专利名称：制备2-(取代的苯基)-2羟基-乙基氨基甲酸酯的改进方法
制备2-(取代的苯基)-2羟基-乙基氨基甲酸酯的改进方
法相关申请的交互参考本申请要求2007年10月18日提交的美国专利临时申请序号60/980，877的优先 权益。前述相关美国专利申请的全部公开内容通过引用结合于本文以用于所有目的。发明简述本发明涉及制备⑶_⑴-2-(取代的苯基)_2羟基_乙基氨基甲酸酯的新方法和 涉及用于该方法的新的中间体。
背景技术：
2_(取代的苯基)_2羟基-乙基氨基甲酸酯和它们的异构体，作为用于治疗中枢神 经系统病症的化合物，已经在 US 5，698，588、US5, 854，283、US 6，127，412、US 6，103，759、 WO 97/26241和WO 03/053916中描述。所述病症包括抽搐、癫痫、卒中、肌肉痉挛、神经病性 疼痛和偏头痛。优选的病症是癫痫。发明概述本发明涉及制备式I化合物的方法 式I其中R1 选自 Cl、F 和 Br;所述方法包括使用硼氢化锂使式II的酯中间体还原为式III醇，其在随后的反应 中变成式I化合物。 式II 式 III其中PG是由醚衍生的保护基团，其中所述醚选自2-甲氧基-1-丙烯、二氢吡喃、 甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚和5，6-二氢-4-甲氧基-2H-吡喃。发明详述本发明涉及制备式I化合物的方法 式I其中R1 选自 Cl、F 和 Br;所述方法包括使用硼氢化锂使式II的酯中间体还原为式III 中变成式I化合物。 式II 式 III其中PG是由醚衍生的保护基团，其中所述醚选自2-甲氧基-1-丙烯、二氢吡喃、 甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚和5，6-二氢-4-甲氧基-2H-吡喃。在另一个实施方案中，本发明涉及制备(S)-氨基甲酸2-(2_氯-苯基)-2_羟 基-乙酯的方法 所述方法包括使用硼氢化锂使式II的酯中间体还原为式III醇，其在随后的反应 中变成⑶-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯。
C02C(1_4)烷基 LiBH4式II 式 III其中R1是2-氯代和PG如在式II中定义。在另一个实施方案中，本发明涉及制备(S)-氨基甲酸2-(2_氯-苯基)-2_羟 基-乙酯的方法 (S)-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯所述方法包括采用如下描述的步骤a、b和c a)用C(1_4)醇使⑶-(2-氯-苯基)_羟基-乙酸酯化， (S)-(2-氯-苯基)_羟基-乙酸所述C(1_4)醇选自甲醇、乙醇、正-丙醇、异-丙醇、正-丁醇、异-丁醇、仲_ 丁醇 和叔-丁醇其中所述酯化的特征是使用0. 025至0. 4当量的三氯氧磷以得到式IV酯。 式IVb)保护式IV化合物的醇部分，其中所述保护的特征是采用由来自先前反应的三 氯氧磷(phosphorous oxychlolide)的残留酸控制的酸催化作用和选自以下的醚2_甲氧 基-1-丙烯、二氢吡喃、甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚和5，6- 二氢-4-甲氧基-2H-吡喃，得 到式II化合物， 式II其中R1是2-氯代和PG如在式II中定义。c)使用硼氢化锂使式II的酯中间体还原为式III醇，其在随后的反应中变成 ⑶-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯。 式II 式 III 其中R1是2-氯代和PG如在式II中定义。在另一个实施方案中，本发明涉及制备(S)-氨基甲酸2-(2_氯-苯基)-2_羟 基-乙酯的方法 (S)-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯所述方法包括采用如下描述的步骤a、b、c、d、e、f和g a)用C(1_4)醇使⑶-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸酯化， (S)-(2-氯-苯基)_羟基-乙酸所述C(1_4)醇选自甲醇、乙醇、正-丙醇、异-丙醇、正-丁醇、异-丁醇、仲_ 丁醇 和叔_ 丁醇，其中所述酯化的特征是使用0. 025至0. 4当量的三氯氧磷，得到式IV酯。 式IVb)保护式IV化合物的醇部分，其中所述保护的特征是采用由来自先前反应的三 氯氧磷的残留酸控制的酸催化作用和选自以下的醚2-甲氧基-1-丙烯、二氢吡喃、甲基乙 烯基醚、乙基乙烯基醚和5，6- 二氢-4-甲氧基-2H-吡喃，得到式II化合物， 式II其中R1是2-氯代和PG如在式II中定义。c)使用硼氢化锂使式II的酯中间体还原为式III醇。 式II 式 III其中R1是2-氯代和PG如在式II中定义。d)使式 III 醇 式III与羰基化合物反应， 其中X和Y为独立选自溴代、氯代、咪唑基和苯氧基的离去基团；其中所述反应的特征是反应温度-10至65°C，得到式V羰基化合物。
式Ve)使式V化合物与氢氧化铵或氨反应，
其中所述反应的特征是反应温度0至55°C
以形成式VI氨基甲酸酯。
式VIf)使式VI氨基甲酸酯去保护，其中所述去保护的特征是采用选自磷酸、盐酸和硫
酸的酸以形成⑶-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯 (S)-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯g)使(S)-氨基甲酸2-(2_氯-苯基)-2_羟基-乙酯重结晶，其中所述重结晶的 特征是受控制的冷却梯度。在另一个实施方案中，本发明涉及制备(S)-氨基甲酸2-(2_氯-苯基)-2_羟 基-乙酯的方法 ⑶-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯 所述方法包括采用如下描述的步骤a、b和c a)使⑶-(2-氯-苯基)_羟基-乙酸甲酯化， (S)-(2-氯-苯基)_羟基-乙酸其中所述酯化的特征是使用0. 1当量的三氯氧磷以得到⑶-(2-氯-苯基)_羟 基-乙酸甲酯。 (S) _ (2-氯-苯基)_羟基-乙酸甲酯b)保护⑶-(2-氯-苯基)_羟基-乙酸甲酯，其中所述保护的特征是采用 由来自先前反应的三氯氧磷的残留酸控制的酸催化作用和2-甲氧基-1-丙烯，得到 ⑶-(2-氯-苯基)-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酸甲酯。
(S) - (2-氯-苯基)-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酸甲酯c)使⑶-(2-氯-苯基)-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)_乙酸甲酯还原，其中 所述还原的特征是使用LiBH4,以得到(S) -2- (2-氯-苯基)-2- (1-甲氧基-1-甲基-乙氧 基)-乙醇，其在随后的反应中变成(S)-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯。 (S)-2-(2-氯-苯基)-2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)_乙醇在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及制备(S)-氨基甲酸2-(2_氯-苯 基)-2-羟基-乙酯的方法
⑶-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯 所述方法包括采用如下描述的步骤a、b、c、d、e、f和g a)使⑶-(2-氯-苯基)_羟基-乙酸甲酯化
Cl OH
⑶-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸 其中所述甲酯化的特征是使用 10当量的甲醇， 0. 1当量的三氯氧磷， 反应温度40至50°C，
部分浓缩和甲苯共溶剂；以得到(S) - (2-氯-苯基)_羟基-乙酸甲酯。 (S) - (2-氯-苯基)_羟基-乙酸甲酯b)保护(S)-(2_氯-苯基)_羟基-乙酸甲酯，其中所述保护的特征是采用通过来自先前步骤的三氯氧磷的残留酸控制的酸催化作用，加入1. 6当量的异丙烯基甲基醚至反应混合物中，和1份用水的提取物；得到⑶-(2-氯-苯基)-(1_甲氧基-1-甲基-乙氧基)_乙酸甲酯。 (S) _ (2-氯-苯基)_ (1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)_乙酸甲酯C)使⑶_ (2-氯-苯基)_ (1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)_乙酸甲酯还原，其中所 述还原的特征是使用LiBH4,溶剂质子惰性的溶剂，如醚，例如THF、乙醚等，烃，如甲苯，用酮，如丙酮进行后处理，反应温度40至50°C，蒸馏THF和丙酮和异丙醇(后者在通过丙酮还原的后处理程序中形成)2份用氢氧化钠溶液和NaCl-溶液的提取物；得到(S)-2-(2-氯-苯基)-2-(1-甲氧基甲基-乙氧基)_乙醇。 (S) -2- (2-氯-苯基)-2- (1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙醇e)使(S)-咪唑-1-羧酸2-(2-氯-苯基)-2-(1-甲氧基甲基-乙氧基)_乙 (S)-咪唑-1-羧酸2-(2-氯-苯基)-2-(1-甲氧基甲基-乙氧基)_乙酯与 氢氧化铵反应，其中所述反应的特征是1.60当量的氢氧化铵和反应温度40至50°C形成⑶-氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酯。 (S)-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2- (1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酯 f)使⑶-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2- (1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酯去
保护，其中所述去保护的特征是加入2当量的硫酸水溶液和反应温度40至50°C形成⑶-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯C (S)-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯g)使(S)-氨基甲酸2-(2_氯-苯基)-2_羟基-乙酯重结晶，其中所述重结晶的
特征是甲醇/水 1 4和采用受控的温度梯度。实施例以下实施例阐述本发明的实施方案，因为它们用于合成
作者
使用⑶-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2- (1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酯代替在本文 中的该式。使用以下方法中的任何一种或其等价方法，得到以下描述的意外的优点。以下实施例仅为了例证的目的，并不以任何方式限制本发明。尽管显示的实施例 R1是2-氯代，本领域的技术人员应该认识到，R1如在式I定义的方法将是可用的。实施例1 向反应容器中装填300kg(1607. 8mol)的(S)_2_氯代扁桃酸、519kg(16199mol)的 甲醇、24. 6kg (160. 4mol)的三氯氧磷、190kg (1790. 4mol)的三甲氧基甲烷和672kg的甲苯， 并加热至40至50°C，然后形成澄清溶液。将该溶液于真空下部分浓缩直至去除大约708kg 的溶剂。加入额外的708kg的甲苯并在真空下反复蒸馏直至再去除708kg的溶剂。将作为 于甲苯中的溶液的酯IV转移至以下反应步骤中。部分浓缩甲苯溶液，与完全去除作为试剂/溶剂的甲醇和作为溶剂的甲苯 不同，提供避免逆转反应并且由此提高反应得率的好处。另外，已经发现可将少于等 摩尔量如0.025-0. 4当量的POCl3用作酸，而不用2.8当量的HC1。使用亚化学计量 (substochiometrical)的量的POCl3具有的优点包括通过避免在蒸馏后破坏大量酸的需 求而提高安全度、减少循环时间、减少试剂的使用和过程完全简化(不加HCl气体)。实施例2 将反应混合物冷却至5至15°C。于5至30°C缓慢加入184kg(2552mol)的量的 2-甲氧基-1-丙烯。在加入24. 6kg(243. lmol)无水三乙胺之前，于20至30°C将得到的溶 液搅拌30至120min。在将pH已经检核在8至11范围后，加入270kg的水，随后形成双相 混合物。将该乳液搅拌10至30min，之后分离各层。弃去较低的水层(大约305kg)。于真 空中部分浓缩有机层直至去除大约300kg的溶剂。将作为溶液的酯II转移至以下反应步 骤中。酸催化作用的pH控制受来自先前步骤的三氯氧磷的残留酸的控制的发现可被用 于代替导致该方法的几处简化的新的POCl3，所述简化包括如下避免添加额外的三氯氧磷 的需求、避免监测和控制用于最佳形成缩酮的PH的需求和消除导致减少循环时间的改变 反应器的需求。另外，发现该反应不需要多次洗涤和经Na2SO4干燥；更合适的是，已经发现 伴共沸干燥的单次水洗涤是足够的。实施例31) KBH4/LiCI/四氩呋喃 丨/40 - 50 0C
_2)如入中间体IV 3)丙酮
4)浓缩
5)氬氧化纳水溶液30。/。
6)水
6)水
7)浓缩向干的容器中装填91.8kg(1702. 2mol)的硼氢化钾、72. Okg(1698. 9mol)的氯化 锂和516kg的四氢呋喃。于40至50°C将得到的混悬液搅拌1至2h，之后于40至50°C用90 至180min加入酯II溶液。加入后，于40至50°C将反应混合物再搅拌2. 5至3. 5h。在相 同温度下用60至120min缓慢加入271kg的丙酮，之后加入240kg的甲苯，并于40至50°C 将该混合物再搅拌30至60min。然后采用真空蒸馏以除去786kg的溶剂。加入氢氧化钠溶 液(大约30% (w/w)，278kg，2085mol)，之后加入557kg的纯化水。于40至50°C将得到的 乳液搅拌20至40min并分离各层。弃去较低的水层(大约997kg)。用240kg甲苯稀释有 机层，用300kg纯化水和30kg的氯化钠处理。于40至50°C搅拌该乳液10至30min并再分 离各层。弃去水层(大约360kg)。于真空中部分浓缩有机层直至去除大约600kg的溶剂。 将作为溶液的醇III转移至以下反应步骤中。使用LiBH4,或者作为固体试剂或者作为在适宜的溶剂中的溶液，或者自硼氢化钾 和氯化锂在原位形成，作为导致的方法的几处改进的还原剂，所述改进包括消除使用可难 以去除的溶剂四乙二醇二甲醚的需求，较低的反应温度，增加产出量和消除对于Na2SO4干 燥和过滤的需求。另外使用LiBH4导致还原极好和意外的选择性。避免不需要的副反应包 括去除保护基团和/或去卤化。实施例4向反应容器中装填326kg(2010. 5mol)的1，1，-羰基二 _1Η_咪唑和540kg的甲 苯。剧烈搅拌该混悬液10至30min，之后于15至45°C用30min缓慢加入醇III的溶液，形 成接近澄清的溶液。将作为甲苯中溶液的咪唑V转移至以下反应步骤中。当与温度范围0至20°C的相同反应比较，采用温度范围15至45°C导致始终如一 地完全转化并增加产出量。实施例5 于35至45 °C将得自先前步骤的溶液搅拌30至60min，之后于35至45 °C在90至 180min中缓慢加入175kg的氢氧化铵溶液(25% (w/v)，1. 6eq.)。于35至45°C再搅拌该 双相反应混合物45至75min。将双相反应混合物中的氨基甲酸酯VI转移至以下反应步骤中。使用1. 6(1. 44-1. 77)当量而不是10当量的氢氧化铵使反应混合物被直接转移至 以下步骤而无水性提取物。新的方法具有完全转化的好处且副反应发生率低，没有产物损 失在水层中并且增加产出量。实施例6 用392kg的纯化水处理含氨基甲酸酯VI的双相反应混合物，之后于15至50°C加 入311kg(3171.2mol，2当量)的硫酸，之后加入43. 5kg的纯化水。于40至50°C搅拌该乳 液45至75min，此时粗氨基甲酸酯I沉淀。将该混悬液冷却至10至20°C，之后离心。用 360kg的纯化水分几部分洗涤该湿产物(大约360kg)，并且于真空和65至75°C在盘式干燥 器(干燥柜)或机械干燥器中干燥0. 5至24h。使用2当量的硫酸使实施例5中形成的氨基甲酸酯与实施例6中的程序结合。于 40至50°C再使用2当量的硫酸而不是于20至30°C的0. 73当量的HCl导致增加产出量从 83. 7%至91.6%。产出容量从70g/L增加至146g/L且循环时间减少。实施例7 于回流温度( 65°C )下将氨基甲酸酯I溶解于甲醇中，并经0. 45 μ m滤柱过滤 至预热的反应器中。用限定的冷却梯度使溶液冷却至18至22°C，期间产物开始结晶。将水加至混悬液中，直至甲醇/水比率为1 4。再用限定的冷却梯度使悬浮液冷却至0-5°C。过滤该混悬液，并用水洗涤得到的滤饼。于真空及48-52°C下，在干燥柜或在 机械干燥器中干燥湿产物。使用受控的冷却梯度导致产出量稍微增加，即从118g/L增加至123g/L，并控制多 形体。虽然前述说明书借助用于阐述目的而提供的实施例讲授了本发明的原理，应该理 解，本发明的实践包括所有通常的变量、改变和/或修正，这些均被纳入以下权利要求书及 其等价物的范畴之内。在以上说明书中公开的所有出版物在此通过其全文引用结合于本文。
权利要求
一种制备式I化合物的方法式I其中R1选自Cl、F和Br；所述方法包括使用硼氢化锂使式II酯中间体还原为式III醇，其继续进行随后的反应而变成式I化合物，式II式III其中PG是由醚衍生的保护基团，其中所述醚选自2 甲氧基 1 丙烯、二氢吡喃、甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚和5，6 二氢 4 甲氧基 2H 吡喃。FPA00001161889600011.tif,FPA00001161889600012.tif
2.权利要求1的方法，其中R1是2-氯代。
3.权利要求2的方法，其还包括以下的步骤a和b，a)用C(1_4)醇使⑶-(2-氯-苯基)_羟基-乙酸酯化， 所述C(1_4)醇选自甲醇、乙醇、正-丙醇、异-丙醇、正-丁醇、异-丁醇、仲-丁醇和 叔_ 丁醇，其中所述酯化的特征是使用0. 025至0. 4当量的三氯氧磷以得到式IV酯， b)保护式IV化合物的醇部分，其中所述保护的特征是采用由来自先前反应的三氯氧 磷的残留酸控制的酸催化作用和选自以下的醚2-甲氧基-1-丙烯、二氢吡喃、甲基乙烯基 醚、乙基乙烯基醚和5，6- 二氢-4-甲氧基-2H-吡喃，以得到式II化合物，其中R1是2-氯 代和PG如在式II中定义。
4.权利要求3的方法，其还包括如下所示的步骤d、e、f和g : d)使式III醇 式III与羰基化合物反应 其中X和Y为独立选自溴代、氯代、咪唑基和苯氧基的离去基团； 其中所述反应的特征是反应温度为-10至65°C，得到式V羰基化合物， 式Ve)使式V化合物与氢氧化铵或氨反应， 其中所述反应的特征是反应温度为0至55°C 以形成式VI的氨基甲酸酯， 式VIf)使式VI的氨基甲酸酯去保护，其中所述去保护的特征是使用选自磷酸、盐酸和硫酸 的酸以形成⑶-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯 (S)氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯g)使(S)-氨基甲酸2-(2_氯-苯基)-2_羟基-乙酯重结晶，其中所述重结晶的特征 是受控的冷却梯度。
5. 一种制备(S)-氨基甲酸2-(2_氯-苯基)-2_羟基-乙酯的方法 ⑶-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯 所述方法包括采用如下描述的步骤a、b和c a)使⑶-(2-氯-苯基)_羟基-乙酸甲酯化， ⑶-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸其中所述酯化的特征是使用0. 1当量的三氯氧磷，得到(S) - (2-氯-苯基)-羟基-乙 酸甲酯， (S) _ (2-氯-苯基)-羟基-乙酸甲酯b)保护⑶-(2-氯-苯基)_羟基-乙酸甲酯，其中所述保护的特征是采用由来自先 前反应的三氯氧磷的残留酸控制的酸催化作用和2-甲氧基-1-丙烯，得到(S)-(2-氯-苯 基)-(ι-甲氧基-ι-甲基_乙氧基)_乙酸甲酯， (S) - (2-氯-苯基)-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酸甲酯 c)使⑶-(2-氯-苯基)-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酸甲酯还原，其中所述还 原的特征是使用LiBH4,以得到⑶-2- (2-氯-苯基)-2- (1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙 醇，其继续进行随后的反应而变成(S)-氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2_羟基-乙酯。 ⑶-2- (2-氯-苯基)-2- (1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙醇 6. 一种制备⑶-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯的方法 ⑶-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯 所述方法包括采用如下描述的步骤a、b、c、d、e、f和g a)使⑶-(2-氯-苯基)_羟基-乙酸甲酯化 ⑶-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸其中所述甲酯化的特征是使用10当量的甲醇，0. 1当量的三氯氧磷，反应温度40至50°C，部分浓缩和甲苯共溶剂；得到(S)-(2_氯-苯基)_羟基-乙酸甲酯， (S) - (2-氯-苯基)-羟基-乙酸甲酯b)保护(S)-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸甲酯，其中所述保护的特征是采用 通过来自之前步骤的三氯氧磷的残留酸控制的酸催化作用， 加入1. 6当量的异丙烯基甲基醚至反应混合物中，和 1份用水的提取物；得到⑶-(2-氯-苯基)-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酸甲酯， (S) - (2-氯-苯基)-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酸甲酯 c)使⑶-(2-氯-苯基)-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酸甲酯还原，其中所述还 原的特征是使用 LiBH4,反应温度40至50°C，蒸馏THF和丙酮和异丙醇(后者在通过丙酮还原的后处理程序中形成)，和 2份用氢氧化钠溶液和NaCl-溶液的提取物；得到⑶-2- (2-氯-苯基)-2- (1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙醇， ⑶-2- (2-氯-苯基)-2- (1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙醇e)使⑶-咪唑-1-羧酸2- (2-氯-苯基)-2- (1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酯 ⑶-咪唑-1-羧酸2- (2-氯-苯基)-2- (1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酯 与氢氧化铵反应，其中所述反应的特征是 1.60当量的氢氧化铵，和 反应温度40至50°C形成⑶-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2- (1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酯， (S)-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2- (1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酯 f)使⑶-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2- (1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙酯去保 护，其中所述去保护的特征是 加入2当量的硫酸水溶液，和 反应温度40至50°C形成⑶-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯，⑶-氨基甲酸2- (2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯g)使(S)-氨基甲酸2-(2_氯-苯基)-2_羟基-乙酯重结晶，其中所述重结晶的特征 甲醇/水1 4，和 采用受控的温度梯度。
全文摘要
本发明涉及制备式I化合物的方法，其中R1在本说明书中定义。式I化合物用于治疗包括癫痫的中枢神经系统病症。该方法包括试剂硼氢化锂的新的应用。
文档编号C07C33/46GK101903317SQ200880122531
公开日2010年12月1日 申请日期2008年10月18日 优先权日2007年10月18日
发明者F·波尔斯特曼, T·梅尔 申请人:詹森药业有限公司