专利名称：丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
丙型肝炎病毒抑制剂本公开总的来讲涉及抗病毒化合物，更准确地讲涉及可以抑制由丙型肝炎病毒 (HCV)编码的NS5A蛋白功能的化合物、包含这类化合物的组合物和用于抑制NS5A蛋白功能 的方法。HCV是主要的人类病原体，估计感染全球1. 7亿人一大约为人免疫缺陷病毒1型 感染人数的5倍。这些HCV感染个体当中的相当一部分会发展成严重的进行性肝病，包括 肝硬化和肝细胞癌。目前，最有效的HCV疗法采用α -干扰素和利巴韦林的组合，在40%患者中产生持 续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时聚乙二醇化α-干扰素优于未修饰的α-干 扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，相 当一部分患者的病毒负荷未有持续降低。因此存在开发用于治疗HCV感染的有效治疗药的 明显和长期的需求。HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比 较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成 员都是含有正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断可读框的翻译， 编码所有已知的病毒特异性蛋白。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内发现相当多的异质性。已 经鉴定出至少6个主要的基因型，并且描述了 50个以上的亚型。HCV的主要基因型在全球 的分布不同，虽然进行了基因型对发病机制和疗法的可能作用的大量研究，但仍不清楚HCV 遗传异质性的临床意义。单链HCV RNA基因组的长度约为9500个核苷酸并具有一个编码约3000个氨基酸 的单一大的多聚蛋白的单一可读框(ORF)。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞 蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构 蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A*NS5B)的生成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认 为，第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3 (本文中亦称NS3 蛋白酶)N末端区内的丝氨酸蛋白酶并且介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割 位点为顺式，这两者在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点则为反式。NS4A蛋白似 乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其它病毒复制酶组分进行膜 定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件、在所有位点上提高蛋白水解效率所 必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B (本文中亦称HCV聚合 酶)是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。需要用于治疗HCV感染患者的化合物，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复 制。具体地说，需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白描述于例如Tan， S. -L.，Katzel，M. G. Virology 2001，284，1-12 ；及 Park, K. -J. ；Choi, S. -H, J. Biological Chemistry 2003 中。本公开的第一个方面提供式(I)化合物
权利要求
一种化合物，所述化合物选自(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2S) 1 氧代 1，2 丙烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2S，3R) 3 甲氧基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2S) 3 甲基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2S) 4 甲氧基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2S) 3 甲基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2S) 1 氧代 1，2 丙烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2S) 4 甲氧基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2S，3R) 3 甲氧基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2R) 3 甲基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2R) 3 甲基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；N2 (甲氧基羰基) N ((1S) 1 (4 (4′ (2 ((2S) 1 (N (甲氧基羰基) L 缬氨酰基) 2 吡咯烷基) 1H 咪唑 4 基) 4 联苯基) 1H 咪唑 2 基) 2 甲基丙基) L 缬氨酰胺；((1S，2R) 2 甲氧基 1 (((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1S) 1 ((N (甲氧基羰基) O 甲基 L 苏氨酰基)氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 联苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((1S) 3 甲氧基 1 (((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1S) 1 ((N (甲氧基羰基) O 甲基 L 高丝氨酰基)氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 联苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((1S) 2 ((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1S) 1 ((N (甲氧基羰基) L 丙氨酰基)氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 联苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基) 1 甲基 2 氧代乙基)氨基甲酸甲酯；N2 (甲氧基羰基) N ((1R) 1 (4 (4′ (2 ((2S) 1 (N (甲氧基羰基) L 缬氨酰基) 2 吡咯烷基) 1H 咪唑 4 基) 4 联苯基) 1H 咪唑 2 基) 2 甲基丙基) L 缬氨酰胺；((1S，2R) 2 甲氧基 1 (((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1R) 1 ((N (甲氧基羰基) O 甲基 L 苏氨酰基)氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 联苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((1S) 3 甲氧基 1 (((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1R) 1 ((N (甲氧基羰基) O 甲基 L 高丝氨酰基)氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 联苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((1S) 2 ((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1R) 1 ((N (甲氧基羰基) L 丙氨酰基)氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 联苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基) 1 甲基 2 氧代乙基)氨基甲酸甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2S) 1 氧代 1，2 丙烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2S，3R) 3 甲氧基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2S) 3 甲基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2S) 4 甲氧基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2S) 3 甲基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2S) 1 氧代 1，2 丙烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2S) 4 甲氧基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2S，3R) 3 甲氧基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1R) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2R) 3 甲基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；(4，4′ 联苯二基双(1H 咪唑 4，2 二基((1S) 2 甲基 1，1 丙烷二基)亚氨基((2R) 3 甲基 1 氧代 1，2 丁烷二基)))双氨基甲酸二甲酯；N2 (甲氧基羰基) N ((1S) 1 (4 (4′ (2 ((2S) 1 (N (甲氧基羰基) L 缬氨酰基) 2 吡咯烷基) 1H 咪唑 4 基) 4 联苯基) 1H 咪唑 2 基) 2 甲基丙基) L 缬氨酰胺；((1S，2R) 2 甲氧基 1 (((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1S) 1 ((N (甲氧基羰基) O 甲基 L 苏氨酰基)氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 联苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((1S) 3 甲氧基 1 (((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1S) 1 ((N (甲氧基羰基) O 甲基 L 高丝氨酰基)氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 联苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((1S) 2 ((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1S) 1 ((N (甲氧基羰基) L 丙氨酰基)氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 联苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基) 1 甲基 2 氧代乙基)氨基甲酸甲酯；N2 (甲氧基羰基) N ((1R) 1 (4 (4′ (2 ((2S) 1 (N (甲氧基羰基) L 缬氨酰基) 2 吡咯烷基) 1H 咪唑 4 基) 4 联苯基) 1H 咪唑 2 基) 2 甲基丙基) L 缬氨酰胺；((1S，2R) 2 甲氧基 1 (((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1R) 1 ((N (甲氧基羰基) O 甲基 L 苏氨酰基)氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 联苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((1S) 3 甲氧基 1 (((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1R) 1 ((N (甲氧基羰基) O 甲基 L 高丝氨酰基)氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 联苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；和((1S) 2 ((2S) 2 (4 (4′ (2 ((1R) 1 ((N (甲氧基羰基) L 丙氨酰基)氨基) 2 甲基丙基) 1H 咪唑 4 基) 4 联苯基) 1H 咪唑 2 基) 1 吡咯烷基) 1 甲基 2 氧代乙基)氨基甲酸甲酯；或其药学上可接受的盐。
2. 一种化合物，选自
3. 一种组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上 可接受的载体。
4.权利要求3的组合物，所述组合物还包含一种或两种具有抗HCV活性的另外的化合物。
5.权利要求4的组合物，其中至少一种另外的化合物为干扰素或利巴韦林。
6.权利要求5的组合物，其中干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合α 干扰素、干扰素α 2Α和类淋巴母细胞干扰素τ。
7.权利要求4的组合物，其中至少一种另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介素 12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、利巴韦林、肌 苷5'- 一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
8.权利要求4的组合物，其中至少一种另外的化合物有效抑制选自以下靶标的功能以 治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋 白、HCV进入、HCV装配、HCV脱出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
9.一种组合物，所述组合物包含权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐及药学上 可接受的载体。
10.权利要求9的组合物，所述组合物还包含一种或两种具有抗HCV活性的另外的化合物。
11.权利要求10的组合物，其中至少一种另外的化合物为干扰素或利巴韦林。
12.权利要求11的组合物，其中干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合 α干扰素、干扰素α 2Α和类淋巴母细胞干扰素τ。
13.权利要求10的组合物，其中至少一种另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介 素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、利巴韦林、 肌苷5'- 一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
14.权利要求10的组合物，其中至少一种另外的化合物有效抑制选自以下靶标的功能 以治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋 白、HCV进入、HCV装配、HCV脱出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
15.一种治疗患者的HCV感染的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的 化合物或其药学上可接受的盐。
16.权利要求15的方法，该方法还包括在给予权利要求1的化合物或其药学上可接受 的盐之前、之后或同时给予一种或两种具有抗HCV活性的另外的化合物。
17.权利要求16的方法，其中至少一种另外的化合物为干扰素或利巴韦林。
18.权利要求17的方法，其中干扰素选自干扰素α2Β、聚乙二醇化干扰素α、复合α 干扰素、干扰素α 2Α和类淋巴母细胞干扰素τ。
19.权利要求16的方法，其中至少一种另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介素 12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、利巴韦林、肌 苷5'- 一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
20.权利要求16的方法，其中至少一种另外的化合物有效抑制选自以下靶标的功能以 治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋 白、HCV进入、HCV装配、HCV脱出、HCV NS5A蛋白和IMPDH0
21.一种治疗患者的HCV感染的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求2的 化合物或其药学上可接受的盐。
22.权利要求21的方法，该方法还包括在给予权利要求2的化合物或其药学上可接受 的盐之前、之后或同时给予给予一种或两种具有抗HCV活性的另外的化合物。
23.权利要求22的方法，其中至少一种另外的化合物为干扰素或利巴韦林。
24.权利要求23的方法，其中干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合α 干扰素、干扰素α 2Α和类淋巴母细胞干扰素τ。
25.权利要求22的方法，其中至少一种另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介素 12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、利巴韦林、肌 苷5'- 一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
26.权利要求22的方法，其中至少一种另外的化合物有效抑制选自以下靶标的功能以 治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋 白、HCV进入、HCV装配、HCV脱出、HCV NS5A蛋白和IMPDH0
全文摘要
本公开涉及(4，4′-二咪唑基)联苯类组合物和用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法。还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
文档编号C07D403/14GK101998952SQ200880128704
公开日2011年3月30日 申请日期2008年2月12日 优先权日2008年2月12日
发明者A·C·古德, A·马特尔, C·A·詹姆斯, C·巴查德, D·H·戴昂, D·R·兰利, D·R·圣罗伦, E·H·鲁迪格, J·L·洛明, J·古瑞奇, L·B·辛德, L·G·哈曼, M·贝雷码, N·A·米恩威尔, O·D·洛裴兹, R·拉威, V·N·恩古颜, 杨福康, 王敢 申请人:百时美施贵宝公司