二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途的制作方法

专利名称：：二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及二氢吡啶类钙拮抗剂化合物，并提供了它们的制备方法及其在治疗心血管疾病方面的应用。
背景技术：
：钙拮抗剂，又称钙通道阻滞剂，能抑制跨膜钙内流及细胞内的钙释放，降低细胞内游离钙浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收縮力；使平滑肌细胞松弛，血管扩张，降低外周血管阻力。临床上钙拮抗剂主要用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等，是一类应用广泛的心血管药物。随着越来越多的新药上市，其中尤以二氢吡啶类引人注目，不但降压疗效确切，而且副作用小，价格便宜，已经成为临床一线药物。作为第一个上市的二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平(l)，其侧链酯基结构呈电中性，因而水溶性差、吸收不好；尼卡地平(2)酯基上引入了水溶性好的氨基侧链，有了较好的吸收效果，但因为肝脏的首过效应或在体内代谢太快而不具有长效钙拮抗作用。我们在寻找新的二氢吡啶类药物时，设想用一个芳香支链取代的哌嗪基代替尼卡地平类药物结构中酯基侧链的氨基结构，通过芳香支链的脂溶性和大的取代基团空间位阻，影响药物与受体的结合，从而改变药物的药代学性质，延迟代谢。根据这一设想，合成了一系列哌嗪基烷基酯的二氢吡啶类化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>
发明内容本发明要解决的技术问题是如何应用药物设计的基本理论，结合计算机辅助药物设计手段，设计并合成一系列具有较好的钙拮抗活性的新型二ii吡啶类化合物，并对其进行抗高血压活性筛选，以期获得抗高血压活性比现有药物更好的新型抗高血压药物，用于高血压疾病的治疗。本发明的另一个目的是提供制备这些化合物的方法。本发明的进一步目的是提供这些化合物在治疗心血管疾病方面的应用.为解决上述问题本发明提供如下技术方案-通式(I)化合物或其药用盐其中，R,代表取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基，取代基可以是C,-C4烷基、d-Ci烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基、羟基。Ra代表d-G烷基，该烷基任选地带有羟基或C,-Ce烷氧基取代基。R,和^相同或不同，各自独立地代表氢、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基或d-C^烷基、C'-C一烷氧基、d"C,链烯基、d-C4炔基。R;和i^相同或不同，代表C,(烷基，该烷基任选地带有羟基或C,-C,烷氧基取代基。X代表0、S或单键。m=0-6，n=l-6,且m和n可相同或不同。通式UI)化合物或其药用盐其中R,、R2、R:,、R4、Rs、R*、X、n定义同上。根据本发明，R,优选2-甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、二苯甲基；R2优选甲基、乙基；Ra优选氧；R^优选3-硝基；Rs和Re均优选甲基，X优选0或单键；m优选0、1、2、3;n优选2、3、4。根据本发明，其药用盐包括通式(I)化合物、通式(II)化合物与下列酸形成的加成盐硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、甲酸、乙酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、富马酸。其中优选的药用盐是通式(I)、通式(II)化合物的单盐酸盐6n'7或双盐酸盐。优选的通式(I)化合物、通式(n)化合物或其药用盐包括1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)乙基酯(I,);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丙基酯(I2);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丁基酯(I3);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(14);1,4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丁基酯盐酸盐(15);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(二苯甲基氧乙基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐(1);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(二苯甲基氧乙基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(l7):1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(4-硝基苄基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐(K);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(4-硝基苄基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(")；1，4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(4-甲基苄基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(I,。)；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)乙基酯(I,，)；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(I,2);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)丁基酯盐酸盐(K，)；1,4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐(I");1，4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯2-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)乙基酯(IJ;1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯3-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丙基酯(IJ:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)乙基酯(I,》；1,4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丙基酯(Iw);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐(II,);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(II2);1,4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基)哌嗪基)丁基酯盐酸盐(II.，)。通式化合物(I)的制备方法为通式Ib与通式Ic发生取代反应或通式Ia与通式Id发生取代反应。具体如下通式Ib在NaOH催化下与通式Ic发生取代反应；或者通式Ib在三乙胺催化下与通式Ic发生取代反应；或者通式Ib直接与通式Ic发生取代反应。通式Ia在NaOH催化下与通式Id发生取代反应；或者通式Ia在三乙胺催化下与通式Id发生取代反应或者通式Ia直接与通式Id发生取代反应。其中R,、Ra、Ra、R4、R6、Rs、X、m定义同上,Y为卤素原子。通式化合物(II)的制备方法为:通式Ib在三乙胺催化下与通式IIa发生加成反应。其中R,、R2、R3、IR5、Ra、X、n定义同上。通式化合物Ib的制备方法为通式Ia与哌嗪发生取代反应。本发明涉及的部分化合物结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>为获得其药用盐，可用通式(I)化合物或通式(II)化合物与酸反应形成加成盐。本发明还提供含有通式(I)化合物或通式(II)化合物^其药用盐作为活性成分的抗心血管药物组合物。药物组合物中含有药物活性成分和药物可接受的载体，其中的活性成分在组合物中的重量比为0.01-99.99%,药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.01-99.99%。药物组合物以适合药用的制剂形式存在。药用的制剂选自片剂、胶囊剂、口服液、合剂、口含剂、颗粒剂、沖剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、气雾剂、滴剂、贴剂等制剂形式。本发明的药物组合物，作为单位剂量的制剂形式，每剂中含有的本发明药物活性成分的量为0.lmg-1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。本发明的药物组合物在制备成粉剂，片剂，胶囊，栓剂，软膏形式的固体或半固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体选自稀释剂、崩解剂，调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。适宜的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂等。由于它们易于给药，片剂，粉剂、胶襄属于最佳口服固体制剂。本发明的液体制剂包括溶液、悬液和乳液。例如，非胃肠道给药的注射制剂可为水或水-丙二醇溶液形式，调节其等渗度，pH等使适于活体的生S条件。液体制剂还可制成在聚乙二醇、水溶液中的溶液形式。可通过将活性成分溶解在水中；再加入适量的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然和合成胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备适于口服的水悬液。为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂皇单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装^式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂，或装在管或瓶中的软膏、凝胶或霜剂。虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1-800mg范围内。本发明的给药剂量可随着病人的需要、欲治疗的严i性、所选化合物等而变化。本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于洁性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达il」最佳治疗效果。为方便起见，总的日剂量可分为几部分，分数次给药，如每日l-4次，每次服用1-10个剂量。以下通过试验数据说明本发明的有益效果本发明化合物对KC1所致的离体大鼠主动脉环收縮的影响本发明共合成了21个新的二氢吡啶类化合物，现选择其中部分化合物进行药理活性试验。实施方案可参见(周新妹，姚泰，夏满莉等，槲皮素与芦丁对大鼠主动脉环的舒张作用及机制，浙江大学学报(医学版)2006，35(1),29-33)。1.实验材料1.l药物和试剂对照品苯磺酸左旋氨氯地平，化合物L、Is、IB、IM、IL均由中国药科大学药物化学教研室提供。去甲肾上腺素(上海禾丰制药有限公司)和乙酰胆碱(上海试剂二厂)，其他试剂均为分析纯。1.2主要仪器BL—410生物机能实验系统和HW-400S恒温平滑肌槽均为成都泰盟科技有限公司生产。1.3实验动物雄性SD大鼠，240~260g，由江宁青龙山动物繁殖场提供。合格证号SCXK(苏)2002-0018。2.实验方法2.1KrebsHenseleit(K-H)营养液配制NaCl:118.3隱ol/L，KC1:4.7mm。l/L,CaCl2:2.5minol/L，MgSO,,7H20:1.2鹏ol/L,KH2P04:1.2,1/L，NaHC03:25画1/L，glucose:11.1腦1/L。2.2胸主动脉环的制备及张力测定雄性大鼠击头致昏，迅速取胸主动脉，置于通以95%02+5%002混合气体的1(-11液中，小心去除周围结缔组织后将血管剪成约3mm宽的血管环，避免过度牵拉，以防损伤内皮。将血管环悬挂于含30mlK-H液的浴槽内，持续通以95%02+5%002的混合气体，保持温度(37土0.5t),将静息张力调至2.0g。平衡2h,期间每15min换液l次。检验血管内皮活性待动脉环稳定后，换液l次，浴槽中加入lumol/L的NA,收缩达峰值15min后，加入lumol/L的Ach，若加Ach后使NA预收縮的血管舒张大于60W,则认为内皮完整。反之，则认为内皮被破坏。选择内皮完整的胸主动脉环进行实验，换液稳定后;s加80ramol/LKC1诱发最大收縮幅度后依次累计给药使药物浓度分别达到0.05nraol/L，0.1麵1/L，0.5师1/L，lwmol/L,2ymol/L，4umol/L,lOumol/L,记录张力变化。对血管舒张程度以抑制率表示，即KC1诱m收縮最大张力与加入不同浓度药物后的血管张力之间的差值，该差值与KCl诱发最大收縮幅度的比值反映血管舒张程度。各药物组的动脉环标本数为6例，即实验重复6次。3.实验结果如表l所示，化合物L、Is、I"Im、112对KC1所致的完整内皮血管环收縮有抑制作用，其IC5。分别为2.0、0.5、1.9、0.2、0.8umol/L,均小于对照品苯磺酸左旋氨氯地平的IC5。值4.1nmol/L，可见I"Is、"、1"、112的活性均强于对照品苯磺酸左旋氨氯地平,其中15和Im活性最强；表l化合物对KC1所致的离体大鼠主动脉环收縮的舉响(X土51,n-6)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>其他化合物均具有相同或类似的生物活性，在此不再一"Lj!j举。本发明的化合物或其药用盐在治疗心血管疾病中显示出优良的受体结合力，使代谢延长，生物利用度提高，副作用减少，具有广泛的应用价值。具体实施例方式以下通过实施例进一歩说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例l:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-1-哌嗪基)乙基酯(Ib,)1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-氯乙基酯(Ia,)11.84g(30腿o1),无水哌嗪7.76g(90mrao1),乙腈60ml，搅拌，回流3h，减压浓縮，加入二氯甲烷40ml，搅拌，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液姨JJ浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯丙酮，3:1)分离得到淡黄色固体8.66g,收率65%，即166169。C。1,4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-l-哌嗪基)丙基酯(Ibz)，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-l-哌嗪基)丁基酯(Ib》参照合成Ib，方法合成。实施例2:1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)乙基酯U化合物Ib,1.33g(0.003mo1)，Ic20.602g(0.003mol),氢氧化钠O.12g(0.003mol),甲苯10ml，搅拌，回流2h，减压浓縮，加入二氯甲烷10ml，搅拌，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，残留物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯，7:l)分离得到黄色油状物1.30g，收率71%。ESI-MS(m/z):609.3[M+H]+IR(cm—'):3550,3340，3085，2961,2924，2852，2816,1700,1528,1503,1457,1348,1260，1212，1095，1020，802，704，702,678'H-NMR(CDC1:,):Sl.99(2H，m，-N20),2.34(6H，s，C2.B-CH:I)，2.46—2.58(12H，m，-COOCH2,p丄p匿力jdiie-H,-N20),3.61(3H，s,-COOCH:,),3.82(3H's，-OCH:,)，4.02-4.16(4H，m，-COOCH2,-CH20)，5.07(1H,s，CrH),5.75(1H，brs，-NH),6.87(4H,m，methoxyphenyl—H),7.33(1H,t,Nitrophenyl5-H),7.6(1H,d，Nitrophenyl6-H)，7.98(1H,d,Nitrophenyl4-H),8.06(1H,m,Nitr叩henyl2_H)头'施例3:1,4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丙基酯(12)参照I,合成方法，由I、和IC2制得，收率65.5%。ESI-MS(m/z):623.3[M+HFIR(cirf画)3344,2963，2815，1700，1528,1504,1348，1261，1069，1020,800，742,703'H-隨R(CDC1:,)SI.79(2H，m,-C00CH2Qi2CH2N),2.04(2H,m'-N20)，2.27(2H,t,-C00CH2，2.32(6H,s,C2.「CH3),2.46-2.58(10H,m,piperazidine-H,-NC)，3.64(3H，s，-C00CH3)，3.85(3H，s,-OCH.，)，4.02-4.16(4H,m,-C00CH2,-CH20),5.07(1H,s,C厂H)，5.86(1H'brs，-NH)，6.89(4H，m,methoxyphenyl—H),7.33(1H,t，Nitrophenyl5_H)，7.6(lH，d,Nitrophenyl6-H)'7.98(1H,d，Nitrophenyl4-H)，8.09(1H，m,Nitrophenyl2-H)实施例4:1,4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丁基酯(13)参照I,合成方法，由lb3和Ic2制得，收率69.7%。ESI-MS(m/z):637.3[M+H]+IR(cnT画)3344,3080，2963，2814,1701，1530，1506，1350，1262,1213，1020,805，741,703'H—NMR(CDC13):81.48(2H，m,—C00CH2CH2Qi2CH2N)，1.61(2H，m，-C00CH2CB2CH2CH2N)，2.02(2H，ra，-NCHaCHaCHijO),2.29(2H，t，-C00CH2CH2CH2Qi2N),2.36(6H，s，C2,e-CH:,)，2.50-2.60(10H，m，piperazidine-H，-NCg2CH2CH20)，3.64(3H，s，-C00CH:,)，3.85(3H,s,-OCH:,)，4.02-4.16(4H,m，-C00CH2,-CH20),5.08(1H，s，CrH),5.86(1H，brs广NH),6.90(4H，m，methoxyphenyl-H)，7.37(lH，t,Nitrophenyl5-H),7.6(1H，d，Nitrophenyl6-H),7,98(1H,d,Nitrophenyl4-H)，8.09(1H，m,Nitr叩henyl2-H)实施例5:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(I》化合物Ib21.37g(0.003mol)，Ic,0.693g(0.003mol)，氢氧化钠0.12g(0.003mol)，甲苯10ml，搅拌，60'C反应lh，减压浓縮，加入二氯甲垸10ml,搅拌，水洗，有机层无水硫酸钠十燥，过滤，滤液减压浓縮，残留物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯，8:l)分离得到黄色油状物，溶于无水乙醚5ml，室温下通入干燥HC1气体至溶液PH=2,过滤，干燥得到淡黄色粉木1.53g，收率75%，mpl73175X:。ESI-MS(m/z):609.3[M+H]+IR(cm—'):3424,2950，2837,1693，1527，1503,1349，1254,1213，1120,1095,1018,745,705'H-NMR(CDC1:,):Sl.81(2H，m，-C00CH2Q12CH2N),2.31(2H，t，—COOCH2CH2Qi2N)，2曙37(6H，s，C2.B-CH3)，2.44(4H，brs，-CH2NCH2),2.61(4H,brs,-CH2NCH》，2.84(2H，t，-NQi2CH20)，3.64(3H，s，-COOCH:,),3.85(3H,s,-0CH3),4.12(4H,m,-COOCH2，-CH20)，5.08(1H，s，C4-H)，5.73(1H,brs，-NH),6.90(4H，m,methoxypheny1-H)，7.37(1H,t，Nitr叩henyl5-H),7.62(1H，d，Nitr叩henyl6-H)，7.98(1H，d，Nitrophenyl4-H),8.09(1H，m,Nitr叩henyl2，H)实施例6:1,4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，、5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丁基酯盐酸盐(15)参照I,合成方法，由lb3和Ic,制得，收率73%,mpl6'3166r。ESI-MS(m/z):623.3[M+H]+IR(cm—'):3426，2949，1692，1502，1348,1254,1215，1:122，1020'，746'H-NMR(CDCL):51.45(2H，m，—C00CH2CH2CH2CH2N),1.61(2H,m,—COOOW^CH^HaN)，2.31(2H，t，-C00CH2CH2CH2Qi2N)，2.36(6H，s，C2.6-CH3)，2.45(4H,brs，，CH2NCH2),2.61(4H，brs,-CH2NCH2)，2.85(2H，t,-),3.64(3H,s,-COOCH，)，3.85(3H，s，-线)，4.05(2H，m,-C00CH2)，4.15(2H，t，-CH20),5.08(1H,s，C4-H)，5.74(1H，brs，-NH)，6.90(4H，m，methoxyphenyl-H),7.36(1H，t，Nitrophenyl5-H),7.61(1H，d,Nitrophenyl6;H),7.98(1H，d，Nitrophenyl4-H)，8.09(1H,m，Nitrophenyl2-H)实施例7:1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(二苯甲基氧乙基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐(16)化合物Ib,1.33g(0.003mol)，Ic30.738g(0.003mol),甲苯10ml，搅拌，加入6NNaOH溶液0.5ml，80'C反应2h，减压浓縮，加入二氯甲烷10ml，搅拌，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，残留物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯，8:l)分离得到黄色油状物，溶于无水乙醚5ml，室温下通入干燥HCl气体至溶液PH-2，过滤，干燥得到淡黄色粉末0.63g，收率31.9%，mpl70173'C。ESI-MS(m/z):655.3[M+H]+IR(cnf'):3402,3198，2949，2422，1694，1526,1490,1348，1213,1019，744,703'H-NMR(CDCL):82.30-2.70(18H,m,-COOCIIaCUAC2.CI13，2X-NCH2CH2N，-NC&CH20)，3.58(2H,t，-CH20)，3,63(3H，s,-COOCH;,),4.13(2H，m'-COOQ^C，.5.09(IH，s，"-H)'5.37(1H,s，-CHO),5.70(1H，brs,-NH),7.20-7.40(11H't，m-Nitrophbriyl5-H,Diphenylmethyl-H),7.65(1H,d,m-Nitr叩henyl6-H),7.98(1H,d,m-Nitr叩l^r^14-H)，8.09(1H,s,m-Nitr叩henyl2-H)实施例8:1,4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(二苯甲基氧乙基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(17)参照Ie合成方法，由I匕和Ic，制得，收率32.2%，rapl59162C。ESI-MS(m/z):669.3[M+H]+IR(cnf'):3408，3201，3064，2949，2837,2442,1692，1526,1491,1348,1214,1118，1019，745,704'H-隨R(CDCl.,):SI.79(2H，m'-COOCH2Qi2CH2),2.30-2.64(16H,ra，-C00CH2CH2C&,C2.6—CH3,2X-NCH2CH2N)，2.71(2H,t,—Nq^CHijO),3.59(2H,t，—CH20),■3.64(3H，s,—C00CH3)，4.07(2H，m,—COOQiCHjCHa)，5.08(1H，s，C4—H)，5.37(1H's，一CHO)，5.82(IH，br，-NH)，7.20-7.40(11H，m，m-Nitrophenyl5—H，Diphenylmethyl-H),;7.61(1H,d'm—Nitrophenyl6—H),7.99(lH，d'm-Nitr叩henyl4-H),8.09(1H，s,m-Nitroi)henyl2-H)实施例9:1,4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(4-硝基苄基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐(1)化合物Ib，2.22g(0.005mol)，Ic41.08g(0.005mol),氢氧化钠O.2g(0.005mol)，二氯甲烷10ml，搅拌，回流lh，反应液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，残留物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯，8:l)分离得到黄色油状物，溶于无水乙醚5ml，室温下通入干燥HCl气体至溶液PH-2，过滤，干燥得到淡黄色粉末l.70g，-收率52.396，mpl82185"。ESI-MS(m/z):580.3[M+H]+IR(cnf'):3373,2956,2874，2815，2773，1698，1528,1513，1340,1210,1094,1010,742,709lH-NMR(CDC1曙，)52.36-2.60(16H,m，-C00CH2Qi2N,C2.a-CH,，，piperazidine-H),3.57(2H，s，~CH「p-Nitrophenyl),3.65(3H,s,—C00CH3),4.12-4.19(2H,ra,-C00Qi2CH2N)，5.丄0(1H's，C厂H)，5.72(lH,brs,-NH),7.36(1H,t,m—Nitrophenyl5—H,Diphenylmethl-H),7.49(2H,d，p-Nitr叩henyl2-H,6-H)，7.64(1H,d'm-Nitr叩henyl6-H)，7.98(1H,d'm-Nitrophenyl4-H)，8.01(IH，s，m-Nitrophenyl2-H),8.17(2H，d,p-Nitrophenyl3-H,5-H)实施例10:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(4-硝基节基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(I》参照Ih合成方法，由lb2和Ic^制得，收率42.3%，mpl7017ir。ESI-MS(m/z):616.2[M+Na]+IR(cnf'):3424，2954，1690,1525,1487，1349,1215,807，742'H—NMR(CDC1》SI.78(2H,q,—COOCHsC&CHiN),2.31—2.60(l'彻,m,-C00CH2CH2Qi2N'C2.e_CH3，2X—NCH2CH2N),3.58(2H，s，—CH2—p—Nitrophenyl),3.65(3H，s;—C00CHJ,4.09(2H,m，—C00CH2CH2CH2N)，5.08(1H's,C「H)，5.85(1H，brs'-NH)，7.37(1H，t，m-Nitr叩henyl5-H)，7.49(2H，d，p-Nitrophenyl2-H'6-H)，7.62(1H，d，m-Nitrophenyl6-H)，7.98(1H，d，m-Nitrophenyl4-H),8.10(lH,s'm-Nitrophenyl2-H),8.16(2H，d,p-Nitr.Qphenyl3-H,5-H)头'施例ll:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(4-甲基苄基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(11U)参照I合成方法，由Ib!和Ic;制得，收率32.7%，地163165"C。ESI-MS(m/z):563.3[M+H]+IR(cm—'):3424,2954，1690，1525，1487，1349，1215,、807，742'H-NMR(CDCL):SI.56(3H，s，-CH3)，1.77(2H，q,—C00CH2C^CH2N),2.30—2.60(16H'm，—C00CH2CH2Q|2N，C2.e-CH3，2X-NCH2CH2N)，3.45(2H，s，_CH2-p-Methyli)lienyl)，3.65(3H，s，—C00CH曙，)，4.10(2H，m，-COOC&CHzCHaN),5.09(1H's，C「H)，5.68(lH;;brs，-NH),7.15(4H，m，p-Methylphenyl2-H,3-H,5-H,6-H),7.43(1H，s，m-Nitrophenyl5-H),7.62(1H'd，m-Nitr叩henyl6-H)，8.00(lH,d,m-Nitrophenyl4-H),8.09(1H's'ra-Nitr触enyl2_H)实施例12:1，4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5二吡啶二羧酸甲酯2-(N_4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)乙基酯(In)化合物Ia,1.97g(0.005mol)，Id,盐酸盐l.52g(0.(J05mo1),三乙胺O.2ral，在甲苯中回流2h,减压浓縮，加入二氯甲垸20ml，INNa0H溶液10ml，撿拌，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，残留物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯，6:l)分离得到黄色固体1.80g，收率61.09t，mpll5120"C。ESI-MS(m/z):589.2[M+H!T19IR(cm國')3441，3258，3221,3100，2953,1704,1681，1529,906,710'H-NMR(CDC1曙，)82,39(6H,d,C-CH:,),2.67(6H,m,-C00GH2Qi2N，-CH2NCH2),3.01(4H,s,-CH2NCH2),3.65(3H,s,-C00CH:,)，4.20(2H'tn,-COOCHj),5.12(1H,s,C「H),5.71(1H，brs,-NH)，6.93(1H，m,Dichlorophenyl5_H)，7.14(2H，tn，Dichlorophenyl4-H,6-11),7.38(1H't,m-Nitrophenyl5-H),7.66(1H,d，m-Nitrophenyl6-H),7.99(1H,d,m-Nitr叩henyl4-H),8.11(1H，m,m-Nitrophenyl2-H)实施例13:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(IJ化合物I04g(0.005mol),Id,盐酸盐1.52g(0.005mol)，三乙胺0.2ral，在甲苯20ml中回流2h，减压浓縮，加入二氯甲垸20ml，INNa0H溶液'10ml，搅拌，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮，残留物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯，6:l)分离得到黄色固体，溶于无水乙醚10ml，室温下通入干燥HCl气体fe溶液P^2,过滤，干燥得到淡黄色粉末L79g，收率53.1%，mpl78180"C。ESI-MS(m/z):603.2[M+H]+IR(cm—'.):3416,2950,1693，1526，1348,1213,956,699'H-NMR(CDC1:,):82.36(6H,d'C2,e-CH3)，2.45(2H,m,-COOCHBCH2Qi2N),2.65(4H,s,-QiJOW^)，3.09(4H,s，-CH風),3.65(3H,s,-C00CH3)，4.12(2H,m，—C00CH2)，5.10(1H，s,C4-H),5.85(1H，brs，-NH)，6.93(1H，m，2,3-Dichlorophenyl5-H)，.7.14(2H，m'2，3-Dichlorophenyl4-H&6-H)，7.38(lH,t，m-Nitrophenyl5-H)，7.63(1H，d，m-Nitrophenyl6-H)，7.99(lH，d,m-Nitrophenyl4-H)，8.11(1H，m,m-Nitrophenyl2-H)实施例14:1，4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)丁基酯盐酸盐(I,3)参照Iu合成方法，由I勤和Id,盐酸盐制得，收率66.0%,mpl70173TC。ESI-MS(m/z):617.3[M+Hr。IR(cnf'):3363，2954，2827，1702，1652，1527,1348，1215，949,781,709'H-NMR(CDCU:81.49(2H'm，-C00CH2CH2Q12CH2N)，1.65(2H,ra，-C00CH2Q12CH2CH2N),2.38(8H，m,C2,CH3，-C00CH2CH2CH2CliN)，2.58(4H，s,—CH2NCH2)，3.05(4H，brs,-CH2NCH》，3.65(3H,s,-COOCH,)，4.06(2H，m，—C00C&CH2CH2CH2N)，5.IO(IH,s，C，-H)，5.72(1H,brs,-NH),6.95(1H，m，Dichlorophenyl5—H)，7.14(2H,m,Dichlorophenyl4，6—H),7.37(1H't,m-Nitrophenyl5-H),7.64(1H,d，m-Nitrophenyl6-H)，7.99(1H，d,m—Nitfophenyl4-H),8.11(1H,m，m-Nitrophenyl2-H)实施例15:1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐(Ih)化合物Ia,1.97g(0.005mo1)，Id21.19g(0.005mol),氢氧化钠O.2g(0.005mol)，乙腈15ml，搅拌，60X:反应lh,减压浓縮，加入二氯甲垸15ml，水15ml，搅拌，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，残留物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯，8:1)分离得到黄色油状物，溶丁无水乙醚5ml，室温下通入干燥HCl气体至溶液Pb2，过滤，干燥得到淡黄色粉末L25g,收率37.6%,mpll2115""C。ESI-MS(m/z):595.3[M+H]+IR(cnT'):3409,3197,2951，1696,1503，1215，1123，748'H-NMR(CDC1:,):Sl■99(2H，m，—COOCH2CH2N)，2.37(6H,s,C2,6—CH3)，2.59(8H,m,2X-NCH2CH2N),2.83(2H,t,—NC&CH刀)，3.64(3H，s,—C00CH》，3.85(3H，'s,—0CH3),4.14(4H，m，—C00CH2,—CH20),5.10(1H,s，CrH)，5.86(1H，brs,-NH),6.91(4H,m，methoxyphenyl-H)，7.36(1H,t，Nitrophenyl5-H)，7.64(IH，d，Nitrophenyl6-H)，7.97(IH，d，Nitrophenyl4-H)，8.09(1H,m，Nitrophenyl2-H)实施例16:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯2-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)乙基酯(Il5)化合物Ia2.29g(0.005mol)，Id21.19g(0.005mol)，氢氧化钠O.2g(0.005mol),甲苯10ml，搅拌，回流2h，减压浓縮，加入二氯甲烷15ml，水l5ml，搅拌，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯，8:l)分离得到黄色油状物1.17g，收率37.6%。ESI-MS(m/z):609.3[M+HFIR(cnf'):3344，3068，2939,1697，1528，1504,1455，1348,1252,1212，1022，960,742，706'H-NMR(CDC1:,):81.23(3H，t,-C00CH2Qi,)，2.35(6H，s,C^"CH:0，2.50-2.65(10H,m,-C00CH2Q12N,piperazidine-H)，2.85(2H,t,-NCH，)，3.84(3H,s,;-0CH，)，4.08(2H,q,—C00C压CH,),4.02-4.16(4H,ra,-C00CH2,-C,5.07(1H,s,C广H)，5.81(1H,brs，-NH)，6.90(4H,m，methoxyphenyl-H)，7.36(1H，t，Nitrophenyl5-H)，7.64(1H,d，Nitrophenyl6-H)，7.98(1H，d,Nitr叩henyl4-H)，8.10(1H,m，Nitrophenyl2-H)实施例17:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯3-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丙基酯(11B)参照I,s合成方法，由Ias和I山制得，收率32.1%。ESI-MS(m/z):623.3[M+H]+IR(cnf'):3343，3082，2945,2818,1697,1528，1504,1348，1307，1253,1211'1121,1096，1021，8(H，742，705，679隨R(CDC1:,):Sl.22(3H，t，-C00CH2Cli,)，1.77(2H，m,—C00CH2Q12CH2N)，2.27(2H,m，—C00CH2CH2CJP)，2.36(6H,s，C2.B-CH:,)，2.44(4H,brs,-CH2NCH》，2.61(4H，br，-CH2NCH》，2.86(2H,t，-NQ12CH20)，3.84(3H，s，-OCH:,),4.06—4.16(6H，hi,-C00Q12CH3，-C00CH2,-CH20)，5.08(1H,s，C4-H)，5.92(1H,brs，-NH),6.90(4H,m，methoxyphenyl—H),7.36(1H，t,Nitrophenyl5-H)，7.62(lH,d,Nitrophenyl6-H),8.00(1H,d，Nitrophenyl4_H)，8.11(1H，m,Nitrophenyl2-H)实施例18:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)乙基酯(I17)参照I'5合成方法，由l&和Id3制得，收率38.29LESI-MS(m/z):623.4[M+H]+IR(cnf'):2963，2927,1689,1528，1504,1348，126L1209，1020，801,706'H-NMR(CDC1:,):Sl.23(3H,t,_C00CH2Qi3),2.04(2H，m，—NCH2Qi2CH20)，2.28(2H，t,-COOC&Q^)，2.35(6H，s，CH:,)，2.50-2.65(10H,m，-NC&CHApiperazidine-H)，3.85(3H，s，—0CH:,)，4.05-4.18(4H，m，-C00q[2CH3，-C00CH2，_CH20)，5.10(1H,s，CrH),5.73(1H，brs,-NH)，6.89(4H，m，methoxyphenyl-H)，7.39(1H，t,Nitrophenyl5_H),'7.67(IH,d，Nitrophenyl6-H)，8.OO(IH，d，Nitrophenyl4-H)，8.11(IH，m，Nitrophenyl2—H)实施例19:1，4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丙基酯(I18)参照I,5合成方法，由la5和Id3制得，收率32.7%。ESI-MS(m/z):637.4[M+H]+IR(cm—'):3342，3069,2963，2814,1698，1528,1504，1348,1261，1094,1020，800,742,703'H-NMR(CDC1》Sl.19(3H,t，-C00CH2Qi3)，1.75(2H，m，-COdCH2Cli2CH2N),1.99(2H，m，—NCH2CH2CH20)，2.27(2H，t,-C00CH2CH2(12N),2.32(6H，s，C2.6-CH3),i40-2.50(IOH，m，-NC&CH^HApiperazidine-H)，3.82(3H,s,-OCH:,)，4.05(6H，m，-COOC^CH:,,-COOCH,,—CH20)，5.03(1H，s，CrH),5.74(lH，brs,-NH)，6.89(4H，ra，methoxyphenyl-H)，7.34(IH,t，Nitrophenyl5—H)，7.59(lH，d，Nitrophenyl6-H),7.95(1H，d，Nitrophenyl4-H)，8.08(IH,m，Nitrophenyl2-H)实施例20:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐(II》化合物Ib,1.34g(0.003mol),Ha0.54g(0.003mol)'，三乙胺O.5ml，乙腈10ml，搅拌，60'C反应lh，减压浓縮，加入二氯甲烷10ml，搅拌，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯，6:l)分离得到黄色油状物，溶于无水乙醚5ml，室温下通入干燥HCl气体至溶液PH-2，过滤，干燥得到淡黄色粉末l.20g，收率56.3%,mpl75177"C。ESI-MS(m/z):625.3[M+H]+IR(cm—'):3349，3074,2950，2837,2440,1692，1527，1503，1349,1254，1214，1121，1099，1021，747,706'H—NMR(CDC1:,):S2.36(6H,s'C2.rCH3)，2.45-2.65(13H,m，2X-NCH2CH2N，-COOCH^l^N,—NC&Qi(OH))，3.65(3H,s，-C00CH:,)，3.85(3H，s，-0CH曙，)，4.03(2H，'d，-CH20),4.15(3H,m，-C00Qi2CH2N，-0旦)，5.10(IH，s，CrH)，5.75(1H,brs，-NH，)，6.88-6.96(4H，m，methoxypheny-H)，7.37(1H,t，m-Nitr叩henyl5-H),7.64(1H,d，ra-Nitrophenyl6-H)，8.OO(IH,d,m-Nitrophenyl4-H)，8.09(1H，s,m-Nitrophenyl2-H)实施例21:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5丁吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(II》参照II,合成方法，由lb2和IIa制得，收率52.1%，mpl68171"。ESI-MS(ra/z):639.2[M+H]+IR(cra—'):3389，3078,2950，2839,2642，2439，1689，1527,1503，1349,1253，1216，1122,1097，1019,957,747，70H-醒R(CDC1:,):S2.29(2H，t,-CO线C,N),2.36(6H，s,C2.<rCH3)，2.58(12H，m,2X-NC跳N,-C00CH2CH2CH2N,-NC&CH(0H))，3.65(3H，s,—C00CH3),3.85(3H，s,-0CH3),4.03(2H,d,-CH20)，4.10(3H，m'-C00CH2,-CH0H)，5.08(1H，s，C4-H)，5.71(1H，brs，-NH)，6.92(4H，ra,methoxyphenyl-H)，7.37(1H，t,Nitrophenyl5-H)，7.64(1H，d，Nitrophenyl6-H)，7.99(1H，d,Nitr叩henyl4-H),8,10(1H，s,Nitrophenyl2-H)实施例22:1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基)哌嗪基)丁基酯盐酸盐(II3)参照II,合成方法，由Iba和IIa制得，收率48.7%,卿142145匸。ESI-MS(m/z):653.4[M+H]+IR(cm匿')3341，3073，2949,2836,2580，1692,1527，1503,1348,1253，1215,231122,1097，1020,746，705'H-NMR(CDC1:,):SI.37(2H,m，-COOCH^HaCiiiCHaN),1.55(2H，m,—C00CH2Qi2CH2CH2N),2.10-2.60(19H，m,-C00CH2CH2CH2Qi2N，C^-CH3，2X-NCH2CH2N，-NC^CU(OII)),3.57(3H，s，-C00CH》，3.77(3H,s，-OCH:,)，3.95—4.05(2H，d,—CH20)，4.05(3H,m,-C00CH2,—CH01i)，5.02(1H,s，C4—H)，5.89(IH，brs'-NH)，6.80_6.90(4H,m，methoxypheny-H)，7.29(1H,t,m-Nitrophenyl5-H)，7.56(1H,d,m-Nitrophenyl6-H)，7.93(1H,d，m-Nitrophenyl4-H)，8.02(1H,s，m—Nitrophenyl2-H)。权利要求1、通式(I)的化合物或其药用盐其中，R1代表取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基或羟基。R2代表C1-C8烷基，该烷基任选地带有羟基或C1-C6烷氧基取代基。R3和R4相同或不同，各自独立地代表氢、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烯基或C1-C4炔基。R5和R6相同或不同，代表C1-C4烷基，该烷基任选地带有羟基或C1-C4烷氧基取代基。X代表O、S或单键。m＝0-6，n＝1-6，且m和n可相同或不同。2、通式(II)的化合物或其药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R,、R2、R，、&、R,、Rfi、X、n与权利要求l定义相同。3、权利要求1或2的化合物或其药用盐，其特征在于R,代表2-甲氧基苯基、2,3-二氯苯基、对硝基苯基、对甲基苯基或二苯甲基；R2代表甲基、乙基R，代表氢或3-硝基，R,代表氢或3-硝基；Rr,和Ro同时代表甲基；X代表0或单键；iifO、1、2或3;n=2、3或4。4、权利要求1或2的化合物或其药用盐，所述药用盐包拮逋式(I)化合物、通式(II)化合物与下列酸形成的加成盐硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、甲酸、乙酸、马来酸、柠橡酸、酒石酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酮酸或富马酸。5、权利要求1或2的化合物或其药用盐，其药用盐是通式(I)、通式(II)化合物的单盐酸盐或双盐酸盐。6、权利要求1或2的化合物或其药用盐，选自1，4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)乙基酯；`1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丙基酯`1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丁基酯；`1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐；`1，4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡l^三^酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丁基酯盐酸盐；`1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(二苯甲基氧乙基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐`1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(二苯甲基氧乙基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐；`1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(4-硝基苄基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐；`1，4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(4-硝基苄基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐；`1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(4-甲基苄基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐；`1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)乙基酯；`1,4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐；`1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)丁基酯盐酸盐；`1，4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐；`1，4-一.氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯2-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)呢嗪基)乙基酯`1，4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯3-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丙基酯,1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基芣氧基)丙基)哌嗪基)乙基酯；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丙基酯1,4-二氢2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐；1,4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐；1,4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基)哌嗪基)丁基酯盐酸盐。7、权利要求1的化合物或其药用盐的制备方法，其特征在于包括通式Ib与通式Ic发生取代反应或通式Ia与通式Id发生取代反应的步骤。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R,、R2、R,、仏、Rs、R、X、ra、n与权利要求l定义相同，Y代表卤素原子。8、权利要求7的制备方法，其特征在于其中通式Ib在NaOH催化下与通式Ic发生取代反应；或者通式Ib在三乙胺催化下与通式Ic发生取代反应或者通式Ib直接与通式Ic发生取代反应；通式Ia在NaOH催化下与通式Id发生取代反应；或者通式Ia在三乙胺催化下与通式Id发生取代反应；或者通式Ia直接与通式Id发生取代反应。9、权利要求2的化合物或其药用盐的制备方法，其特征在于包括通式Ib在三乙胺催化下与通式IIa发生加成反应的步骤。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R^R2、R，、RB、X、n与权利要求l定义相同。10、权利要求1或2的化合物或其药用盐在制备治疗心血管疾病的药物中的应用,全文摘要本发明涉及二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途，具体涉及通式(I)、(II)的化合物及其药用盐的制备方法和它们在治疗心血管疾病方面的应用，其中，R₁代表取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基，取代基可以是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基、羟基；R₂代表C₁-C₈烷基；R₃和R₄相同或不同，各自独立地代表氢、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基或C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄链烯基、C₁-C₄炔基；R₅和R₆相同或不同，代表C₁-C₄烷基；X代表O、S或单键；m＝0-6，n＝1-6，且m和n可相同或不同。文档编号C07D211/90GK101525314SQ200910000089公开日2009年9月9日申请日期2009年1月7日优先权日2008年1月21日发明者丽王,陈国华申请人:福建广生堂药业有限公司