新噁嗪类化合物及其抗血小板聚集的用途的制作方法

专利名称：：新噁嗪类化合物及其抗血小板聚集的用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，涉及噁嗪类化合物及其抗血小板聚集的用途。
背景技术：
：临床研究表明，临床上常见的心脑血管疾病如高血压、糖尿病、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞及脑出血等疾病，均与血小板功能变化和血液流变学异常有关(天津医药，1992,20(11):684)。因此，防止血小板聚集具有重要意义、血小板是由骨髓中成熟的巨核细胞裂解产生的，初生成的血小板体积较大，具有合成蛋白质的能力，黏着力强，易于聚集和发生释放反应，具有止血功能。目前认为血小板的生理活动主要有粘附，聚集和释放反应三个方面。在正常的生理条件下，血小板并不会粘附在血管内皮上，但当血管受损，血流改变或受到外界化学物质刺激时，血小板则发生三种相关联的反应，即粘附，释放和聚集，而抗血小板聚集药物又分为(l)抑制血小板花生四稀酸代谢的药物；(2)增加血小板内Camp含量的药物；(3)TXA2受体阻断剂和合成酶抑制剂；(4)一氧化氮供体；(5)阻碍ADP介导血小板活化的药物；(6)凝血酶抑制剂；(7)具有抑制血小板聚集作用的其他药物。由于影响血小板聚集的因素很多，有些药物尚存在疗效不确切，稳定性不足，具有毒副作用等缺点，但随着人们对血小板聚集的生理过程和抗血小板聚集药物的作用机制的进一步研究，寻找疗效强，对多种诱导剂均有抑制作用的广谱血小板聚集抑制剂仍是当今研究方向。黄酮类化合物广泛存在于自然植物中，可分为黄酮、黄酮醇、异黄酮、黄烷、黄烷酮等及其甙类，具有抗肿瘤，抗炎和心脑血管疾病等多种生理活性。(HarborneJBFlavonoids(ChineseEdition),Beijing:SciencePress,1983:322;HogaleMB，PawarBN，NikaiBP.JIndianChemSoc,1987，64:486)。也有文献(+国中药杂志，2003,28(5)，420-422)报道，瓜蒌薤白白酒汤中的天然黄酮类化合物具有抗血小板聚集活性。4_色酮和4_色满酮类化合物是具有抗炎作用、抗血小板聚集作用、抗癌作用、免疫抑制作用(黄枕亚.血小板凝集抑制及研究进展[M].〃彭司勋.药物化学进展.Voll.北京化学工业出版社.2001,39-69)。4-色满酮Mannich碱类化合物对ADP诱导的血小板聚集均有显著的抑制活性，其抗血小板聚集活性比阿司匹林强50-60倍(胡春.4-色满酮类衍生物的合成及其生物活性研究[D].博士学位论文，沈阳沈阳药科大学，1998)。抗炎活性和抗血小板聚集活性有关联，4-色满酮类化合物的抗血小板聚集活性很可能是通过抑制花生四烯酸(AA)的代谢途径而发挥作用(孙光，李慧媛，阁鹏，孙洋，胡春.4-色满酮类化合物的合成及其抗炎活性研究.见贺福初，杜生明，孙建中主编.后基因组时代的新药发现.北京军事医学科学出版社.2004:216-217)。但是天然黄酮类化合物含量低，4-色满酮Mannich碱类化合物稳定性差，我们对黄酮类化合物和4-色满酮类化合物进行结构修饰，设计并合成了一系列噁嗪类化合物，以克服天然黄酮类化合物和4-色满酮类化合物的上述缺点。本发明的一个目的是提供新的抗血小板聚集药物。本发明的另一个目的是提供一种药用组合物，该组合物包含有效量的所述新的抗血小板聚集化合物或其药学上可接受的盐及其药学上可接受的载体。本发明的另外一个目的是提供一种在受治疗者体内产生抗血小板聚集效应的方法，该方法是给予受治疗者足以产生所述效应量的，所述新的抗血小板聚集化合物或其非毒性的药学上可接受的盐。本发明涉及以下通式的化合物其中R可以独立的选自H，一至四个碳原子的烷基基团，苄基，或者取代或未取代的芳香基团。其中R可以独立的选自H，一至四个碳原子的烷基基团，苄基，或者取代或未取代的芳香基团。其中R可以独立的选自H，一至四个碳原子的烷基基团，苄基，或者取代或未取代的芳香基团。其中R可以独立的选自H，一至四个碳原子的烷基基团，苄基，或者取代或未取代的芳香基团。
发明内容5其中R可以独立的选自H，一至四个碳原子的烷基基团，苄基，或者取代或未取代的芳香基团。其中R可以独立的选自H,—至四个碳原子的烷基基团，苄基，或者取代或未取代的芳香基团。本发明的这类化合物的合成方法简单，适应工业化生产,相对于天然的类似物更加稳定，生物活性测试显示此类化合物具有镇痛，抗炎，抗凝血活性，是一种抗血小板聚集药物。具体实施例方式通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不影响本发明的内容。所诉的化合物经过红外光谱(IR)，核磁共振谱。HNMR)，质谱(MS)确认其结构。实施例1:3-节基-2,3，4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪将5mmol7-羟基色满溶于2mL95%乙醇中，加入1.2mL37%甲醛水溶液，搅拌几分钟，在冰洛冷却下滴加已溶于2-3mL95。/。乙醇中的5mmo1节胺，室温搅拌过夜，浓缩后经硅胶柱层析分离(石油醚乙酸乙酯=30:1)得3國节基-2，3,4，6,7,8画六氢色烯并[6,7画e][l，3]噁嗪白色固体，收率31%。MSm/z(M)281.35。iHNMR(CDCl3):52.04(2H，m)，2.55(2H，m)，3.62(4H，s)，3.94(2H，m),5.01(2H,s)，6.11(lH，s),6.70(lH,s),7.10(5H，m)。实施例2:3-苯基-2，3,4,6，7,8-六氢色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪按照实施例1方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、苯胺反应，柱层析分离得到白色固体3-苯基-2，3,4，6，7，8-六氢色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪，收率42%。MSm/z(M)267.32。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H，m)，2.55(2H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.11(1H,s),6.60(3H,m),6.70(1H,s)，7.08(2H，m)。实施例3:3-(2-甲基苯基)-2，3，4，6，7，8-六氢色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪按照实施例l方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、2-甲基苯胺反应，柱层析分离得到白色固体3-(2-甲基苯基)-2,3,4,6,7，8-六氢色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪，收率37%。MSm/z(M)281.35。〗HNMR(CDCl3):S2.04(2H，m),2.35(3H,s),2.55(2H,m)，3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.11(lH，s),6.47(2H，m)，6.70(1H，s),6.88(2H，m)。6实施例4:3-(4-甲基苯基)-2，3，4,6，7，8-六氢色烯并[6,7-e][l，3]噁嗪按照实施例1方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲基苯胺反应，柱层析分离得到白色固体3-(4-甲基苯基)-2，3，4，6，7，8-六氢色烯并[6,7-e][l，3]噁嗪，收率42%。MSm/z(M)281.35。'HNMR(CDC13):S2.04(2H,m),2.35(3H,s),2.55(2H,m)，3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s)，6.11(1H,s),6.47(2H，m),6.70(lH，s)，6.88(2H,m)。实施例5:3-(2，6-二甲基苯基)-2，3,4，6，7，8-六氢色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪按照实施例l方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反应，柱层析分离得到白色固体3-(2,6-二甲基苯基)2,3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪，收率39%。MSm/z(M)295.38。'HNMR(CDC13):S2.04(2H，m),2.35(6H,s),2.55(2H，m),3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H,s),6.11(lH，s)，6.36(lH,m)，6.69(3H，m)。实施例6:3-(2-氯苯基)-2,3,4,6，7,8-六氢色烯并[6，7-e][l,3]噁嗪按照实施例1方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、2-氯苯胺反应，柱层析分离得到白色固体3-(2-氯苯基)-2，3,4,6,7,8-六氢色烯并[6，7-e][l,3]噁嗪，收率45%。MSm/z(M)301.77。i丽MR(CDCl3):S2.04(2H，m)，2.55(2H,m)，3.94(2H，m),4.61(2H,s),6.00(2H，s)，6.11(lH,s)，6.53(2H,m)，6.70(lH，s),6.96(lH,m),7.09(1H，m)。实施例7:3-(4-氯苯基)-2，3，4，6,7，8-六氢色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪按照实施例1方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、4-氯苯胺反应，柱层析分离得到白色固体3-(4-氯苯基)-2,3,4,6,7，8-六氢色烯并[6，7-e][l,3]噁嗪，收率27%。MSm/z(M)301.77。！HNMR(CDCl3):S2.04(2H，m),2.55(2H，m),3.94(2H,m)，4.61(2H,s),6.00(2H，s)，6.n(lH,s)，6.53(2H，m),6.70(lH,s),7.09(2H，m)。实施例8:3-(4-甲氧基苯基)-2,3，4,6,7，8-六氢色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪按照实施例l方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反应，柱层析分离得到白色固体3-(4-氯苯基)-2，3，4，6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][l，3]噁嗪，收率35%。MSm/z(M)297.35。i丽MR(CDCl3):S2,04(2H,m)，2.55(2H,m),3.73(3H,s)，3.94(2H,m),4.61(2H,s)，6.00(2H,s)，6.11(lH，s),6.48(2H,m)，6.59(2H,m)，6.70(1H,s)。实施例9:9-苄基-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪将1.2mL37%甲醛水溶液与已溶于2-3mL95%乙醇的5mmol苄胺混合，加热回流搅拌几分钟后，加入溶于10mL95。/。乙醇的5mmol7-羟基色满，加热回流并搅拌过夜。经硅胶柱层析分离(石油醚乙酸乙酯=30:1)得9-节基-2,3，4，8,9，10-六氢色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪白色固体,收率44%。MSm/z(M)281.35。！HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m),3.62(4H,s),3.94(2H,m),5.01(2H,s)，6.16(1H,m),6.71(1H，m),7.09(5H,m)。实施例10:9-苯基-2，3，4,8，9,10-六氢色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪按照实施例9的方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、苯胺反应，柱层析分离得到9-苯基-2,3，4，8，9，10-六氢色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪白色固体。收率758%。MSm/z(M)267.32。'HNMR(CDCl3):S2.04(2H，m)，2.55(2H,m),3.94(2H,m)4.61(2H,s),6.00(2H，s),6.16(1H,m),6.60(3H，m)，6.71(1H,m)，7.08(2H，m)。实施例11:9-(2-甲基苯基)-2,3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪按照实施例9的方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、2-甲基苯胺反应，柱层析分离得到9-(2-甲基苯基)陽2,3,4,8,9，10-六氢色烯并[8,7-e][1，3]噁嗪白色固体。收率43%。MSm/z(M)281.35。HNMR(CDCl3):82.04(2H，m)，2.35(3H,s)，2.55(2H,m)，3.94(2H，m)，4.61(2H,s)，6,00(2H，s),6.16(lH,m)，6.47(2H，m)，6.71(m，m)，6.89(2H，m)。实施例12:9-(4-甲基苯基)-2，3，4,8,9,10-六氢色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪按照实施例9的方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲基苯胺反应，柱层析分离得到9-(4-甲基苯基)-2,3，4，8，9，10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪白色固体。收率45%。MSm/z(M)281.35。'丽MR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.35(3H，s),2.55(2H,m)，3.94(2H,m)，4.61(2H，s)，6.00(2H,s)，6.16(lH,m),6.47(2H，m)，6.71(lH，m),6.88(2H，m)。实施例13:9-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,8，9,10-六氢色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪按照实施例9的方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、2，6-二甲基苯胺反应，柱层析分离得到9-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4，8，9，10-六氢色烯并[8,7-e][1，3]噁嗪白色固体。收率38%。MSm/z(M)295.38。1HNMR(CDC13):S2.04(2H,m),2.35(6H,s),2.55(2H，m)，3.94(2H，m),4.61(2H,s),6.00(2H,s)，6.16(lH,m),6.36(lH，m)，6.71(3H，m)。实施例14:9-(2-氯苯基)-2，3，4,8,9,10-六氢色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪按照实施例9的方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、2-氯苯胺反应，柱层析分离得到9-(2-氯苯基)-2,3，4,8，9,10-六氢色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪白色固体。收率33%。MSm/z(M)301.77。i腿MR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H,m)，3.94(2H,m),4.61(2H，s),6.00(2H，s),6.16(lH，m),6.54(2H，m)，6.71(lH,m)，6.96(lH,m)，7.09(lH,m)。实施例15:9-(4-氯苯基)-2,3,4,8,9，10-六氢色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪按照实施例9的方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、4-氯苯胺反应，柱层析分离得到9-(4-氯苯基)-2,3,4，8,9，10-六氢色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪白色固体。收率44%。MSm/z(M)301.77。i丽MR(CDCl3):32.04(2H,m)，2.55(2H,m),3.94(2H,m)，4.61(2H,s)，6.00(2H，s),6.16(lH,m)，6.54(2H,m),6.71(lH，m)，7.09(2H，m)。实施例16:9-(4-甲氧基苯基)-2,3，4,8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪按照实施例9的方法，由7-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反应，柱层析分离得到9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9,10-六氢色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪白色固体。收率37%。MSm/z(M)297.35。i丽MR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H，m),3.73(3H,m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s),6.00(2H,s),6.16(lH，m)，6.48(2H，m),6.59(2H，m)，6.71(1H，m)。实施例17:3-苄基-2，3，4,7，8,9-六氢色烯并[7，6-e][l，3]噁嗪将1.2mL37。/。甲醛水溶液与已溶于2-3mL95。/。乙醇的5mmol苄胺混8合，加热回流搅拌几分钟后，加入溶于10mL95。/。乙醇的5mmol6-羟基色满，加热回流并搅拌过夜。经硅胶柱层析分离(石油醚乙酸乙酯=30:1)得3-苄基-2,3,4，7，8,9-六氢色烯并[7，6-e][l，3]噁嗪白色固体，收率51%。MSm/z(M)281.35。'HNMR(CDCl3):S2.04(2H，m)，2.55(2H，m)，3.94(2H,m)，4.61(4H,s),6.00(2H,s)，6.20(lH，s),6.41(lH，s)，6.59(3H,m),7.08(2H,m)。实施例18:3-苯基-2，3,4，7，8，9-六氢色烯并[7,6-e〗[l,3]噁嗪按照实施例17的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、苯胺反应，柱层析分离得到3-苯基-2,3，4，7，8，9-六氢色烯并[7，6-e][l,3]噁嗪白色固体。收率60%。MSm/z(M)267.32。'顯MR(CDCb):52.04(2H,m)，2.55(2H,m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s),6.00(2H，s),6.20(lH，s)，6.41(lH,s),6.59(3H,m)，7.08(2H,m)。实施例19:3-(2-甲基苯基)-2，3，4,7，8，9-六氢色烯并[7，6-e][l，3]噁嗪按照实施例n的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、2-甲基苯胺反应，柱层析分离得到3-(2-甲基苯基)-2，3,4，7,8，9-六氢色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪白色固体。收率32%。MSm/z(M)281.35。)HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.35(3H,s),2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H，s)，6.00(2H,s)，6.20(lH，s),6.41(lH，s)，6.47(2H,m)，6.88(2H，m)。实施例20:3-(4-甲基苯基)-2，3,4，7，8，9-六氢色烯并[7,6-e][l，3]噁嗪按照实施例n的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲基苯胺反应，柱层析分离得到3-(4-曱基苯基)-2,3，4,7,8，9-六氢色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪白色固体。收率59%。MSm/z(M)281.35。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.35(3H，s)，2.55(2H,m),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.20(1H，s),6.41(1H，s),6.47(2H,m),6.88(2H,m)。实施例21:3-(2,6-二甲基苯基)-2，3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][l，3]噁嗪按照实施例17的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反应，柱层析分离得到3-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4,7，8,9-六氢色烯并[7，6-e][1,3]噁嗪白色固体。收率53%。MSm/z(M)295.38。iHNMR(CDCl3):32.04(2H，m),2.35(6H,s)，2.55(2H，m),3.94(2H,m),4.61(2H，s)，6.00(2H,s),6.20(lH，s)，6.36(lH，m),6,41(1H，s)，6.69(2H,m)。实施例22:3-(2-氯苯基)-2,3,4，7，8,9-六氢色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪按照实施例17的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、2-氯苯胺反应，柱层析分离得到3-(2-氯苯基)-2,3，4,7,8，9-六氢色烯并[7,6-e][l，3]噁嗪白色固体。收率48%。MSm/z(M)301.77。i丽MR(CDCl3):52.04(2H，m)，2.55(2H，m),3.94(2H,m)，4.61(2H,s),6.00(2H,s)，6.20(lH，s),6.41(lH,s)，6.53(2H,m)，6.96(lH,m)，7,09(1H，m)。实施例23:3-(4-氯苯基)-2，3，4，7,8，9-六氢色烯并[7,6-e][l，3]噁嗪按照实施例17的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、4-氯苯胺反应，柱层析分离得到3-(4-氯苯基)-2，3,4，7，8，9-六氢色烯并[7，6-e][l,3]噁嗪白色固体。收率61%。MSm/z(M)301.77。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H，m),2.55(2H，m),3.94(2H,m)，4.61(2H,s)，6.00(2H,s)，6.20(lH，s义6.41(lH,s),6.53(2H,m),7.09(2H,s)。实施例24:3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，7,8，9-六氢色烯并[7，6-e][l,3]噁嗪按照实施例17的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反应，柱层析分离得到3-(4-甲氧基苯基)-2,3，4,7,8，9-六氢色烯并[7,6-e][l，3]噁嗪白色固体。收率65%。MSm/z(M)297.35。'HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.55(2H，m)，3.73(3H,s),3.94(2H,m),4.61(2H,s),6.00(2H,s),6.20(lH,s),6.41(lH，s),6.48(2H,d)，6.59(2H,d)。实施例25:2-节基-1，2，3,8,9，10-六氢色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪将5mmol6-羟基色满溶于2mL95%乙醇中，加入1.2mL37%甲醛水溶液，搅拌几分钟，在冰洛冷却下滴加已溶于2-3mL95。/o乙醇中的5mmo1节胺，室温搅拌过夜，浓缩后经硅胶柱层析分离(石油醚乙酸乙酯=30:1)得3-苄基-2，3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪白色固体，收率66%。MSm/z(M)281.35。i腿MR(CDCl3):S2.04(2H，m)，2.55(2H,m)，3,94(2H,m),3.62(4H,s),5.01(2H,s),6.36(1H,d),6.42(1H，d),7.10(5H,m)。实施例26:2-苯基-1，2,3,8，9，10-六氢色烯并[5,6-e][l，3]噁嗪按照实施例25的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、苯胺反应，柱层析分离得到3-苯基-2,3，4，5,6，7-六氢色烯并[5，6-e][l，3]噁P秦白色固体。收率70%。MSm/z(M)267.32。！HNMR(CDCl3):52.04(2H,m),2.55(2H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H,s)，6.00(2H，s)，6.36(lH，d),6.42(lH,d),6.60(3H,m),7.08(2H,m)。实施例27:2-(2-甲基苯基)-l,2，3,8，9，10-六氢色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪按照实施例25的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、2-甲基苯胺反应，柱层析分离得到3-(2-甲基苯基)-l,2，3,8，9,10-六氢色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪白色固体。收率35%。MSm/z(M)281.35。1HNMR(CDC13):52.04(2H，m),2.35(3H,s),2.55(2H,m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.36(lH，d),6.42(lH,d)，6.48(2H,m)，6.88(2H，m)。实施例28:2-(4-甲基苯基)-l，2，3，8，9,10-六氢色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪按照实施例25的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲基苯胺反应，柱层析分离得到3-(4-甲基苯基)-2，3,4,5，6,7-六氢色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪白色固体。收率68%。MSm/z(M)281.35。HNMR(CDC13):52.04(2H,m),2.35(3H,s)，2.55(2H,m)，3.94(2H，m),4.61(2H，s)，6.00(2H,s),6.36(lH,d),6.42(lH,d)，6.47(2H，d)，6.88(2H，d)。实施例29:2-(2,6-二甲基苯基)-l，2，3，8，9，10-六氢色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪按照实施例25的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、2，6-二甲基苯胺反应，柱层析分离得到3-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，5，6,7-六氢色烯并[5,6-e][1，3]噁嗪白色固体。收率53%。MSm/z(M)295.38。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H,m)，2.35(6H,s)，2.55(2H，m),3.94(2H，m)，4.61(2H，s)，6.00(2H，s)，6.36(lH，d),6.42(lH，d)，6.52(1H,m)，6.69(2H,m)。实施例30:2-(2-氯苯基)-l，2,3，8,9,10-六氢色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪按照实施例25的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、2-氯苯胺反应，柱层析分离得到3-(2-氯苯基)-l，2,3,8，9，10-六氢色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪白色固体。&率39%。MSm/z(M)301.77。'丽MR(CDCl3):S2.04(2H,m),2.5510(2H，m)，3.94(2H，m)，4.61(2H，s),6.00(2H,s),6.36(lH,d)，6.42(lH，d),6.53(2H,m),6.96(1H，m),7.09(lH,m)。实施例31:2-(4-氯苯基)-1,2，3，8,9，10-六氢色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪按照实施例25的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、4-氯苯胺反应，柱层析分离得到3-(4-氯苯基)-l,2,3,8,9，10-六氢色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪白色固体。收率67%。MSm/z(M)301.77。'HNMR(CDC13):52.04(2H,m),2.55(2H,m),3.94(2H，m)，4.61(2H,s)，6.00(2H，s)，6.36(lH,d)，6.42(lH，d)，6.53(2H,m),7.09(2H,m)。实施例32:2-(4-甲氧基苯基)-l,2，3，8,9，10-六氢色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪按照实施例25的方法，由6-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反应，柱层析分离得到3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5，6，7-六氢色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪白色固体。收率77%。MSm/z(M)297.35。！HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m)，2.55(2H,m),3.73(3H，s),3.94(2H,m),4.61(2H，s)，6.00(2H，s),6.36(lH，d),6.42(lH，d)，6.48(2H，m),6.59(2H，m)。实施例33:3-苄基-2,3，4，8，9，10-六氢色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪将5mmol5-羟基色满溶于2mL95%乙醇中，加入1.2mL37%甲醛水溶液，搅拌几分钟，在冰洛冷却下滴加已溶于2-3mL95。/o乙醇中的5mmo1节胺，室温搅拌过夜，浓缩后经硅胶柱层析分离(石油醚乙酸乙酯=30:1)得3-苄基-2，3，4,8，9，10-六氢色烯并[6，5-e][l,3]噁嗪白色固体，收率55%。MSm/z(M)281.35。i丽MR(CDCl3):52.04(2H，m)，2.55(2H，m),3.62(4H,s),3.94(2H，m),5.01(2H，s),6.16(lH,d),6.66(lH，d),7.10(5H,m)。实施例34:3-苯基-2，3,4，8，9,10-六氢色烯并[6，5-e][l，3]噁嗪按照实施例33的方法，由5-羟基色满与甲醛水溶液、苯胺反应，柱层析分离得到3-苯基-2,3，4,8，9,10-六氢色烯并[6,5-e][l，3]噁嗪白色固体。收率43%。MSm/z(M)267.32。i;HNMR(CDCl3):52.04(2H，m),2.55(2H，m),4.61(2H,s),3.94(2H，m)，6.00(2H，s)，6.16(lH,d)，6.66(lH，d),6.59(3H，m),7.08(2H,m)。实施例35:3-(2-甲基苯基)-2,3，4，8,9,10-六氢色烯并[6，5-e][l，3]噁嗪按照实施例33的方法，由5-羟基色满与甲醛水溶液、2-甲基苯胺反应，柱层析分离得到3-(2-甲基苯基)-2,3,4，8，9,10-六氢色烯并[6，5-e][l,3]噁嗪白色固体。收率48%。MSm/z(M)281.35。丄HN證(CDCl3):52.04(2H，m)，2.35(3H,s),2.55(2H,m)，4.61(2H,s),3.94(2H,m)，6.00(2H，s)，6.16(lH,d),6.66(lH，d)，6.48(2H,m)，6.88(2H,m)。实施例36:3-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9，10-六氢色烯并[6,5-e][l，3]噁嗪按照实施例33的方法，由5-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲基苯胺反应，柱层析分离得到3-(4-甲基苯基)-2，3,4，8，9，10-六氢色烯并[6，5-e][l，3]噁嗪白色固体。收率57%MSm/z(M)281.35。1HNMR(CDC13):S2.04(2H，m),2.35(3H，s)，2.55(2H，m),4.61(2H，s),3.94(2H，m),6.00(2H,s)，6.16(lH，d),6,66(lH,d)，6.47(2H，m),6.89(2H，m)。实施例37:3-(2,6-二甲基苯基)-2,3，4，8,9，10-六氢色烯并[6,5-e][l，3]噁嗪按照实施例33的方法，由5-羟基色满与甲醛水溶液、2，6-二甲基苯胺ii反应，柱层析分离得到3-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4，8,9,10-六氢色烯并[6，5-e][1,3]噁嗪白色固体。收率50%。MSm/z(M)295.38。'HNMR(CDC13):S2.04(2H,m)，2.35(6H,s),2.55(2H，m),4.61(2H，s)，3.94(2H,m)，6.00(2H，s)，6.16(lH，d),6.66(lH,d),6.36(1H，m)，6.69(2H，m)。实施例38:3-(2-氯苯基)-2，3,4,8，9，10-六氢色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪按照实施例33的方法，由5-羟基色满与甲醛水溶液、2-氯苯胺反应，柱层析分离得到3-(2-氯苯基)-2,3，4，8,9，10-六氢色烯并[6,5-e][l，3]噁嗪白色固体。收率55%。MSm/z(M)301.77。'HNMR(CDCl3):52.04(2H,m),2.55(2H，m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H，s),6.16(1H,d)，6.66(1H,d),6.54(2H,m)，6.98(2H,m)。实施例39:3-(4-氯苯基)-2,3，4，8，9,10-六氢色烯并[6,5-e][l，3]噁嗪按照实施例33的方法，由5-羟基色满与甲醛水溶液、4-氯苯胺反应，柱层析分离得到3-(4-氯苯基)-2,3,4，8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][l，3]噁嗪白色固体。收率49%。MSm/z(M)301.77。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H，m),2.55(2H，m)，4.61(2H，s),3.94(2H，m)，6.00(2H，s)，6.16(lH，d)，6.66(lH,d)，6.54(2H，d)，7.09(2H,d)。实施例40:3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][l，3]噁嗪按照实施例33的方法，由5-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反应，柱层析分离得到3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8，9,10-六氢色烯并[6，5-e][l,3]噁嗪白色固体。&率52%。MSm/z(M)297.35。！HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m),3.73(3H,s),2.55(2H,m),4.61(2H,s)，3.94(2H,m)，6.00(2H,s),6.16(lH,d),6.66(lH，d)，6.48(2H,d),6.59(2H,d)。实施例41:3-节基-2,3，4,7，8,9-六氢色烯并[7，8-e][l，3]噁嗪将5mmol8-羟基色满溶于2mL95%乙醇中，加入1.2mL37%甲醛水溶液，搅拌几分钟，在冰浴冷却下滴加已溶于2-3mL95。/。乙醇中的5mmo1苄胺，室温搅拌过夜，浓缩后经硅胶柱层析分离(石油醚乙酸乙酯=30:1)得3-节基-2，3,4，7,8,9画六氢色烯并[7，8画e][l,3]噁P秦白色固体，收率48%。MSm/z(M)281.35。'HNMR(CDCl3):52.04(2H，m),2.55(2H，m)，3.62(4H,s)，3.94(2H,m),.01(2H,s),6.46(2H,d)，7.10(5H,m)。实施例42:3-苯基-2，3，4,7，8,9-六氢色烯并[7,8-e][l，3]噁嗪按照实施例41方法，由8-羟基色满与甲醛水溶液、苯胺反应，柱层析分离得到3-苯基-2，3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][l，3]噁嗪白色固体，收率45%。MSm/z(M)267.32。iHNMR(CDCl3):S2.04(2H，m)，2.55(2H，m),4.61(2H，s)，3.94(2H,m)，6.00(2H，s)，6.46(2H,d)，6.60(3H，m),7.10(2H,m)。实施例43:3-(2-曱基苯基)-2，3，4，7，8，9-六氢色烯并[7,8《][1,3]噁嗪按照实施例41方法，由8-羟基色满与甲醛水溶液、2-甲基苯胺反应，柱层析分离得到3-(2-甲基苯基)-2,3，4，7，8,9-六氢色烯并[7,8-6|[1，3]噁卩秦白色固体，收率39%。MSm/z(M)281.35。'丽MR(CDCl3):S2.04(2H，m)，2.35(3H,s),2.55(2H，m)，4.61(2H，s)，3.94(2H，m)，6.00(2H，s),6.46(2H,d),6.60(2H,m),6.89(2H，m)。12实施例44:3-(4-甲基苯基)-2,3,4,7，8,9-六氢色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪按照实施例41方法，由8-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲基苯胺反应，柱层析分离得到3-(4-甲基苯基)-2,3，4,7,8,9-六氢色烯并[7，8-6|[1，3]噁口秦白色固体，收率41%。MSm/z(M)281.35。！HNMR(CDCl3):52.04(2H，m)，2.35(3H,s),2.55(2H,m)，4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H,s)，6.46(2H，d),6.47(2H,d)，6.89(2H，d)。实施例45:3-(2，6-二甲基苯基)-2,3,4，7，8,9-六氢色烯并[7，8-e][l,3]噁嗪按照实施例41方法，由8-羟基色满与甲醛水溶液、2,6-二甲基苯胺反应，柱层析分离得到3-(2,6-二甲基苯基)-2,3，4,7,8,9画六氢色烯并[7,8《][1,3]噁嗪白色固体，收率40%。MSm/z(M)295.38。'HNMR(CDCl3):S2.04(2H,m)，2.35(6H,s),2.55(2H,m),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H，s),6.46(2H,d),6.36(2H,m)，6.69(2H，m)。实施例46:3-(2-氯苯基)-2,3，4，7,8，9-六氢色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪按照实施例41方法，由8-羟基色满与甲醛水溶液、2-氯苯胺反应，柱层析分离得到3-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8《][1,3]噁卩秦白色固体，收率47%。MSm/z(M)301.77。！HNMR(CDCl3):52.04(2H,m),2.55(2H，m)，4.61(2H,s),3.94(2H，m)，6.00(2H，s),6.46(2H,d),6.54(2H,m),6.99(2H,m)。实施例47:3-(4-氯苯基)-2,3，4,7，8，9-六氢色烯并[7,8-e][l，3]噁嗪按照实施例41方法，由8-羟基色满与甲醛水溶液、4-氯苯胺反应，柱层析分离得到3-(4-氯苯基)-2,3,4，7,8,9-六氢色烯并[7，8-e][l,3]噁嗪白色固体，收率35%。MSm/z(M)301.77。'HNMR(CDC13):S2.04(2H，m),2.55(2H,m),4.61(2H，s)，3.94(2H，m),6.00(2H，s)，6.46(2H，d),6.53(2H,d)，7.09(2H，d)。实施例48:3-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,7，8，9-六氢色烯并[7，8-e][l,3]噁嗪按照实施例41方法，由8-羟基色满与甲醛水溶液、4-甲氧基苯胺反应，柱层析分离得到3-(4-甲氧基苯基)-2，3,4，7，8,9-六氢色烯并[7,8-6|[1，3]噁嗪白色固体，收率37%。MSm/z(M)297.35。)HNMR(CDCl3):52.04(2H，m),2.55(2H,m)，3.73(3H,s),4.61(2H,s),3.94(2H,m),6.00(2H，s)，6.46(2H,d),6.48(2H，d)，6.59(2H,d)。、_、、、的配方中，化合物^用量一般为0.001-0.2%w/w),优选0.01—0.1%w/w)。实施例49:软膏配方微粉化活性化合物0.025g，液体石蜡10g,加软白蜡至100g。实施例50:软膏酉￡方、活性&合物0.025g，丙二醇5g,脱水山梨醇倍半油酸酯5g，液体石蜡10g，加软白蜡至100g。实施例51:水包油霜剂配方活性化合物0.025g，十六醇5g，单硬脂酸甘油酯5g,液体石蜡10g,Cetomacrogol10002g,杼檬酸O.lg，柠檬酸钠0.2g,丙二醇35g,加水13至100g。实施例52:水包油霜剂配方微粉化活性化合物0.025g，软白蜡15g,液体石蜡5g，十六醇5g,Sorbimacrogolstearate2g，脱水山梨醇单硬脂酸酯0.5g,山梨酸0.2g，柠檬酸O.lg,柠檬酸钠0.2g,加水至100g。实施例53:油包水霜剂配方活性化合物0.025g,软白蜡35g，液体石蜡5g，脱水山梨醉倍半油酸酯5g,山梨酸0.2g,柠檬酸O.lg,柠檬酸钠0.2g，加水至100g。实施例54:洗剂配方活性化合物0.25g,异丙醇0.5mL,羧基乙烯基聚合物3mg,NaOH适量，加水至lg。实施例55:注射用悬浮液配方活性化合物0.05-10mg，羧甲基纤维素钠7mg,NaCl7mg,聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯0.5mg，苯甲醇8mg，加无菌水至lml。实施例56:用于口腔和鼻吸入的气雾剂配方活性化合物0.1%w/w，脱水山梨醇三油酸酯0.7%w/w,三氯氟甲烷24.8%w/w，二氯四氟乙烷24.8%w/w,二氯二氟甲烷49.6%w/w。实施例57:雾化溶液配方活性化合物7mg,丙二醇5mg,加水至10g。实施例58:用于吸入的粉剂配方用下述成份的混合物填充明质胶囊，微粉化活性化合物O.lmg，乳糖20mg，借助于吸入装置吸入该粉末。实施例59:用于吸入的粉剂配方球化的粉剂装入多剂粉末吸入器，每剂含有微粉化活性化合物O.lmg。实施例60:用于吸入的粉剂配方将球化的粉剂装入多剂粉末吸入器，每剂含有微粉化活性化合物O.lmg，微粉化乳糖lmg。实施例61:胶囊剂配方活性化合物1.0mg,小糖球321mg,AquacoatECD306.6mg,乙酰柠檬酸三丁酯0.5mg，吐温-800.1mg,EudragitL100-5517.5mg,柠檬酸三乙酯1.8mg,滑石粉8.8mg,消泡剂MMSO.lmg。实施例62:胶囊剂苗体配方活性化合物2.0mg,小糖球305mg,AquocoatECD305.0mg，乙酰柠檬三丁酯0.4mg,吐温國訓.14mg，EudragitNE30D12.6mg,EudragitS10012.6mg，滑石粉0.16mg。实施例63:灌肠剂配方活性化合物00.2mg，羧甲基纤维素钠25mg,乙二胺四乙酸二钠0.5mg，对羟基苯甲酸甲酯0.8mg,对羟基苯甲酸丙酯0.2mg,氯化钠7mg,柠檬酸1.8mg,吐温-800.01mg,加纯水至lmL。实施例64:含有脂质体的配方A.滴注配方的制备在一玻璃管中混合合成的二棕榈酰基卵磷脂(45mg),二肉豆蔻酰基卵磷脂(7mg)，二棕榈酰基磷脂酰甘油(lmg)和(活性化合物(5mg),将所有组份溶解在氯仿中，用N2蒸发掉大部分溶剂，然后减压，由此，在玻璃管表面形成脂质薄膜.在该脂质中加入水溶液(0.9%NaCl),在高于脂质的转相温度下形成脂质体，所得悬液含有大小范围为极小囊泡至2,的脂质体。B.吸入用配方的制备按实施例A制备脂质体，其中的水溶液含有10%乳糖，乳糖与脂质之比为7:3。将该脂质体悬液用干冰冷冻，并且进行冷冻干燥，将干燥产物微粉化，所得颗粒的质均空气动力学直径(MMAD)约为2pm。实施例64:对二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集的抑制作用动物家兔，3-5kg,雌雄兼用。仪器SHANDAPA-196型血小板聚集仪。药品配置方法取40mL甲醇，60M10.9y。生理盐水混合配成标准溶液，精确秤取lmg样品(精确至O.Olmg)，用标准溶液稀释至浓度为lmg/mL左右的溶液备用。ADP溶解在生理盐水(250uM)。阳性对照阿司匹林也用标准溶液配成如上浓度。实验方法在50mL塑料试管中加入4mL3.8。/。枸橼酸钠水溶液，用酒精仔细擦洗兔耳，再用二甲苯擦洗兔耳，待血管膨胀后在耳缘处涂抹凡士林，割开血管，用预备试管收集36mL血，使血混合均匀，以900转/min离心8-10min,分离出上清血浆PRP(富含血小板血浆)，继而以3500转/min离心8-10min,分离出上清血浆PPP(贫含血小板血浆)。精密吸取250uLPRP加入聚集管中，向聚集管中加入含有药品的40。/。甲醇水溶液20uL,将分别注有250uL的PPP和PRP血浆的聚集管在37±0.01。C预热5min,以PPP250uL调零，再向比色杯中加入10uL二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集，于37°C搅拌条件下，绘制曲线，测定血小板最大聚集率，并以空白溶剂做对照，以阿司匹林为阳性对照，计算血小板聚集抑制率。聚集抑制率=(空白对照聚集抑制率一样品聚集抑制率)/空白对照聚集抑制率><100%。部分样品抑制率列表如下__<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>3-(2-氯苯基)-2,3,4,7，8,9-六氢色烯并[7，6-e][l，3]噁嗪46.1<0.053-(4-甲氧基苯基)-2，3,4,7,8,9-六氢色烯并[7，6-e][U]噁嗪35.6<0.053-苄基-2,3,4,5，6，7-六氢色烯并[5,6-e][l，3]噁嗪53.1<0.053-(4-甲基苯基)-2,3，4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-eJLI,3]噁噪39.43-(4-氯苯基)-2，3，4,5，6,7-六氢色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪44.4<0.053-(4-甲氧基苯基)-2，3,4，5，6,7-六氢色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪72.3<0.053-节基-2，3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][U]噁嗪35.9<0.053-(2,6-二甲基苯基)2,3，4,6，7,8-六氢色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪47.7<0.053-(4-氯苯基)-2,3,4，6，7，8-六氢色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪28.5<0.053-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，6,7，8-六氢色烯并[6,7-e][l，3]噁嗪80.1<0.059-苄基-2,3,4，8,9,10-六氢色烯并[8,7-e]H,3]噁嗪35.8<0.059-(2-甲基苯基)-2,3,4,8,9，10-六氢色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪54.7<0.059-(4-甲基苯基)-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][1，3]噁嗪42.3<0.059-(4-甲氧基苯基)-2，3,4,8，9,10-六氢色烯并[8,7-e][1,3]噁嗪34.4<0.053-,基-2,3,4，7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][l，3]噁嗪36.6<0.053-(2-氯苯基)-2,3,4，7，8，9陽六氢色烯并[7,8《][1,3]噁嗪73.1<0.053-(4-氯苯基)-2,3,4，7，8，9-六氢色烯并[7，8-e][l,3]噁嗪67.5<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3,4'7,8，9-六氣色烯并[7，8《][1,3]噁嗪62.2<0.05Aspirin83.2<0.05结果表明，本发明的化合物有抑制ADP诱导血小板聚集的作用。实施例65:对胶原诱导血小板聚集的抑制作用动物家兔，3-5kg，雌雄兼用。药品配置方法取90mL甲醇、10mLDMSO混合配成标准溶液I。取80mL甲醇、20mLDMSO混合配成标准溶液。精确秤取样品(精确至O.OOlg),用标准溶液I溶解，分别配成浓度为30umol/mL、10umol/mL、3umol/mL、lumol/mL的溶液备用，对于在标准溶液I中难溶的样品用标准溶液II溶解，配成浓度为10umol/mL、3umol/mL、lumol/mL的溶液备用。阳性对照阿司匹林也用标准溶液I和标准溶液n分别配成如上浓度。实验方法在10mL塑料试管中加入lmL3.8。/。枸橼酸钠水溶液，用酒精仔细擦洗兔耳，再用二甲苯擦洗兔耳，待血管膨胀后在耳缘处涂抹凡士林，割开血管，用预备试管收集9mL血，使血混合均匀，以900转/min离心8-10min,分离^上清血浆PRP(富含血小板血浆)，继而以3500转/min离心8-10min,分离出上清血浆PPP(贫含血小板血浆)。以PPP调零，精密吸取200uLPRP加入比色杯中，向比色杯中加入样品溶液20uL,在37士0.01。C16孵育2min后，再向比色杯中加入20uL胶原诱导血小板聚集，于37。C搅拌条件下，绘制曲线，测定血小板最大聚集率，并以空白溶剂做对照，以阿司匹林为阳性对照，计算样血小板聚集抑制率。部分样品抑制率列表如下:化合物抑制率(％)p3-苄基-2,3,4,8,9，10-六氢色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪396<0.053-(2-甲基苯基)-2,3,4,8，9，10-六氢色烯并[6，5-e;i[l,3]噁嗪264<0.053-(4-氯苯基)-2，3，4，8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪572<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3，4,8，9,10-六氢色烯并[6，5-e][l,3I卩忠嗪664<0.053-节基曙2,3,4,7，8,9-六氢色烯并[7，6-e][U]噁嗪34.1<0.053-(4-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7，6-e][l,3]噁嗪442<0.053-(2-氯苯基)-2，3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][l，3]噁嗪356<0.053-(4-甲氧基苯基)-2，3,4,7，8，9-六氢色烯并[7，6-e][l，3]噁嗪541<0.053-节基國2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][l,3]卩惡嗪292O.053-(4-甲基苯基)-2,3，4,5，6，7隱六氢色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪403<0.053-(4-氯苯基)-2,3，4，5，6,7-六氢色烯并[5,6-e][l,3]U忠嗪703<0.053-(4-甲氧基苯基)-2，3,4,5,6，7-六氢色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪359<0.053-节基-2,3,4，6，7，8-六氢色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪477<0.053-(2,6-一甲基苯基)2，3,4,6,7，8-六氢色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪295<0.053-(4-氯苯基)-2,3，4，6，7,8-六氢色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪6a4<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪368<0.059-苄基-2,3,4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪527<0.059-(2-甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪412<0.059-(4-甲基苯基)-2，3，4,8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪354O.059-(4-甲氧基苯基)-2，3,4,8,9,10-六氢色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪346<0.053-节基-2,3,4,7,8，9隱六氢色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪71」<0.053-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪69.5<0.053-(4-氯苯基)-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][l,3]噁嗪642<0.053-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，7,8,9-六氢色烯并[7,8-e][l，3]噁嗪728<0.05Aspirin714<0.05结果表明，本发明的化合物有抑制胶原诱导血小板聚集的作用。—实施例66:对乙酸诱导小鼠扭体的抑制作用昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22克，随机分组，每组8只动物。设17空白对照组、阳性对照组和新化合物组。空白对照组为0.2%羧甲基纤维素钠生理盐水溶液，所有药物用0.2%羧甲基纤维素钠生理盐水溶液分散，浓度为0.1mg/ml。采用给麻醉性镇痛药常用的乙酸致小鼠扭体模型评论化合物的镇痛活性，分别给各组小鼠腹腔注射空白或药物0.2ml，Ih后再分别注射0.6。/。乙酸生理盐水溶液0.2ml，5分钟后开始计数IO分钟内小鼠扭体的次数，扭体次数小于等于5次的小鼠记为痛觉被抑制，大于5次则记为痛觉未被抑制，以此计算痛觉抑制率。部分样品抑制率列表如下化合物试验小鼠数(只)小鼠痛觉抑制率空白对照825%Aspirin868.5%3-苄基-2,3，4，8，9,0-六氢色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪870.1%3-(2-甲基苯基)-2,3,4，8，9，10-六氢色烯并[6，5-e][l，3]噁嗪866.5%3-(4-氯苯基)-2，3,4,8，9,10-六氢色烯并[6,5-e][l,3]H惡嗪867.8%3-(4-甲氧基苯基)-2，3,4，8,9,10-六氢色烯并[6，5-e][l，3]噁嗪854.7%3-节基-2,3,4,7,8，9-六氢色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪829.6%3-(4-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7，6-e][l，3]噁嗪867.1%3-(2-氯苯基)-2,3,4,7,8，9-六氢色烯并[7,6-e][1,3]噁嗪872.8%3-(4-甲氧基苯基)-2,3，4,7,8,9-六氢色烯并[7，6-e][l,3]噁嗪839.9%3-苄基-2,3，4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪855.5%3-(4-甲基苯基)-2,3，4，5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪837.4%3-(4-氯苯基)-2,3,4,5,6,7陽六氢色烯并[5,6陽e][1'3]噪嗪869.8%3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5，6,7-六氢色烯并[5，6-e][l，3〗噁嗪872.8%3-苄基-2，3,4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][l，3]噁嗪871.3%3-(2,6-二甲基苯基)2，3,4，6,7,8-六氢色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪869.5%3-(4-氯苯基)-2，3,4,6,7，8-六氢色烯并[6,7-e][l,3]噁嗉852.5%3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，6，7，8-六氢色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪878.1%9-节基-2,3，4，8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][l,3歸861.7%9-(2-甲基苯基)-2，3,4,8,9,10-六氢色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪851.8%9-(4-甲基苯基)-2,3,4，8,9，10-六氢色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪849.3%9-(4-甲氧基苯基)-2,3,4，8，9,10-六氢色烯并[8,7-e][l,3]噁嗪871.5%3-节基-2,3,4，7,8,9-六氢色烯并[7，8-e][l，3]噁嗪875.4°/。3-(2-氯苯基)-2，3,4，7，8，9國六氢色烯并[7,8《][1，3]噁嗪868.2%3-(4-氯苯基)-2,3，4，7，8，9-六氢色烯并[7，8《〗[1,3]噁嗪852.5%3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，7，8,9-六氢色烯并[7,8-6][1,3]噁嗪867.1%试验结果表明本发明化合物均有镇痛活性。实施例67:对二甲苯诱导小鼠耳肿胀的抑制作用昆明种雄性小鼠体重18-22克，随机分组，每组8只动物。设空白组(0.2%CMCNa生理盐水溶液)、阳性对照组和给药试验组。致炎前60min腹腔注射给药。分别称取0.5mg药品置于5ml容量瓶中，用0.2%CMCNa生理盐水溶液配成溶液。每只小鼠分别注射0.3ml空白或药物。将二甲苯50微升滴于小鼠右耳，左耳为对照。30min后处死小鼠，沿耳廓基线剪下两耳，用直径6mm打孔器分别于两耳同一部位打下圆耳片，称重，求左右两耳片重量之差，作为肿胀度，并比较组间差异的显著性与否。部分样品抑制率列表如下化合物抑制率(％)3-苄基-2,3，4，8,9，10-六氢色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪35.8<0.053-(2-甲基苯基)-2,3,4，8，9,10-A氢色烯并[6，5-e][1,3]噁嗪51.7<0.053-(4-氯苯基)-2，3,4,8，9,10-六氢色烯并[6，5-e][l,3]噁唼42.2<0.053-(4-甲氧基苯基)-2,3，4,8,9,10-六氢色烯并[6,5-e][l,3]噁嗪33.4O.053-节基陽2,3,4,7，8,9-六-氢色烯并[7,6-e][l,3]卩惡嗪37.6<0.053-(4-甲基苯基)-2，3，4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪72.1O.053-(2-氯苯基)-2,3,4，7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][l，3]噁嗪68.5<0.053-(4-甲氧基苯基)-2，3，4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][l,3]噁嗦67.2<0.053-苄基-2,3，4,5,6，7-六氢色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪72.9<0.053-(4-甲基苯基)-2,3，4，5，6,7-六氢色烯并[5，6-e][U]噁嗪39.7<0.053-(4陽氯苯基)-2，3，4,5，6,7-六氢色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪25.4O.053懇(4-甲氧基苯基)-2,3,4，5,6,7-六氢色烯并[5，6-e][l,3]噁嗪58.2O.053-节基陽2，3,4,6,7,8-六氢色烯并[6'7-e][],3]噁嗪69.4O.053-(2，6-二甲基苯基)2,3，4,6,7,8-六氢色烯并[6，7-e][l,3]噁嗪34.7O.053-(4-氯苯基)-2，3,4，6，7,8-六氢色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪45.1O.053-(4-甲氧基苯基)-2,3，4,6,7,8-六氢色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪38.6<0.059-苄基-2,3,4，8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][U]噁嗪52.1<0,059-(2-甲基苯基)-2，3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪29.4<0.059-(4-甲基苯基)-2,3,4，8，9，10-六氢色烯并[8,7-e][1，3]噁嗪44.3O.059-(4-甲氧基苯基)-2,3，4,8,9,10-六氢色烯并[8,7-e][l，3]噁嗪73.3<0.053-节基-2,3，4，7，8,9-六氢色烯并[7，8-e][l,3]噁嗪36.9O.053-(2-氯苯基)-2,3，4>7,8,9-六氢色烯并[7,8《][1，3]噁嗪49.7O.053-(4-氯苯基)-2，3，4,7，8，9-六氢色烯并[7，8<|[1，3]噁嗪28.5<0.053-(4-甲氧基苯基)-2，3,4，7,8,9-六氢色烯并[7,8-6][1,3]噁嗪80.3<0.05吲哚美辛79.5<0.05试验结果表明本发明化合物均有抗炎活性。19权利要求1.一种如下式I-VI所示的噁嗪类化合物其中R可以独立的选自H，一至四个碳原子的烷基基团，苄基，或者取代或未取代的芳香基团。2.—种权利要求1的化合物，它选自3-节基-2，3,4，8，9,10-六氢色烯并[6，5-e][l，3]噁嗪，3-苯基-2，3，4,8，9,10國六氢色烯并[6，5國e][l，3]n惡p秦，3-(2-甲基苯基)-2，3，4，8，9,10-六氢色烯無[6,5-e][l，3]噁嗪，3-(4-甲基苯基)-2，3,4，8,9，10-六氢色烯并[6,5-e][l，3]噁嗪，3-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，8,9，10-六氢色烯并[6，5-e][l,3]噁嗪，3-(2-氯苯基)-2,3，4，8，9,10-六氢色烯并[6,5-e][l，3]噁嗪，3-(4-氯苯基)-2,3，4,8，9，10-六氢色烯并[6，5-e][l，3]噁嗪，3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4,8,9,10-六氢色烯并[6，5-e][l，3]噁嗪；3-节基画2,3，4,7，8，9画六氢色烯并[7,6-e][l，3]噁嗪，3-苯基-2,3，4，7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][l,3]噁p秦，3-(2-甲基苯基)-2,3,4,7,8,9-六氢色烯并[7,6-e][l，3]噁嗪，3-(4-甲基苯基)-2,3,4，7，8，9-六氢色烯并[7，6-e][l，3]噁嗪，3-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，7，8，9-六氢色烯并[7，6-e][l，3]噁嗪，3-(2-氯苯基)-2,3，4,7，8，9-六氢色烯并[7，6-e][l，3]噁嗪，3-(4-氯苯基)-2,3,4,7，8，9-六氢色烯并[7,6-e][l,3]噁嗪，3-(4-甲氧基苯基)-2,3，4，7，8,9-六氢色烯并[7，6-e][l,3]噁嗪；3-节基國2,3,4，5，6,7-六氢色烯并[5，6-e][l，3]噁p秦，3國苯基-2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][1,3]噁p秦，3陽(2-甲基苯基)-2，3,4,5，6,7-六氢色烯并[5，6-e][1，3]噁嗪，3-(4-甲基苯基)-2,3,4,5,6,7-六氢色烯并[5,6國e][1,3]嚼p秦，3-(2，6-二甲基苯基)-2，3，4，5，6，7-六氢色烯并[5，6-e][l,3]卩恶噪，3-(2画氯苯基)-2，3,4，5,6,7-六氢色烯并[5，6-e][l，3]噁嗪，3-(4-氯苯基)-2，3，4，5,6,7-六氢色烯并[5,6-e][l,3]噁嗪，3画(4_甲氧基苯基)一2，3，4，5,6，7-六氢色烯并[5，6-e〗[l,3]噁嗪；3-节基-2，3,4,6，7,8-六氢色烯并[6，7-e][l,3]噁嗪，3隱苯基曙2,3，4，6,7，8-六氢色烯并[6,7画e][l,3]噁P秦，3-(2-甲基苯基)-2，3，4，6，7,8-六氢色烯并[6，7-e][l,3]噁嗪，3-(4-甲基苯基)-2,3，4,6，7,8-六氢色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪，3-(2,6-二甲基苯基)2,3,4,6，7，8-六氢色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪，3-(2-氯苯基)-2，3,4，6，7,8-六氢色烯并[6，7-e][l，3]噁嗪，3-(4-氯苯基)-2，3，4，6,7，8-六氢色烯并[6,7-e][l,3]噁嗪，3-(4-甲氧基苯基)-2,3，4，6，7，8-六氢色烯并[6，7-e][l,3]噁嗪。9-节基-2，3,4,8,9,10-六氢色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪，9-苯基-2,3,4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪，9-(2-甲基苯基)-2,3，4,8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪，9-(4-甲基苯基)-2，3,4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪，9-(2,6-二甲基苯基)-2,3，4，8，9，10-六氢色烯并[8，7-e][l,3]噁嗪，9-(2-氯苯基)-2,3,4，8,9，10-六氢色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪，9-(4-氯苯基)-2，3,4，8,9,10-六氢色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪，9-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，8,9，10-六氢色烯并[8，7-e][l，3]噁嗪。3-节基-2,3，4，7,8，9-六氢色烯并[7，8-e][l，3]噁嗪，3-苯基-2,3，4,7，8,9-六氢色烯并[7，8-e][l,3]噁嗪，3-(2-甲基苯基)-2，3，4，7,8,9-六氢色烯并[7，8-6][1，3]噁嗪，3-(4画甲基苯基)國2，3，4，7，8，9-六氢色烯并[7，8画e][l，3]噁嗪，3-(2，6-二甲基苯基)-2,3，4，7,8，9-六氢色烯并[7，8《][1，3]噁嗪，3-(2-氯苯基)-2，3，4，7，8,9-六氢色烯并[7,8《][1,3]噁嗪，3-(4-氯苯基)-2,3，4,7,8,9-六氢色烯并[7，8《][1，3]噁嗪，3-(4-甲氧基苯基)-2，3,4，7,8，9-六氢色烯并[7，8《][1,3]噁嗪。3.—种药用组合物，其特征在于:该组合物含有效量权利要求1的的化合物或其药学上可接受的盐，及其药学上可接受的载体。4.权利要求1所述的化合物在制备抗血小板聚集药物中的应用。5.权利要求3所述的药用组合物在制备抗血小板聚集药物中的应用。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，涉及噁嗪类化合物及其医药用途。噁嗪类化合物及其药学上适用的酸加成的盐作为血小板聚集抑制剂，其结构通式如右所示。在结构式I-VI中，其中R可以独立的选自H，一至四个碳原子的烷基基团，苄基，或者取代或未取代的芳香基团。本发明的这类化合物的合成方法简单，适应工业化生产，相对于天然的类似物更加稳定，生物活性测试显示此类化合物具有镇痛、抗炎、抗凝血活性，是一种抗血小板聚集药物。文档编号C07D498/04GK101486714SQ20091001032公开日2009年7月22日申请日期2009年2月9日优先权日2009年2月9日发明者兰惠瑜,刘晓平,宋爱华,颖王,春胡,黄二芳申请人:沈阳药科大学