤和浓缩。将浓缩粗 品通过色谱在SiO2上使用在己烷中的0至30%乙酸乙酯而纯化以提供化合物126(200mg， 80% ) ο Μ. S.结果 C23H13F2N3O2 402. 9 (Μ+Η)+。步骤8 向4-氟-3- (9-氟-10-甲基_6_氧代-6H-5-氧杂_4，7- 二氮杂-苯并[c] 芴-7-基甲基)-苄腈126(126mg，0. 313mmol)在乙酸(l.OmL)中的溶液加入H2SO4 (4滴)。 反应混合物在100摄氏度下加热12h和浓缩。固体用水和乙酸乙酯洗涤和在高真空下干燥， 得到白色固体9-氟-10-甲基-7!1-5-氧杂-4，7-二氮杂-苯并[c]芴-6-酮127 (124. Omg, 94% ) ο M. S.结果 C23H15F2N3O3 420. 1 (M+H)+。实施例14制备化合物128 步骤1 将2-氟-4-硝基-苯酚(2. 53g ； 16. Immol)在60mL无水二氯甲烷和5mL无水THF中的溶液冰冷却和用吡啶(IOmL)和三氟甲磺酸酐(1. Ieq, 5. Og, 1. 677)处理。混合物搅 拌IOmin和用催化量的4- 二甲基氨基吡啶(刮刀尖)处理。去除冷却浴和反应搅拌lh。 TLC(在己烷中的10%乙酸乙酯)显示，不再有起始材料并将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀 释和用含水饱和碳酸氢钠(80mL)和盐水(SOmL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和真 空浓缩。残余物在硅胶(Biotage 40-M柱；梯度在己烷中的0至10%乙酸乙酯)上纯化 以提供化合物14A(4. Og ；步骤2: 三氟-甲烷磺酸2-氟-4-硝基-苯基酯(14A) (13. 2g ；45. 64mmol)在 225mL THF 中的溶液用氯化锂(7. Oeq, 13. 5g)和三丁基(乙烯基)锡(2. Oeq, 26. 6mL, 1. 085)处理。将 混合物脱气(真空/氮冲洗)和加入四(三苯基膦)钯(10mol%，5.26g)。反应混合物被 加热至80摄氏度和搅拌过夜。TLC(在己烷中的5%乙酸乙酯)显示，起始原料完全转化。 混合物用水(IOOmL)稀释和用1 1醚/乙酸乙酯(900mL)提取。有机层用10%含水氢 氧化铵(IOOmL)^K (IOOmL)和盐水(IOOmL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓 缩。残余物被吸附在硅胶上和在Biotage 40-S柱(梯度在己烷中的0至4%乙酸乙酯) 上纯化以提供化合物14B(7. 6g ；99% )作为浅黄色油，其中包含一些氢化锡杂质(约1. 4g)步骤3 2-氟-4-硝基-1-乙烯基-苯(14B) (42. 65mmol)在140mL甲醇中的溶液用催化 量的10%碳上钯(约1. Og)处理。混合物在35psi下氢化2h。TLC(在己烷中的10%乙酸 乙酯)显示，起始原料完全转化。混合物用二氯甲烷(IOOmL)稀释和滤过短程的celite。 固体用二氯甲烷(IOOmL)洗涤。包含产物14C的滤液用于下一反应。步骤4 将4-乙基-3-氟-苯胺(14C)(来自以前步骤的滤液溶液)用苄基三甲基二氯碘 酸铵(1. Ieq, 16. 3g)和碳酸钙(2. Oeq,8. 53g)处理。悬浮液在室温下搅拌lh。TLC(在己烷 中的10%乙酸乙酯)显示，起始原料完全转化。固体通过过滤(whatmaniil)而去除和滤液 在旋转蒸发器中浓缩。残余物在SOOmL 1 1醚/乙酸乙酯和含水5%氢硫酸钠(200mL)之间分配。有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在 旋转蒸发器中浓缩。残余物被吸附在硅胶上和在Biotage 65-M柱(梯度在己烷中的O至 10%醚)上色谱处理以提供化合物14D(8. 5g;76% )作为黄色油，其中包含来自以前步骤 的一些氢化锡杂质。步骤5: 4-乙基-5 氟-2-碘-苯胺(14D) (7. 29g ；27. 50mmol)在 60mL 无水 DMF 中的溶液 用丙酮酸(3. Oeq, 7. 26g，1. 267)和DABCO (3. Oeq, 9. 24g)处理。将混合物脱气(真空/氮冲 洗)和加入钯(II)乙酸酯(0.05eq，308mg)。所得溶液被加热至105摄氏度3h。挥发份在 旋转蒸发器(高真空泵)中去除并将残余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配。 水层用乙酸乙酯(4X IOOmL)回提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤 和在旋转蒸发器中浓缩，得到粗品14E作为深棕色油。不进行进一步纯化。步骤6: 向 5-乙基-6-氟-IH-吲哚-2-羧酸(14Ε) (27. 5mmol)在 300mL 2 1 甲苯 / 甲 醇中的冰冷却溶液慢慢加入TMS-重氮甲烷在醚中的溶液(2. Oeq, 27. 5mL 2. 0M)。在加入完 成之后，去除冷却浴和反应混合物搅拌lh。混合物在旋转蒸发器中浓缩，得到粗品作为棕 色固体。混合物吸附在硅胶上和在Biotage 65-M柱(梯度在己烷中的10至50%二氯甲 烷)上纯化以提供化合物14F(3.0g;50%，两个步骤)作为白色固体。步骤7: 5-乙基-6-氟-IH-吲哚-2-羧酸甲基酯(14F) (2. 6g ；11. 75mmol)在 60mLl ITHF-氯仿中的溶液被冰冷却和用N-碘琥珀酰亚胺(1. 15eq，3. 04g)处理。去除 冷却浴和混合物搅拌2h。TLC(在己烷中的20%乙酸乙酯)显示，起始原料几乎完全被消 耗。反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释和用含水饱和碳酸氢钠(2X60mL)和盐水(50mL) 洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩，得到粗品14G(4. Og ；99% )作为浅黄色固体，无需进一步纯化而使用。步骤8: 将2-甲氧基吡啶-3-硼酸(1.5eq，2.69g)加入5_乙基_6_氟_3_碘-IH-吲 哚-2-羧酸甲基酯(14G) (11. 75mmol)在120mL 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。将混合物脱 气(真空/氩冲洗)和加入钯催化剂(IOmol %，960mgPdCl2(dppf)2)并将所得橙色溶液在 室温下搅拌lOmin。加入碳酸钾的溶液(4. Oeq, 23. 5mL含水2M溶液)并将所得棕色混合物 在85摄氏度下搅拌2h，此时TLC(在己烷中的20%乙酸乙酯)显示，起始原料几乎完全被 消耗。反应混合物被冷却至室温和用乙酸乙酯(300mL)稀释，用含水饱和碳酸氢钠(IOOmL) 和盐水(IOOmL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩。粗品吸附在 硅胶上和在Biotage 65-M柱(梯度在1 1己烷-二氯甲烷中的O至15%乙酸乙酯)上 纯化以提供化合物14H(3. 3g ；86% )作为白色固体。步骤9 将5-乙基-6-氟-3-(2-甲氧基-吡啶_3_基)-IH-吲哚_2_羧酸甲基酯(14H) (3. 3g ；10. 05mmol)部分溶解在IOmL甲醇中，随后加入40mL在二噁烷中的4M HCl溶液。所 得溶液在密封管中在85摄氏度下加热3h。TLC(在1 1 二氯甲烷-己烷中的40%丙酮) 显示约40%转化率。所有挥发份在真空中被去除并将残余物再-溶解在4M HCl溶液(在 二噁烷中，40mL)中。混合物在密封管(90摄氏度)中加热3h。TLC显示，剩余一些起始原 料。所有挥发份被再次真空去除并将残余物吸附在硅胶上。在Biotage 40-M柱(梯度在 1 1 二氯甲烷-己烷中的20至60%丙酮)上纯化得到化合物141 (2. Og ;63% )作为浅 黄色固体和回收起始原料14H(700mg，20% )。步骤10 5-乙基-6-氟-3-(2-氧代_1，2_ 二氢-吡啶_3_基)-IH-吲哚_2_羧酸甲基 酉旨(141) (1. 9g ;6. 04mmol)在IOOmL 6:1: ITHF/水/甲醇中的溶液用一水合氢氧化锂 (2. 5eq,634mg)处理。反应混合物在50摄氏度下搅拌和通过TLC(在1 1 二氯甲烷-己 烷中的50%丙酮)监控。所有起始原料在3h之后已被消耗(产物沉淀在反应混合物中)。 混合物用含水IM HCl (IOOmL)处理和产物14J(1. 80g ；99% )通过过滤(whatman#l)而回 收作为白色固体。步骤11: 将5-乙基-6-氟-3- (2-氧代_1，2_ 二氢-吡啶_3_基)-IH-吲哚_2_羧酸(14J) (500mg ；1. 665mmol)悬浮在无水 DMF(40mL)中并用 EDCI (2. 0eq,638mg)和三乙胺(10. Oeq, 2. 33mL,0. 72)处理。混合物在室温下搅拌过夜。混合物在真空中(高真空泵)中被浓缩至 干燥。残余物用甲醇(IOmL)处理，得到勻质悬浮液。产物通过过滤(whatmaniil)而回收和 用甲醇(2X5mL)洗涤。产物14K(282mg ；60% )这样作为白色固体而得到。步骤12: 化合物14K(40mg，0. 141mmol)悬浮在2mL无水DMF中并用2-氯_3_氯甲基-喹 啉(1.2eq，36mg)和碳酸铯(2.0eq，92mg)处理。加入催化量的四丁基碘化铵(刮刀尖)并 将混合物在室温下搅拌。TLC(在己烷中的30%乙酸乙酯)显示，起始原料在Ih完全转化。 混合物用50mL 4 1 二氯甲烷-THF稀释和用水(IOmL)洗涤。有机层被真空浓缩以提供 化合物128(65mg，99% )，无需进一步纯化而使用。实施例15制备化合物129
步骤1 在室温下向9-氟-10-甲基-7H-5-氧杂_4，7- 二氮杂-苯并[c]芴_6_酮 15A(167mg,0. 622mmol)在 DMF(5. OmL)中的溶液加入 3-溴甲基-4-氟苯(Acros，176mg， 0. 9mmol)和Cs2CO3 (1 OOOmg，3mmol)并将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀 释，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和浓缩。将浓缩粗品通过色谱在SiO2上使用在 己烷中的0至30%乙酸乙酯而纯化，提供化合物15B(200mg，87% )。Μ· S.结果C22H13F2N2O2 377_)+。步骤2 将化合物15B(34mg，0. 09mmol)和环丙基磺酰胺(20. 0mg，0. 165mmol)在无水 DMF(3. OmL)中的淤浆用NaH(16. Omg, 0. 4mmol，在矿物油中的60%悬浮液)处理。反应混合 物在40摄氏度下加热过夜。冷却的反应混合物的pH用IN HCl调节至pH 3和用乙酸乙酯 提取。乙酸乙酯层用水，盐水洗涤和滤过Na2S04。滤液被浓缩得到化合物15C(22mg，50%产 率)作为白色固体。MS(CI)M+1 = 498
步骤3 圆底烧瓶装入化合物15C(130mg，0. 26mmol)和加入POCl3(净，4mL)。反应在氮 气下加热回流2h和通过TLC(乙酸乙酯/己烷)确认起始原料的消失。反应被冷却和过 量POCl3被真空去除。所得残余物使用闪蒸色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)以提供化合物 129 (3mg)。MS 480. 3(M+H)+ ；1HNMR(500MHz, CDCl3) δ 0. 99(m，2H)，1. 30 (m，2H)，2. 50 (s, 3H)，2· 85 (m, 1H)，6· 07(s，2H)，6· 87 (t, J-7. 5Hz, 1H)，7. 00 (t, J-7. 5Hz, 1H)，7. 11 (t, J = 9. 5Hz, 1H)，7. 22(, J-10. OHz, 1H)，7. 22(, J = 10. OHz, 1H)，7. 51(dd，J = 4. 7Hz, 1H)，8. 08 (， J = 7. 25Hz, 1H)，8. 49 (dd, J=L 5Hz, 1H)，8. 63 (dd, J=L 8Hz, 1H)。实施例16制备中间体化合物16L步骤A-合成化合物16B 化合物16A, (228. OOg, 1. 19mmol)，碳酸钾(247. 47g, 1. 79mol)在 DMF (3. 00L)中 的溶液用2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷(197. 54mL, 1. 31mol)处理和在135摄氏度下加热7小 时。反应混合物被真空浓缩和用EtOAc (3X 2L)提取。将合并的有机层用含水Na0H(2M，4L) 洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩以提供化合物16B(362. OOg,98% )，无需进一步 纯化而使用。 步骤B-合成化合物16C 化合物16B (352. OOg, 1. 15mol)在甲苯(2500mL, 2. 3mol)中的溶液用多磷酸 (370. OOg, 3. 4mol)处理和加热回流5小时。反应混合物被真空浓缩，用水(3L)稀释和用 EtOAc (4L)提取。有机层用含水NaOH(2L)洗涤，过滤，真空浓缩和通过在减压下蒸馏而纯化以提供化合物16C(125. OOg, 50.8%)o Bp. 80摄氏度(lmm/Hg)，一种在室温下凝固的无色液 体。1HnmrgoomHz5CDCI3) δ 7. 67 (d, 1H, J = 2. 2Ηζ)，7· 39 (dd, 1H, J = 5. 1&3. 7Ηζ)，6· 94 (d, 1H, J = 2. 2Hz)，6. 86 (t, 1H, J = 8. 8Hz)。步骤C-合成化合物16D 化合物16C(124. 12g，577. 25mmol)在醚(2. 0L)中的溶液被冷却至-78摄氏度并 用2. 5M η- 丁基锂在己烷(235. 5mL)中的溶液滴加处理和在-78摄氏度下搅拌15分钟。 向该反应混合物中加入DMF(89. 393mL, 1. 15mol)和在-78摄氏度下搅拌30分钟。反应混 合物用甲醇(23. 383mL，577. 25mmol)淬灭和暖至室温。反应混合物用醚(300mL)稀释和 有机层用水(300mL)洗涤。将分离的有机层干燥(MgSO4),过滤，真空浓缩以提供化合物 16D(89. OOg,93. 9% )。步骤D-合成化合物16E 将化合物16D (12. 71g，77. 45mmol)，氯化锂(6. 567g，154. 9mmol)和叠氮基乙酸乙 基酯(20. OOg, 154. 9mmol ；作为在CH2Cl2中的30 %溶液加入)，二氮杂双环[5.4.0] —^一 烷-7-基(23. 16mL，154. 9mmol)的溶液搅拌2小时。反应完成通过TLC(EtOAc/己烷1 4) 而监控。在完成之后，反应混合物用乙酸乙酯(IL)稀释和用水和含水HCl(400mL)洗涤。将 合并的有机层干燥(MgSO4),过滤和真空浓缩和所得残余物使用闪蒸柱色谱SiO2(EtC)Ac/己 烷)而纯化以提供化合物16E(18. 3g，80. 6% )作为无色油。步骤E-合成化合物16F 在-30摄氏度下将化合物 16E(15.7g，53. 5mmol)和甲磺酰氯(8. 29mL，107mmol) 在二氯甲烷(87. 7mL，1. 37mmol)中的溶液用三乙胺(52. 2mL，375. Ommol)在二氯甲烷 (IOOmL)中的溶液滴加处理。反应混合物在-30摄氏度下搅拌3小时，用含水饱和碳酸氢钠 和二氯甲烷(400mL)稀释。分离有机层和用水，含水HCl和盐水洗涤。有机层干燥(MgSO4), 过滤，真空浓缩，和使用闪蒸柱色谱(SiO2，在(1 1)己烷/CH2Cl2中的10% EtOAc)纯化 以提供化合物16F(12. 6g，85. 5% )0步骤F-合成化合物16G
150mL 二甲苯在165摄氏度下加热。向该沸点溶液中滴加化合物16F(11. 2g， 40. 7mmol)在二甲苯(70mL，189. 4mmol)中的溶液。反应混合物搅拌另外20. 0分钟和冷却 至室温以提供化合物16G作为沉淀物(7.00g，69.6% )，过滤，用己烷和真空干燥。步骤G-合成化合物16H 向化合物16G(15. 88g，64. 23mmol)在DMF(IOOmL)中的溶液加入N-碘琥珀酰亚 胺(15. 90g，70. 66mmol)和在室温下搅拌2小时。反应混合物用水(IOOOmL)稀释和在 EtOAc(IOOOmL)中提取。有机层用水(IOOOmL)，含水硫代硫酸钠(5%水溶液，1L)洗涤和干 燥(MgSO4)。有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩以提供化合物16H(22. 30g，93. 04% )作 为固体。步骤H-合成化合物161 化合物16H(22. OOOg, 58. 962mmol) ,2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(13. 527g, 88. 444mmol), (PPh3)2PdCl2(4. 13g,5. 88mmol)在 1，2_ 二甲氧基乙烧(250. OmL)中的溶液 脱气2min和在室温下搅拌15分钟。橙色反应混合物用碳酸钾(30. 53g，220. 9mmol)在水 (250. OmL)中的溶液处理和在90摄氏度下搅拌3小时。黄色反应物变成暗橙色，同时起始 原料消失(TLC)。反应混合物用EtOAc (IOOOmL)稀释和用含水NaOH(500mL，1M)洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤，真空浓缩，和使用闪蒸柱色谱SiO2 (THF/己烷0 — 60% )纯化以提供化合物 161(16. 65g,79. 7% )作为浅棕色固体。步骤I-合成化合物16J 化合物161 (4. 50g, 12. 7mmol)在甲醇(10mL，246. 9mmol)中的溶液用 4M HCl (在 二噁烷中，IOOmL)处理和在压力管中在90摄氏度下加热3小时。反应混合物被真空浓缩和 所得残余物使用闪蒸柱色谱(Si02，THF/己烷0 — 100% )而纯化以提供化合物16J作为无 色固体。步骤J-合成化合物16K 化合物16J(810. 00mg，2. 38mmol)在水(25mL)，THF (25mL)和甲醇(25mL， 780. 2mmol)中的溶液用一水合氢氧化锂(499. 41mg，11. 901mmol)处理和在80摄氏度下加 热1小时。反应混合物随后使用IN HCl酸化，过滤和真空干燥以提供化合物16K(627. OOmg, 84.4% )作为无色固体。步骤K-合成化合物16L 向化合物31((8.0(^，25.6讓01)和^(3-二甲基氨基丙基)4'-乙基碳二盐酸盐 亚胺(9. 82g，51. 2mmol)在 DMF(153. 85mL)中的悬浮液加入三乙胺(35. 71mL，256. 2mmol) 和反应在室温下搅拌过夜。反应混合物被真空浓缩并将所得残余物用甲醇(IOOmL)稀释。 将所得沉淀物过滤和干燥以提供化合物3L(5. 90g,78. 3% )实施例17制备中间体化合物17D步骤A-合成化合物17A 16G(5. Og ；20. 22mmol)在 220mL 2 lMeOH/THF 混合物中的溶液用催化量的 10% 碳上钯(5mol%，1. 07g)处理。混合物在35psi下氢化18h。等分试样的NMR显示，完全转 化成产物。混合物用二氯甲烷(300mL)稀释和固体通过滤过短程的celite而去除。滤液 被真空浓缩，得到产物17A(5. 03g ；99% )作为白色固体。步骤B-合成化合物17B 将17Α(7· 81g ；31. 34mmol)在300mL THF中的溶液冷却至_78摄氏度和用N-碘 琥珀酰亚胺的溶液(1. Ieq, 7. 75g，在IOOmL THF中)处理。混合物搅拌20min和TLC (25% THF在己烷)显示，起始原料完全转化。反应通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(IOOmL)而淬 灭。使混合物达到室温并将产物溶解在乙酸乙酯(SOOmL)中。有机层用含水饱和碳酸氢钠 (IOOmL)和盐水(SOmL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。粗品(约100%， 11.75g)直接用于下一反应。将以上产物(11.75g;40. 44mmol)溶解在400mL 1，2_ 二甲氧基乙烷中，用2_甲氧 基吡啶-3-硼酸(2. Oeq, 12. 3g)和二 (三苯基膦)氯化钯(II) (0. Ieq, 2. Sg)处理。混合 物搅拌lOmin，然后加入含水碳酸钾(4.0eq，80.8mL 2M溶液)。混合物在90摄氏度下搅拌 和反应进程通过TLC (在己烷中的25% THF)而监控。反应在 2h之后完成，混合物用乙酸 乙酯(600mL)稀释和用含水饱和碳酸氢钠(2X200mL)和盐水(200mL)洗涤。有机层在硫 酸镁上干燥，过滤和真空浓缩，得到粗品作为棕色固体。粗品用乙腈(200mL)处理和在油浴 中在90摄氏度下搅拌。乙腈分批(50mL)加入直至混合物变成均相深色溶液(约300mL)。 去除加热浴并使混合物达到室温。混合物随后被放在冷冻器(-20摄氏度)中过夜。去除 母液(倾析)和固体用醚(50mL)洗涤。结晶产物17B在高真空下干燥(11. 66g，82% )，得 到浅黄色粉末。步骤C-合成化合物17C 化合物17B被分成两个批料和分开处理。将每一批料溶解在4M HCl溶液(在二 噁烷中，IOOmL)和甲醇(25mL)中。均相溶液在密封管(95摄氏度)中加热直至所有起始原 料已被消耗。在3h之后，混合物被真空浓缩至干燥，得到粗品(约100%，7.97g)作为浅黄 色固体，无需进一步纯化而使用。将等分试样的以上产物(780mg，2. 278mmol)溶解在40mL 1 ITHF/MeOH中和加 入水(IOmL)。所得溶液用一水合氢氧化锂(5.0eq，478mg)处理和加热至50摄氏度3h。 TLC(在二氯甲烷中的50% THF)显示，起始原料完全消失。混合物用15mL含水IM HCl处 理并将挥发份真空去除。粗品用含水IM HCl (20mL)稀释并将固体通过过滤(whatmaniil) 而回收和用醚(30mL)洗涤，得到产物17C(560mg ；78% )作为浅黄色固体。步骤D-合成化合物17D 化合物4C (4. 75g, 15. llmmol)悬浮在 150mL 无水 DMF 中并用 EDCI (2. 0eq，5. 79g) 和三乙胺(10eq，21. 2mL，0.720)处理。混合物在室温下搅拌过夜。所有挥发份在真空中被 去除(高真空泵)并将残余物用甲醇(30mL)处理。产物沉淀为浅黄色固体，通过过滤而回 收。产物用甲醇(IOmL)和己烷(20mL)洗涤和真空干燥，得到17D(4. 2g ；93% )作为浅黄 色固体。实施例18制备化合物223步骤A-合成化合物18B 将内酯 16L(215mg ；0. 733mmol)和 N，N- 二 -Boc_5-溴甲基-苯并[d]异噻唑-3-胺18A(1. 2eq，390mg)的混合物悬浮在无水DMF(7mL)中并用碳酸铯(2. Oeq，477mg) 处理。将淤浆搅拌过夜。混合物用水(IOmL)处理并将产物通过过滤(whatmaniil)而回 收。固体用水(2X5mL)洗涤，得到产物18B(480mg ；99% )作为白色固体，无需进一步纯 化。1HNMR(dmso-d6 ；400MHz) δ 9. 28 (1Η, dd, J=L 83，7· 93Ηζ)，8· 50 (1Η, dd, J=L 22， 4. 88Hz)，8. 28 (1H, J = 2. 44Hz)，8. 20 (1H, J = 8. 54Hz)，7. 75 (1H, J = 10. 37Hz)，7. 66 (2H, m)，7. 36 (1H, s)，7. 28 (1H, J=L 83Hz)，6. 25 (2H, s)，1. 12 (18H, s)。步骤B-合成化合物223 N, N- 二 -Boc保护氨基异噻唑1IA (480mg ；0. 730mmol)用在二噁烷中的4M HCl(15mL)处理。所得淤浆搅拌3h，此时不再剩余起始原料，根据TLC (在己烷中的50%乙酸 乙酯)。混合物被真空浓缩至干燥，得到粗品IlB(约99%;333mg)作为浅黄色固体，无需进 一步纯化而使用。1HNMR(dmso-d6 ；400MHz) δ 9. 28 (1Η, dd, J=L 83,7. 93Hz)，8. 50 (1H, dd, J= 1. 83,4. 88Hz)，8. 28 (1H, J = 2. 44Hz)，7. 95 (1H, J = 8. 54Hz)，7. 77 (1H, s)，7. 70 (2H, 宽)，7. 65 (1H, dd, J = 4. 88,7. 93Hz)，7. 61 (1H, J = 10. 37Hz)，7. 58 (1H, dd, J=L 83, 8. 54Hz)，7. 28 (1H, J=L 83Hz)，6. 14 (2H, s)。实施例19制备化合物224步骤A-合成化合物19A 内酯 16L(244. lmg，0. 83mmol)在 IOmL 无水 DMF 中的溶液用 N，N_ 二-Boc_4-溴甲 基-喹唑啉-2-胺086951-092-36(1. Ieq ；400mg)和碳酸铯(3. 0eq,811mg)处理。将淤浆搅 拌过夜。反应用水(5mL)淬灭，搅拌10分钟和在减压和加热下干燥。将残余的糊用乙酸乙 酯(400mL)稀释和用水(2X30mL)和盐水(2X30mL)洗涤。分离有机层，在硫酸镁上干燥， 过滤，和在减压下浓缩。产物19A作为粗黄色胶质而得到和不进一步纯化(300mg ；55% )。步骤B-合成化合物18B[1011] 内酯19A(380mg;0. 631謹ol)用5mL 二氯甲烷稀释，向其中加入5mL 二氟乙酸。反 应搅拌3h。反应混合物在减压下干燥和进一步在真空下放置干燥48h，得到无水224。实施例20制备化合物225步骤A-合成化合物225 向化合物4D (0. 65g，2. 2mmol)在DMF(IOmL)中的溶液加入碳酸铯(0. 72g， 2. 2mmol)和化合物19C(0. 71g，2. 2mmol)并将所得反应在室温下搅拌24小时。反应混合物 用EtOAc稀释和用水，盐水洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，和真空浓缩，和使用 闪蒸色谱纯化，以提供化合物21A(0. 8g,68% )。实施例21制备化合物226 向化合物225(0. 2g，0. 35mmol)在THF中的溶液加入10% Pd/C和用气球中的氢处 理24小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释和滤过celite，真空浓缩，使用闪蒸色谱纯化，以提 供化合物 226(0. 12g，71% )。实施例22制备化合物203 化合物226 (200mg 0. 4mmol)在室温下溶解在5mL DMF和ImL乙酸酐中。加入ImL 三乙胺和在60摄氏度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释和用水，盐水洗涤。将合 并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，和真空浓缩，产物用甲醇洗涤，真空干燥24小时以提供化 合物 203(77mg,37% )。实施例23制备化合物159 将 16L(305mg, 1. 04mmol)，胺基喹啉苄基氯(300mg, 1. 57mmol)，碳酸铯(1. 97g,6. 04mmol)和DMF(5ml)的悬浮液在室温下搅拌20小时。将水(IOmL)加入反应混合物，然 后过滤。将滤饼用MeOH(2 X Iml)洗涤，风干并随后在室内真空下干燥，得到159作为浅黄 色粉末(280mg，60%)。该粗品足够纯地用于下一反应而无需进一步纯化。实施例24制备化合物153步骤A-合成化合物153 16L(900mg,3. 06mmol)在 DMF(40. OOmL，516. 6mmol)中的溶液用 5_(氯甲 基)-6-氟-IH-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(1.09g,3. 84mmol)和碳酸铯(1. 50g,4. 59mmol) 处理和在室温下搅拌过夜。反应混合物被浓缩，用CH2Cl2 (600mL)稀释，用水洗涤，干燥 (MgSO4),过滤，真空浓缩和通过色谱(THF/己烷)而纯化，得到烷基化产物(1.68;产率= 96%)。将纯化固体溶解在CH2Cl2 (40mL)和TFA(40mL)中和在室温下搅拌lh。将反应混合 物浓缩和用醚处理并将所得固体过滤和干燥。实施例25制备中间体化合物25B 步骤A-合成化合物6A 将苯胺(65.04mL，713. 8mmol)，碳酸钾(54. 4g,394mmol)和水(300mL)的混合物 加入2000mL烧瓶。所得反应使用室温水浴而保持在室温和用机械搅拌器搅拌。3-氯-丙 酰氯(75. 18mL,787. 6mmol)通过加料漏斗滴加和所得悬浮液在室温下搅拌3小时。将反应 混合物过滤并将所收集的固体相继用水(300mL)，含水HCl (1M，2 X 300mL)，和水(300mL)洗 涤，随后干燥以提供化合物25A，无需纯化而使用(114. 5g,87% )。[1041]步骤B-合成化合物25B N，N- 二甲基甲酰胺(53. 7mL,694mmol)装入三颈烧瓶并冷却至O摄氏度和用磷酰 氯(177. 7mL, 1906mmol)滴加处理。反应在该温度下搅拌IOmin并用3-氯-N-苯基丙酰胺 25A(50. OOg, 272. 3mmol)处理和在室温下搅拌30min。反应混合物在80摄氏度下加热3h 和慢慢倒入冰中。将分离出的固体过滤和用水(2X IOOOmL)，含水饱和碳酸氢钠(500mL)充 分洗涤，和吸收在EtOAc (IL)中。将溶液干燥(MgSO4),过滤真空浓缩并将所得残余物从沸 腾的己烷中重结晶以提供化合物25B(20g)。实施例26制备中间体化合物26E和26F 步骤A-合成化合物26B 将化合物26A(3g，24. 5mmol)在原甲酸三甲基酯(15mL)中的溶液用2滴浓HCl 处理和加热至80摄氏度2小时。反应混合物被冷却至室温和真空浓缩以提供化合物 26B (3. 65g)，无需进一步纯化而使用。M. S.结果C8H8N2 133. 2 _) +。步骤B-合成化合物26C和26D 向化合物26B (24. 5mmol)在CH3CN (65mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁基酯 (5. 89g，27. Ommol)，三乙胺(3. 76mL,27. Ommol)和 4-二 甲基氨基吡啶(300mg，2. 45mmol) 并将所得反应加热至80摄氏度和在该温度下搅拌1. 5小时。反应混合物被冷却至室温，真 空浓缩，和所得残余物使用闪蒸柱色谱(硅胶，EtOAc/己烷5-20% )而纯化以提供异构体 化合物26C和26D的混合物(5. 38g，94. 3%产率，步骤A和B)。步骤C-合成化合物26E和26F[1054] 向化合物26C和26D(2g，8. 61mmol)在四氯化碳(40mL)中的溶液加入N-溴琥珀 酰亚胺(1.6g,9. 04mmol)和过氧化二苯甲酰(41.7mg，0. 1722mmol)并将所得反应被加热 至90摄氏度和在该温度下搅拌12小时。反应被冷却至室温，过滤出固体并将滤液用水洗 涤，在硫酸钠上干燥和真空浓缩以提供化合物26E和26F(2. 58g)，无需进一步纯化而使用。 M. S.结果 C13H15BrN2O2 :334· 7 (M+Na)+。实施例27制备中间体化合物27B 化合物27A(1. 5g，8. 44mmol),NBS(1. 8g，10. llmmol)在四氯化碳(50mL)中的混合 物被加热回流，随后加入过氧化苯甲酰(0. 21g，0. 866mmol)。所得悬浮液在回流下搅拌19 小时，随后冷却至室温和过滤。滤液用饱和碳酸钠洗涤，在硫酸钠上干燥和真空浓缩以提供 包含约50%化合物27B，和无需进一步纯化而使用的混合物(1. 7g)。实施例28制备中间体化合物28G 步骤A-合成化合物9B 化合物28Α(6. 00g，47. 9mmol)和无水碳酸钾(6. 70g，48. 5mmol)在无水二氯甲烷 (130mL)中的混合物在盐-冰浴中被冷却至-15摄氏度并随后滴加至溴(7. 70g，48. 2mmol) 在无水二氯甲烷(80mL)中的溶液。在加入完成之后，反应在-15摄氏度下搅拌1小时。将冰 水(IOOmL)加入反应混合物和水层用二氯甲烷(2X IOOmL)提取。将合并的有机层在MgSO4 上干燥和真空浓缩以提供化合物28B(11. 0g，定量)，无需进一步纯化而使用。步骤B-合成化合物28C 化合物28B溶解在DMF(150mL)中和向该溶液中加入氰化铜(I) (11. 0g, 123mmol)。 混合物被加热至160摄氏度和在该温度下搅拌20小时。在被冷却至室温之后，将水 (200mL)，氯化铁(III) (42. 0g, 155mmol)和浓氢氯酸(20mL)加入反应混合物并将所得反 应搅拌45分钟。反应混合物随后使用商业氢氧化铵溶液碱化至pH> 10。碱性溶液随后 用乙酸乙酯(4X400mL)提取。将合并的有机提取物用水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和真 空浓缩。所得残余物使用闪蒸色谱纯化以提供化合物28C(5.82g，81% )。1HNMR(400MHz, d6-DMS0) δ 7. 34(, J = 8. 4Hz, 1H)，6. 52(, J = 12. 4Hz, 1H)，6. 10(s，2H)，2. 08(s，3H)。步骤C-合成化合物28D 在室温下向28C(2.0g，13. 3mmol)在无水甲醇(15mL)中的溶液加入浓硫酸 (4. OmL)。反应混合物被加热至70摄氏度和搅拌4天。在冷却至室温之后，将它倒入冰水 中。混合物随后用乙酸乙酯(200mL)稀释和用商业氢氧化铵溶液变成碱性(pH> 10)。分 层。水层用乙酸乙酯(2X100mL)提取。将合并的有机溶液在MgSO4I干燥和真空浓缩以提 供粗品，使用闪蒸色谱纯化得到化合物28D(1. 0g，41%)和一些回收的28C。1!! NMR(400MHz, d6-DMS0) δ 7. 61(, J = 8. 8Hz，1H)，6· 69 (s，2H)，6· 51 (，J = 12. 0Hz，1Η)，3· 77 (s，3Η)， 2. 06(s，3H)。步骤D-合成化合物28E 化合物28D(500mg，2. 73mmol)在甲酰胺(6. OmL)中的溶液在油浴中被加热至150 摄氏度和搅拌18小时。在冷却至室温之后，加入乙酸乙酯(IOOmL)和水(IOOmL)和分层。 有机溶液用水(2X60mL)洗涤，在MgSO4I干燥和真空浓缩以提供粗品28E(0. 50g，定量)， 无需进一步纯化而使用。MS结果C9H7FN2O 179. 0 (M+H) +。步骤E-合成化合物28F 在室温下向28E(步骤4)在无水THF(20mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁基酯 (1. 84g，8. 43mmol)，4-二 甲基氨基吡啶(350mg,2. 86mmol)和三乙胺(0. 40mL，2. 87mmol)。 反应混合物搅拌18小时。加入乙酸乙酯(IOOmL)和水(IOOmL)和分层。水层用乙酸乙酯 (2X50mL)提取。将合并的有机溶液在MgSO4上干燥和真空浓缩以提供粗品，使用闪蒸色谱 纯化得到化合物 28F(285mg，36% ) MS 结果 C14H15FN2O3 :179· 0 (Μ+Η-100)+。步骤F-合成化合物28G 28F(282mg, 1. Olmmol)，NBS(253mg, 1. 42mmol)和 AIBN(58mg,0. 353mmol)在无水 四氯化碳(60mL)中的混合物在油浴中被加热至90摄氏度和搅拌4小时。在冷却至室温 和真空浓缩之后，残余物溶解在乙酸乙酯(IOOmL)和水(IOOmL)中。分层。有机溶液用水 (IOOmL)洗涤，在MgSO4上干燥和真空浓缩以提供粗品28G(453mg，定量)，无需进一步纯化 而使用。实施例29制备中间体化合物29E 步骤A-合成化合物29A[1085] 2，4-二氟甲苯(4. 72g,36. 8mmol)在三氟乙酸(12. 29mL, 159. 5mmol)中的溶液被 冷却至0摄氏度，随后加入N-碘琥珀酰亚胺(9. 59g,42. 6mmol)并将所得反应在室温下搅 拌约15小时。反应混合物随后真空浓缩并将所得残余物溶解在己烷(IOOmL)，用含水硫代 硫酸钠(IOOmL)，盐水(IOOmL)洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。所得残余物使用 球-至-球蒸馏而纯化以提供化合物29A(7. 2g，77% )作为无色油。步骤B-合成化合物29B 化合物29Α(7· llg，28. Ommol)，氰化锌(1. 97g, 16. 8mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (3. 23g，2. 80mmol)在DMF(30mL)中的溶液被加热至90摄氏度和在该温度下搅拌1. 5小时。 反应混合物被真空浓缩和所得残余物吸收在水(400mL)中并用醚(400mL)提取。将有机提 取物用氢氧化铵水溶液(IN)洗涤。将有机层干燥(MgSO4),过滤，真空浓缩，得到残余物，使 用闪蒸柱色谱(Si02，EtOAc/己烷)而纯化以提供包含产物和三苯基膦的混合物。该混合 物使用升华在lmm/Hg在45摄氏度下进一步纯化以提供化合物29B(1. 8g ；产率=42% )。步骤C-合成化合物29C 化合物29B(1. 400g，9. 154mmol)和胼(0. 700mL，22. 3mmol)在异丙醇(50mL, 653. lmmol)中的溶液被加热回流和在该温度下搅拌24小时。反应混合物被冷却至室温，真 空浓缩并将所得残余物使用闪蒸柱色谱(SiO2，丙酮/己烷0 — 50% )而纯化以提供化合 物 29C(330mg,22% )。步骤D-合成化合物IOD 化合物29C(330.00mg，1.998mmol)，二碳酸二叔丁基酯(2. 6163g，11. 98mmol)禾口 4_二甲基氨基吡啶(48. 817mg,0. 39959mmol)在乙腈(15mL，287. 2mmol)中的溶液被加热回 流和在该温度下搅拌2小时。反应混合物被冷却至室温，真空浓缩，并将所得残余物使用闪 蒸柱色谱(Si02，EtOAc/己烷0-20% )纯化以提供化合物29D(640. OOmg,68% )作为无色油。步骤E-合成化合物29E 化合物29D(630. OOmg, 1. 3533mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(337. 22mg, 1. 8947mmol)和 过氧化苯甲酰(65. 563mg,0. 27067mmol)在四氯化碳(20mL)中的溶液被加热回流和在该温 度下搅拌3小时。反应混合物被冷却至室温，真空浓缩和所得残余物溶解在EtOAc (300mL) 中。所得溶液用含水硫代硫酸钠(IOOmL)，盐水(IOOmL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和真空浓 缩。所得残余物使用闪蒸柱色谱(Si02，EtOAc/己烷)纯化得到化合物29E作为无色油。实施例30制备中间体化合物30E和30F 步骤A-合成化合物30B 化合物8A(3g，24. 5mmol)在原甲酸三甲基酯(15mL)中的溶液用2滴浓HCl处理和 加热至80摄氏度2小时。反应混合物被冷却至室温和真空浓缩以提供化合物8B(3. 65g)， 无需进一步纯化而使用。M. S.结果C8H8N2 :133. 2(M+H)+。步骤B-合成化合物30C和30D[1106] 向化合物30B (24. 5mmol)在CH3CN (65mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁基酯 (5. 89g，27. Ommol)，三乙胺(3. 76mL,27. Ommol)和 4-二 甲基氨基吡啶(300mg，2. 45mmol) 并将所得反应加热至80摄氏度和在该温度下搅拌1. 5小时。反应混合物被冷却至室温，真 空浓缩，和所得残余物使用闪蒸柱色谱(硅胶，EtOAc/己烷5-20% )而纯化以提供异构体 化合物30C和30D的混合物(5. 38g，94. 3%产率，步骤A和B)。步骤C-合成化合物30E和30F 向化合物30C和30D(2g，8.61mmol)在四氯化碳(40mL)中的溶液加入N-溴琥 珀酰亚胺(1.6g，9. (Mmmol)和过氧化二苯甲酰(41.7mg，0. 1722mmol)并将所得反应加热 至90摄氏度和在该温度下搅拌12小时。反应被冷却至室温，过滤出固体并将滤液用水洗 涤，在硫酸钠上干燥和真空浓缩以提供化合物30E和30F(2. 58g)，无需进一步纯化而使用。 M. S.结果 C13H15BrN2O2 :334· 7 (M+Na)+。实施例31制备中间体化合物3IB 将化合物31A(1.5g，8. 44mmol)，NBS(1.8g，10. llmmol)在四氯化碳(50mL)中的混 合物加热回流，随后加入过氧化苯甲酰(0. 21g，0. 866mmol)。所得悬浮液在回流下搅拌19 小时，随后冷却至室温和过滤。滤液用饱和碳酸钠洗涤，在硫酸钠上干燥和真空浓缩以提供 包含约50%化合物31B，和无需进一步纯化而使用的混合物(1. 7g)。实施例32制备中间体化合物32D步骤A-合成化合物32B 将2-氟-5-甲基苄腈(32Α，2· Og ；14. 799mmol)和硫化钠(1. Oeq, 1. 15g)的混合 物溶解在150mL DMSO中和在70摄氏度下加热过夜。混合物被放在冰-水浴中并用浓含水 氢氧化铵(20mL)和含水次氯酸钠(20mL)处理。反应混合物被暖至室温和搅拌5h。混合物 用乙酸乙酯(300mL)稀释和用水(2X60mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥， 过滤和真空浓缩。残余物被吸附在硅胶上和在Biotage 40-M硅胶柱(梯度在己烷中的O 至30%丙酮)上纯化，得到产物32B(860mg，36% )作为白色固体。1Hnmr(CdcI3JOOMHz) δ 7. 68 (1Η, J = 8. 54Hz)，7. 48 (1Η, s)，7. 33 (1H, J = 8. 54Hz)，4. 89 (2H,宽)，2. 50 (3H, s)。步骤B-合成化合物32C 5-甲基苯并[d]异噻唑-3-胺，(10B，850mg ；5. 176mmol)在无水乙腈(50mL)中的 溶液用Boc-酸酐(2. Ieq, 2. 37g)处理和加热至50摄氏度。所有起始原料在2h之后已被 消耗和混合物被真空浓缩至其体积的三分之一。残余物溶解在乙酸乙酯(IOOmL)中并用含 水氢硫酸钠(20mL)，和盐水(20mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余 物被吸附在硅胶上和在Biotage 40-M硅胶柱(梯度在己烷中的O至10%乙酸乙酯)上 纯化，得到产物1摄氏度(1. 7g ；91%)作为白色粉末。1H NMR(O)Cl3 ；400MHz) δ 7. 77 (1Η， J = 8. 54Hz)，7. 55 (1Η, s)，7. 38 (1H, dd, J= 1. 83,8. 54Hz)，2. 51 (3H, s)，1. 36 (18H, s)。 LR-MS (ESI)计算值 C18H25N2O4S [M+H]+365. 15 ；结果 365. 23。步骤C-合成化合物32D N，N-二-Boc-5-甲基-苯并[d]异噻唑 _3_ 胺(32D,500mg ； 1. 371mmol)在 15mL 四氯化碳中的溶液是治疗N-溴琥珀酰亚胺(1.05eq，256mg)和过氧化苯甲酰(IOmol % ； 33mg)处理。将溶液脱气(真空/氩冲洗)并随后加热至75摄氏度5h。将反应混合物真 空浓缩至其体积的三分之一并将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中。溶液用饱和碳酸氢钠 水溶液(2X10mL)和盐水(IOmL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物 吸附在硅胶上和在Biotage 40-S硅胶柱(梯度己烷随后在己烷中的O至10%乙酸乙酯) 上纯化，得到产物 32D(396mg ;69% )作为白色固体。1HNMR(CDCl3 ；400MHz) δ 7. 87 (1Η, J = 8. 54Hz)，7. 78 (1Η, s)，7. 58 (1H, dd, J= 1. 83,8. 54Hz)，4. 63 (2H, s)，1. 37 (18H, s)。LR-MS (ESI)计算值 C18H24BrN2O4S [M+H]+445. 06 ；结果 445. 24。实施例33制备中间体化合物33D步骤A-合成化合物33B 33A(0. 20g，1.33mmOl)在甲酰胺(15mL)中的溶液被加热至150摄氏度和搅 拌18h。在冷却至室温之后，加入乙酸乙酯(60mL)和水(30mL)和分层。有机溶液用水 (3X20mL)洗涤，干燥(MgSO4),过滤，和真空浓缩以提供粗品33B(0.22g，93% )。MS结果 C9H8FN3 :178· 2_)+。步骤B-合成化合物IlC 33Β 用 3. O 当量(Boc)2O 处理得到 33C。MS 结果 C19H24FN3O4 :378· 4 (Μ+Η)+。步骤C-合成化合物33D 33C在标准N-溴琥珀酰亚胺条件下溴化得到33D。MS结果C19H23BrFN3O4 458. 3 (Μ+Η) +实施例34制备中间体化合物34F步骤A-合成化合物34Β 将N-碘琥珀酰亚胺(1. Ieq ；17. Ig)加入 2，4_ 二氟甲苯(34Α, 10. Og ；69. 17讓ol ； Alfa Aesar)在三氟乙酸(46mL)中的溶液。反应被搅拌12h。在减压下去除挥发份；剩余 淤浆用醚(400mL)稀释和用5%含水硫代硫酸钠(5X40mL)，水(2X30mL)，和盐水(40mL)洗涤。收集有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，和在减压下浓缩。反应通过球至球蒸馏而纯化， 得到产物34B作为无色液体(17g ；91% )步骤B-合成化合物34C 中间体34B(13. Og ;48. 06mmol)和氰化锌(leq ;5. 644g)在 N，N-二甲基甲酰胺 (50mL)中的溶液用四(三苯基膦)钯(0) (0. Ieq ；5. 55g)处理和在90摄氏度下加热12h。 反应混合物用醚(600mL)和氢氧化铵(1 1浓缩氢氧化铵水200mL)稀释。分离有机层 和用水(IOOmL)和盐水(IOOmL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，在减压下浓缩，和在硅胶首先 用己烷，随后用20%乙酸乙酯/己烷纯化。产物34C(4.48g;33% )作为透明油而得到。步骤C-合成化合物34D 制备出34C(2. 25g ；13. 27mmol)和硫化钠(leq ；1. 035g)在DMS0(130mL)中的溶液 和在70摄氏度下加热过夜。混合物放在冰水浴中并用浓含水氢氧化铵(30mL)和含水次氯 酸钠(30mL)处理。反应混合物搅拌5h (温度0至25摄氏度)。混合物用乙酸乙酯(400mL) 稀释和用水(2X40mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残 余物吸附在硅胶上和在ISCO 330G柱(梯度在己烷中的0-30%丙酮)上纯化，提供产物 34D(800mg ；30. 3% )作为白色固体。步骤D-合成化合物34E 中间体34D(780mg ；3. 93mmol)在无水乙腈(39mL)中的溶液用Boc-酸酐(2. 2eq ； 1. 885g)处理和加热至50摄氏度。所有起始原料在2h之后已被消耗和混合物被真空浓缩 至其体积的三分之一。残余物溶解在乙酸乙酯(IOOmL)中并用含水氢硫酸钠(20mL)和盐 水(20mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物吸附在硅胶上和在ISCO 80克柱(梯度在己烷中的0至10%乙酸乙酯)上纯化，得到产物34E (1. 03g ；66%产率) 作为白色固体。步骤E-合成化合物34F 制备出中间体34E (400mg ；1. 003mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(1. 05eq ； 187. 4mg)，和过 氧化苯甲酰(0. Ieq ；24. 3mg)在无水四氯化碳(IOmL)中的溶液和加热回流12h。TLC(在 己烷中的30%乙酸乙酯)显示，反应已部分进行。反应混合物在减压下浓缩，用乙酸乙酯 (IOOmL)稀释，用饱和含水碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤， 和在减压下浓缩。残余物随后用二氯甲烷稀释，吸附到硅胶上，和在ISC0(25-M柱；在己烷 中的0-40%乙酸乙酯)上纯化。包含产物的级分在减压下浓缩，提供中间体34F(278mg; 58%)作为透明黄色油。实施例35制备中间体化合物35C步骤A-合成化合物31A 将2-氨基-4-氟-5-甲基苯甲酸甲基酯(2. 66g，14. 5mmol)，盐酸氯甲銶(2. 6g， 22. 6mmol)和甲基砜(8. 5g，90. 3mmol)的固体混合物在油浴中在剧烈搅拌下加热至 150-160摄氏度。在约IOmin之后，它变成透明溶液。继续加热总共2h。在冷却至室温时， 它变成固体。材料用水(200mL)吸收，用商业氢氧化铵碱化。在搅拌Ih之后，固体通过过 滤而收集。用水(20mL)洗涤和真空干燥，得到粗品35A(2. 93g，定量)。MS结果C9H8FN3O 194. 2(M+H)+。步骤B-合成化合物35B 化合物35B由35A根据所述步骤，和使用4当量(Boc)2O而制备。MS结果 C24H32FN3O7 394. 3(M+H-100)+o步骤C-合成化合物35C 化合物35B(4. 83g，9. 8mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(2. 70g, 15. 2mmol)和过氧化苯甲 酰(600mg，2.48mmol)在四氯化碳(300mL)中的溶液被加热回流和在该温度下搅拌18h。反 应混合物被冷却至室温，真空浓缩和所得残余物溶解在EtOAc (300mL)中。所得溶液用含水 硫代硫酸钠(IOOmL),盐水(IOOmL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和真空浓缩以提供中间体化 合物35C，无需进一步纯化而使用。MS结果C24H3IBrFN3O7 472. 3 (M+H-100) +。实施例36制备中间体化合物36G步骤A-合成化合物36B 向含水HCl(15mL cone HC1，在50mL水中)的搅拌溶液中加入3_氨基_4_甲基苯 甲酸(36A，5. Og ；33. Ommol)。混合物在冰-水浴中被冷却，随后慢慢加入亚硝酸钠(1. Ieq, 2. 50g)在水(12mL)中的溶液。混合物搅拌30min，此时混合物是均相深溶液。加入饱和乙 酸钠水溶液直至达到PH 6。一批加入t- 丁基硫醇化钠(0. 5eq, 1. 85g)。反应搅拌2h并将所 得沉淀物通过过滤(whatmaniil)而收集，用水(20mL)洗涤和真空干燥，得到产物36B (2. 7g ； 64% )作为褐色固体。步骤B-合成化合物36C 向叔丁醇钾(10. Oeq, 12. Og)在DMSO (50mL)中的搅拌溶液加入t_ 丁基二氮杂烯 基苯甲酸36B(2. 7g ；10. 70mmol)在DMSO (30mL)中的溶液。混合物搅拌6h并随后用冰稀释 和用含水IM HCl酸化直至达到pH 5-6。混合物用乙酸乙酯(3X50mL)提取并将合并的有 机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓 缩，得到粗品36C作为浅黄色固体，无需进一步纯化而使用。步骤C-合成化合物36D IH-吲唑-6-羧酸 36C(1.73g;10. 70mmol)在甲苯(80mL)和甲醇(30mL)中的溶 液用TMS-重氮甲烷的溶液(在醚中的2M溶液)处理直至停止放出气体。反应混合物被真 空浓缩并将残余物吸附在硅胶上。产物在Biotage 40-M硅胶柱(梯度在己烷中的O至20%丙酮)上纯化，得到产物36D(950mg ；50%，两个步骤)作为浅黄色固体。1H NMR(⑶Cl3 ； 400MHz) δ 8. 28(1Η, s)，8. 16(1H, s)，7. 86(1H，J = 8. 54Hz)，7.81 (1H, J-8. 54Hz)， 3. 98 (3H, s)。LR-MS (ESI)计算值 C9H9N2O2 [M+H]+177. 07 ；结果 177. 20。步骤D-合成化合物36E IH-吲唑-6-羧酸甲基酯36D(840mg;4. 76mmol)在25mL乙腈中的溶液用Boc-酸 酐(1.05eq，1.09g)和催化量DMAP(刮刀尖)处理。混合物在60摄氏度下搅拌3h。混合 物在旋转蒸发器中被浓缩至其体积的一半并随后用乙酸乙酯(IOOmL)稀释和用含水饱和 碳酸氢钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓 缩。残余物在Biotage 40-M硅胶柱(梯度在己烷中的O至20%乙酸乙酯)上纯化，得到 产物 36E(1. 2g ;93% )作为无色油。1H NMR (CDCl3 ；400MHz) δ 8. 91 (1Η, s) ,8. 22 (1H, s)， 7. 99 (lH5dd, J-1. 22，8. 54Hz)，7. 78 (1H, J = 8. 54Hz)，3. 97 (3H, s)，1. 74 (9H, s)。步骤E-合成化合物36F 吲唑36E(460mg ；1. 66mmol)在16mL无水THF中的溶液被冷却至-78摄氏度和用三 乙基硼氢化锂(2. 5eq,4. 15mL在THF中的IM溶液)处理。反应混合物在_78摄氏度下搅拌 和通过TLC(在己烷中的25%乙酸乙酯)而监控。反应在约Ih内完成和通过加入含水饱和 氢硫酸钠(3mL)而淬灭。混合物用乙酸乙酯(IOOmL)提取和用水(20mL)和盐水(20mL)洗 涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩，得到粗品作为无色油。残余物在 Biotage 40-S硅胶柱上色谱处理(在己烷中的O至40%乙酸乙酯)，得到以下des-Boc起 始原料(70mg)；醇产物 36F(160mg ；40% )。1HNMR(CDCl3 ；400MHz) δ 8. 19(lH，s)，8· 13 (1Η, s)，7. 67 (1H, J = 7. 93Hz)，7. 30 (1H, J = 7. 93Hz)，5. 13 (2H, s)，1· 71 (9H, s)。步骤F-合成化合物36G 将醇36F(160mg ；0. 644mmol)在无水氯仿(12mL)中的溶液放在冰-水浴中并用用 吡啶(4. Oeq, 0. 208mL，0. 978)和用亚硫酰基溴(1. 2eq，0. 060mL，2. 683)在ImL氯仿中的溶液处理。去除冰-水浴和反应混合物在室温下搅拌30min。TLC (在己烷中的30 %乙酸乙酯) 显示约40%转化率和加入更多的亚硫酰基溴(0. 2eq)。混合物被加热至70摄氏度IOmintJt 却后，混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释和用含水饱和碳酸氢钠(5mL)，含水氢硫酸钠(5mL)和 盐水(5mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在旋转蒸发器中浓缩。残余物在Biotage 25-S硅胶柱上纯化(梯度在己烷中的0至40%乙酸乙酯)，得到产物36G(76mg;38% ) 作为无色油以及未反应的起始原料(25mg ;24% )。1H NMR(CDC13 ;400MHz) 5 8. 23 (1H, s)，8. 14 (1H, s)，7. 72 (1H, J = 8. 54Hz)，7. 32 (1H, dd, J = 1. 22,8. 54Hz)，5. 21 (1H, J = 12. 20Hz)，5. 09 (1H, J = 12. 20Hz)，1. 71 (9H, s)。实施例37制备中间体化合物37C步骤A-合成化合物37B 化合物37A (市售)(10. Og, 50. 25mmol)在室温下溶解在水中和向所得悬浮液中加 Λ K2CO3 (3. 8g，27. 64mmol)。3-氯丙酰氯(7. Og, 55. 28mmol)滴加30分钟和在室温下搅拌 2小时。将沉淀物过滤和用水，IN HCl洗涤，在50摄氏度在真空下干燥过夜，得到7. 2g产 物 37B。步骤B-合成化合物37C 在0摄氏度下向N，N-二甲基甲酰胺(3.6g，49.66mmol)中滴加POCl3 (26. 6g， 173. 8mmol)和搅拌60分钟，形成白色沉淀物。7. 2g化合物37B分批加入反应混合物和在 室温下搅拌24小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释和与冰一起慢慢加入烧杯中，在冰熔化之 后，分离有机层和用0. 5NNa0H和水，盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，和浓缩在真空，使用闪蒸 色谱纯化，以提供化合物37C(5. 5g，34%，在两个步骤之后)。M. S.结果318. 04_)+。实施例38制备中间体化合物38E步骤A-合成化合物38B 在O摄氏度下在搅拌下向38Α(7. 2g，58.8mmol)在1，4_ 二噁烷(39mL)中的溶液 加入丙酰氯(37. 8ml, 176. 5mmol)和Et3N (24. 6mL, 176. 5mmol)。反应混合物在室温下搅拌 过夜。溶剂在减压被去除，并将所得残余物吸收在EtOAc中。有机相用水洗涤，在MgSO4I 干燥，过滤，和真空浓缩，得到粗残余物38B。步骤B-合成化合物38C 向38B (以上得到的粗残余物)在DMF (60mL)中的悬浮液加入碳酸铯(38g， 117. 6mmol)，和所得混合物在65摄氏度下加热过夜。反应被冷却至室温，并将DMF本体在减 压下去除。将水随后加入粗残余物中并将混合物过滤。滤饼用水和EtOAc洗涤。5.2g 38C 被收集成浅黄色固体。 步骤C-合成化合物38D [1202] 向38C(0. 8g，5mmol)在 CC14(25mL)中的悬浮液加入NBS(38g，117. 6mmol)，和过氧 化苯甲酰(61mg，0. 25mmol)，和所得混合物随后在90摄氏度下加热4小时。将反应冷却至 室温，和加入300mL CH2Cl20将混合物过滤，和滤液在MgSO4上干燥，过滤，和真空浓缩，得到 2g粗残余物38D。步骤D-合成化合物38E 将POCl3加入包含粗38D的IOOmL圆底烧瓶中。所得悬浮液随后在88摄氏度下加 热4小时。将反应冷却至室温，并随后倒入包含冰的1升烧杯中。所得溶液使用6N NaOH溶 液中和至Ph 8。收集从溶液中沉淀的固体，得到0.82g粗残余物，使用柱色谱在硅胶(ISC0Combi-Flash Rf ；梯度在己烷中的5至50%乙酸乙酯)上纯化以提供330mg化合物38E。实施例39制备中间体化合物39D步骤A-合成化合物39B 邻-氟苯乙酮(39A，3. 45g ；25mmol)和碳酸胍(2eq ；9. Og)的混合物在250mL N， N-二甲基乙酰胺中制备，搅拌，和在135摄氏度下在氮清洗下加热过夜。溶剂在减压下去除 和用乙酸乙酯(600mL)稀释。溶液用水(2X IOOmL)和盐水(40mL)洗涤。分离有机层，在 硫酸镁上干燥，过滤，和在减压下浓缩。固体溶解在二氯甲烷中，加载在硅胶上和在减压下 干燥。材料在130)(8(^柱；在己烷中的0-70%11冊)上纯化。收集包含产物的级分和在减 压下浓缩，得到产物39B作为乳黄色固体(880mg ；22% )步骤B-合成化合物39C 4-甲基-喹唑啉-2-胺39B(640mg ;4. 02mmol)在IOmL无水乙腈中的溶液用 Boc-酸酐(2. 5eq ;2. 19g)在10. OmL无水乙腈中的溶液处理。所得溶液用DMAP (0. 2eq ； 98. 2mg)处理。混合物搅拌过夜。TLC(在己烷中的50% THF)显示反应完成。混合物用乙 酸乙酯(500mL)稀释和用水(3X30mL)，和盐水(40mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过 滤和在旋转蒸发器中浓缩。残余物吸附在硅胶上和在ISCO柱(120g)(在己烷中的0%至 60% THF)上纯化。收集具有产物的级分和在减压下浓缩，得到产物39C作为浅黄白色固体 (1. 3g ；90% )。步骤C-合成化合物39D 中间体39C(1. Ilg ；3. 09mmol), N-溴琥珀酰亚胺(1. 05eq ;577mg)，和过氧化苯甲 酰(0. Ieq ；75mg)在圆底烧瓶中合并和用无水四氯化碳(31mL)稀释。反应在室温下搅拌10分钟并随后加热回流过夜。TLC(在己烷中的30%乙酸乙酯)显示，反应已部分进行。反 应混合物在减压下浓缩，用乙酸乙酯(300mL)稀释，和用饱和含水碳酸氢钠(40mL)和盐水 (40mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，在减压下浓缩，用二氯甲烷稀释，吸附到硅胶上，和在 ISCO (25-M柱；在己烷中的0-40%乙酸乙酯)上纯化。包含产物的级分在减压下浓缩和提 供产物作为透明油，纯产物39D和起始原料的2 1混合物(总共440mg ；33% )0实施例40制备中间体化合物40C 将起始原料40A(2. 0g，10. 6mmol)，铝氢化锂(2. Og，52. 7mmol)，和 THF (IOOml)力口 入250ml圆底烧瓶。所得悬浮液在室温下搅拌18小时。反应用IOml饱和氯化铵溶液随后 用200ml乙酸乙酯淬灭。在过滤之后，有机层用盐水(2X IOOml)洗涤，在硫酸钠上干燥，和 真空浓缩以提供40B作为黄色固体(1. 05g,59% )。250ml圆底烧瓶装入40B(1. 05g，6. 03mmol)和亚硫酰氯(IOml)。所得混合物在60 摄氏度下搅拌4小时，然后冷却至室温。在去除过量亚硫酰氯之后，将残余物真空干燥，得 到40C作为橙色固体(1.45g)。该粗材料无需进一步纯化而使用。实施例41制备中间体化合物41G步骤A-合成化合物4IB 5-氟-2-甲基苯胺(41A，25g，200mmol)在甲苯(250mL)中的溶液用乙酸酐 (25mL. 226mmol)处理并加热回流lh。反应混合物被冷却如果沉淀出无色固体，过滤和用醚 和己烷的混合物洗涤。将无色固体吸收在乙酸(150mL)中并用溴(9. 6mL，186mmol)在乙酸 (20mL)中的溶液滴加处理和在室温下搅拌12h。溶液用水稀释并将分离出的固体过滤和洗 涤，得到N-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(41B，40g)作为无色固体。步骤B-合成化合物29C N-(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(41B，10. 00g，40. 64mmol)在氯 仿(IOOmL)中的溶液用乙酸酐(11. 5mL, 122. Ommo 1)，乙酸钾(8. OOg, 81. 5mmol)，和 18-冠-6(540.00mg，2.0430mmol)并随后用异亚硝酸异戊酯(12. 3mL,871mmol)处理和在 65摄氏度下加热12h。反应混合物被冷却至室温和用EtOAc (500mL)处理，用水洗涤，干燥 (MgSO4),过滤，并随后真空浓缩。浅黄色固体的1-(5_溴-6-氟-IH-吲唑-1-基)乙酮 (29C)沉淀出。将起始滤液浓缩并将残余物通过色谱(Si02，EtOAc/己烷)而纯化，得到更 多的产物41C。步骤C-合成化合物4ID 1-(5-溴-6-氟-IH-吲唑 基)乙酮(41C，5. Og, 19. 5mmol)的溶液用含 水HCl (3M溶液，IOOmL)和甲醇(20mL)处理和在90摄氏度下加热3h，此时反应变得勻 质。反应混合物被冷却至室温和用含水NaOH碱化。沉淀出无色固体，过滤和干燥，得到 5-溴-6-氟-IH-吲唑(41D)步骤D-合成化合物41E 5-溴-6-氟-IH-吲唑(41D,3. 50g, 16. 28mmol)在四氢呋喃(200. OOmL)中的溶液 用氢化钠(60%，在矿物油中，1. 172g)在0摄氏度下处理和在室温下搅拌20min。反应混合 物被冷却至-78摄氏度(干冰和丙酮)和用在己烷中的2. 5M η-丁基锂(8. 2mL, 20. 3mmol) 滴加处理。反应混合物在该温度下搅拌20min和用DMF(5.06mL，65. llmmol)处理。反应 混合物慢慢暖至室温，此时粘稠溶液变得流动和充分搅拌。TLC(40% EtOAc/己烷)分析显 示，起始原料完全转化成产物。反应混合物用含水HCl酸化，吸收在EtOAc (500mL)中，用含 水HCl (IOOmL)，盐水(IOOmL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩和原样用于下一步骤。产 物6-氟-IH-吲唑-5-甲醛(2. 3g)在THF(IOOmL)中的溶液用二碳酸二叔丁基酯(3. 56g， 16. 28mmol)和DMAP (300mg)处理和在室温下搅拌3h。反应混合物被真空浓缩并将残余物通 过色谱(Si02，Et0Ac/己烷梯度0-40%)而纯化，得到[2e]6-氟-5-甲酰基-IH-吲唑-1-羧 酸叔丁基酯(41E，3. 5g ；产率=81% )作为无色固体。步骤E-合成化合物4IF 6-氟-5-甲酰基-IH-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(29E,3. 55g, 13. 4mmol)在甲醇 (50. OOmL)中的溶液用NaBH4(1. 02g，26. 9mmol)在0摄氏度处理和搅拌lh。反应混合物用 水和EtOAc (500mL)稀释。分离有机层和用含水HCl (1M, 200mL)，含水NaOH (1M，200mL)，盐 水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩并将残余物通过色谱(Si02，EtOAc/己烷)而 纯化，得到5-(羟基甲基)-6氟-IH-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(29F，3. OOg ；产率=83.9% ) 作为无色固体。步骤F-合成化合物41G 5_(羟基甲基)-6_ 氟-IH-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(29F,3. Og, 11. 27mmol)在 二氯甲烷(50. OOmL, 780. Ommol)中的溶液在室温下用吡啶(4. 56mL，56. 33mmol)和甲 磺酰氯(1.31mL)处理和在室温下搅拌16h。反应混合物被真空浓缩并将残余物溶解在 EtOAc (300mL)中，用含水HCl (IOOmL)，盐水(IOOmL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，和 通过色谱(Si02，EtOAc/己烷)而纯化，得到5-(氯甲基)-6-氟-IH-吲唑-1-羧酸叔丁基 酉旨(41G，1.9g ；产率=59% )实施例42HCV NS5B聚合酶抑制分析称作D-RNA或DCoH的体外转录杂聚合RNA已经显示为有效地用于HCV NS5B聚合 酶的模板(S.-E. Behrens 等人，EMBO J. 15 12-22 (1996) ；W096/37619)。化学合成 75-聚体 变型，称为DCoH75，其顺序与D-RNA的3 ‘-末端配合，和DCoH75ddC，其中DCoH75的3 ‘-端 胞苷被替换为二脱氧胞苷，它们被用于分析NS5B酶活性，例如描述于Ferrari等人，第12 界HCV和相关病毒的国际研讨会，P-306(2005)。可溶C-端21-氨基酸截断NS5B酶形式 (NS5B Δ CT21)被制成和从大肠杆菌中作为C-端聚组氨酸-标记的融合蛋白质被纯化，例如 描述于 Ferrari et ah, J. Virol. 73 :649_1654 (1999)。典型分析包含 20mM Hepes pH 7.3， IOmM MgCl2,60mM NaCl, 100 μ g/ml BSA，20 个单位/ml RNas in, 7. 5mM DTT,0. ΙμΜ ATP/ GTP/UTP,0. 026 μ M CTP,0. 25mM GAU,0. 03 μ M RNA 模板，20 μ Ci/ml [33P]-CTP，2% DMSO，禾口 30或150nMNS5B酶。反应在22摄氏度下培养2小时，随后通过加入150mM EDTA而停止， 在DE81滤板中在0. 5M 二碱性磷酸钠缓冲剂(pH 7. 0)中洗涤，和使用Packard TopCount 在加入闪烁药液之后计数。多核苷酸合成通过引入放射标记的CTP而监控。四环吲哚衍生物对聚合酶活性的作用通过向分析混合物中加入各种浓度的四环吲哚衍生物(通常在10 个系列的2-倍稀释液中)而评估。吲哚衍生物的起始浓度是200μΜ至ΙμΜ。抑制剂的 IC50值被定义为提供50%聚合酶活性抑制时的化合物浓度，通过将cpm数据拟合至Hill等 式Y= 100/(1+10 Λ ((LogIC5ci-X) *Hi 11斜率))中而确定，其中X是化合物浓度的对数，和 ￥是％抑制。Ferrari等人，第12界HCV和相关病毒国际研讨会，P-306 (2005)详细描述了 该分析步骤。应该注意，所述的这种分析是示例性的且无意于限定本发明的范围。熟练从 业者可以理解，可进行变型以产生类似的分析，包括但不限于RNA模板，底物，核苷酸，NS5B 聚合酶形式，缓冲剂组成，以产生对本发明所述化合物和组合物的效力而言相同的结果。本发明所选四环吲哚衍生物的NS5B聚合酶抑制数据使用以上方法而得到和计算 的IC50值是约1 μ M至14000 μ M0实施例43细胞基HCV复制子分析为了测定四环吲哚衍生物的细胞基抗HCV活性，复制子细胞在5000个细胞/井 下在96-井胶原I-涂覆的Nunc板中在四环吲哚衍生物存在下接种。各种浓度的四环吲 哚衍生物(通常在10个系列的2-倍稀释液中)加入分析混合物，化合物的起始浓度是 250μΜ至ΙμΜ。在分析介质中，DMSO的最终浓度是0.5%，胎畜牛血清是5%。细胞在第 3天通过加入Ix细胞溶胞缓冲剂(Ambion cat#8721)而采集。复制子RNA水平使用实时 PCR (Taqman 分析)而测定。放大子位于 5B。PCR 底物是5B. 2F, ATGGACAGGCGCCCTGA ；5B. 2R, TTGATGGGCAGCTTGGTTTC ；探头顺序是 FAM-标记的 CACGCCATGCGCTGCGG。GAPDH RNA 用作内 原性对照物和在相同反应中使用制造商(PE Applied Biosystems)推荐的底物和VIC-标 记的探头放大成NS5B (多重PCR)。实时RT-PCR反应在ABI棱镜7900HT顺序检测体系上使 用以下程序进行48摄氏度30min，95摄氏度10min，40个周期的95摄氏度15seC，60摄氏 度lmin。将Δ CT值(CT5B_CTGAPDH)针对试验化合物的浓度作图并使用XLf it4 (MDL)拟合 至S形剂量-响应模型。EC5tl被定义为在投射基线上实现Δ CT = 1所需的抑制剂浓度EC9q 是在基线上实现ACT = 3. 2所需的浓度。另外，为了定量复制子RNA的绝对量，标准曲线 通过在Taqman分析中包括顺序稀释的复制子RNA的T7转录本而建立。所有Taqman试剂 得自PE AppliedBiosystemSo这种分析步骤详细描述于如Malcolm等人，抗微生物剂和化 学治疗 50 1013-1020 (2006)。本发明所选四环吲哚衍生物的HCV复制子分析数据使用以上方法而得到和计算 的IC50值是约1 μ M至14000 μ Mo四环吲哚衍生物的用途四环吲哚衍生物可用于人和兽医医学以治疗或防止患者的病毒感染或病毒相关病症。按照本发明，四环吲哚衍生物可向需要治疗或预防病毒感染或病毒相关病症的患者 给药。因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗患者病毒感染的方法，包含向患 者给药有效量的至少一种四环吲哚衍生物或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药。因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗患者的病毒相关病症感染的方 法，包含向患者给药有效量的至少一种四环吲哚衍生物或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或 前药。[1255]病毒感染的治疗或预防四环吲哚衍生物可用于治疗或防止病毒感染。在一个实施方案中，四环吲哚衍生 物可以是病毒复制的抑制剂。在一具体实施方案中，四环吲哚衍生物可以是HCV复制的抑 制剂。因此，四环吲哚衍生物可用于治疗病毒疾病和涉及病毒活性的病症，如HCV聚合酶。可使用本方法治疗或防止的病毒感染的例子包括但不限于，A型肝炎感染，B型肝 炎感染和C型肝炎感染。在一个实施方案中，病毒感染是C型肝炎感染。 在一个实施方案中，C型肝炎感染是急性C型肝炎。在另一实施方案中，C型肝炎感染是慢性C型肝炎.本发明组合物和组合可用 于治疗患有涉及任何HCV属型感染的患者。HCV型和子型可在其抗原性，病毒血症水平， 所产生的疾病的严重性，和对干扰素治疗的响应方面不同，例如描述于Holland等人，病 理学，30 (2) 192-195(1998)。Simmonds 等人在 J Gen Virol, 74 (Ptll) :2391_2399 (1993) 中提出的命名法被广泛使用并将分离物划分为6个主要的基因型1至6，以及两个或多个 相关子型，如，la, lb。已经提出了其他的基因型7-10和11，但该分类所基于的种系发生 基础已有问题，因此型7，8，9和11分离物已被重新指定为型6，和型10分离物被指定为 型 3(参见 Lamballerie 等人，J Gen Virol, 78 (Ptl) :45_51 (1997))。主要基因型已被定 义为具有顺序相似性55至72% (中值64.5% )，而在类型内的子型为具有75% -86%相 似性(中值80% )，当在NS-5区域定序时(参见Simmonds等人，J Gen ViroL 75 (Pt5) 1053-1061(1994))。病毒相关病症的治疗或预防四环吲哚衍生物可用于治疗或防止病毒相关病症。因此，四环吲哚衍生物可用于 治疗涉及病毒活性的病症，如肝炎症或肝硬化。病毒相关病症包括，但不限于，RNA依赖性 聚合酶有关的病症和涉及HCV感染的病症。RNA依赖性聚合酶有关的病症的治疗或预防四环吲哚衍生物可用于治疗或防止患者的RNA依赖性聚合酶(RdRp)相关病症。这 些病症包括病毒感染，其中感染病毒包含RdRp酶。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗患者的RNA依赖性聚合酶 有关的病症的方法，包括向患者给药有效量的至少一种四环吲哚衍生物或其药物可接受 盐，溶剂合物，酯或前药。涉及HCV感染的病症的治疗或预防四环吲哚衍生物也可用于治疗或防止涉及HCV感染的病症。这些病症的例子包 括，但不限于，肝硬化，门静脉高血压，水腹，骨疼痛，静脉曲张，黄疸，肝脑病，甲状腺炎，迟 发性皮肤卟啉病，冷凝球蛋白尿症，肾小球性肾炎，干性综合症，血小板减少症，扁平苔藓和 糖尿病。因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗患者的HCV有关的病症的方法， 其中该方法包括向患者给药治疗有效量的至少一种四环吲哚衍生物，或其药物可接受盐， 溶剂合物，酯或前药。组合治疗在另一实施方案中，本发明用于治疗或防止病毒感染的方法可进一步包括给药一种或多种其他的不是四环吲哚衍生物的治疗剂。在一个实施方案中，其他的治疗剂是抗病毒剂。在另一实施方案中，其他的治疗剂是免疫调节剂，如免疫抑制剂。 因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗患者的病毒感染的方法，该方法 包括向患者给药(i)至少一种四环吲哚衍生物，或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药， 和(ii)至少一种不是四环吲哚衍生物的其他抗病毒剂，其中给药量在一起有效地治疗或 防止病毒感染。如果向患者进行本发明的组合治疗，组合的治疗剂，或包含治疗剂的一种或多种 药物组合物可按照任何顺序，例如，相继地，共同地，一起，同时等方式给药。组合治疗中的 各种活性物的量可以是不同量(不同剂量)或相同量(相同剂量)。因此，就非限定性例证 目的而言，四环吲哚衍生物和其他的治疗剂可以固定量(剂量)存在于单个剂量单元(如， 胶囊，片剂和类似物)中。包含固定量的两种不同活性化合物的这些单个剂量单元的商业 例子是VYTORIN (可得自 Merck Schering-Plough 药物，Kenil worth, NewJersey)。在一个实施方案中，在给药至少一种四环吲哚衍生物的同时，其他的抗病毒剂产 生其预防性或治疗作用，或反之亦然。在另一实施方案中，至少一种四环吲哚衍生物和其他的抗病毒剂按照在这些试剂 作为单治疗用于治疗病毒感染时所常用的剂量给药。在另一实施方案中，至少一种四环吲哚衍生物和其他的抗病毒剂按照低于在这些 试剂作为单治疗用于治疗病毒感染时所常用的剂量给药。在另一实施方案中，至少一种四环吲哚衍生物和其他的抗病毒剂协同作用和按照 低于在这些试剂作为单治疗用于治疗病毒感染时所常用的剂量给药。在一个实施方案中，至少一种四环吲哚衍生物和其他的抗病毒剂存在于相同组合 物中。在一个实施方案中，该组合物适用于口服给药。在另一实施方案中，该组合物适用于静脉内给药。可使用本发明组合治疗方法治疗或防止的病毒感染和病毒相关病症包括，但不限 于，以上列出的那些。在一个实施方案中，病毒感染是HCV感染。至少一种四环吲哚衍生物和其他的抗病毒剂可添加地或协同地协同组合可允许 使用较低剂量的组合治疗的一种或多种试剂和/或较不频繁地给药一种或多种试剂。较低 剂量或较低频次给药的一种或多种试剂可降低治疗的毒性而不减少治疗效力。在一个实施方案中，至少一种四环吲哚衍生物和其他的抗病毒剂的给药可抑制病 毒感染对这些试剂的耐性。可用于本组合物和方法的其他治疗剂的非限定性例子包括HCV聚合酶抑制剂，干 扰素，病毒复制抑制剂，反义剂，治疗疫苗，病毒蛋白酶抑制剂，病毒粒子生产抑制剂，抗体 治疗(单株或多株)，和任何可用于治疗RNA依赖性聚合酶有关的病症的试剂。在一个实施方案中，其他抗病毒剂是病毒蛋白酶抑制剂。在另一实施方案中，其他抗病毒剂是HCV蛋白酶抑制剂。在另一实施方案中，其他抗病毒剂是干扰素。在进一步的另一实施方案中，其他抗病毒剂是病毒复制抑制剂。[1290]在另一实施方案中，其他抗病毒剂是反义剂。在另一实施方案中，其他抗病毒剂是治疗疫苗。在另一实施方案中，其他抗病毒剂是病毒粒子生产抑制剂。在另一实施方案中，其他抗病毒剂是抗体治疗剂。在另一实施方案中，其他抗病毒剂包含蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂。在进一步的另一实施方案中，其他抗病毒剂包含蛋白酶抑制剂和免疫抑制剂。在另一实施方案中，其他抗病毒剂包含聚合酶抑制剂和免疫抑制剂。在另一实施方案中，其他抗病毒剂包含蛋白酶抑制剂，聚合酶抑制剂和免疫抑制剂。在另一实施方案中，其他试剂是利巴韦林。可用于本方法和组合物的HCV聚合酶抑制剂包括，但不限于VP-19744 (ffyeth/ ViroPharma), HCV-796(Wyeth/ViroPharma), NM-283(Idenix/Novartis), R-1626(Roche), MK-0608 (Merck), A848837 (Abbott)，GSK-71185 (Glaxo SmithKl ine), XTL-2125 (XTL 生物 医药)，和公开于以下的那些Ni等人，药物发现和发展中的流行观点，7(4) =446(2004)； Tan等人，NatureReviews,l =867(2002)；和Beaulieu等人，研究中新药的流行观点，5 838(2004)。可用于本方法和组合物的干扰素包括，但不限于，干扰素alfa-2a，干扰素 alfa-2b，干扰素alfacon-Ι和PEG-干扰素α配合物。“PEG-干扰素α配合物”是共价 连接到PEG分子上的干扰素α分子。说明性的PEG-干扰素α配合物包括聚乙二醇化干 扰素α -2a形式(如，以商品名Pegasys 销售)的干扰素α _2a(Roferon ，来自Hoffman La-Roche, Nut ley, New Jersey)，聚乙二醇化干扰素 α _2b 形式(如，以商品名 PEG-Intron 销售)的干扰素 α -2b (Intron ,来自 Schering-Plough 公司)，干扰素 α -2c (Berofor Alpha ，来自BoehringerlngElheim，IngElheim，德国)或通过确定自然存在的干扰素α 的共有序列而定义的共有干扰素(Infergen ，来自Amgen，Thous和Oaks，California)。可用于本方法和组合物的抗体治疗剂包括，但不限于，对IL-IO特异的抗体(如 公开于US专利出版物No. US2005/0101770的那些，人化12G8，针对人IL-IO的人化单株抗 体，包含编码人化12G8轻和重链的核酸的质粒分别以寄存号PTA-5923和PTA-5922寄存于 美国菌种收藏处(ATCC))，和类似物)。可用于本方法和组合物的病毒蛋白酶抑制剂包括， 但不限于，NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂(包括，但不限于，公开于U. S.专利Nos. 7，012，066， 6，914，122,6，911，428,6，846，802,6，838，475,6，800，434,5，017，380,4，933，443, 4，812，561 和 4，634，697 ；和 U. S.专利出版物 Nos. U20020160962, US20050176648 和 US20050249702 的那些)，HCV 蛋白酶抑制剂(如，SCH503034(Schering-Plough), VX-950(Vertex), GS-9132(Gilead/Achillion), ITMN-191(InterMune/Roche)),安普 瑞那伯(amprenavir)，阿塔那伯(atazanavir),弗新普那伯(fosemprenavir),弗地那 韦，洛平那伯(Iopinavir)，利托那韦，尼尔非那伯(neifinavir)，沙奎那韦，提普兰那伯 (tipranavir)和 TMC 114。可用于本方法和组合物的病毒复制抑制剂包括，但不限于，NS3解螺旋酶抑制剂， NS5A抑制剂，利巴韦林，维拉嘧啶，A-831 (Arrow治疗剂)；反义剂或治疗疫苗。在一个实施方案中，可用于本方法和组合物的病毒复制抑制剂包括，但不限于，NS3解螺旋酶抑制剂或NS5A抑制剂。可用于本方法的蛋白酶抑制剂的例子包括，但不限于，HCV蛋白酶抑制剂和NS-3 丝氨酸蛋白酶抑制剂。可用于本方法的HCV蛋白酶抑制剂的例子包括，但不限于，公开于以下的那些 Landro 等人，生物化学，36 (31) =9340-9348(1997) ；Ingallineila 等人，生物化学，37 (25) 8906-8914(1998) ；Llinas-Brunet 等人，Bioorg Med ChemLett, 8 (13) 1713-1718 (1998)； Martin 等人，生物化学，37 (33) :11459_11468 (1998) ；Dimasi 等人，J Virol, 71001 7461-7469 (1997) ；Martin 等人，Protein Eng, 10 (51 :607_614 (1997) ；Elzouki 等人，J Hepat, 27 (11 42-48(1997) ；Biofforld Today，9 (2171 :4 (1998 年 11 月 10 日)；和国际出版 物 Nos. WO 98/14181 ；WO 98/17679，WO 98/17679，WO 98/22496 和 W099/07734。 [1306]可用于本方法的蛋白酶抑制剂的其他例子包括，但不限于，可用于本方法的其他治疗剂的其他例子包括，但不限于，Levovirin (ICN药 物，Costa Mesa, California), VP 50406 (Viropharma 公 司，Exton, Pennsylvania), ISIS 14803 (ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California) , Heptazyme (Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX-950 (Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts), Thymosin (SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California), Maxamine (MaximPharmaceuticals, San Diego, California)，NKB-122 (JenKen L禾
司，North Carolina)，分枝酚酸莫非替(Hoffman-LaRoche, Nutley, NewJersey)。用于本发明治疗或预防病毒感染的组合治疗的其他试剂的剂量和剂量服法可由 主治临床医师主治临床医师，考虑到包装说明书中的被认可的剂量和剂量服法；患者的年 龄，性别和一般健康状况；和病毒感染或相关疾病或病症的种类和严重性而确定。如果组合 给药，四环吲哚衍生物和用于治疗以上列出的疾病或病况的其他试剂可同时(即，在相同 组合物中，或在不同的组合物中一个接着一个)或相继地给药。当组合的组分在不同加药 时间表中供给，如，一种组分每日一次给药，而另一种每六小时给药一次时，或当优选的药 物组合物不同，如一种是片剂和一种是胶囊时，这特别有用。包含不同剂型的套件因此是有 利的。一般，至少一种四环吲哚衍生物和其他的抗病毒剂在作为组合治疗给药时的总每 日剂量可以是约0. 1至约2000mg/天，但可根据治疗目的，患者和给药路径而必然发生变 化。在一个实施方案中，剂量是约10至约500mg/天，以单剂量或2-4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量是约1至约200mg/天，以单剂量或2_4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量是约1至约IOOmg/天，个单剂量或2-4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量是约1至约50mg/天，个单剂量或2-4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量是约1至约20mg/天，以单剂量或2_4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量是约500至约1500mg/天，个单剂量或2-4个分剂量给 药。在另一实施方案中，剂量是约500至约IOOOmg/天，个单剂量或2-4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量是约100至约500mg/天，个单剂量或2_4个分剂量给药。在一个实施方案中，如果其他治疗剂是INTRON-A干扰素α 2b (可购自Schering-Plough Corp.)，该试剂通过皮下注射在3MIU (12mcg) /0. 5mL/TTff下给药24周或 48周，用于首次治疗。在另一实施方案中，如果其他治疗剂是聚乙二醇化PEG-INTRON干扰素α 2b (可购 自Schering-Plough Corp.)，该试剂通过皮下注射在1. 5mcg/kg/周下，在40至150meg/周 的范围内，给药至少24周。在另一实施方案中，如果其他治疗剂是ROFERON A干扰素a2a(可购自 Hoffmann-La Roche)，该试剂通过皮下或肌内注射在3MIU(11. lmcg/mL) /TIff下给药至少 48至52周，或另外在6MIU/TIW下给药12周，随后3MIU/TIW下36周。在进一步的另一实施方案中，如果其他治疗剂是聚乙二醇化PEGASUS干扰素 α 2a (可购自 Hoffrnann-La Roche)，该试剂通过皮下注射在 180mcg/lmL 或 180mcg/0. 5mL 下，每星期一次给药至少24周。 [1321]在另一实施方案中，如果其他治疗剂是INFERGEN干扰素alhaCOn-l(可购自 Amgen)，该试剂通过皮下注射在9mcg/TIW下给药24周(用于首次治疗)和最高15mcg/TIW 下给药24周(用于非responsive或复发治疗)。在另一实施方案中，如果其他治疗剂是利巴韦林(可作为REBET0L利巴韦林购自 Schering-Plough或作为C0PEGUS利巴韦林购自Hoffrnann-La Roche)，该试剂以每日剂量 约600至约1400mg/天给药至少24周。组合物和给药由于其活性，四环吲哚衍生物可用于兽医和人医学。如上所述，四环吲哚衍生物可 用于治疗或防止患者的病毒感染或病毒相关病症。如果向患者给药，ID可作为包含药物可接受载体或载体的组合物的组分而给药。 本发明提供了包含有效量的至少一种四环吲哚衍生物和药物可接受载体的药物组合物。在 本发明的药物组合物和方法中，活性成分通常与合适的载体材料混合给药，所述载体材料 合适地根据预期的给药形式，即口服片剂，胶囊(固体填充，半固体填充或液体填充)，用于 重构的粉末，口服凝胶，酏剂，可分散粒剂，糖浆，悬浮液，和类似物，和遵从常规药物实践而 选择。例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分可与任何口服非毒性药物可接 受惰性载体，如乳糖，淀粉，蔗糖，纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，滑石，甘露醇，乙醇 (液体形式)和类似物相结合。固体形式制剂包括粉末，片剂，可分散粒剂，胶囊，扁囊剂和 栓剂。粉末和片剂可由约5至约95%本发明组合物组成。片剂，粉末，扁囊剂和胶囊可作为 适用于口服给药的固体剂量形式而使用。另外，如果需要，也可将合适的粘结剂，润滑剂，崩解剂和着色剂引入混合物。合适 的粘结剂包括淀粉，明胶，天然糖，谷类增甜剂，天然和合成胶质如阿拉伯胶，海藻酸钠，羧 甲纤维素，聚乙二醇和蜡。在润滑剂中，可以提及用于这些剂型的硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠， 氯化钠，和类似物。崩解剂包括淀粉，甲基纤维素，瓜尔胶和类似物。增甜和香味剂和防腐 剂也可根据需要而被包括。液体形式制剂包括溶液，悬浮液和乳液和可包括用于不经肠道注射的水或水丙二 醇溶液。液体形式制剂也可包括用于鼻内给药的溶液。适用于吸入的气溶胶制剂可包括粉末形式的溶液和固体，可与药物可接受载体，如惰性压缩气体，如氮结合使用。还预期包括在使用之前不久转化成用于口服或不经肠道给药的液体形式制剂的 固体形式制剂。这些液体形式包括溶液，悬浮液和乳液。为了制备栓剂，低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物被首先熔化，和活性 成分例如通过搅拌而在其中分散均勻。熔融均相混合物随后被倒入常规尺寸的模具中，冷 却和因此凝固。本发明四环吲哚衍生物也可透皮传输。透皮组合物可以是膏，洗剂，气溶胶和/或 乳液的形式和可被包括在本领域常用于此的基质或储器型透皮贴中。 [1333]另外，本发明组合物可被配制成持续释放形式，提供任何一种或多种组分或活性 成分的速率受控释放以优化治疗作用，即抗炎活性等。适用于持续释放的剂型包括包含具 有不同崩解速率的多层或浸渍有活性组分并成型为片剂形式的受控释放聚合物基质的层 状片剂，或包含这些浸渍或包封多孔聚合物基质的胶囊。在一个实施方案中，一种或多种四环吲哚衍生物口服给药。在另一实施方案中，一种或多种四环吲哚衍生物静脉内给药。在另一实施方案中，一种或多种四环吲哚衍生物局部给药。在进一步的另一实施方案中，一种或多种四环吲哚衍生物舌下给药。在一个实施方案中，包含至少一种四环吲哚衍生物的药物制剂是单元剂型。在这 些形式中，制剂被细分成包含合适量，如，用于实现所需要求的有效量的活性组分的单元剂 量。组合物可分别根据常规混合，造粒或涂覆方法而制备，和本组合物可包含，在一个 实施方案中，约0. 至约99%重量或体积的四环吲哚衍生物。在各种实施方案中，本组合 物可包含，在一个实施方案中，约1 %至约70 %或约5 %至约60 %重量或体积的四环吲哚衍 生物。四环吲哚衍生物在单元药剂中的量可在约0. Img至约2000mg内变化或调节。在 各种实施方案，量是约Img至约2000mg，IOOmg至约200mg，500mg至约2000mg，IOOmg至约 lOOOmg，禾口 Img 至约 500mg。简便起见，总每日剂量可根据需要被分开和在一天内分批给药。在一个实施方案 中，每日剂量以一批给药。在另一实施方案中，总每日剂量以两个分剂量在24小时内给药。在另一实施方案中，总每日剂量以三个分剂量在24小时内给药。在另一实施方案中，总每日剂量以四个分剂量在24小时内给药。四环吲哚衍生物的量和频率根据主治临床医师对病人的年龄，病况和大小以及所 要治疗的疾病的严重性的判断而调节。一般，至少一种四环吲哚衍生物的总每日剂量可以是约0. 1至约2000mg/天，但 可根据治疗目的，患者和给药路径而必然发生变化。在一个实施方案中，剂量是约1至约 200mg/天，以单剂量或2-4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量是约10至约2000mg/天，以单剂量或2_4个分剂量给药。在另一实施方案中，剂量是约100至约2000mg/天，以单剂量或2_4个分剂量给药。[1349]在另一实施方案中，剂量是约500至约2000mg/天，以单剂量或2_4个分剂量给药。本发明组合物可进一步包含一种或多种选自以上列出的那些其他的治疗剂。因 此，在一个实施方案中，本发明提供组合物，包含(i)至少一种四环吲哚衍生物或其药物 可接受盐，溶剂合物，酯或前药；(ii) 一种或多种其他的治疗剂是不四环吲哚衍生物；和 (iii)药物可接受载体，其中组合物中的量在一起有效地治疗病毒感染或病毒相关病症。套件—方面，本发明提供了一种套件，包含治疗有效量的至少一种四环吲哚衍生物，或所述化合物的药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药和药物可接受载体，载体或稀释剂。另一方面，本发明提供了一种套件，包含一定量的至少一种四环吲哚衍生物，或所 述化合物的药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药和一定量的至少一种以上列出的其他的治 疗剂，其中两种或多种成分的量导致所需治疗作用。本发明不限于在实施例中为说明本发明的某些方面而公开的特定实施方案，且在 功能上相当的任何实施方案在本发明的范围内。确实，除了本文显示和描述的那些，本发明 的各种改性对本领域熟练技术人员来说是显然的且预期落入所附权利要求书的范围内。本文已引用了许多参考文献，其整个公开内容在此作为参考并入本发明。
权利要求
下式化合物或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药，其中X是-O-，-S-，-NH-，-N(R9)-，-OC(R8)2O-或-OC(R8)2N(R9)-；Y是＝O，＝NH，＝NR9，＝NSOR11，＝NSO2R11或＝NSO2N(R11)2；Z是-N-或-C(R31)-；R1是键，-[C(R12)2]r，-[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-，-[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2Jq-，-[C(R12)2]q-CH＝CH-[C(R12)2]q-，-[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-，或-[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-；R4，R5，R6和R7分别独立地是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，或R4和R5与它们所连接的碳原子一起结合形成选自环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基的3-至7-元环状基团，或R5和R6与它们所连接的碳原子一起结合形成选自环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基的3-至7-元环状基团，或R6和R7与它们所连接的碳原子一起结合形成选自环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基的3-至7-元环状基团；每次出现的R8独立地是H，烷基，链烯基，炔基，-[C(R12)2]q-芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，卤代烷基或羟基烷基；每次出现的R9独立地是H，烷基，链烯基，炔基，-[C(R12)2]q-芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，卤代烷基或羟基烷基；R10是H，卤基，环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，芳基，杂芳基，其中环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，芳基或杂芳基基团可视需要和独立地被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，使得当R1是键时，R10不是H；每次出现的R11独立地是烷基，芳基，环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，杂芳基，卤代烷基，羟基或羟基烷基，其中环烷基，环链烯基，杂环烷基，杂环链烯基，芳基或杂芳基基团可视需要和独立地被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2烷基，-[C(R12)2]q-NHSO2环烷基，-[C(R12)2]q-NHSO2芳基，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；每次出现的R12独立地是H，卤基，-N(R9)2，-OR9，烷基，环烷基，环链烯基，杂环烷基或杂环链烯基，其中环烷基，环链烯基，杂环烷基或杂环链烯基基团可视需要和独立地被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自烷基，卤基，卤代烷基，羟基烷基，羟基，-CN，-C(O)烷基，-C(O)O烷基，-C(O)NH烷基，-C(O)N(烷基)2，-O-烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(O)烷基，-NHSO2烷基，-SO2烷基或-SO2NH-烷基，或两个成对R12基团，与它们所连接的共有碳原子一起结合形成3-至7-元环烷基，3-至7-元杂环烷基或C＝O基团；每次出现的R30独立地是，H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9，-CN，-[C(R12)2]q-C(O)R8，-[C(R12)2]q-C(O)OR9，-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-OR9，-[C(R12)2]q-N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHC(O)R8，-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2，-[C(R12)2]q-NHSO2R11，-[C(R12)2]q-S(O)pR11，-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，或任何R30和R31与它们所连接的碳原子一起结合形成选自环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基的3-至7-元环状基团；R31是H，烷基，链烯基，炔基，芳基，-[C(R12)2]q-环烷基，-[C(R12)2]q-环链烯基，-[C(R12)2]q-杂环烷基，-[C(R12)2]q-杂环链烯基，-[C(R12)2]q-杂芳基，-[C(R12)2]q-卤代烷基，-[C(R12)2]q-羟基烷基，卤基，羟基，-OR9或-CN；每次出现的p独立地是0，1或2；每次出现的q独立地是0至4的整数；和每次出现的r独立地是1至4的整数。FPA00001115452800011.tif
2.权利要求1 的化合物，其中 X 是-0-，-OCH(R8) 0-，-NH-,或-OCH(R8) NH-。
3.权利要求2 的化合物，其中 Y 是=0，= NH，= N(R9)SOR11, = N(R9)SO2R"或=N(R9) SO2N(R11)2O
4.权利要求1，其中乂是_0-和￥是=0或=N(R9)SO2R11。
5.权利要求4的化合物，其中R11是烷基，环烷基，卤代烷基或杂环烷基和R9是H，烷基， 环烷基或杂环烷基。
6.权利要求4的化合物，其中Z是(C)R31。
7.权利要求4的化合物，其中R1是-[C(R12)2Jr-0
8.权利要求7的化合物，其中R1是-CH2-,-CH2CH2-, -CH(CH3)-或
9.权利要求8的化合物，其中R4和R7分别独立地是H，烷基，卤代或羟基。
10.权利要求8的化合物，其中R5是H，烷基，-O-卤代烷基，-O-烷基，环烷基，卤基，卤 代烷基，羟基，羟基烷基，-NH2或-CN ；和R6是H，烷基，-O-烷基，-O-卤代烷基，环烷基，卤 基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NH2, -NH-烷基或-CN。
11.权利要求8的化合物，其中R4和R5，与它们所连接的共有碳原子一起结合形成选自 环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基的3-至7-元环状基团。
12.权利要求8的化合物，其中R5和R6，与它们所连接的共有碳原子一起结合形成环烷 基，杂环烷基，芳基或杂芳基基团。
13.权利要求8的化合物，其中R6和R7，与它们所连接的共有碳原子一起结合形成环烷 基，杂环烷基，芳基或杂芳基基团。
14.权利要求4的化合物，其中Rki是芳基或杂芳基。
15.权利要求14的化合物，其中Rltl是苯基，萘基，吡啶基，喹啉基或喹喔啉基。
16.权利要求14的化合物，其中Rki是 其中R13是H，F，Br或Cl ；R14表示最高4个可有可无的和其他的取代基，分别独立地 选自烷基，环烷基，CF3, -CN,卤基，-O-烷基，-NHSO2-烷基，-NO2, -C(O)NH2, -C (O)NH-烷 基，-C (0) 0H,羟基，-NH2, -SO2 烷基，-SO2NH 烷基，-S-烷基，-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (0)-烷基，-C (0) 0-烷基，-C (0)-杂环烷基和杂芳基；和 表示吡啶基基团，其中环氮原子可在任一五个未取代的环原子位上。
17.权利要求16的化合物，其中R5是H，烷基，-0-烷基，环烷基，卤基，卤代烷基，羟 基，羟基烷基，-NH2或-CN，和R6是H，烷基，-0-烷基，环烷基，卤基，卤代烷基，羟基，羟基烷基，-NH2 或-CN。
18.权利要求17的化合物，其中R5是甲基，乙基或环丙基，和R6是H，Cl，F或羟基。
19.权利要求18的化合物，其中X是-O-;Y是=O ；和R1是-CH2-。
20.权利要求19的化合物，其中Z是-CH-。
21.权利要求1的化合物，具有结构式 或药物可接受盐，溶剂合物，酯或其前药，其中Y 是=0，= NH 或=NSO2R11 ；Z 是-C(R31)-;R1是键或亚烷基基团；R4是H或R4和R5与它们所连接的碳原子一起结合形成选自环烷基，杂环烷基，芳基或 杂芳基的5-元环状基团；R5和R6分别独立地是H，卤基，烷基，-0-烷基，卤代烷基，-0-卤代烷基，杂环链烯基或 环烷基，或R5和R6与它们所连接的碳原子一起结合形成选自环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳 基的5-元环状基团；R7是H或R6和R7与它们所连接的碳原子一起结合形成选自环烷基，杂环烷基，芳基或 杂芳基的5-元环状基团；Rltl是H，卤基，芳基，杂环链烯基或杂芳基，其中芳基或杂芳基基团可视需 要和独立地被最高4个取代基取代，所述取代基分别独立地选自H，烷基，卤 基，-NH2, -OH, -CN, -NO2, -0-烷基，-C(O)NH2,杂芳基，-SO2NH2, -SO2NH-烷基，-SO2-烷基，苯 基，-NHC (0) OH, -S-烷基，-NHSO2-烷基，-NHSO2-环烷基，_0_ 苄基，-C(O)NH-烷基，-S-卤 代烷基或-S (0)-卤代烷基，使得当R1是键时，R10不是H ；每次出现的R11独立地是烷基或环烷基；每次出现的R3°独立地是，H，烷基，-0-亚烷基-C(0)0H，-0-亚烷基-C (0)0-烷基，或 任何R3tl和R31与它们所连接的碳原子一起组合形成选自环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基的 3-至7-元环状基团；和R31是H或卤基。
22.在以上说明书中编号为1-230的任一化合物，或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或 前药。
23.一种药物组合物，包含至少一种化合物权利要求1的化合物或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药，和至少一种药物可接受载体。
24.一种用于治疗患者病毒感染的方法，该方法包括向患者给药有效量的至少一种化 合物权利要求1的化合物或其药物可接受盐，溶剂合物，酯或前药。
25.权利要求24的方法，进一步包括向患者给药至少一种其他的抗病毒剂，其中所述 其他的试剂选自HCV聚合酶抑制剂，干扰素，病毒复制抑制剂，反义剂，治疗疫苗，病毒蛋白 酶抑制剂，病毒粒子生产抑制剂，抗体治疗(单株或多株)，和任何可用于治疗RNA依赖性聚 合酶有关的病症的试剂。
全文摘要
本发明涉及四环吲哚衍生物，包含至少一种四环吲哚衍生物的组合物，和使用四环吲哚衍生物用于治疗或防止患者的病毒感染或病毒相关病症的方法。
文档编号C07D498/04GK101842376SQ200880113543
公开日2010年9月22日 申请日期2008年8月27日 优先权日2007年8月29日
发明者F·G·杰洛治, F·班奈特, G·N·亚倪尔库马, J·A·克斯洛斯基, K·X·陈, M·圣尼吉罗西, S·B·罗森布朗, S·凡卡翠曼, 曾逵秉 申请人:先灵公司