专利名称：盐酸头孢甲肟的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种头孢菌素的制备方法。
背景技术：
盐酸头孢甲肟(Cef鹏noxi鹏Hydrochloride)，化学名为(6R,7R)-7-l(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨萄-3-〖(1-甲基-111-四唑-5-基)-硫1甲萄-8_氧代_5-硫杂-1-氮杂双环4.2.01辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(2:1)。其化学结构式如下
、
HCI
盐酸头孢甲肟是由日本武田药品工业株式会社开发、生产的半合成广谱抗
生素，1996年进入中国市场。
对革兰氏阴性和阳性的需氧菌和厌氧菌均有抗菌作用。革兰氏阴性菌中，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用比头孢替安稍强，且明显强于第一代的头孢唑啉，对流感噬血杆菌、变形杆菌、粘质沙雷菌、柠檬酸杆菌属、肠杆菌属的抗菌作用也比较强，对拟杆菌属也有很强的抗菌作用。在革兰氏阳性菌中，对化脓性链球菌、肺炎球菌的抗菌作用也较强。对消化球菌属、消化链球菌属也有强大的抗菌作用。对内酰胺酶稳定。静注lg，血药峰值99.4ug/ml，肌注0. 5g,血药峰值为10. 8ug/迈l，血清TV2为1小时左右。在体内几乎不代谢，主要经肾排泄。血清蛋白结合率85%。本品向胆汁转运良好，在痰液、扁桃体、脑脊髓液、胸水、腹腔渗出液、肾、膀胱壁、子宫、输卵管、卵巢、骨盆腔渗出液、脐带血、羊水等体液及组织分布浓度较高。但向乳汁中转运很少。适用于敏感菌引起的败血症、脑膜炎、呼吸道感染、脓胸、肝及胆感染、腹膜炎、尿道感染、生殖系统感染以及烧伤和手术伤口感染等。本品自1983年上市以来, 临床应用不断扩大，销量逐年上升，并载入日、美等国最新版本药典。
盐酸头孢甲躬的合成路线文献报道有很多，如欧洲专利DE27132,美国 专利US 3262932，日本专利80-38349和84-53492以及陈芬儿主编的1999 年版《有机药物合成法》(第一巻)等。我们结合国内头孢菌素生产最新进展, 设计了一条生产路线，具有路线短，反应条件温和，操作简便，成本低，原料 易购等特点。
本发明的目的是提供一种盐酸头孢甲肟的制备方法，该方法具有合成路线 短，反应条件温和，操作简便，成本低，原料易购等特点。 本发明是通过如下技术方案实现的
以7-氨基-3-l-甲基-111-四唑-5-硫甲基卜头孢-3-烯-4-羧酸(7-ACT) (ffl) 和活性酯(AE) (VI)作为起始原料，进行縮合反应生成7-[ a - (2-氨基噻唑-4-基)-2-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3- (l-甲基-lH-5-四唑基-硫甲基)-3-头孢烯 -4-羧酸钠盐(即头孢甲肟钠盐)，最后与10%盐酸作用生成盐酸头孢甲肟。
1、 7-[a- (2-氨基噻唑-4-基)-2-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3- (1-甲基 -lH-5-四唑基-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(头孢甲肟钠)的制备
发明内容
AE活性酯(VI)
7—ACT (m)
o
N
头孢甲肟钠(化合物n)
2-巯基苯并噻唑(化合物m)
52、盐酸头孢甲肟的制备
6、
S 々 ,
o
-NH
O
S、A
头孢甲肟钠(化合物n)
HC1
盐酸头孢甲肟(化合物I)
本发明的技术方案如上所示，第一步7-氨基-3-[l-甲基-111-四唑-5-硫甲 基-头孢-3-烯-4-羧酸(7-ACT)和活性酯(AE)，在二氯甲烷及三乙胺混合溶液 中进行縮合反应，反应温度控制在0C-301C,搅拌反应M小时。用水萃取2 3 次，合并水相，加入适量活性炭，搅拌脱色30分钟，温度在15，201C搅拌，抽 滤，用1000ml水洗涤碳饼，合并水相。生成7-[a - (2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3- (I-甲基-lH-5-四唑基-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸钠
盐(即头孢甲肟钠盐)(化合物n)。
第二步化合物(ID溶液用10%盐酸调PH至2~3,析出白色固体，搅 拌养晶3小时，过滤。得到产品盐酸头孢甲肟(化合物I)。
具体实施例方式
第一步:取7-氨基-3-U-甲基-111-四唑-5-硫甲基1-头孢-3-烯-4-羧酸(7-入€:10
62.00千克，加入三乙胺300毫升、二氯甲烷20升；加入活性酯2,46千克，保温 8*C,搅拌反应3小时。用10升水萃取三次，合并水相，加入1000克活性炭， 搅拌脱色30分钟，温度在15-2(TC搅拌，抽滤，用1000ml水洗涤碳饼，合并水
相。得头孢甲肟钠溶液(化合物n)。
第二步将头孢甲肟钠溶液(化合物n)转移至另一容器内，控温or-5r,
用10。/。盐酸调至PH3，析出白色固体，搅拌养晶3小时，过滤。40度减压干燥 10小时，至水分低于1.5%，得到产品盐酸头孢甲肟(化合物I ) 1.89千克， 收率945%。 实施例2
第一步:取7-氨基-3-l-甲基-111-四唑-5-硫甲基1-头孢-3-烯-4-羧酸(7-人<:11) 2.00千克，加入三乙胺300毫升、二氯甲烷20升加入活性酯2.46千克，保温 5X:，搅拌反应4小时。用10升水萃取二次，合并水相，加入500克活性炭， 搅拌脱色30分钟，温度在15-20C搅拌，抽滤，用1000ml水洗涤碳饼，合并水
相。得头孢甲肟钠溶液(化合物n)。
第二步将头孢甲肟钠溶液(化合物n)转移至另一容器内，控温(TC-51C, 用10%盐酸调至PH2.5,析出白色固体，搅拌养晶3小时，过滤。40度减压干 燥10小时，至水分低于1.5%,得到产品盐酸头孢甲肟(化合物I ) 1.96千克， 收率98.0%。 实施例3
第一步:取7-氨基-3-1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸(7-ACT 〉 2.00千克，加入三乙胺300毫升、二氯甲垸20升；加入活性酯2.46千克，保温 51C,搅拌反应4小时。用10升水萃取三次，合并水相，加入1000克活性炭， 搅拌脱色30分钟，温度在15-20r搅拌，抽滤，用1000ml水洗涤碳饼，合并水
相。得头孢甲肟钠溶液(化合物n)。
第二步将头孢甲肟钠溶液(化合物n)转移至另一容器内，控温0"-5",
用10%盐酸调至PH2，析出白色固体，搅拌养晶3小时，过滤。40度减压干燥 10小时，至水分低于1.5%,得到产品盐酸头孢甲肟(化合物I ) 1.81千克， 收率卯.5%。
权利要求
1、一种制备(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(2∶1)(盐酸头孢甲肟)的方法。其特征为以7-氨基-3-[1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸(7-ACT)(III)和AE活性酯(VI)为原料于0℃～30℃下，在适当的溶剂中进行缩合，形成头孢甲肟钠盐(化合物II)；(化合物II)化合物(II)溶液用适当的酸调PH值至2～3，析出白色固体，搅拌养晶3小时，过滤。得到产品盐酸头孢甲肟(化合物I)。(化合物I)
2、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的适当的溶剂是指二氯甲烷和 三乙胺混合溶液。
3、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于适当的酸溶液是指10%盐酸溶液。
全文摘要
本发明公开了一种合成盐酸头孢甲肟的新方法。该方法以市场上易购原料7-ACT为起始原料，与活性酯(AE)进行缩合反应生成7-[α-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-(1-甲基-1H-5-四唑基-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(即头孢甲肟钠盐)，最后与10％盐酸作用生成盐酸头孢甲肟。本方法操作简单，收率高，节约成本且质量稳定。
文档编号C07D501/00GK101555251SQ200910007469
公开日2009年10月14日 申请日期2009年2月12日 优先权日2009年2月12日
发明者超 王, 芦红代, 魏曾光 申请人:海南天煌制药有限公司