专利名称：盐酸米安色林的制备方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，涉及盐酸米安色林的制备方法。
背景技术：
盐酸米安色林是1.2.3.4.10.14b六氢-2-甲基二苯并 [c.f]吡嗪[1.2-a]氮杂卓盐酸盐的通用名称，分子式C,sH2。N2HCI，分子 量300.83，英文名Mianserin hydrochlor ide，其结构式为
盐酸米安色林，用于治疗抑郁症，是新一代四环类抗抑郁药，其化学结构 中没有三环类抗抑郁药的基本侧链，而这一侧链被认为是与三环类抗抑郁药的 抗胆碱能作用有关，因此它基本没有抗胆碱能不良反应，也不产生明显的心血 管系统反应，无心脏毒性，是一种安全有效的抗抑郁药。目前，生产盐酸米安 色林的方法相对比较落后、收率低，难以实现工业化生产
发明内容
本发明的目的是解决现有技术产品收率低，难以实现工业化生 产的技术问题，提供一种盐酸米安色林的制备方法，以克服现有技术的不足。
为了实现上述目的，本发明的技术方案按下述步骤进行
1)、在反应釜中投入苯甲醛,并滴加乙醇胺，两者物质的摩尔配比为l: 1, 反应温度为30-40°C，反应时间为3 5小时，反应完全后，再加入甲醇和硼 氢化钾，反应3 5小时，过滤、收集滤液，加水搅拌静置分层，减压蒸馏油层， 要求真空度为0. 096 - 0. lMPa，接收160 ~ 170。C的馏份，得中间体I;2) 、在反应釜中投入中间体I，升温至90-10(TC时滴加氧化苯乙烯，两者 物质的摩尔配比为l: 1，滴毕在120 14(TC反应2小时，得中间体II;
3) 、在步骤2)中投入吡啶、氯苯，在50 6(TC滴加氯化亚砜，氯化亚砜 与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为2.2: 1,反应温度为60~70'C,反 应时间为2~3小时，再加氢氧化钠调PH5-6，得中间体III;
4) 、在步骤3)中投入碳酸钾、水、氯苯、邻氨基节醇，邻氨基节醇与步骤 2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为0.8: 1,回流反应4~6小时，静置分去水层减 压蒸除溶剂，再将富马酸、丙酮投入反应釜中回流0.5~1小时，冷却过滤、干 燥得中间体IV;
5) 、在反应釜中投入浓硫酸，浓硫酸与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比 为1H 1，控温30'C-40°C，加入中间体IV,保温反应30 - 50分钟，然后升温 70 80'C反应l小时，将冰水投入反应釜中降温，在34 36。C搅拌1小时，降温
过滤得固体，再将甲苯、乙醇、碳酸钠投入反应釜中，碳酸钠与浓硫酸的摩尔 配比为12. 3: 4，在"。C反应40 60分钟，分层，水洗至中性，减压蒸除溶剂， 得中间体V;
6) 、在反应釜中投入中投入甲苯，再加入中间体V，滴加氯甲酸乙酯，氯 甲酸乙酯与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为1.42: 1,回流3 4小时，减 压蒸除溶剂，再将正丁醇、氢氧化钾投入反应釜中，氢氧化钾与步骤2)中的氧 化苯乙烯的摩尔配比为3.1: 1,回流3 4小时，加水搅拌分层，饱和食盐水洗至 中性，去食盐水层，得中间体VI;
7) 、在反应釜中投入甲醛，加入中间体VI，回流l小时，滴加甲酸，甲醛和 甲酸与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为4.5: 12: 1，滴毕继续回流6小时，减压蒸溶剂，降温30-4(TC,加入氢氧化钠、甲苯、水，搅拌分层，减压蒸 除溶剂得中间体VII;
8)、在反应釜中投入丙酮，加入中间体VII，加热溶解，用盐酸-乙酸乙酯调 PH2~3，冷却，过滤，干燥得盐酸米安色林粗品。
上述反应路线为
<formula>formula see original document page 6</formula>本发明工艺操作稳定，产品收率高，经中试大生产试产，完全适合工业化 大生产的要求。
具体实施方式
按下述步骤制备盐酸米安色林
1、将苯甲醛460g投入反应釜中，滴加乙醇胺240g于35'C反应4小时，加入甲醇600g和硼氢化钾240g，反应4小时，过滤，收集滤液，加水搅拌静置分层， 减压蒸馏油层，接收165'C馏份，真空度为0. 096MPa，得中间体I;
2、 将中间体I 325g投入反应釜中，升温至95'C时滴加氧化苯乙烯258g， 滴毕13(TC反应2小时。得中间体II;
3、 在步骤2中反应釜中投入吡啶20ml、氯苯1250ml,于55'C滴加氯化亚 砜563g， 65'C反应3小时，加氢氧化钠调PH5.5，得中间体III;
4、 在步骤3中的反应釜中投入碳酸钾552g、水516ffll，氯苯600ml，邻氨 基节醇200g，回流反应5小时，静置分去水层，减压蒸除溶剂，再将富马酸233g、 丙酮640ml投入反应釜中回流1小时，冷却过滤、干燥得中间体IV480g;
5、 将674ml浓硫酸投入反应釜中，控温35°C,加入中间体IV，保温反应40 分钟，然后升温75。C反应1小时，将2353ml冰水投入反应釜中降温，35。C搅拌1 小时，降温过滤得固体，将807ml甲苯、539ml乙醇、426g碳酸钠投入反应釜 中，75t:反应50分钟，分层，水洗至中性，减压蒸除溶剂，得中间体V;
6、 将606ml甲苯投入反应釜中，再加入中间体V，滴加氯甲酸乙酯142g， 回流4小时，减压蒸除溶剂，再加正丁醇202ml、氢氧化钾170g投入反应釜中， 回流4小时，加水搅拌分层，饱和食盐水洗至中性，去食盐水层，得中间体VI;
7、 将甲醛342ml投入反应釜中，加入中间体VI，回流1小时，滴加甲酸847ml， 滴毕继续回流6小时，减压蒸溶剂，降温35°C,加入氢氧化钠144g、甲苯718ml、 水300ml，搅拌分层，减压蒸除溶剂得中间体VII;
8、 将丙酮1200ml投入反应釜中，加入中间体VII,加热溶解，用盐酸-乙酸 乙酯调PH2. 5,冷却，过滤，干燥得淡黄色盐酸米安色林粗品210g,收率为69.2%, 即.196~ 200°C。
权利要求
1、一种盐酸米安色林的制备方法，其特征在于按下述步骤进行1)、在反应釜中投入苯甲醛，并滴加乙醇胺，两者物质的摩尔配比为1∶1，反应温度为30-40℃，反应时间为3～5小时，反应完全后，再加入甲醇和硼氢化钾，反应3～5小时，过滤、收集滤液，加水搅拌静置分层，减压蒸馏油层，要求真空度为0.096～0.1MPa，接收160～170℃的馏份，得中间体I；2)、在反应釜中投入中间体I，升温至90～100℃时滴加氧化苯乙烯，两者物质的摩尔配比为1∶1，滴毕在120～140℃反应2小时，得中间体II；3)、在步骤2)中投入吡啶、氯苯，在50～60℃滴加氯化亚砜，氯化亚砜与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为2.2∶1，反应温度为60～70℃，反应时间为2～3小时，再加氢氧化钠调PH5～6，得中间体III；4)、在步骤3)中投入碳酸钾、水、氯苯、邻氨基苄醇，邻氨基苄醇与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为0.8∶1，回流反应4～6小时，静置分去水层减压蒸除溶剂，再将富马酸、丙酮投入反应釜中回流0.5～1小时，冷却过滤、干燥得中间体IV；5)、在反应釜中投入浓硫酸，浓硫酸与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为12.3∶1，控温30℃～40℃，加入中间体IV，保温反应30～50分钟，然后升温70～80℃反应1小时，将冰水投入反应釜中降温，在34～36℃搅拌1小时，降温过滤得固体，再将甲苯、乙醇、碳酸钠投入反应釜中，碳酸钠与浓硫酸的摩尔配比为12.3∶4，在75℃反应40～60分钟，分层，水洗至中性，减压蒸除溶剂，得中间体V；6)、在反应釜中投入中投入甲苯，再加入中间体V，滴加氯甲酸乙酯，氯甲酸乙酯与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为1.42∶1，回流3～4小时，减压蒸除溶剂，再将正丁醇、氢氧化钾投入反应釜中，氢氧化钾与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为3.1∶1，回流3～4小时，加水搅拌分层，饱和食盐水洗至中性，去食盐水层，得中间体VI；7)、在反应釜中投入甲醛，加入中间体VI，回流1小时，滴加甲酸，甲醛和甲酸与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为4.5∶12∶1，滴毕继续回流6小时，减压蒸溶剂，降温30～40℃，加入氢氧化钠、甲苯、水，搅拌分层，减压蒸除溶剂得中间体VII；8)、在反应釜中投入丙酮，加入中间体VII，加热溶解，用盐酸-乙酸乙酯调PH2～3，冷却，过滤，干燥得盐酸米安色林粗品。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸米安色林的制备方法，以苯甲醛、乙醇胺为起始原料，经化合得中间体I与氧化苯乙烯反应得中间体II，得中间体II与氯化亚砜在碱性条件下化合得中间体III，中间体III与邻氨基苄醇、富马酸化合得中间体IV，中间体IV在浓硫酸和碳酸钠的作用下得中间体V，中间体V在碱性条件下与氯甲酸乙酯反应得中间体VI，中间体VI与甲醛、甲酸反应得中间体VII，中间体VII经盐酸-乙酸乙酯酸化，制得盐酸米安色林。本发明通过优化反应条件，完善合成工艺，使得盐酸米安色林的收率得到提高，生产成本有了大幅下降，适用于工业化大规模生产。
文档编号C07D487/00GK101544644SQ20091002078
公开日2009年9月30日 申请日期2009年5月5日 优先权日2009年5月5日
发明者赵振桥 申请人:山东仁和堂药业有限公司